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KR101404836B1 - 아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법 - Google Patents

아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR101404836B1
KR101404836B1 KR1020140033531A KR20140033531A KR101404836B1 KR 101404836 B1 KR101404836 B1 KR 101404836B1 KR 1020140033531 A KR1020140033531 A KR 1020140033531A KR 20140033531 A KR20140033531 A KR 20140033531A KR 101404836 B1 KR101404836 B1 KR 101404836B1
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KR
South Korea
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agomelatine
crystal
hydroquinone
resorcinol
crystals
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KR1020140033531A
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최광진
이민정
천난희
송건형
이상기
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순천향대학교 산학협력단
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
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Abstract

본 발명의 신규한 아고멜라틴의 공결정 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 아고멜라틴 공결정은 우수한 용해도, 산성 및 중성 매질에서의 높은 용출속도 및 우수한 안정성을 나타낸다.

Description

아고멜라틴의 공결정 및 그의 제조방법{Co-crystals of agomelatine and preparation methods therof}
본 발명은 아고멜라틴(N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide)과 방향족 다가 알콜을 포함하는 아고멜라틴의 신규 공결정 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 아고멜라틴의 신규 공결정은 향상된 용해도, 용출속도 및 안정성을 나타낸다.
아고멜라틴은 MT1 및 MT2 멜라토닌의 수용체 작용제와 5-HT2C의 길항제로 동시에 작용하는 최초의 항우울제라고 할 수 있다. 이러한 양쪽 작용을 통해서 아고멜라틴은 우울증 환자에게서 심각하게 손상된 생물학적 리듬을 다시 회복시켜주는 새로운 우울증 치료제로 사용될 수 있다. 아고멜라틴은 Servier 제약사가 개발한 멜라토닌 효과의 항우울제 약물이고, 상품명은 Valdoxan, Melitor, Thymanax 등이 있다. 아고멜라틴은 주요 우울장애 치료를 위해서 시판되며 다른 항우울제들과 비교할 때 중단 후에 나타나는 증상 및 성적 부작용도 낮은 수준이라고 보고되었으며, 수면에도 긍정적인 효과가 있다고 알려져 있다. 제31회 ECNP (European College of Neuropsychopharmacology) 학회에서 발표된 새로운 임상결과에 따르면, 아고멜라틴은 기존의 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)와 SNRI (Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitor) 항우울제에 비해 더 뛰어난 효능을 보여주었다고 한다.
그러나 이와 같이 우수한 효능을 나타내는 아고멜라틴은 용해도가 낮아 그 효능을 발휘하기가 쉽지 않으며, 이와 같은 용해도의 향상을 위해 아고멜라틴의 결정다형(polymorph)에 대한 연구도 진행되었으나 현재까지 개발된 아고멜라틴만의 결정다형(polymorph) 역시 충분히 용해도를 나타내지 못하고 그 결과 체내에서 충분한 용출을 보여주지 못한다.
US 2012-0316245 EP 2,551,257
Y. Yan, J-M. Chen, N. Geng, T-B. Lu, Improving the solubility of agomelatine via co-crystals, Crystal Growth and Design, 12 (2012) 2226-2233. S-L. Zheng, J-M. Chen, W-X. Zhang, T-B.Lu, Structures of polymorphic agomelatine and its co-crystals with acetic acid and ethylene glycol, Crystal Growth and Design, 11 (2011) 466-471
본 발명의 목적은 아고멜라틴의 용해도 및 산성 및 염기성 매질에서 용출속도가 향상된 신규한 아고멜라틴 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 신규한 아고멜라틴의 공결정의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아고멜라틴 (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide) 및 방향족 다가 알콜을 포함하는, 아고멜라틴의 신규한 공결정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014027468523-pat00001
본 발명에 있어서, 상기 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜의 공결정은 아고멜라틴 또는 아고멜라틴의 결정다형(polymorph)들과 대비하여 우수한 용해도를 나타내며 그 결과 산성 및 중성 매질에서 보다 높은 용출속도를 나타낼 수 있다.
