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KR101657737B1 - 국소적 안과용 펩티드 제제 - Google Patents

국소적 안과용 펩티드 제제 Download PDF

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KR101657737B1
KR101657737B1 KR1020127019503A KR20127019503A KR101657737B1 KR 101657737 B1 KR101657737 B1 KR 101657737B1 KR 1020127019503 A KR1020127019503 A KR 1020127019503A KR 20127019503 A KR20127019503 A KR 20127019503A KR 101657737 B1 KR101657737 B1 KR 101657737B1
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크리스티나 에르난데스 파스쿠알
지메나 페르난데스 카르네아도
마르크 고메즈 카피날스
리베라 요르다나 아이 루치
조셉 파레라 신프루
베레타 폰사티 오비올스
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비씨엔 펩티드즈, 에스.에이.
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Abstract

국소적 안과용 펩티드 제제 및 이의 안과 질환, 바람직하게는 후안부 질환 치료 및/또는 국소적 예방을 위한 용도

Description

국소적 안과용 펩티드 제제{TOPICAL OPHTHALMIC PEPTIDE FORMULATION}
본 발명은 의학 분야에 속하며, 특히 소마토스타틴과 소마토스타틴 유사체의 국소적 안과용 조성물 형태의 약제학적 제제에 관한 것이다.
망막 및 유리체 질환은 실명의 주요 원인으로, 당뇨병성 망막증과 노인 황반변성은 그 중에서도 중요하다.
후안부 질환에서 소마토스타틴 수용체가 과발현된다는 증거를 기초로 하여 이들 질환 치료 시, 소마토스타틴 및 유사체의 잠재적 이용에 관하여 종래 기술에 언급이 있긴 하지만, 치료 효과에 관한 명백한 예는 없다.
최근 내인성 소마토스타틴 및 소마토스타틴 수용체가 사람 눈의 다양한 부위에 존재한다는 사실이 전해졌다. 예를 들어 소마토스타틴 수용체 sstr1과 sstr2, sstr5가 눈물샘과 결막, 각막, 비루관에서 검출되었다[Minsel et al ., Endocrinology, 2009, 150(5) : 2254-2263]. 후안부에서는 소마토스타틴 수용체 sstr1과 sstr2, sstr3, sstr4, sstr5에 해당하는 유전자가 건강한 사람 눈의 망막과 모양체, 맥락막에 존재하고[Klisovic et al ., Investigative Ophthalmology & Visual Science , 2001, 42(10) : 2193-2201], sstr2와 sstr3 mRNA가 망막에 존재하며[van Hagen et al ., European Journal of Endocrinology , 2000, 143 : S43 - S51; Cervia et al ., Molecular and Cellular Endocrinology , 2008, 286 : 112-122], 내인성 소마토스타틴이 유리체와 망막에 존재한다는 점[Simo et al ., Diabetes Care , 2002, 25(12) : 2282-2286]도 보고되었다. 아마도 망막 신경퇴화와 관련된 당뇨병성 망막증 제1 단계의 망막에서는 소마토스타틴이 적게 발현된다는 종래 기술도 알려졌다[Carrasco et al ., Diabetes Care , 2007, 30(11) : 1-7].
후안부 질환 치료를 위한 약물 적용에는 전신 적용, 국소적 적용, 안구 내 적용, 그리고 안구 주위 적용과 같은 여러 가지 경로가 있다.
문헌 WO 02/09739 A1은 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 소마토스타틴 또는 이의 유사체의 용도를 기술하고 있다. 이 문헌에서 언급한 적용 경로 가운데 바람직한 경로는 피하 또는 근육 내 전신 비경구 적용으로, 상기 문헌에는 소마토스타틴이나 그 유사체 적용을 위한 점안제 형태의 제제에 관한 시사는 없다. 그러나 전신 적용의 경우, 약물이 눈으로 침투하는 것을 제한하는 혈액망막장벽 때문에 후안부에서 치료농도에 도달하기가 어렵다. 전신 적용의 또 다른 일반적인 단점은 그 효과가 국소적이지 않아 후안부로만 향하지 않는다는 점이다. 또한, 소마토스타틴의 경우, 혈중에서의 불안정성 때문에 높은 용량이 필요하다. 유사체인 옥트레오타이드의 경우, 여러 가지 임상 연구에서 설령 그 결과가 명백한 치료 효과를 나타내지 않더라도 전신 피하 적용을 통해 그 효과를 평가해왔다[Wegewitz et al ., Current Pharmaceutical Design , 2005, 11 : 2311-2330; Palii et al ., Investigative Ophthalmology & Visual Science , 2008, 49(11) : 5094-5102].
