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KR101203475B1 - 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 - Google Patents

신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 Download PDF

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KR101203475B1
KR101203475B1 KR1020077006614A KR20077006614A KR101203475B1 KR 101203475 B1 KR101203475 B1 KR 101203475B1 KR 1020077006614 A KR1020077006614 A KR 1020077006614A KR 20077006614 A KR20077006614 A KR 20077006614A KR 101203475 B1 KR101203475 B1 KR 101203475B1
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KR
South Korea
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block copolymer
optionally substituted
substituted aryl
anticancer agent
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카즈히사 시미즈
케이조우 이시카와
타케시 나카니시
Original Assignee
니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

과민반응 등의 유해한 부작용을 갖지 않고, 난수용성 항암제의 물에 대한 용해성을 향상시키며, 높은 약물 혈중 농도를 유지하고, 약물을 종양 조직에 고농도로 집적시키며, 난수용성 항암제의 약리효과를 증가시켜 부작용을 경감하는 의약 제제가 요구되고 있다. 과민반응 등의 유해한 부작용을 나타내지 않는 약물 담체가 될 수 있는 신규 블록 공중합체, 미셀을 형성하고, 질병 치료에 필요량의 난수용성 항암제, 특히 파클리탁셀을 블록 공중합체에 결합시킴이 없이 미셀 내에 혼입하여 물에 대한 약물의 용해성을 높일 수 있는 미셀 제제물, 그 미셀 제제물을 약효 성분으로 함유하고, 높은 혈중 농도를 유지하며, 더 강한 약효를 나타내고 독성을 경감한 항암제를 제공한다.
난수용성, 항암제, 블럭 공중합체, 미셀, 파클리탁셀

Description

신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제{Novel Block Copolymer, Micelle Preparation, and Anticancer Agent Containing the Same as Active Ingredient}
본 발명은 신규 블록 공중합체, 이를 이용한 미셀 제제물 및 그 미셀 제제물을 유효성분으로 함유하는 항암제에 관련된다.
약물, 특히 항암제는 물에 거의 용해하지 않는 소수성 화합물이 많다. 이러한 약물을 이용하여 소망하는 치료 효과를 얻기 위해서는 통상, 약물을 가용화시켜 환자에게 투여한다. 따라서, 난수용성 약물, 특히 난수용성 항암제의 가용화는 경구용 또는 비경구용 약제, 특히 정맥내 투여용 약물에 있어서 중요하다.
난수용성 항암제를 가용화 시키는 방법 중 하나는 계면활성제를 첨가하는 방법이 있고, 예컨대 파클리탁셀을 가용화하기 위한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(크레모퍼)을 사용하는 방법이 알려져 있다. 또 다른 방법으로는 미셀을 형성하는 블록 공중합체를 약물 담체로 사용하는 방법이 예컨대, 일본 특개평 6-107565호, 일본 특개평 6-206815호 또는 일본 특개평 11-335267호에 개시되어 있고, 일본 특개평 2001-226294호에는 파클리탁셀 봉입 미셀에 대하여 기재되어 있다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
상기 계면활성제에 의한 가용화법에는 계면활성제에서 비롯되는 과민반응 등의 유해한 부작용이 나타나는 경우가 있고 또, 제제의 안정성을 떨어뜨리며, 약물 함유 용액의 저장 또는 방치에 의해 약물이 침전하여 투여가 어려워지는 문제가 있었다.
또, 난수용성 항암제, 예컨대 탁산계 항암제에 대하여 블록 공중합체를 약물 담체로 사용한 의약 제제를 정맥내 투여한 경우에 약물의 단독 투여시 보다 높은 약물 혈중 농도의 유지, 약물의 종양조직으로의 고농도 집적, 약리효과의 증강 및 부작용의 경감 등이 달성되지 않았다.
따라서, 과민반응 등의 유해한 부작용이 없고, 난수용성 항암제의 물에 대한 용해성을 높이며, 높은 약물 혈중 농도를 유지하고, 약물을 종양 조직 내로 고농도 집적시켜 난수용성 항암제의 약리 효과를 증강하고 부작용을 경감하는 방법이 요구되고 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 신규 블록 공중합체, 그 공중합체를 이용한 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제를 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
1) 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물, 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 m당량 ~ 5m당량의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중 30~60℃에서 2~48시간 반응시켜 얻어지는 블록 공중합체;
Figure 112007022838396-pct00001
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, R5는 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타내고, R6 및 R7은 동일 또는 상이하게 (C3~C6) 환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기로 치환된 (C1~C5)알킬기를 나타내며, n은 5~1000, m은 2~300, x는 0~300, y는 0~300을 나타내고, 단, x 및 y의 합은 1 이상 내지 m 이하이고, 및 R5가 수산기인 비율이 m의 1-99%이고, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 1-99%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 0-10%이다.
2) 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물, 및 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8) 알킬알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬할라이드를 반응시켜 얻어지는 측쇄 카르복시산의 부분 에스테르화물에, 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 (x+y)당량 ~ 5(x+y)당량의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중 30~60℃에서 2~48시간 반응시켜 얻어지는 블록 공중합체;
Figure 112007022838396-pct00002
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, n은 5~1000, x는 0~300 및 y는 0~300을 나타내고, 단 x 및 y의 합은 2~300이다.
3) R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, n이 20~500, m은 10~100, x는 0~100, y는 0~100인 상기 1) 또는 2)에 기재된 블록 공중합체;
4) 카르보디이미드계 화합물이 디에틸카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그의 무기염인 상기 1) 내지 3) 중 어느 하나에 기재된 블록 공중합체;
5) 카르보디이미드계 화합물이 디이소프로필카르보디이미드인 상기 1) 내지 3) 중 어느 하나에 기재된 블록 공중합체;
6) 하기 일반식(3)으로 표시되는 블록 공중합체;
Figure 112007022838396-pct00003
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, R5는 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타내고, R6 및 R7은 동일 또는 상이하게 (C3~C6) 환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기에 의해 치환된 (C1~C5)알킬기를 나타내며, n은 5~1000, m은 2~300, x'는 0~300, y'는 0~300을 나타내고, 단 x' 및 y'의 합은 1 이상 내지 m 이하이고, R5가 수산기인 비율이 m의 0-88%이며, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 1-89%이고, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11-30%이다.