지난 2013년 4월에 미국 보건복지부(DHHS)와 식약처(FDA)가 최종 공표한 "산업지침: 제약 공결정의 법적 분류"(Guidance for Industry: Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals)에 의하면, 공결정은 동일한 격자(lattice) 내에 둘 혹은 그 이상의 분자로 구성된 결정 고체물질로 정의된다. 그래서 공결정은 약물(API)의 고체상 다형(polymorph)과는 구분된다. 일반적으로 말해서, 결정격자 내에 오직 약물분자만을 포함하는 다형과는 다르게, 공결정은 결정격자 내에 약물과 중성을 띄는 공형성제(coformer) 성분으로 구성된다. 이와 유사하게 결정격자 내의 성분들이 이온화 상태인 염(salt)과는 달리, 공결정 성분들이 중성 상태로 존재하므로 비이온성 상호작용으로 결합되는 것이라고 정의하였다.
본 발명에 있어서, 상기 방향족 다가 알콜은 공형성제로서 기능한다. 상기 방향족 다가 알콜은 상온에서 고체 상태인 방향족 다가 알콜 일 수 있으며 바람직하게는 벤조 디올 일 수 있으며 가장 바람직하게는 하이드로퀴논, 레조시놀 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴의 공결정은, 아고멜라틴과 상기 방향족 다가 알콜을 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, 에스테르, 에테르 또는 이의 혼합물에 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 C1-C3의 알코올, C3-C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 상기 아고멜라틴 공결정은 아고멜라틴과 상기 방향족 다가 알콜을 분쇄하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아고멜라틴 (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide) 및 하이드로퀴논을 포함하는 아고멜라틴의 신규한 공결정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014027468523-pat00002
상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정은 종래의 아고멜라틴의 결정다형(polymorph)과 비교하여 향상된 용해도와 용출속도를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정은 기존의 아고멜라틴 (제 II 형 다형체)과 비교하여 증가된 고유용출속도(IDR)을 나타내며, 구체적으로 산성 및 중성매질 모두에서 2 내지 3배의 향상된 고유용출속도(IDR)를 나타낸다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정에서 상기 하이드로퀴논은 공형성제로서 기능한다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정은 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 1:0.5 내지 1:3의 몰비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1: 1의 몰비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 신규한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 10.45, 17.05, 17.55, 18.10, 19.30, 20.15, 21.05, 21.35, 21.80, 22.15, 23.60, 24.25, 26.30o에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함한다.
상기 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 하기 표 1의 2θ (±0.2o) 값 및 강도(intensity, I)를 나타내며 상기 공결정의 분말 XRD 회절 패턴은 도 1로 도시될 수 있다.
[표 1]
Figure 112014027468523-pat00003
본 발명에 있어, 상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 96.5~99.5℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내며, 바람직하게는 98℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다.
상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정은,
아고멜로틴과 하이드로퀴논을 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, 에스테르 또는 에테르에 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 액상법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 건조 시간을 고려하여 실온 또는 상온에서 상기 용액을 방치하여 상기 유기 용매를 증발시켜 수행될 수 있으며, 감압 건조 등 통상적으로 알려진 건조 방법을 사용하거나 이를 추가할 수도 있다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 C1-C3의 알코올, C3-C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 및 에틸아세테이트 일 수 있다.
상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 공결정은,
고체 상태의 아고멜라틴과 고체 상태의 하이드로퀴논을 분쇄하는 고상법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 하이드로퀴논의 분쇄는,
상기 아고멜라틴, 하이드로퀴논 및 밀링 볼을 밀링 포트에 투입하고 상기 밀링 포트를 롤러 상에서 회전시켜 제조될 수 있다.
상기 밀링 포트는 롤러 상에서 250rpm 내지 450rpm의 속도로 회전시킬 수 있으며, 바람직하게는 350rpm으로 회전시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아고멜라틴 (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide) 및 레조시놀을 포함하는 아고멜라틴의 신규한 공결정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014027468523-pat00004
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 레조시놀의 공결정에서 상기 레조시놀은 공형성제로서 기능한다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 레조시놀의 공결정은 아고멜라틴과 레조시놀을 1:0.5 내지 1:3의 몰비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1: 1의 몰비로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 신규한 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 7.4, 8.05, 8.4, 14.55, 16.75, 17.45, 18.10, 19.15, 20.00, 21.40, 21.85, 22.65, 23.85, 24.50o에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함한다.