후안부 적용을 위한 전신 경로에서의 낮은 이용가능성에 대한 대안으로 결막하 주사, 테논낭하 주사, 교후부 주사와 같은 안구 내 주사와 안구 주위 주사, 또는 후안부 결막하 이식을 통한 후안부 국소적 적용이 있다[Geroski et al ., Investigative Ophthalmology & Visual Science , 2000, 41(5) : 961-964 ; Kiagiadaki et al . Investigative Ophthalmology & Visual Science , 2008, 49(7) : 3080-3089]. 그러나 이러한 형태의 적용은 환자에게 편안하지 않고, 이러한 형태의 적용을 반복적으로 행하면 그 빈도가 늘어나는 부수적인 효과를 나타낸다. 또한, 이식의 경우, 외과수술을 수반한다. 임상 전 연구에서 이러한 유형의 치료법이 효과가 있는 것으로 밝혀졌지만, 이들 치료법은 일부 사례에서 망막 분리, 백내장, 루베오시스 또는 내안구염과 같은 부수적인 효과들을 나타내는 주사제를 정기적으로 투여할 필요가 있다[Geroski et al ., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2000, 41(5) : 961-964 ; Herrero - Vanrell et al , Journal of Drug Delivery Science and Technology , 2007, 17(1) : 11-17 ; Robertson et al ., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics , 1997, 13(2) : 171-177].
눈으로 약물을 적용하는 상기 경로에 대한 또 다른 대안으로는 국소적 안구 투여가 있다. 그러나 목표가 후안부에 있는 약물의 투여 경로로써 국소적 안구 채널은 현재까지 제한되었는데, 이는 대부분 사례에서 후안부에 도달할 수 있는 활성 물질의 비율이 미미하다는 추정 때문이다[Andres - Guerrero et al ., Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia , 2008, 83 : 683-686].
종래 기술 내에서 소마토스타틴과 유사체의 국소적 안과 투여를 위한 몇 가지 선택사항이 언급된 바 있다. 예를 들어, 문헌 US 2005/074497 A1은 옥트레오타이드와 같은 혈관신생억제제를 포함하는 후안부 질환 치료용 하이드로젤을 기술하고 있다. 옥트레오타이드는 이 특허 출원에서 광범위한 약물 목록 내에 개시되어 있다. 또한, 이 문헌에는 옥트레오타이드 또는 다른 어떤 약물의 예가 기술되어 있지 않다. 하이드로젤은 콘택트렌즈를 이용하여 눈과 접촉하도록 배치하거나, 또는 접착제를 이용하거나 외과수술을 통해 눈에 부착한다. 점안제 투여는 이 문헌에서 명시적으로 배제되어 있다. 그러나 콘택트렌즈를 이용한 투여는 병원균에 의한 안구 감염 위험을 동반하고, 나아가 안 내압이 높아진 환자는 이를 견디지 못한다.
또 다른 가능성으로는 눈꺼풀 안쪽에 연고제(ointment) 또는 도포제(unguent) 형태로 국소 투여하는 방법이 있다. 그러나 연고제는 점도가 과하고 흡수가 느려서 불편한 데다가 시력을 낮추는 경향이 있다.
문헌 WO 99/24019 A1도 여러 가지 약물로 만든 건조한 고형 제제를 기술하고 있는데, 그 중에서도 액체 상태의 용액으로 만들어 점안제로 투여하는 소마토스타틴을 기술하고 있다. 이 문헌은 소마토스타틴 제제에 관한 어떠한 예도 제공하지 않으며, 점안제를 사용하여 투여된 후안부에 도달하는 이러한 혹은 다른 약물에 관한 시사도 제공하지 않는다.
한편, 문헌 US 5182258 A는 점안제 형태의 제제를 기술하고 있는데, 이 제제는 비루계를 통해 전신 투여용으로 이용되며, 투여되는 유효성분은 여러 가지 중에서도 소마토스타틴일 수 있다. 그러나 후안부 질환 치료를 위한 이 유효성분 또는 다른 유효성분의 투여에 관해서는 이 문헌에 아무런 언급이 없다. 옥트레오타이드를 국소적 경로로 투여하는 종래 기술의 다른 제제도 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 적용이 가능하다는 점은 시사된 바 없어, 마찬가지이다 [Danesi et al ., Clinical Cancer Research , 1997, 3 : 265-272 ; Demir et al . Documenta Ophthalmologica, 2003, 107 : 87-92].