7) R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, R5로 표시되는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기가 벤질옥시기 또는 4-페닐-1-부톡시기이고, R6 및 R7이 각각 이소프로필기이며, n이 20~500, m이 10~100, x'가 0~100, y'가 0~100인 상기 6)에 기재된 블록 공중합체;
8) R5가 수산기인 비율이 m의 0-75%이고, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 10~80%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11~30%인 상기 6) 또는 7)에 기재된 블록 공중합체;
9) R5가 수산기인 비율이 m의 0%인 상기 8)에 기재된 블록 공중합체;
10) 상기 1) 내지 9) 중 어느 하나에 기재된 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 형성된 미셀 제제물;
11) 난수용성 항암제가 탁산계 항암제인 상기 10)에 기재된 미셀 제제물;
12) 탁산계 항암제가 파클리탁셀인 상기 11)에 기재된 미셀 제제물;
13) 상기 10)~12) 중 어느 하나에 기재된 미셀 제제물을 유효 성분으로 함유하는 항암제에 관련된다.
발명의 효과
본 발명의 신규 블록 공중합체는 과민반응 등의 유해한 부작용을 나타내지 않고 독성이 적은 약물 담체가 될 수 있다. 상기 블록 공중합체는 수성 매체 중에서 미셀을 형성할 수 있고, 질병치료에 필요량의 난수용성 항암제, 특히 파클릭탁셀을 블록 공중합체에 결합시킴 없이 미셀 내에 넣어 물에 대한 약물의 용해성을 높일 수 있다. 또, 블록 공중합체를 이용하여 약물을 넣은 본 발명의 미셀 제제물의 수용액을 실온에서 정치한 경우 적어도 수시간은 미셀의 응집이나 미셀로부터 약물 방출이 나타나지 않고, 수성 매체 중에서 안정한 난수용성 항암제 함유 미셀 제제물을 제공할 수 있다. 또한, 그 미셀 제제물은 내포하는 항암제를 단제, 또는 종래의 계면활성제를 이용하여 가용화시켜 투여한 경우에 비해 높은 혈중 농도를 유지하고, 더 강한 약효를 나타내며, 부작용을 경감할 수 있으므로 임상에 유용한 항암제가 될 수 있다.
발명의 실시하기 위한 최상의 형태
본 발명의 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 구조부분과 폴리아미노산 구조부분을 갖는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물[식 중, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, R5는 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타내고, R6 및 R7은 동일 또는 상이하게 (C3~C6) 환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기로 치환된 (C1~C5)알킬기를 나타내며, n은 5~1000, m은 2~300, x는 0~300, 및 y는 0~300을 나타내고, 단, x 및 y의 합은 1 이상 내지 m 이하이고, 및 R5가 수산기인 비율이 m의 1-99%이고, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 1-99%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 0-10%이다] 및 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 m당량 ~ 5m당량의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중 30~60℃에서 2~48시간 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 사용되는 일반식(1)로 표시되는 화합물에서 R1은 수소원자 또는 (C1~C5)알킬기를 들 수 있지만, (C1~C5)알킬기가 바람직하다. (C1~C5)알킬기는 구체적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기 등을 들 수 있지만, 특히 메틸기가 바람직하다.
R2의 (C1~C5)알킬기는 구체적으로 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있고, 에틸렌기, 트리메틸렌기가 바람직하다.
R3는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 들 수 있고, 에틸렌기가 바람직하다.
R4는 수소원자 또는 (C1~C4)아실기를 들 수 있고, (C1~C4)아실기가 바람직하며, 구체적으로 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기 등을 들 수 있으며, 아세틸기가 특히 바람직하다.
R5로 표시되는 아릴(C1~C8)알콕시기는 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소기가 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C8) 알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로 예컨대, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로폭시기, 페닐부톡시기, 페닐펜틸옥시기, 페닐헥실옥시기, 페닐헵틸옥시기, 페닐옥틸옥시기, 나프틸에톡시기, 나프틸프로폭시기, 나프틸부톡시기 및 나프틸펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기에서 치환기는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 저급 알콕시기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 등을 들 수 있다. 치환기의 치환수는 1~치환가능한 최대수까지 또는 치환기능한 모든 위치의 치환체가 본 발명에 포함되지만, 비치환이 바람직하다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시로서 바람직하게는 비치환 페닐(C1~C6)알콕시기를 들 수 있고, 예컨대 비치환 벤질옥시기, 비치환 페네틸옥시기, 비치환 페닐프로폭시기, 비치환 페닐부톡시기, 비치환 페닐펜틸옥시기, 비치환 페닐헥실옥시기 등이고, 특히 바람직하게는 비치환 벤질옥시기 및 비치환 페닐부톡시기이다.
R6, R7로 표시되는 (C3~C6)환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기로 치환된 (C1~C5)알킬기는 구체적으로 예컨대 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, 3-디메틸아미노프로필기, 5-디메틸아미노펜틸기 등을 들 수 있으며, 에틸기, 이소프로필기, 시클로헥실기, 3-디메틸아미노프로필기가 바람직하고, 특히 이소프로필기가 바람직하다.
상기 일반식(1)에서 m은 폴리아미노산 구조 부분의 아미노산 구조 단위의 중합수를 의미한다. 폴리아미노산 구조 부분에는 상기 일반식(1)의 R5가 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N-(R6)-CO-NHR7인 각 구조 단위 및 환형 이미드 구조를 갖는 구조 단위가 포함된다.
상기 일반식(1)의 R5가 수산기인 비율은 m의 1~99%, 바람직하게는 10~90%, 특히 바람직하게는 20~80%이고, 선택적으로 치환된 아릴기(C1~C8)알콕시기인 비율은 m의 1~99%, 바람직하게는 10~90%, 특히 바람직하게는 20~80%이며, -(NR6)-CO-NHR7인 비율은 m의 0~10%이다.
본 발명에 사용되는 일반식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, n은 5~1000, 바람직하게는 20~500, 특히 바람직하게는 80~400, m은 2~300, 바람직하게는 10~100, 특히 바람직하게는 15~60, x는 0~300, 바람직하게는 0~100, 특히 바람직하게는 5~60, y는 0~300, 바람직하게는 0~100, 특히 바람직하게는 5~60, x 및 y의 합은 1이상 내지 m 이하이다.