상기 아고멜라틴-레조시놀의 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 하기 표 2의 2θ (±0.2o) 값 및 강도(intensity, I)를 나타내며 상기 공결정의 분말 XRD 회절 패턴은 도 11로 도시될 수 있다.
[표 2]
Figure 112014027468523-pat00005
본 발명에 있어, 상기 아고멜라틴과 레조시놀의 공결정은 승온 속도가 10 ℃/min 인 경우 53~76℃에서 두개의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내며, 바람직하게는 54.4℃ 및 74.5℃ 에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다.
상기 아고멜라틴과 레조시놀의 공결정은,
고체 상태의 아고멜라틴과 고체 상태의 레조시놀을 분쇄하는 고상법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 레조시놀의 분쇄는,
상기 아고멜라틴 및 레조시놀을 유발에 투입하고 혼합 및 분쇄하는 건식 분쇄 방식 또는 아고멜라틴 및 레조시놀을 유발에 투입하고 소량의 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, 에스테르 또는 에테르를 첨가하는 습식 분쇄 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 C1-C3의 알코올, C3-C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 및 디에틸에테르 일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴과 레조시놀의 분쇄는,
상기 아고멜라틴, 레조시놀 및 밀링 볼을 밀링 포트에 투입하고 상기 밀링 포트를 롤러 상에서 회전시켜 제조될 수 있다.
상기 밀링 포트는 롤러 상에서 250rpm 내지 450rpm의 속도로 회전시킬 수 있으며, 바람직하게는 350rpm으로 회전시킬 수 있다.
상기 아고멜라틴과 레조시놀의 공결정은,
아고멜로틴과 레조시놀을 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, 에스테르 또는 에테르에 용해시켜 용액을 제조하고 상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 액상법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 건조 시간을 고려하여 실온 또는 상온에서 상기 용액을 방치하여 상기 유기 용매를 증발시켜 수행될 수 있으며, 감압 건조 등 통상적으로 알려진 건조 방법을 사용하거나 이를 추가할 수도 있다.
본 발명에 있어 상기 유기 용매는 C1-C3의 알코올, C3-C7의 에스테르, C2 내지 C7의 에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디에틸에테르 및 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 디에틸에테르일 수 있다.
본 발명은 상기 아고멜라틴의 신규한 공결정을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어 상기 아고멜라틴의 신규한 공결정은 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜을 포함하는 공결정일 수 있다. 상기 공결정에서 상기 방향족 다가 알콜은 상온에서 고체인 방향족 다가 알콜일 수 있으며, 바람직하게는 벤조디올 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 하이드로퀴논, 레조시놀 또는 이들의 혼합물 일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물은 상기 아고멜라틴의 신규한 공결정과 함께 부형제로서 통상적으로 사용되는 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화방법으로 제형화하여 경구 투여 또는 비경구 투여 될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 약제학적 조성물의 1일 유효 투여량은 성인을 기준으로 1mg 내지 3000mg이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 아고멜라틴의 공결정은 기존의 아고멜라틴 (제 II 형 다형체) 과 비교하여 용해도 및 산성 및 중성 매질에서의 용출속도가 모두 우수하며, 높은 안정성을 나타내는 바, 아고멜라틴의 치료 효과를 보다 극대화 할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 evaporation의 액상법(실시예 1, 실시예 2)(도 1의 윗 그림)과 ball milling의 고상법(실시예 3)(도 1의 아래 그림)에 의해 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 X선회절(XRD) 패턴에 관한 것이다. 도 1에서 두 가지 제조방법에 따른 공결정 모두 동일한 XRD 패턴을 보이고, 아고멜라틴의 X선회절 패턴(도 2)과 하이드로퀴논의 X선회절 패턴(도 3)과 비교하여 아고멜라틴이나 하이드로퀴논 각자 성분의 결정으로는 존재하지 않음을 알 수 있다. 따라서 도 1은 고순도의 신규한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.
도 2는 기존의 아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming Pharmaceutical Co., Changzhou, China)의 X선회절(XRD) 패턴이다.
도 3은 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)의 X선회절(XRD) 패턴이다. 도 1 내지 도 3의 가로축은 2θ (Brag angle)이고, 세로축은 X선의 강도(cps)이다.