따라서 종래 기술에는 약제학적으로 허용 가능한 제제에서 환자의 복약 편리성 문제와 낮은 치료적 이용가능성 모두를 해결하는 후안부 질환의 국소적 치료 및/또는 예방을 위한 소마토스타틴 또는 그의 유사체의 국소적 안과용 투여 제형을 모색할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 국소적 안과용 조성물, 즉 후안부에 도달하여 그곳에 존재하는 소마토스타틴 수용체와 결합하는 소마토스타틴 또는 그의 유사체로 이루어지며 국소적으로 눈에 적용되어 소마토스타틴 또는 그의 유사체와 소마토스타틴 수용체와의 결합으로부터 이득을 얻는 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 적용되는 액상 약제학적 제제에 있다. 본 발명은 국소적 안과용 펩티드, 특히 소마토스타틴 또는 그의 유사체 투여에 전례 없는 돌파구를 제공한다.
놀랍게도 본 발명은 상술한 문제점을 해결한다. 첫 번째 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 펩티드가 후안부에 도달하는 것을 특징으로 하는 펩티드를 포함하는 국소적 안과용 조성물에 관한 것이다. 특정 실시예에서 국소적 안과용 조성물은 점안제, 연고제 및 도포제로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 펩티드가 후안부에 도달하는 것을 특징으로 하는 펩티드를 포함하는 점안제에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 "점안제"라는 용어는 눈의 외부 표면 위에 방울 형태로 투여되며, 후안부에 국소적인 효과를 나타내는 약제학적 액상 제제에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 "후안부"라는 용어는 맥락막, 망막색소상피, 망막, 황반, 중심와, 시신경, 유리체를 포함한다.
특정 실시예에서, 펩티드는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체에서 선택되며, 바람직하게는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴-28, 소마토스타틴-14, 소마토스타틴-13, 프로소마토스타틴(prosomatostatin), 옥트레오타이드(octreotide), 란레오타이드(lanreotide), 바프레오타이드(vapreotide), 파시레오타이드(pasireotide), 세글리타이드(seglitide), 코르티스타틴(cortistatin) 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시예에서, 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 아실기 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기로 치환된다. 바람직하게는 아실기는 아세틸, tert-부타노일, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일, 리놀레오일기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 잔기는 분자량이 200 ~ 35,000달톤이다.
또 다른 특정 실시예에서, 펩티드, 바람직하게는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 농도는 0.1㎍/mL ~ 100㎎/mL, 바람직하게는 1㎍/mL ~ 10㎎/mL, 더욱 바람직하게는 10㎍/mL ~ 1㎎/mL이다.
또 다른 특정 실시예에서, 점안제의 pH는 3 ~ 8, 바람직하게는 4 ~ 7이다. 점안제의 pH를 조정하기 위해 당업자에게 알려진 산 및/또는 염기가 첨가되어 상기 pH값에 도달할 것이다.
또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 점안제 용제(eye drop vehicle)는 염화나트륨 또는 붕산의 등장액과 같은 등장성 수용액, 또는 폴리(비닐 알코올) 수용액 또는 이의 혼합물이다.
또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물의 펩티드는 리포좀, 혼합 리포좀, 니오좀, 에토좀, 나노입자, 고형 액체 나노입자, 나노구조의 액체 담체, 미셀, 계면활성제의 혼합 미셀, 계면활성제-인지질 혼합 미셀, 나노스피어, 리포스피어 및 나노캡슐로 봉입될 수도 있다.
또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 점안제는 선택적으로 보존제를 포함할 수 있다. 당업자는 염화벤잘코늄, 벤조산, 알킬파라벤, 알킬벤조산, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 세틸알코올, 헥사데실알코올과 같은 지방알코올, 초산염, 질산페닐수은, 또는 붕산염과 같은 수은 유기금속화합물, 디아졸리디닐우레아, 디이소프로필아디페이트, 디메틸폴리실록산, EDTA염, 비타민 E, 및 그 혼합물과 같은 종래 기술의 보존제를 알 수 있다.