본 발명에 사용되는 일반식(1)로 표시되는 화합물의 폴리아미노산 구조 부분에서 각각의 아미노산 구조 단위 부분은 랜덤하게 결합하고 있어도 좋고, 블록형으로 결합하고 있어도 좋다.
다음, 일반식(1)로 표시되는 화합물 및 카르보디이미드계 화합물의 반응에 대하여 설명한다.
본 반응은 용매 중에서 수행되는데, 사용하는 용매는 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 극성 용매 및 벤젠, n-헥산 및 디에틸 에테르 등의 비극성 용매를 들 수 있고, 또, 물 또는 그의 혼합 용매 등 특별히 한정되는 것은 아니다. 용매의 사용량은 통상 원료 화합물에 대하여 약 1~500 중량부 사용한다.
상기 반응에 사용하는 카르보디이미드계 화합물은 (C3~C6)환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기로 치환된 (C1~C5)알킬기를 갖는 카르보디이미드계 화합물을 들 수 있고, 구체적으로 예컨대 디에틸카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDC?HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DCC 또는 DIPCI이고, 특히 바람직하게는 DIPCI이다.
상기 반응에서 카르보디이미드계 화합물의 사용량은 아미노산 구조 단위의 중합수인 m을 기초로, 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 m당량 ~ 5m당량이고, 보다 바람직하게는 m당량 ~ 3m당량이다. 즉, 일반식(1)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 m배 몰 ~ 5m배 몰, 바람직하게는 m배 몰 ~ 3배 몰 사용하는 것이 좋다.
이 경우, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시산이미드(HOBN), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등의 반응 보조제를 병존시켜도 좋고, 그 중에서 DMAP가 바람직하다. 반응 보조제를 사용하는 경우, 그 사용량은 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 약 0.1m ~ 5m 당량, 바람직하게는 약 0.2m ~ 2m 당량이다.
반응 온도는 30~60℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 30~40℃이다. 반응 시간은 2~48시간, 바람직하게는 6~36시간이다.
일반식(1)로 표시되는 화합물의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 일본 특개평 11-335267호 또는 일본 특개평 2001-226294호에 기재된 방법을 사용하여 R5가 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 화합물을 산 또는 알칼리에 의해 부분 가수분해하는 방법을 들 수 있다.
또는 일반식(1)로 표시되는 화합물은 상기 일반식(2)[식 중, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, n은 5~1000, x는 0~300 및 y는 0~300을 나타내고, 단 x 및 y의 합은 2~300임]로 표시되는 화합물과 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 일반식(2)의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 일반식(1)의 경우와 동일하고, 바람직한 기도 상기 일반식(1)의 경우와 동일하다.
상기 일반식(2)의 화합물에서, n, x 및 y는 상기 일반식(1)과 동일한 범위가 바람직하다.
상기 일반식(2)로 표시되는 화합물 및 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올의 반응은 구체적으로 용매 중 카르보디이미드계 화합물 존재하에서의 탈수 축합반응을 예로 들 수 있다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬알코올은 상기 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기에 대응하는 알코올이다.
본 반응에 사용하는 아릴(C1~C8)알킬 알코올의 사용량은 상기 일반식(2) 중의 카르복시기의 양(즉, x와 y의 합)에 대하여 0.01~5당량, 바람직하게는 0.1~3당량, 특히 바람직하게는 0.15~2당량이다.
본 반응에 사용하는 용매는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물과 카르보디이미드계 화합물의 반응에 사용하는 용매와 동일하고, 사용량도 동일하다.
본 반응에 사용하는 카르보디이미드계 화합물도 상기 카르보디이미드계 화합물과 동일한 화합물을 사용할 수 있고, 그 사용량도 상기와 동일하다. 또한 반응 보조제도 상기 반응 보조제를 사용할 수 있고, 그 사용량도 상기와 동일하다.
반응 온도는 5~35℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 15~30℃이다. 반응 시간은 2~48시간, 바람직하게는 6~36시간이다.
상기 일반식(2)로 표시되는 화합물 및 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드의 반응은 구체적으로 용매 중 염기 존재하에서의 친핵 치환 반응에 의한 알킬화 반응을 예로 들 수 있다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드는 상기 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올의 수산기가 할로겐 원자로 치환된 화합물이다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드에서 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 반응에 사용하는 아릴(C1~C8)알킬 할라이드의 사용량은 상기 일반식(2) 중의 카르복시기의 양(x 및 y의 합)에 대하여 0.01~5당량, 바람직하게는 0.1~3당량, 특히 바람직하게는 0.15~2당량이다.
본 반응에 사용하는 용매는 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물 및 카르보디이미드계 화합물의 반응에 사용되는 용매와 동일하고, 사용량도 동일하다.
본 반응에 사용하는 염기는 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로피에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 등의 3급 아민을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, DBU이다.
그 사용량은 일반식(2)로 표시되는 화합물의 카르복시기의 양(x 및 y의 합)에 대하여 약 0.1~5당량이고, 보다 바람직하게는 0.2~2당량이다.
본 반응은 5~60℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 15~40℃이다.
반응 시간은 2~48시간, 바람직하게는 6~36시간에서 수행한다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴 (C1~C8)알킬 할라이드는 시판되는 화합물을 이용해도 좋고, 또는 공지의 유기 합성법에 의해 제조된 화합물, 공지의 유기 반응을 적용하여 제조된 화합물을 이용할 수 있다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드는 상기 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기에 대응하는 화합물을 들 수 있고, 바람직한 화합물도 동일하다.
선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드는 바람직하게는 비치환 벤질 알코올, 비치환 페네틸 알코올, 비치환 페닐 프로판올, 비치환 페닐 부탄올, 비치환 페닐 펜탄올, 비치환 페닐 헥산올, 비치환 벤질 브로마이드, 비치환 페네틸 브로마이드, 비치환 페닐 프로필 브로마이드, 비치환 페닐 부틸 브로마이드, 비치환 페닐 펜틸 브로마이드 등이고, 특히 바람직하게는 비치환 벤질 알코올, 비치환 페닐 부탄올 및 비치환 벤질 브로마이드 등이다.