도 4는 본 발명에 따른 evaporation의 액상법(도 4의 윗 그림)과 ball milling의 고상법(도 4의 아래 그림)에 의해 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크이다.
도 5는 기존의 아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming Pharmaceutical Co., Changzhou, China)의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크이다.
도 6은 하이드로퀴논 (≥99%, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크이다. 상기 도 4 내지 도 6에서 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 열유속(mW)을 나타낸다.
도 4에서 본 발명에 따른 액상법과 고상법에 의한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 흡열 피크는 모두 98℃ 부근에서 발생하였다. 이를 아고멜라틴(도 5)과 하이드로퀴논(도 6)의 경우에서 보이는 각각 108℃와 175℃에서의 흡열 피크과 비교하면, 본 발명에 따른 공결정은 아고멜라틴 또는 하이드로퀴논이 포함되지 않은 신규한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정임을 알 수 있다.
도 7은 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 8은 기존의 아고멜라틴 (제II형 다형체)의 열중량 분석(TGA) 그래프이다. 상기 도 7 및 도 8에서 가로축은 온도(℃)를 나타내며, 세로축은 시료의 무게(mg)를 나타낸다. 도 7과 도8은 본 발명의 따른 공결정이 아고멜라틴과 확연히 다름을 확연히 보여준다.
도 9는 기존의 아고멜라틴과 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 산성과 중성 매질에서의 용출속도를 각각 보여준다. 도 9에서 가로축은 시간(분)을 나타내며, 세로축은 아고멜라틴의 농도(mg/ml)를 나타낸다. 그 결과 산성 및 중성 매질 모두에서 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 용출속도가 기존의 아고멜라틴보다 현저히 증가했다.
도 10은 본 발명에 따른 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 열 안정성을 보여준다. 실험예 6에서 나타낸 조건으로 열처리된 공결정 분말의 X선회절 패턴은 열처리하기 전 분말의 패턴과 비교할 때 변화가 없으므로 매우 안정함을 확인할 수 있다.
도 11은 본 발명에 따른 evaporation의 액상법(실시예 4)(도 11의 윗 그림)과 ball milling의 고상법(실시예 5)(도 11의 아래 그림)에 의해 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 X선회절(XRD) 패턴을 보여주는 그림이다. 도 11에서 두 가지 제조방법 모두 동일한 XRD 패턴을 보이고, 또한 기존의 아고멜라틴의 XRD 패턴(도 2)과 레조시놀의 XRD 패턴(도 12)과 비교하여 아고멜라틴이나 레조시놀 성분의 결정으로는 존재하지 않음을 알 수 있다. 따라서 도 11은 고순도의 신규한 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.
도 12는 레조시놀 (≥99%, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)의 X선회절(XRD) 패턴을 보여준다. 도 11과 도 12의 가로축은 2θ (Brag angle)이고, 세로축은 X선의 강도(cps)이다.
도 13은 본 발명에 따른 evaporation의 액상법(도 13의 윗 그림)과 ball milling의 고상법(도 13의 아래 그림)에 의해 제조된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크이다.
도 14는 레조시놀의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크이다. 도 13 및 도 14에서 가로축은 온도(℃)이고, 세로축은 열유속(mW)이다. 도 13의 흡열 피크는 본 발명에 따른 두가지 제조방법 모두에서 54℃와 75℃ 부근에서 발생하였으나, 아고멜라틴 결정형(도 5)은 108℃, 레조시놀(도 14)은 107℃ 부근에서 흡열 피크를 보이므로, 도 13에서 이 두 성분이 포함되어 있지 않은 신규한 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 형성됨을 확인할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 이 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 액상법(evaporation)을 통한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL 비이커에 넣었다. 여기에 에틸아세테이트 100 mL를 가하고 비이커의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 30분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분히 용해시켰다. 아고멜라틴과 하이드로퀴논을 충분하게 용해시킨 후 안정된 에틸아세테이트 용액이 담긴 비이커의 뚜껑을 제거하여, 에틸아세테이트가 자연 증발하도록 방치하였다. 20시간 이내에 에틸아세테이트가 충분히 건조된 비이커에 남아있는 고체를 회수한 후, 이를 진공펌프에 연결하여 감압건조를 실시하여 본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<실시예 2> 액상법(evaporation)을 통한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 제조방법
위 실시예1의 에틸아세테이트 대신 메탄올을 사용하고 나머지 조건은 실시예 1과 동일하게 실시하여 본 발명의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<실시예 3> 고상법(Ball mill)을 통한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 하이드로퀴논(≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL의 지르코니아 재질의 밀링 포트에 넣었다. 여기에 지르코니아 볼(ball)을 넣은 후, 단단하게 밀봉하였다. 이를 롤러에 올려놓고 350 rpm의 회전속도로 밀링하였다. 48시간의 밀링 후, 포트 안의 분말을 회수하여 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 얻었다.