또 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 점안제는 펩티드, 바람직하게는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체 펩티드의 후안부로의 투과성을 증가시키는 제제를 선택적으로 포함할 수 있다. 바람직하게 투과성을 증가시키는 제제는 특히 염화벤잘코늄, 사포닌, 지방산, 폴리옥시에틸렌 지방에테르, 지방산 알킬 에스테르, 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 피루브산, 피로글루탐산 및 그들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 점안제에 관한 것이다. 바람직하게는, 후안부 질환의 치료 및/또는 예방은 소마토스타틴 또는 그 유사체와 소마토스타틴 수용체와의 결합으로부터 이득을 얻는다. 더욱 바람직하게는, 후안부 질환은 비증식성 당뇨망막증, 증식성 당뇨망막증, 노인 황반변성, 신생혈관 망막질환, 허혈로 인한 망막병증, 미숙아망막병증, 겸상적혈구망막병증, 망막정맥폐쇄증, 색소성 망막염, 맥락막 신생혈관증, 포도막염, 황반부종, 낭포황반부종으로 이루어진 군에서 선택된다. 소마토스타틴의 경우, 혈청 반감기에 대하여 후안부 유리체에서 훨씬 안정적이어서 상기 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 국소적 수준에서 작용하기에 유리하다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 점안제, 연고제 및 도포제로 이루어지는 군에서 선택되는 국소적 안과용 조성물을 이용하여, 치료적으로 유효한 양의 펩티드의 국소적 적용을 포함하는 후안부 질환의 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.
특정 실시예에서, 펩티드는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체 중에서 선택되며, 바람직하게는 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴-28, 소마토스타틴-14, 소마토스타틴-13, 프로소마토스타틴, 옥트레오타이드, 란레오타이드, 바프레오타이드, 파시레오타이드, 세글리타이드, 코르티스타틴 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시예에서, 적용 빈도는 각 대상자의 필요 및 치료 또는 예방할 질병의 중증도에 따라 크게 달라질 수 있고, 권장되는 적용 빈도는 주 1회에서 1일 10회까지, 바람직하게는 주 3회에서 1일 3회까지, 훨씬 더 바람직하게는 1일 1회에서 2회까지이다.
또 다른 특정 실시예에서, 치료 및/또는 예방방법은 추가적으로 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 다른 치료제의 적용을 포함한다. 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제는 예를 들어, 그렇지만 비제한적인 의미에서, 항 혈관내피세포 성장인자(anti-Vascular Endothelial Growth Factors), 프로스타글란딘 유사체, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 알파-2-아드레날린 작동약, 탄산탈수효소억제제, 동공 축소제, 단일클론항체, 코르티코스테로이드류, 글루코코르티코이드, 키나아제 저해제, 조절마비제(cycloplegics) 또는 대사길항제로 이루어진 군에서 선택되는 치료제이다. 후안부 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들 치료제의 적용은 국소적, 경구 또는 비경구 경로를 통해 이루어질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "비경구"라는 용어는 초자체내, 안구 내, 각막 내, 피하, 피내, 정맥 내와 같은 혈관 내 주사, 근육 내 및 기타 비슷한 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
도 1은 우안(+)에 소마토스타틴, 좌안(-)에 위약을 처리한 두 마우스(1과 2)의 망막이다.
도 2는 대조군(1군), 당뇨쥐(2군), 소마토스타틴을 처리한 당뇨쥐(3군) 및 옥트레오타이드를 처리한 당뇨쥐(4군)의 2차 진동소파전위 진폭의 차이를 나타낸다.
도 3은 공초점 현미경 영상을 나타낸다. GFAP로 면역조직화학염색하여 공초점 현미경(40배)으로 관찰하였다. STZ로 유도한 당뇨쥐(2군)의 신경절세포층에서 GFAP가 가장 많이 발현된 것으로 나타났다(밝은색 표시). 소마토스타틴 처리군(3군) 또는 옥트레오타이드 처리군(4군)은 신경교세포 활성화를 억제하여 대조군(1군)과 비슷한 GFAP 수준을 나타냈다.
도 4는 공초점 현미경 영상을 나타낸다. TUNEL로 면역조직화학염색하여 공초점 현미경(40배)으로 관찰하였다. STZ로 유도한 당뇨쥐(2군)에서, 특히 ONL에서 더 많은 수의 사멸세포(밝은색 표시는 TUNEL 양성을 나타낸다)와 관련 있는 망막 퇴화가 관찰되었다. 소마토스타틴 처리군(3군)과 옥트레오타이드 처리군(4군)은 망막 퇴화를 억제하였으며, 건강한 대조군(1군)에서 발견되는 세포 수와 비슷한 세포 수를 나타냈다.
여기서 주어진 하기의 구체적인 예는 본 발명의 본질을 설명하고자 제공된 것이다. 이들 예는 설명적인 목적으로만 포함되었으며, 여기서 청구된 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
< 실시예 >
실시예 1: 소마토스타틴 -14를 포함하는 점안제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 5㎎의 소마토스타틴-14에 0.9% 염화나트륨 125μL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다.