상기 일반식(2)로 표시되는 화합물 및 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드를 반응시켜 얻어진 측쇄 카르복시산의 부분 에스테르화물에 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 (x+y)당량 ~ 5(x+y)당량의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중 30~60℃, 바람직하게는 30~40℃에서 2~48시간 반응시켜 얻어진 블록 공중합체, 즉 일반식(2)로 표시되는 화합물로부터 2 단계 반응으로 얻어진 블록 공중합체도 본 발명에 포함된다.
그 반응은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물과 카르보디이미드계 화합물의 반응과 동일한 용매 및 반응 조건에서 수행해도 좋고, 바람직한 반응 조건도 동일하다. 즉, 카르보디이미드계 화합물의 사용량은 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 (x+y)당량 ~ 5(x+y)당량, 바람직하게는 (x+y)당량 ~ 3(x+y)당량이다.
상기 일반식(2)로 표시되는 화합물의 제조방법은 일본 특개평 6-206815호에 개시되어 있다.
본 발명에는 상기 일반식(3)[식중, R1는 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, R5는 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타내고, R6 및 R7은 동일 또는 상이하게 (C3~C6) 환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기에 의해 치환된 (C1~C5)알킬기를 나타내며, n은 5~1000, m은 2~300, x'는 0~300, y'는 0~300을 나타내고, 단 x' 및 y'의 합은 1 이상 내지 m 이하이고, R5가 수산기인 비율이 m의 0-88%이며, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 1-89%이고, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11-30%이다]로 표시되는 블록 공중합체도 포함된다. 일반식(3)으로 표시되는 화합물에는 일반식(1)로 표시되는 화합물과 카르보디이미드계 화합물을 반응시켜 얻어진 블록 공중합체도 포함된다.
상기 일반식(3)의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 일반식(1)의 그것과 동일하고, 바람직한 기도 동일하다. 즉, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, R5로 표시된 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8) 알콕시기는 벤질옥시기 또는 4-페닐-1-부톡시기, 및 R6 및 R7는 이소프로필기인 블록 공중합체가 바람직하다.
상기 일반식(3)의 화합물에서 m은 상기 일반식(1)의 경우와 동일한 의미를 나타내고, n 및 m은 상기 일반식(1)과 동일한 범위가 바람직하며, x'는 0~300, 바람직하게는 0~100, 특히 바람직하게는 5~40, y'는 0~300, 바람직하게는 0~100, 특히 바람직하게는 5~40을 나타내지만, x' 및 y'의 합은 1 이상 내지 m 이하이다.
상기 일반식(3)의 화합물의 R5가 수산기인 비율은 m에 대하여 0~88%, 바람직하게는 0~75%, 보다 바람직하게는 0~50%이고, 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율은 1~89%, 바람직하게는 10~80%, 보다 바람직하게는 20~70%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율은 m의 11~30%이다.
상기 일반식(3)의 화합물의 R5가 수산기인 비율이 m의 0%가 바람직하다. 즉, 수산기의 비율의 m의 0%라는 것은 일반식(3)의 화합물이 카르복시산으로서의 성질을 갖지 않는 것을 의미하고, 구체적으로는 후술하는 바와 같이 음이온 교환 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서 컬럼에 유지되지 않는 것으로 표시된다.
아울러, 본 발명에는 상기 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 형성되는 미셀 제제물도 포함된다.
미셀 제제물에 함유되는 상기 블록 공중합체의 형태는 블록 공중합체가 카르복시기를 갖는 경우, 그 일부 또는 전부가 이온 해리되어 생기는 염이어도 좋다. 상기 염은 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염, 암모늄염, 유기 암모늄염 등을 들 수 있고, 예컨대 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염 및 트리에틸암모늄염 등을 들 수 있다.
상기 난수용성 항암제는 그 자체로는 실온, 상압 등의 환경하에서 동량의 물에 실질적으로 용해하지 않거나 또는 동량의 물과 클로로포름의 용매계에서는 우선적으로 클로로포름 상에 분배되는 항암제를 의미한다. 이와 같은 항암제는 예컨대, 아드리아마이신 등의 안트라시클린계 항암제, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산계 항암제, 빈크리스틴 등의 빈카알칼로이드계 항암제, 메소트렉세이트 또는 그의 유도체 등을 들 수 있지만, 특히 탁산계 항암제, 그 중에서도 파클리탁셀 등을 들 수 있다. 파클리탁셀의 물에 대한 용해도는 1㎍/mL 이하이다.
본 발명의 미셀 제제물에 함유되는 상기 블록 공중합체와 난수용성 항암제의 중량비는 1000:1~1:1, 바람직하게는 100:1~1.5:1, 보다 바람직하게는 20:1~2:1이다. 그러나, 상기 미셀 제제물이 수용성이면 가능한 난수용성 항암제를 많이 함유시켜도 좋다.
상기 미셀 제제물은 예컨대 하기의 방법에 의해 제조된다.
방법 a: 교반에 의한 약물의 봉입법
난수용성 항암제를 필요에 따라 수혼화성 유기용매에 용해하고, 블록 공중합체 분해 수용액과 교반 혼합한다. 또, 교반 혼합시에 가열해도 좋다.
방법 b: 용매 휘발법
난수용성 항암제의 수-비혼화성 유기 용매 용액을 블록 공중합체 분산 수용액 중에 혼화하고, 교반하면서 유기 용매를 휘발시킨다.
방법 c: 투석법
수혼하성 유기 용매에 난수용성 항암제 및 블록 공중합체를 용해한 후, 얻어진 용액을 투석막을 이용하여 완충액 및/또는 물에 투석한다.
방법 d: 기타의 방법
수-비혼화성 유기용매에 난수용성 항암제 및 블록 공중합체를 용해하고, 얻어진 용액을 물과 혼합하고, 교반하여 수중유(O/W)형 에멀젼을 형성한 후 유기용매을 휘발시킨다.
방법 c에 의한 미셀의 제조방법은 구체적으로 예컨대, 일본 특개평 6-107565호에 개시되어 있다.
유기용매를 휘발시키는 방법 b 및 d에 대하여 보다 구체적으로 설명하면, 수-비혼화성 유기용매는 예컨대 일본 특개평 11-335267호에 따른 고분자 미셀의 형성에 사용되고 있는 물과 실질적으로 자유롭게 혼화할 수 있는 DMF, DMSO, 아세토니트릴 등에 대립하는 개념의 용매를 의미하고, 특별히 한정되는 것은 아니지만 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 크실렌 및 n-헥산 등 또는 그의 혼합 용매를 들 수 있다.