<실시예 4> 액상법(evaporation)을 통한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 1.22 그램(g)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL 비이커에 넣었다. 여기에 디에틸에테르 100 mL를 가하고 비이커의 뚜껑을 덮은 후 상온에서 30분 동안 교반하면서 아고멜라틴과 레조시놀을 충분히 용해시켰다. 아고멜라틴과 레조시놀을 충분하게 용해시킨 후 용액이 담긴 비이커의 뚜껑을 제거하여 디에틸에테르가 자연 증발하도록 방치하였다. 24시간 후 디에틸에테르가 충분히 건조된 비이커에 남아있는 고체를 회수한 다음 감압건조를 실시하여 본 발명의 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 얻었다. 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 X선 회절(XRD) 및 시차주사열량 (DSC) 분석 결과는 각각 도 11 및 도 13에 도시하였다.
<실시예 5> 고상법(Ball mill)을 통한 아고멜라틴-레조시놀 공결정 제조방법
아고멜라틴 (제II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 2.44 그램(g)과 레조시놀 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO) 0.552 그램(g)을 정확하게 칭량하여 250mL의 지르코니아 재질의 밀링 포트에 넣었다. 여기에 지르코니아 볼(ball)을 넣은 후, 단단하게 밀봉하였다. 이를 롤러에 올려놓고 350 rpm의 회전속도로 밀링하였다. 72시간의 밀링 후, 포트 안의 분말을 회수하여 아고멜라틴-레조시놀 공결정을 얻었다. 수득된 아고멜라틴-레조시놀 공결정의 X선 회절(XRD) 분석 결과는 도 11 및 표 2에 도시하였고 시차주사열량 (DSC) 분석 결과는 도 13에 도시하였다.
<실험예 1> X선회절(XRD) 분석
실시예 1 내지 실시예 3 에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정, 아고멜라틴 결정 및 하이드로퀴논 결정과 분말 X선 회절(XRD) 분석을 수행하였다.
분말 XRD 회절 패턴은 고체상 검출기로 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Rigaku DMAX-2200 X선회절 분석장비를 40kV/40mA의 조건에서 사용하여 수득하였다.
각 시료의 분말 200mg을 취하여 미리 준비된 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려 놓은 후 스텝 사이즈가 0.05o이고 각 스텝당 3초의 goniometer 속도의 조건에서 5~35o범위의 Bragg 각(2θ)을 측정하였다.
실시예 1 내지 실시예 3 에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 X선 회절(XRD) 분석 결과는 도 1 및 상기 표 1에 도시하였다.
한편, 아고멜라틴 결정형 (제 II형 다형체, ≥99.85%, Changzhou ruiming pharmaceutical co., Changzhou, China) 및 하이드로퀴논 결정형 (≥99%, Sigma aldrich, st. Louis, MO)의 XRD 패턴 분석 결과는 도 2 및 도 3에 도시하였다.
상기 도 1 내지 도 3 및 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이 상기 실시예 1 내지 실시예 3에서 합성된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 아고멜라틴 및 하이드로퀴논과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
한편, 상기 실시예 4 및 5의 아고멜라틴-레조시놀 공결정 및 레조시놀에 대해서도 동일하게 XRD 패턴을 분석하였으며, 그 결과는 하기 도 11, 도 12와 표 2에 도시하였다. 상기 도 11, 도 12 및 표2에서 알 수 있는 바와 같이 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 아고멜라틴 및 레조시놀과는 다른 독특한 회절패턴을 가지는 것을 알 수 있으며, 이로부터 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 합성되었음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 시차주사열량 (DSC) 분석
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정, 아고멜라틴 및 하이드로퀴논의 흡열 특성은 DSC-60 (Shimadzu, Japan)분석 장비를 통해 측정하였다.