실시예 2: 국소적 안과용 소마토스타틴의 망막 농도 평가
8주령의 C57BL/6 마우스를 이용하였다. 동물 취급과 보호는 델 발 데브론 대학병원 연구소 계획서(Institut de Recerca del Hospital Universitari Vall d' Hebron protocol)와 유럽경제공동체와 미국 시과학·안과학회(A.R.V.O., Association for Research in Vision and Ophthalmology) 국제 가이드라인을 따랐다(지침 제86/609/CEE호). 동물은 일정한 12시간 명암주기 아래 통제된 온도(20℃)와 습도(60%)의 동물 시설에서 개별 케이지에 사육되었으며 음식물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 실시예 1의 소마토스타틴-14 점안제 (5μL 한 방울)을 우안에, 위약(식염수)을 좌안에 투여하였다. 아침에 한 방울, 저녁에 한 방울, 하루 두 방울을 5일 동안 투여하였다. 마지막 용량을 투여하고 2시간 후, 마취 하에 경추탈골로 동물을 안락사시켰다. 즉시 안구를 적출하여 취급 시까지 -80℃로 냉동하였다. 확대경 하에서 후안부(망막과 유리체)를 절개하여 안구의 나머지 부분으로부터 분리하였다. 망막의 소마토스타틴-14 함량은 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 50mM Tris-HCl, pH 7.9, 300mM KCl, 1.5mM MgCl2, 0.1% Nonidet P-40 및 컴플리트(CompleteTM)프로테아제 억제제 칵테일을 포함한 20% 글리세롤 용액으로 4℃에서 12시간 동안 단백질을 추출하였다. 다음으로, 시료를 10분 동안 원심분리하였다(12,000rpm, 4℃). 토끼 항 소마토스타틴-14 항체(ab53165, abcam)로 단백질의 웨스턴 블롯 분석을 했다. 얻어진 소마토스타틴-14의 농도를 표준화하기 위해, β-액틴을 대조군으로 이용했다. 특이적인 항원-항체 복합체는 HRP로 표지한 염소 항-토끼 IgG 항체 또는 토끼 항-염소 IgG 항체를 화학발광물질(피어스(Pierce) 바이오테크놀로지, 미국 일리노이주 락포드)과 함께 투과사진용 필름에 노출시켜 확인하였다. 밀도측정분석은 밀도측정계(Densitometer GS-800, 바이오라드 래버러토리즈(Bio-Rad Laboratories), 미국 캘리포니아 주 허큘러스)로 하였고, 결과는 임의적인 단위로 나타내었다. 도 1은 우안(+)에 소마토스타틴, 좌안(-)에 위약을 처리한 두 마우스(1과 2)의 망막을 나타낸다. 나타난 바와 같이, 소마토스타틴의 양은 두 동물의 처리 안구에서 더 많았다. 양안에 위약을 처리한 대조군 마우스에서는 양안 간 소마토스타틴 농도에서 아무런 차이도 검측되지 않았다.
실시예 3: 사람 유리체와 사람 혈청에서 소마토스타틴의 안정성
소마토스타틴을 37℃에서 90%로 사람 혈청 또는 사람 유리체와 배양하였다. 배양시간을 달리 하여 적정량을 추출하였다. 아세토니트릴을 첨가하여 혈청 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상층액을 여과한 후, RP-HPLC (기울기 용리: 30분간 20~80% B로 증가시킴. B는 0.07% TFA를 포함하는 아세토니트릴)에 주입하였다. 초기 물질에 해당하는 면적을 이용하여 초기 물질의 사라짐을 분석하였고, 반감기를 계산하였다. 소마토스타틴의 반감기는 혈청에서 2.7시간, 유리체에서 64시간이다.