수-비혼화성 유기 용매와 수성 매체 즉, 물(순수 물 또는 이온 교환수를 포함한다) 또는 당류나 안정화제, 식염, 완충제 등을 포함하는 등장화 또는 완충화된 수용액을 혼합한다. 이 때, O/W형 에멀젼을 형성하는데 악영향을 미치지 않는 한 수혼화성 유기용매나 다른 무기염(예컨대 황산나트륨 등)을 소량 혼합해도 좋다.
통상, 수-비혼화성 유기용매와 수성 매체는 부피비로 1:100, 바람직하게는 1:10이 되도록 혼합한다. 혼합 수단은 각종 유화물을 제조하는데 사용되는 수단, 기계적 교반기, 진탕기, 초음파 조사기 등을 사용할 수 있다. 그 경우 조작 온도는 한정되는 것은 아니지만, 약물의 온도 안정성, 용매의 비점 등을 고려하여 약 -5℃~약 40℃의 범위로 설정하는 것이 바람직하다.
이어서, 개방계에서 상기 혼합 조작을 계속하거나 또는 교반하면서 감압하에 유기용매를 증발제거(또는 휘발제거)한다.
미셀 제제물의 수용액은 그대로 사용될 수 있고, 또는 미셀 제제물이 회합 내지 응집할 가능성이 있는 경우에는 초음파 처리한 후에 불용물 또는 석출물을 여과 처리해도 좋다. 사용되는 여과막은 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 공극 입경이 약 0.1~1㎛의 막이다.
본 발명의 미셀 제제물은 수성 매체 중에서 안정하고, 또 본 발명에 의한 난수용성 항암제의 수성 매체 중에서 약물 농도를 높일 수 있다.
또한, 이 미셀 제제물의 수성 매체 중에서의 농도를 높이기 위해서, 감압 농축 또는 한외 여과 처리 또는 동결 건조 등을 실시하는 것도 가능하다.
미셀 제제물에서 난수용성 항암제와 블록 공중합체의 총 중량당 난수용성 항암제의 농도는 0.1~50중량%, 바람직하게는 1~40중량%, 보다 바람직하게는 5~35중량%이고, 미셀 제제물의 수용액 1mL 기준으로 약물 양을 약 0.01mg 이상, 바람직하게는 약 0.1mg 이상, 보다 바람직하게는 약 1mg 이상으로 할 수 있다.
본 발명의 미셀 제제물은 수성 매체 중에서 폴리에틸렌글리콜 구조부분을 외측으로 하는 미셀이며, 그 미셀의 내측의 소수성 부분에 난수용성 항암제를 함유하는 것이다. 미셀의 입경은 시판되는 광산란 입도 측정 장치로 측정가능하고, 평균 입경은 바람직하게는 10~200nm, 특히 바람직하게는 20~120nm이다.
상기 난수용성 항암제 함유 미셀 제제물을 유효성분으로 함유하는 항암제도 본 발명에 포함된다. 상기 미셀 제제물을 의약 제제로 투여하는 경우, 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상, 치료 목적 등에 따라 다르지만, 통상 10~500mg/Body/day이다. 투여하는 의약 제제에는 약리학적으로 허용된 첨가제를 함유해도 좋고, 의약적으로 허용된 용매에 용해하여 투여해도 좋다. 또는 상기 미셀 제제물을 동결 건조한 것도 본 발명에 포함된다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이하의 예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 실시예 중, HPLC는 고속 액체 크로마토그래피, NMR은 수소핵자기공명 스펙트럼을 의미하고, NMR은 2,2,3,3-중수소화-3-(트리메틸 실릴)프로피온산나트륨을 내부 표준으로 하고, 하기 용매 중, BRUKER사제 장치(400 MHz)으로 측정하였다.
실시예 1 : 블록 공중합체 2의 제조
일본 특개평 6-206815에 기재된 방법으로 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파틱산; 평균 중합수 40)-Ac-(상기 일반식(2)의 R1이 메틸기이고, R2가 트리메틸렌기이며, R3가 메틸렌기이고, R4가 아세틸기이며, n이 약 272이고, x가 약 10이며, y가 약 30임, 이하, PET-pASp-Ac로 약칭함) 42.00g에 DMF(630mL)를가하고, 25℃에서 용해하여 DMAP(9.90g) 및 4-페닐-1-부탄올(10.93mL), DIPCI(15.86mL)을 첨가하고, 동 온도에서 24시간 반응시켰다. 그 반응액에 에틸 아세테이트 1.58L, 이어서 헥산 4.73L을 가하여 침전물을 여과하여 회수하고, 감압건조하여 조결정 49.56g을 수득하였다. 이 조결정을 50% 함수 아세토니트릴에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8(다우 케미칼사제) 300mL에 통액하고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 1을 48.25g 얻었다.
이 블록 공중합체 1(19.5mg)을 아세토니트릴 2mL에 용해하고, 0.5N 수산화나트륨 수용액 2mL을 가하여 실온에서 20분간 교반하여 에스테르 결합을 가수분해한 후, 아세트산 0.5mL로 중화하고, 50% 함수 아세토니트릴로 액량을 25mL로 조제하였다. 조제액을 역상 HPLC로 방리한 4-페닐-1-부탄올을 정량하였다. 분석 결과, 에스테르 결합한 4-페놀-1-부탄올은 상기 일반식(1)의 m(블록 공중합체의 폴리아스파틱산 구조 부분의 중합수)의 54%이었다.
이어서, 이 블록 공중합체 1을 하기 측정 조건에 따라 음이온 교환 HPLC로 측정하고, 유지시간 17.4분에서 피크가 검출되었다.