각 시료의 분말 5mg을 알루미늄 용기에 장착하고 이를 reference인 빈 알루미늄 용기와 같이 DSC 값을 측정하였다. DSC 측정은 30~300℃의 온도범위에서 질소 분위기 하에 10℃/분의 승온속도 조건에서 측정하였다.
실시예 1 의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 DSC 측정 결과는 도 4에 도시하였으며, 아고멜라틴 및 하이드로퀴논의 DSC 측정 결과는 각각 도 5 및 6에 도시하였다.
상기 DSC 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명의 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 98℃ 부근에서 하나의 흡열 피크를 나타내었으며, 아고멜라틴과 하이드로퀴논은 각각 108℃와 175℃에서 흡열 피크를 나타내었다. 이로부터 상기 아고멜라틴 및 하이드로퀴논과는 상이한 순수한 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정이 수득되었음 알 수 있었다.
한편, 상기 실시예 4 및 5의 아고멜라틴-레조시놀 공결정 및 레조시놀 결정형에 대해서도 동일하게 흡열 특성을 분석하였으며, 그 결과는 하기 도 13 및 도 14에 도시하였다. 상기 도 13 및 도 14에서 알 수 있는 바와 같이 아고멜라틴-레조시놀 공결정은 54℃와 75℃ 부근에서 발생하였으나, 아고멜라틴 결정형(도 5)은 108℃, 레조시놀(도 14)은 107℃ 부근에서 흡열 피크를 보이므로, 도 13에서 이 두 성분이 포함되어 있지 않은 신규한 아고멜라틴-레조시놀 공결정이 형성됨을 확인할 수 있다.
<실험예 3> 열중량분석 (TGA)
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 및 아고멜라틴에 대한 열중량은 TGA Q-50 (TA instrument, USA) 분석 장비를 통해 측정하였다.
각 시료의 분말 약 10 mg을 백금 용기에 장착하고 30~300℃의 온도범위에서 질소 분위기 하에 10℃/분의 승온 속도 조건으로 분석하였다.
실시예 1 의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 TGA 결과는 도 7에 도시하였으며, 아고멜라틴의 TGA 결과는 도 8에 도시하였다.
상기 TGA 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본원발명의 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 아고멜라틴과는 상이한 질량감소 시작 온도 및 속도를 가지는 것을 알 수 있었으며, 융점 이하의 온도에서는 질량 감소가 나타나지 않았으므로 결정 구조 내에 잔류 용매가 없는 순수한 고체 결정이 제조되었음을 알 수 있었다.
<실험예 4> 수용해도 측정
10ml의 정제수에 실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분말을 충분히 가한 현탁액을 25℃ 항온 수조에서 24시간 동안 교반 시킨 후, 용액 중 아고멜라틴의 농도를 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 실시예 1 에서 합성된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 수용해도는 0.33mg/ml로 측정되었으며, 이는 기존의 아고멜라틴 (제 II 형 다형체)의 수용해도로 알려진 <0.1mg/ml 에 비해 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
<실험예 5> 용출속도의 대비
아고멜라틴과 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 고유용출속도(IDR)를 비교·측정하기 위하여, 50mg의 아고멜라틴과 72.63mg의 실시예 1 의 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정을 일정한 표면적 타입의 펠렛으로 다수 제작한 후 용출 시험을 수행하였다.
각 시료의 분말을 13mm pellet die (specac, UK) 에 넣고 유압압축기(specac, UK) 를 이용하여 0.5 톤의 무게를 2분간 가하여 표면적이 1.33cm2 으로 일정한 펠렛을 제작하였다.
상기 제조된 펠렛을 37℃ 900mL의 시험액 (pH 1.2 HCl 수용액 및 pH 6.8 인산염 완충액) 중에 고정시킨 다음 50rpm으로 작동하는 USP 장치 2 (paddle method)로 시험액을 교반하면서 상기 펠렛으로부터 방출된 아고멜라틴의 농도를 측정하였다.