실시예 4: 소마토스타틴 -14를 포함하는 점안제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 10㎎의 소마토스타틴-14에 0.9% 염화나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 5: 옥트레오타이드를 포함하는 점안제
옥트레오타이드의 약제학적 조성물은 10㎎의 옥트레오타이드에 0.9% 염화나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 6: 바프레오타이드를 포함하는 점안제
바프레오타이드의 약제학적 조성물은 10㎎의 바프레오타이드에 0.9% 염화나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 7: 코르티스타틴을 포함하는 점안제
코르티스타틴의 약제학적 조성물은 10㎎의 코르티스타틴에 0.9% 염화나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 8: 소마토스타틴 -14를 포함하는 점안제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 0.27㎎의 소마토스타틴-14에 0.9% 염화나트륨과 1.4% 폴리(비닐 알코올) 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 9: 소마토스타틴 -28을 포함하는 점안제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 0.05㎎의 소마토스타틴-28에 0.9% 염화나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 10: 소마토스타틴 -14, 하이드록시벤조산 및 폴리옥시에틸렌 지방에테르를 포함하는 점안제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 50㎍의 메틸 4-하이드록시벤조산, 100㎍의 프로필 4-하이드록시벤조산, 50㎍의 폴리옥시에틸렌-20-스테아릴에테르(Brij-78) 및 1㎎의 소마토스타틴-14에 0.9% 염화나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 점안제의 형태로 제조하였다. 마지막으로, 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 11: 소마토스타틴 -14의 리포좀을 포함하는 점안제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 mL당 20㎎의 포스파티딜콜린과 2.7㎎의 소마토스타틴-14를 포함하는 0.9% 염화나트륨에 제조하였다. 간단히 말하자면, 포스파티딜콜린을 소마토스타틴-14를 포함하는 0.9% 염화나트륨 수용액에 교반 하에 천천히 첨가하였다. 조성물을 리포좀 현탁액이 형성될 때까지 15분 동안 더 교반하였다. 그 다음, 리포좀을 단계별로 공극 크기 400㎚의 폴리카보네이트 필터와, 공극 크기 200㎚의 필터, 그리고 최종적으로는 100㎚의 필터로 10회 압출시켰다. 마지막으로, 리포좀 용액을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다.
실시예 12: 소마토스타틴 -14의 나노캡슐을 포함하는 점안제
분자량 5000의 폴리락틱-글리콜산(poly lactic-co-glycolic acid) (50:50) 공중합체 1g을 디클로로메탄에 넣어 10% 용액을 제조하였다. 소마토스타틴-14(100㎎)는 물 1mL에 녹였다. 소마토스타틴 용액을 고분자 용액에 첨가하여, 초음파 탐침기를 이용하여 유화시켰다. 그 다음, 나노에멀젼을 0.22㎛ 살균용 여과기를 통해 여과시켰다. 그 결과 얻어진 나노에멀젼을 초음파 탐침기를 이용하여 폴리(비닐 알코올) 1% 수용액에 분산시켜 나노에멀젼이 얻어질 때까지 입자 크기를 줄였다. 나노캡슐은 40% 에탄올 수용액에 추출하여, 접선류 한외여과(tangential flow ultrafiltration)으로 정제하였다.
마지막으로, 소마토스타틴(16㎎)을 포함하는 나노캡슐 70㎎을 100mL의 폴리(비닐 알코올) 1.4% 수용액에 분산시켰다.
실시예 13: 소마토스타틴 -14를 포함하는 안연고제
소마토스타틴의 약제학적 조성물은 200㎎의 소마토스타틴-14에 50mL의 백색 바셀린(petrolatum) USP를 첨가하여 안연고제의 형태로 제조하였다.
실시예 14: 소마토스타틴과 옥트레오타이드로 국소적 안과 처리 시 당뇨쥐의 망막 퇴화 예방에 미치는 영향
60㎎/㎏의 스트렙토조토신(STZ)을 스프라그-돌리 쥐에 투여했다. 동물들은 표 1에 상세히 기술한 바와 같이, 네 군으로 나누었다.
[표 1] 연구 설계
Figure 112012058804248-pct00001
STZ 투여 이틀 후, 매일 한 방울 또는 두 방울의 용매(2군), 실시예 4의 점안제(3군) 또는 실시예 5의 점안제(4군)을 추가로 14일 동안 동물들에 처리했다. 건강한 대조군 동물들은 매일 용매 한 방울 또는 두 방울만 처리했다(1군).
망막전위도검사는 당뇨망막증의 망막 기능을 평가하기 위해 임상적으로 사용하는 기술이다. 이 질병의 초기 단계에서 정점잠시(implicit time), 진폭, 진동소파전위(oscillatory potentials) 등 몇몇 매개 변수들이 영향을 받을 수 있다[Tzekov et al ., Survey of Ophthalmology , 1999, 44(1) : 53-60]. 정점잠시 증가와 진동소파전위(OPs) 진폭의 감소 또한 스트렙토조토신으로 유도한 당뇨쥐에서 관찰된다[Hancok et al ., Investigative Ophthalmology & Visual Science , 2004, 45(3) : 1002-1008].
망막전위도검사 결과, 처리 14일 후 0db에서 b-파의 정점잠시는 당뇨군(2군) 전처리와 비교할 때 크게 상승하였으나(우안 15.5; 좌안 15.2), 대조군(1군)(우안 -2.3; 좌안 -7.5)과 실시예 4의 소마토스타틴 조성물 처리군(3군)(우안 9.0; 좌안 4.9), 또는 실시예 5의 옥트레오타이드 조성물 처리군(4군)(우안 8.8; 좌안 1.1)에서는 의미 있는 증가가 없었다.