음이온 교환 HPLC 측정 조건
컬럼 : TSKgel DEAE-5PW (토소사 제조)
시료 농도: 10mg/mL
주입량: 20㎕
컬럼 온도: 40℃
이동상
(A) 20mM 트리스-염산 완충액(pH 8.0): 아세토니트릴 = 80 : 20
(B) 20mM 트리스-염산 완충액 + 1M 염화나트륨 수용액(pH 8.0) : 아세토니트릴 = 80 : 20
유속: 1mL/분
그라디언트 조건 B%(분): 10(0), 10(5), 100(40), 10(40.1), stop (50.1)
검출기: UV-VIS 분광 광도계 검출기(검출 파장 260nm)
블록 공중합체 1을 중수소화 수산화나트륨(NaOD)-중수(D2O)-중수소화 아세토니트릴(CD3CN)의 혼합 용액에 용해하고, NMR을 측정한 결과 -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)(상기 일반식 (1)의 -N(R6)-CO-NHR7에 따른 R6 및R7이 이소프로필기에 상당한다)의 부분 구조는 m의 6% 이었다.
상기에서 얻어진 블록 공중합체 1(47.32g)에 DMF 946mL을 가하고, 35℃에서 용해하고, DMAP(7.23g) 및 DIPCI(14.37mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 20시간 반응시켰다. 그 반응액에 에틸 아세테이트 2.4L, 이어서 헥산 7.11L을 가하여 침전물을 여과하여 회수하고, 감압건조하여 조결정 44.89g을 수득하였다. 이 조결정을 50% 함수 아세토니트릴에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8 300mL에 통액하고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 2를 43.54g 얻었다.
이 블록 공중합체 2(27.6mg)을 상기와 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC로 측정한 결과, 에스테르 결합한 4-페놀-1-부탄올은 상기 m의 49%이었다.
이 블록 공중합체 2를 상기와 동일한 조건으로 음이온 교환 HPLC로 측정한 결과, 컬럼에 유지되는 피크는 검출되지 않았다.
이 블록 공중합체 2를 상기와 동일한 조건에서 NMR을 측정한 결과, -N(i-Pr)-CO-NH-(i-Pr)의 부분 구조는 m의 14%이었다.
비교예 1: 블록 공중합체 3의 제조
일본 특개평 6-206815에 기재된 방법으로 제조한 PEG-pAsp-Ac(10.00g)에 DMF 200mL를 가하고, 35℃에서 용해하여 DMAP(2.20g) 및 4-페닐-1-부탄올(3.47mL), DIPCI(3.70mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 20시간 반응시켰다. 그 반응액에 에틸 아세테이트 0.58L, 이어서 헥산 1.5L을 가하여 침전물을 여과하여 회수하고, 감압건조하여 조결정 11.67g을 수득하였다. 이 조결정을 50% 함수 아세토니트릴에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8(100mL)에 통액하여 DMAP 등을 제거하고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 3을 11.35g 얻었다.
이 블록 공중합체 3(29.7mg)을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC로 측정한 결과, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 m의 49%이었다.
이 블록 공중합체 3을 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC로 측정하고, 유지 시간 13.8분에서 피크가 검출되었다.
이어서, 이 블록 공중합체 3을 실시예 1과 동일한 조건에서 NMR을 측정한 결과, -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)의 부분 구조는 m의 7%이었다.
실시예 2 : 블록 공중합체 5의 구조
일본 특개평 6-206815에 기재된 방법으로 제조한 PEG-pAsp-Ac(3.0g)을 DMF(120mL)에 용해하고, 벤질 브로마이드(0.60mL) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데카-7-엔(0.75mL)을 가하고, 35℃에서 17시간 반응시켰다. 그 반응액을 디이소프로필에테르;에탄올(4:1) 혼액(1.2L)에 적하하고, 침전물을 여과하여 회수하여 감압건조시켜 조결정 3.17g을 수득하였다. 이 조결정을 30% 아세토니트릴 수용액에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8(40mL)에 통액하고, 다시 50% 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 4를 2.99g 얻었다.
이 블록 공중합체 4(19.5mg)을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC로 측정한 결과 에스테르 결합한 벤질 알코올은 m의 32%이었다.
이 블록 공중합체 4를 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC로 측정하고, 유지 시간 22.9분에서 피크가 검출되었다.
이어서, 이 블록 공중합체 4를 실시예 1과 동일한 조건에서 NMR을 측정한 결과, -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)의 부분 구조는 검출되지 않았다.
상기에서 얻어진 블록 공중합체 4(300mg)에 DMF(6mL)을 가하고, 35℃에서 용해시켜, DMAP(63.9mg) 및 DIPCI(102㎕)을 첨가하고, 동일 온도에서 24시간 반응시켰다. 그 반응액에 에틸 아세테이트 30mL, 이어서 헥산 90mL을 가하여 침전물을 여과하여 회수하고, 감압건조하여 조결정 299mg을 수득하였다. 이 조결정을 50% 함수 아세토니트릴에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8(15mL)에 통액하고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 5를 284mg 얻었다.
이 블록 공중합체 5(19.8mg)을 상기와 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC로 측정한 결과, 에스테르 결합한 벤질알코올은 상기 m의 21%이었다.
이 블록 공중합체 5를 상기와 동일한 조건으로 음이온 교환 HPLC로 측정한 결과, 컬럼에 유지되는 피크는 검출되지 않았다.
이 블록 공중합체 5를 실시예 1과 동일하 조건에서 NMR을 측정한 결과, -N(i-Pr)-CO-NH-(i-Pr)의 부분 구조는 m의 15%이었다.
실시예 3: 블록 공중합체 7의 제조
일본 특개평 6-206815에 기재된 방법으로 제조한 PEG-pAsp-Ac(2.0g)에 DMF(30mL)을 가하고, 25℃에서 용해하여 DMAP(0.472g) 및 벤질 알코올(499㎕), DIPCI(755㎕)를 첨가하며, 동일 온도에서 21시간 반응시켰다. 그 반응액에 에틸 아세테이트 75mL, 이어서 헥산 225mL을 가하여 침전물을 여과하여 회수하고, 감압건 조하여 조결정 2.28g을 수득하였다. 이 조결정을 50% 함수 아세토니트릴에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8(30mL)에 통액하고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 6을 2.10g 얻었다.
이 블록 공중합체 6(35.5mg)을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC로 측정한 결과, 에스테르 결합한 벤질알코올은 상기 m의 60%이었다.
이 블록 공중합체 6을 실시예 1과 동일한 조건으로 음이온 교환 HPLC로 측정한 결과, 유지 시간 17.2분에서 피크가 검출되었다.