상기 시험액으로부터 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120분에 각각 3mL의 용액을 채취하였고 채취된 용액 중 아고멜라틴의 농도는 UV-3600 (Shimadzu, Japan) 분광분석 장비를 사용하여 측정하였다.
pH 1.2 HCl 수용액 및 pH 6.8 인산염 완충액에 대한 아고멜라틴과 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 용출시험 결과는 도 9에 도시하였고, 상기 결과로부터 고유용출속도(intrinsic dissolution rate)를 산출하여 아래와 같이 표 3에 비율로 나타내었다.
[표 3]
Figure 112014027468523-pat00006
위의 표에서 명확하게 알 수 있듯이, 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정은 아고멜라틴보다 산성매질에서는 2.2배, 중성매질에서는 2.7배의 크게 향상된 용출속도를 보여줌을 확인할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 실시예에서 제조된 아고멜라틴-하이드로퀴논의 공결정은 향상된 용출속도를 나타내며 그로 인해 치료 효과면에서도 현저히 우수한 효과를 나타낼 것임을 알 수 있다.
<실험예 6> 열 안정성 시험
실시예 1 에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정 분말을 70℃ 조건에서 30일 간 방치한 후 시료를 회수하여 X선 회절 분석을 실시하였고, 그 결과는 도 10에 도시하였다.
상기 시험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 회수된 고체 시료는 실시예 1에서 수득된 아고멜라틴-하이드로퀴논 공결정의 결정형과 일치하므로 순수한 결정상이 유지됨을 알 수 있었다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아고멜라틴 (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide); 및
    하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을 포함하는 공결정(co-crystal).
    [화학식 1]
    Figure 112014044182503-pat00007
  2. 제1항에 있어서 상기 방향족 다가 알콜은 하이드로퀴논인 것인 공결정.
  3. 제1항에 있어서 상기 방향족 다가 알콜은 레조시놀인 것인 공결정.
  4. 제1항에 있어서 상기 공결정은 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜을 1:0.5 내지 1:3의 몰비로 포함하는 것인 공결정.
  5. 제1항에 있어서 상기 공결정은 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜을 1:1의 몰비로 포함하는 것인 공결정.
  6. 제2항에 있어서, 상기 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 10.45, 17.05, 17.55, 18.10, 19.30, 20.15, 21.05, 21.35, 21.80, 22.15, 23.60, 24.25, 26.30o에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함하는 것인 공결정.
  7. 제2항에 있어서, 상기 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 96.5~99.5℃에서 시차주열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는 것인 공결정.
  8. 제2항에 있어서, 상기 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 하기 표 1의 2θ (±0.2o) 값 및 강도(intensity, I)를 나타내는 것인 공결정.
    [표 1]
    Figure 112014027468523-pat00008
  9. 제3항에 있어서, 상기 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 7.4, 8.05, 8.4, 14.55, 16.75, 17.45, 18.10, 19.15, 20.00, 21.40, 21.85, 22.65, 23.85, 24.50o 에서 선택된 2θ (±0.2o) 값을 포함하는 것인 공결정.
  10. 제3항에 있어서, 상기 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 53~76℃에서 두 개의 시차주열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내는 것인 공결정.
  11. 제3항에 있어서, 상기 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 하기 표 2의 2θ (±0.2o) 값 및 강도(intensity, I)를 나타내는 것인 공결정.
    [표 2]
    Figure 112014027468523-pat00009
  12. 아고멜라틴 및
    하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, 에스테르 또는 에테르에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액에서 상기 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것인 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜을 포함하는 공결정의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로 부터 선택된 적어도 하나인 것인 공결정의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 유기 용매를 제거하는 단계는 상기 유기 용매를 증발시키는 것인 공결정의 제조방법.
  15. 아고멜라틴 및
    하이드로퀴논 및 레조시놀 중에서 선택된 하나의 방향족 다가 알콜을 분쇄하는 단계를 포함하는 것인 아고멜라틴과 방향족 다가 알콜을 포함하는 공결정의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 아고멜라틴, 방향족 다가 알콜 및 금속 볼을 밀링 포트에 투입하는 단계; 및
    상기 밀링 포트를 롤러에서 회전시키는 단계를 포함하는 것인 공결정의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 밀링 포트는 상기 롤러 상에서 250rpm 내지 450rpm의 속도로 회전시키는 것인 공결정의 제조방법.
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