진폭에 관해서는, 소마토스타틴은 당뇨군과 비교할 때, -30db, -10db 및 0db에서 b-파 진폭의 감소를 억제하였고, 옥트레오타이드는 -30db에서 b-파 진폭 감소를 억제하였으나, -10db와 0db에서는 최고 용량에서만 효과를 나타냈다.
0db에서 b-파의 진동소파전위를 분석한 결과, 소마토스타틴과 옥트레오타이드는 제2차 진동소파전위(OP2)의 진폭 감소를 억제하는 긍정적인 효과를 나타낸다는 사실을 알 수 있다. 이러한 효과는 이미 8일째에 관찰되어, 14일째까지 보존되었다. 도 2는 대조군(1군: 우안 17.0; 좌안 15.9)과 당뇨군(2군: 우안 -2.5; 좌안 -1.2), 소마토스타틴 처리한 당뇨쥐(3군: 우안 44.8; 좌안 68.7), 옥트레오타이드 처리한 당뇨쥐(4군: 우안 45.5; 좌안 55.1)의 제2차 진동소파전위 진폭 차이를 보여준다.
14일째에 동물들을 희생시켜 안구 조직을 파라핀으로 고정하였다. 신경교세포의 활성화와 사멸세포 수를 당뇨병성 망막증 발달의 첫 번째 단계인 망막 신경퇴화의 표지로써 평가하였다[Carrasco et al ., Diabetes Care , 2007, 30(11) : 1-7].
신경교세포의 활성화는 공초점현미경으로 신경교원섬유산 단백질(GFAP) 면역형광을 분석하여 측정하였다. 7㎛ 두께의 안구 절편을 고접착성 덮개유리(비전바이오시스템, 영국 뉴캐슬 어폰 타인)에 고정시켰다. 파라핀을 제거하고 재수화하여 인산완충식염수(PBS)에서 세척하였다. 시료를 1% BSA(소혈청알부민)와 0.5% 트리톤 X-100을 포함하는 인산완충식염수에 1시간 동안 배양하여 비특이적인 결합을 차단하였다. 그 다음, 차단완충액에 희석(1:100)한 1차 토끼 항-사람 GFAP 항체(시그마, 스페인 마드리드)을 4℃에서 36시간 배양하였다. PBS로 5분간 3회 세척한 후, 절편을 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488(인트로비젠, 미국 오레곤 주 유진)로 표지한 2차 항IgG 사람 항체로 실온에서 1시간 배양하였다. 세포핵 염색을 위해 표지된 절편을 세척하여 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)(벡터래버러토리스, 미국 캘리포니아 주 버링게임)을 포함하는 형광매체를 적용하였다. 알렉사 플루오르 488용 488㎚ 레이저와 DAPI용 405㎚의 광학적 절편상을 얻는 공초점 현미경(올림푸스, FV1000, 독일 함부르크)으로 GFAP에 양성인 절편을 포착했다. 플루오뷰(Fluoview) ASW 1.4 소프트웨어(올림푸스, 독일 함부르크)로 각 영상의 GFAP 형광을 정량하였다. 결과를 분석 면적(21705.33㎛2)으로 정규화하였다. 도 3은 공초점 현미경 영상을 나타낸다. STZ로 유도한 당뇨쥐(2군)의 신경절세포층에서 GFAP가 가장 많이 발현된 것으로 나타났다(밝은색 표시). 소마토스타틴 처리(3군)나 옥트레오타이드 처리(4군)는 신경교세포 활성화를 억제하여 대조군(1군)과 비슷한 GFAP 수준을 나타냈다.
당뇨로 인한 신경교세포 활성화 억제에서 소마토스타틴(3군)과 옥트레오타이드(4군)을 이용한 국소적 안과적 치료 효율은 신경교세포 활성화 지표인 GFAP 형광값으로 확인하였다. 건강한 대조군(1군)의 GFAP 형광값은 2095±26, 2군은 6871±159, 3군은 2514±90, 4군은 1696±48이었다.