이 블록 공중합체 6을 실시예 1과 동일한 조건에서 NMR을 측정한 결과, -N(i-Pr)-CO-NH-(i-Pr)의 부분 구조는 m의 5%이었다.
상기에서 얻어진 블록 공중합체 6(300mg)을 DMF(6mL)에 용해하고, 35℃에서 DMAP(60.9mg) 및 DIPCI (97.6㎕)을 첨가하고, 동일 온도에서 18시간 반응시켰다. 그 반응액에 에틸 아세테이트 30mL, 이어서 헥산 90mL을 가하여 침전물을 여과하여 회수하고, 감압건조하여 조결정 290mg을 수득하였다. 이 조결정을 50% 함수 아세토니트릴에 용해한 후 양이온 교환수지 Dowex 50w8(5mL)에 통액하고, 다시 50% 함수 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축한 후 동결건조하여 블록 공중합체 7을 282.5mg 얻었다.
이 블록 공중합체 7(36.1mg)을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC로 측정한 결과, 에스테르 결합한 벤질 알코올은 m의 37%이었다.
이 블록 공중합체 7을 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC로 측정 한 결과, 컬럼에 유지되는 피크는 검출되지 않았다.
이 블록 공중합체 7을 실시예 1과 동일한 조건에서 NMR을 측정한 결과, -N(i-Pr)-CO-NH-(i-Pr)의 부분 구조는 m의 12%이었다.
실시예 1~3 및 비교예 1에서 얻어진 블록 공중합체에 대한 결과를 표 1에 정리하였다.
표 1
Figure 112007022838396-pct00004
음이온 교환 HPLC에 의한 미검출은 유지된 피크가 검출되지 않았다는 것을 의미한다.
표 1에 도시된 바와 같이 블록 공중합체 2,5 및 7은 블록 공중합체 1,4 및 6에 비하여 에스테르 결합의 비율이 적고, 음이온 교환 HPLC 측정에서 컬럼에 유지되지 않았다. 한편, 블록 공중합체 3(비교예 1)은 음이온 교환 HPLC 측정에서 컬럼에 유지되는 피크가 검출되었다. 음이온 교환 HPLC에서 유지되지 않았다는 것은 블록 공중합체 2,5 및 7은 실질적으로 카르복시산 구조를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 또한, NMR 측정 결과로부터 블록 공중합체 2,5 및 7에 따른 -N(i-Pr)-CO-NH(i- Pr) 구조 부분의 비율이 블록 공중합체 1,4 및 6에 비하여 증가하고, 실시예 1의 블록 공중합체 2의 -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) 구조 부분의 비율은 비교예 1의 그것 보다 7% 많다.
실시예 4: 미셀 제제물(약제: 파클리탁셀)의 제조
스크류관에 실시예 1의 블록 공중합체 2를 300mg 넣고, 40mg/mL 말토오스 수용액 30mL를 가하여 교반한 분산액으로 만든 후, 교반하면서 4℃까지 냉각하였다. 다시 30mg/mL 파클리탁셀의 디클로로메탄 용액 3mL을 가하고, 캡핑하지 않은 상태로 냉장고 내에서 16시간 교반하고, 초음파처리(130W, 10분간)하여 미셀 제제물을 얻었다. 그 파클리탁셀 농도는 2.2mg/mL이었다. 광산란입자 측정장치(파티클 사이징 시스템사 제)에 의한 평균 입경은 57.8nm이었다.
시험예 1: 블록 공중합체 투여시의 마우스의 체중 변동
암컷 CDF1 마우스에 대하여 블록 공중합체 1 또는 블록 공중합체 2를 5% 글루코스 주사액에 용해하여 마우스 꼬리 정맥에 333mg/kg의 용량으로 투여하고, 투여 1일 후의 체중 변동을 측정하였다. 대조군으로서 동량의 생리 식염수를 투여하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2 : 투여후 1일째의 마우스 체중변동
Figure 112007022838396-pct00005
표 2에 도시된 바와 같이, 블록 공중합체 1의 투여군은 투여 1일 후의 체중이 5% 이상 감소하였지만, 블록 공중합체 2의 투여군에서는 대조군인 생리 식염수 투여군과 동일하게 체중이 증가하였다. 이 결과로부터 본 발명의 블록 공중합체는 마우스에 대한 독성이 떨어진다는 것이 밝혀졌다.
시험예 2: Colon 26에 대한 in vivo 항종양 효과
암컷 CDF1 마우스의 허리 피하에 마우스 결장암 Colon 26 세포를 이식하고 종양의 제적이 100mm3 전후로 도달하는 시점부터 실시예 4의 미셀 제제물 또는 대조약으로서 파클리탁셀 단제를 마우스 꼬리 정맥에 4일 간격으로 3회 투여하고, 진행암에 대한 효과를 검사하였다. 미셀 제제물은 5% 글루코스 용액에 희석하고 3mg/mL의 파클리탁셀 환산 농도의 용액으로 만들었다. 파클리탁셀 단제는 에탄올에 용해한 후, 에탄올과 동량의 크레모퍼(시그마사 제)를 가하고, 파클리탁셀 농도가 30mg/mL가 되도록 제조하고, 투여 직전에 생리 식염수로 희석하여 3mg/mL로 만들었다. 각 약제의 항종양 효과는 투여 후 11일 째의 약제 미투여군의 평균 종양 제적에 대한 약제 투여군의 평균 종양 체적의 백분율(T/C%)로 판정하였다. 수치가 작을 수록 유효하다는 것을 나타낸다 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure 112007022838396-pct00006
표 3에 나타난 바와 같이, 파클리탁셀 단제는 1일 투여량 100,50mg/kg 투여군에서 투여후 11일 째의 약제 미투여군에 대하여 종양 제적이 52.6%, 81.6%를 나타내지만, 본 발명의 미셀 제제물은 1일 투여량 100,75,50mg/kg 투여군에서 8.4, 22.1, 30.7%이며, 본 발명의 미셀 제제물이 높은 항종양 효과를 갖는 것을 나타내었다.
시험예 3: 마우스 혈장 및 종양 중의 파클리탁셀 농도의 추이
각 약제는 시험예 2(Colon 26에 대하여 in vivo 항종양 효과)와 동일한 방법으로 제조하였다. 파크릭탁셀 50mg/kg 상당의 미셀 제제물 또는 파클릭 탁셀 단제를 마우스 결장암 Colon 26을 등에 이식한 암컷 CDF1 마우스의 꼬리 정맥에 투여한 후, 소정 시간에 겨드랑이(armpit) 동맥을 통해 모두 채혈하였다. 원심분리하여 얻어진 혈장 0.01mL에 물 0.2mL 및 아세토니트릴 1mL를 가하여 단백질을 제거(3회)한 후, t-부틸메틸에테르 2mL를 가하여 액체/액체 추출하였다. 유기층을 회수하고, 건조한 후, HPLC용 용해액 0.4mL에 용해하고, HPLC로 파클리탁셀의 농도를 측정하였다. 종양은 0.5% 아세트산을 가하여 동종화하고, 1% 종양 호모지네이트를 제조한 후, 1% 종양 호모지네이트 0.1mL에 물 0.1mL 및 아세토니트릴 1mL를 가하여 단백질을 제거(3회)한 후, t-부틸메틸에테르 2mL를 가하여 액체/액체 추출하였다. 유기층을 농축하고, HPLC용 용해액 0.4mL에 용해하여 HPLC로 파클릭탁셀 농도를 측정하였다. 결과를 표 4 및 표 5에 나타내었다.
표 4 : 마우스 혈중 파클리탁셀 농도(㎍/mL)
Figure 112007022838396-pct00007
표 5 : 마우스 종양 중 파클리탁셀 농도(㎍/mL)
Figure 112007022838396-pct00008
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 미셀 제제물은 파클리탁셀 단제를 투여한 경우와 비교하여 높은 혈장 내 농도의 유지가 장기간 지속되는 것으로 밝혀졌다.
또한, 표 5에 나타난 바와 같이, 종양 중의 파클리탁셀 농도는 본 발명의 미 셀 제제물이 파클리탁셀 단제와 비교하여 고농도를 장기간 유지하고, 본 발명의 미셀 제제물에 의한 파클리탁셀의 종양 집적성이 나타났다.
시험예 4: 마우스에 대한 말초신경 장애(신전반사)의 관찰
암컷 CDF1 마우스에 대하여 본 발명의 미셀 제제물 또는 파클리탁셀 단제를 5일간 연속하여 마우스 꼬리 정맥에 투여하고, 파클리탁셀의 말초신경 장애의 지표가 되는 마우스 후피 신전반사를 관찰하였다. 각 약제는 시험예 2(Colon 26에 대한 in vivo 항종양 효과)와 동일한 방법으로 제조하였다. 투여량은 파클리탁셀 환산량으로 30mg/kg으로 하였다. 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6 : 마우스에 대한 말초신경장해(신전반사)의 관찰
Figure 112007022838396-pct00009
표 6에 나타난 바와 같이, 파클리탁셀 단제에서는 30mg/kg 투여군에서 모든 마우스에 신전반사 소실이 나타났다. 한편, 미셀 제제물에서는 30mg/kg 투여군에서 전체 마우스에 신전반사의 소실이 나타나지 않았다. 본 발명의 미셀 제제물은 파클리탁셀 단제와 비교하여 파클리탁셀의 부작용인 말초신경 독성이 경감되었다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물 및 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 m당량 ~ 5m당량의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중 30~60℃에서 2~48시간 반응시켜 얻어지는 블록 공중합체.
    Figure 112007022838396-pct00010
    상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, R5는 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타내고, R6 및 R7은 동일 또는 상이하게 (C3~C6) 환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기로 치환된 (C1~C5)알킬기를 나타내며, n은 5~1000, m은 2~300, x는 0~300, 및 y는 0~300을 나타내고, 단, x 및 y의 합은 1 이상 내지 m 이하이고, 및 R5가 수산기인 비율이 m의 1-99%이고, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 1-99%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 0-10%이다.
  2. 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물 및 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 알코올 또는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알킬 할라이드를 반응시켜 얻어지는 측 쇄 카르복시산의 부분 에스테르화물에, 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 (x+y)당량 ~ 5(x+y)당량의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중 30~60℃에서 2~48시간 반응시켜 얻어지는 블록 공중합체.
    Figure 112007022838396-pct00011
    상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5)알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, n은 5~1000, x는 0~300 및 y는 0~300을 나타내고, 단 x 및 y의 합은 2~300이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, n이 20~500, m은 10~100, x는 0~100, y는 0~100인 블록 공중합체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카르보디이미드계 화합물이 디에틸카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그의 무기염인 블록 공중합체.
  5. 제4항에 있어서, 카르보디이미드계 화합물이 디이소프로필카르보디이미드인 블록 공중합체.
  6. 하기 일반식(3)으로 표시되는 블록 공중합체.
    Figure 112007022838396-pct00012
    상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 (C1~C5)알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 (C1~C4)아실기를 나타내며, R5는 수산기, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타내고, R6 및 R7은 동일 또는 상이하게 (C3~C6) 환형 알킬기 또는 선택적으로 3급 아미노기에 의해 치환된 (C1~C5)알킬기를 나타내며, n은 5~1000, m은 2~300, x'는 0~300, y'는 0~300을 나타내고, 단 x' 및 y'의 합은 1 이상 내지 m 이하이고, R5가 수산기인 비율이 m의 0-88%이며, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 1-89%이고, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11-30%이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, R5로 표시되는 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기가 벤질옥시기 또는 4-페닐-1-부톡시기이고, R6 및 R7이 각각 이소프로필기이며, n이 20~500, m이 10~100, x'가 0~100, 및 y'가 0~100인 블록 공중합체.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R5가 수산기인 비율이 m의 0-75%이고, 선택적으로 치환된 아릴(C1~C8)알콕시기인 비율이 m의 10~80%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11~30%인 블록 공중합체.
  9. 제8항에 있어서, R5가 수산기인 비율이 m의 0%인 블록 공중합체.
  10. 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 기재된 블록 공중합체와 난수용성 항암제로 형성된 미셀 제제물.
  11. 제10항에 있어서, 난수용성 항암제가 탁산계 항암제인 미셀 제제물.
  12. 제11항에 있어서, 탁산계 항암제가 파클리탁셀인 미셀 제제물.
  13. 제10항에 기재된 미셀 제제물을 유효 성분으로 함유하는 항암제.
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