처리 14일 후 망막의 세포사멸도는 TUNEL(Terminal Transferase dUTP Nick-End Labeling)법으로 평가하였다. 세포사 검출장치(In Situ Cell Death Detection Kit, 로셰 디아그노스틱스, 독일 만하임)를 이용하였다. 안구 절편의 파라핀을 제거하고 재수화하여 인산완충식염수에 세척하였다. 각 절편에 대해 317.13㎛ X 317.13㎛ 표면에 해당하는 세 공초점 영상(40배)을 얻었다. 이미지 J 소프트웨어(http://rsbweb.nih.gov/ij)로 전체 핵 수와 TUNEL에 양성인 핵을 정량하였다. 핵 형태 검사와 위양성 제거를 위해 프로피듐 요오드화물(propidium iodide, PI) 염색을 하였다. 도 4는 공초점 현미경 영상을 나타낸다. 더 많은 수의 사멸세포(밝은색 표시는 TUNEL 양성을 나타낸다)와 관련 있는 망막 퇴화가 STZ로 유도한 당뇨쥐(2군)에서 관찰되었다. 소마토스타틴 처리(3군)와 옥트레오타이드 처리(4군)는 망막 퇴화를 억제하였으며, 건강한 대조군(1군)에서 발견되는 세포 수와 비슷한 세포 수를 나타냈다.
표 2는 망막색소상피(RPE), 망막 외과립층(ONL), 망막 내과립층(INL), 신경절세포층(GCL)의 서로 다른 망막 층의 전체 세포 수에 대한 사멸세포의 비율을 나타낸다. 당뇨쥐(2군)에서 사멸세포 비율의 증가가 상당하다. 소마토스타틴(3군) 또는 옥트레오타이드(4군)의 국소적 안과 치료는 사멸세포 수를 대조군 수준(1군)까지 감소시켰다.
[표 2] 사멸세포 비율
Figure 112012058804248-pct00002
망막세포의 신경퇴화는 당뇨병성 망막증 발달의 첫 단계 중 하나이다. 망막전위도검사, 신경교세포 활성화 및 세포사멸 결과는 14일간 소마토스타틴 또는 옥트레오타이드를 국소적 안과 적용 시, 스트렙토조토신으로 유도한 당뇨쥐에서 망막 퇴화를 억제하였음을 나타냈다.

Claims (14)

  1. 비증식성 당뇨망막증, 증식성 당뇨망막증, 망막 신경퇴화, 신생혈관 망막질환, 허혈로 인한 망막병증, 미숙아망막병증, 겸상적혈구망막병증, 망막정맥폐쇄증, 색소성 망막염 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 후안부 질환의 치료 또는 예방을 위한, 치료적으로 유효한 양의 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 함유하는 점안제, 연고제 및 도포제로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 안과용 조성물로서,
    상기 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴-28, 소마토스타틴-14, 소마토스타틴-13, 프로소마토스타틴(prosomatostatin), 옥트레오타이드 (octreotide), 란레오타이드(lanreotide), 바프레오타이드(vapreotide), 파시레오타이드(pasireotide), 세글리타이드(seglitide), 코르티스타틴(cortistatin) 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    상기 조성물 중에 상기 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 농도는 1㎍/mL 내지 40㎎/mL인 것을 특징으로 하는, 후안부 질환의 치료 또는 예방용 국소 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 안과용 조성물은 점안제 조성물인 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 아실기 또는 폴리에틸렌 글리콜 부분으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 농도는 1㎍/mL 내지 10㎎/mL인 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    점안제의 pH는 3 내지 8인 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    점안제 용제(eye drop vehicle)는 등장성 수용액, 폴리(비닐 알코올) 수용액 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 안과용 조성물은 보존제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 보존제는 염화벤잘코늄, 벤조산, 알킬파라벤, 알킬벤조산, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 세틸알코올, 지방알코올, 헥사데실알코올, 수은의 유기금속화합물, 아세트산수은, 질산페닐수은, 붕산페닐수은, 디아졸리디닐우레아, 디이소프로필아디페이트, 디메틸폴리실록산, EDTA염, 비타민 E, 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 안과용 조성물은 상기 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체의 투과성을 증가시키는 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    투과성을 증가시키는 제제는 염화벤잘코늄, 사포닌, 지방산, 폴리옥시에틸렌 지방에테르, 지방산 알킬 에스테르, 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 피루브산, 피로글루탐산 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체는 리포좀, 혼합 리포좀, 니오좀, 에토좀, 나노입자, 고형 액체 나노입자, 나노구조의 액체 담체, 미셀, 계면활성제의 혼합 미셀, 계면활성제-인지질 혼합 미셀, 나노스피어, 리포스피어 또는 나노캡슐로 봉입될 수 있는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 후안부 질환의 치료 또는 예방은 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체와 소마토스타틴 수용체와의 결합으로부터 이득을 얻는 것을 특징으로 하는, 국소 안과용 조성물.
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