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KR101005819B1 - 데히드로에피안드로스테론의 네뷸라이저 제제 및 이의조성물을 사용한 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환의 치료방법 - Google Patents

데히드로에피안드로스테론의 네뷸라이저 제제 및 이의조성물을 사용한 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환의 치료방법 Download PDF

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KR101005819B1 KR1020047020590A KR20047020590A KR101005819B1 KR 101005819 B1 KR101005819 B1 KR 101005819B1 KR 1020047020590 A KR1020047020590 A KR 1020047020590A KR 20047020590 A KR20047020590 A KR 20047020590A KR 101005819 B1 KR101005819 B1 KR 101005819B1
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쉐리에이 레오나르드
케이쓰에이 존슨
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에피제네시스 파마슈티칼스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 데히드로에피안드로스테론, 이의 유사체(들) 또는 염(들) 그 자체를 포함하는 분말 제제, 또는 이를 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 분말 제제를 함유하는 밀봉 용기에 관한 것으로, 분말 제제의 입자 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 상기 제제는 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 폐 염증, SARS, 및 기타 호흡기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 제제는 젯트 밀링에 의해 제조될 수 있으며, 호흡기 또는 기타 경로로 송달될 수 있다. 상기 밀봉 용기는 장치 및/또는 치료 킷트로 제공된다.

Description

데히드로에피안드로스테론의 네뷸라이저 제제 및 이의 조성물을 사용한 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환의 치료 방법{NEBULIZER FORMULATIONS OF DEHYDROEPIANDROSTERONE AND METHODS OF TREATING ASTHMA OR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE USING COMPOSTIONS}
본 출원은 미국 가특허 출원 제60/389,242호(2002. 6. 17 제출)에 대해 우선권을 주장한 비가출원이며, 미국 가특허 출원(대리인 명부 번호 02486.0077.PZUS00, 2003. 6. 11 출원)에 대해 우선권을 주장한 비가출원이다.
본 발명은 네뷸라이징이 가능한 형태로 밀봉된 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 데히드로에피안드로스테론(DHEA), DHEA 유도체 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 포함하는 호흡가능한 건조 분말 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 건조 분말 제제의 제조 및 송달 방법, 및 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 또는 미생물(박테리아 포함) 또는 바이러스 유래 호흡기 질환, 예컨대, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 비롯한, 기타 호흡기 질환 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 제제는 킷트의 형태로 제공된다.
천식 및 COPD, 및 다양한 질환 및 질병과 연관되는 기타 호흡기 병은 일반 집단에서 매우 통상적이며, 아프리카계 미국 흑인과 같은 특정 인종에서 더욱 통상 적이다. 호흡기 병에는 미생물 감염이나 바이러스 감염이 포함된다(예, SARS). 많은 경우에, 이들은 폐의 상태를 악화시키는 염증을 동반한다. 예컨대, 천식은 산업화된 국가에서 가장 일반적인 질병 중 하나이다. 이는 미국에서 전체 건강 비용 중 약 1%를 차지한다. 지난 십년간 천식의 발병률 및 사망률이 놀랄만하게 증가되고 있다고 보고되었으며, 천식이 다음 십년내에 현저한 폐 질환이 되리라 예측된다. 산업화된 국가에서 천식으로 인한 사망률의 증가는 이 질환 치료시의 베타 아고니스트에 기인할 수 있으나, 천식의 원래 발병 원인은 잘 이해되지 않고 있다.
천식은 많은 경우에 기도의 가역적 폐색에 의해 특징화되는 질병이다. 이 과정은 폐 염증 및 총체적인 경우에 페 알레르기와 연관된다. 많은 환자들은 "천식 공격"으로 언급되는 급성 에피소드를 가지는 반면, 다른 환자들은 만성 질병을 겪는다. 천식 과정은 일부 경우에 과민감성 피험체가 항원 흡입에 방어하는 것이라고 여겨진다. 이 질병은 일반적으로 "외인성 천식"으로 언급된다. 다른 천식은 질병에 대해 내인성 경향을 가지며, 이는 따라서 "내인성 천식"으로 언급되고, 아데노신 수용체(들)에 의해 매개되는 것들, 면역 IgE-매개된 반응에 의해 매개되는 알레르기 질병 등을 비롯하여 상이한 근원의 질병들로 구성될 수 있다. 모든 천식들은 이 질병의 특징이 되는 한 군의 증상들을 가진다: 기관지 수축, 폐 염증 및 감소된 폐 계면 활성제. 존재하는 기관지 확장제 및 항염증제는 시판중이며, 천식의 치료에 처방되어 진다. 가장 일반적인 항염증제인 코르티코스테로이드는 상당한 부작용을 가지나, 그럼에도 불구하고 처방되고 있다. 더욱 중요한 것은 천식의 치료에 사용되는 대부분의 약물들이 소수의 환자들에게는 거의 효과가 없다는 것이다.
만성 폐색성 폐 질환(COPD)은 기도 내 기류의 연속적인 폐색을 초래한다. COPD는 만성 기관지염, 기종, 또는 양자에 의해 일반적으로 유발되는 기류 폐색으로 특징지워 진다. 일반적으로, 기도 폐색은 대부분 비가역적이다. 만성 기관지염의 경우, 기도 폐색은 비정상적인 기도 점액의 만성적인 과량 분비, 염증, 기관지 경련, 및 감염에서 초래된다. 만성 기관지염은 또한 만성 기침의 다른 원인이 배제되는 경우, 적어도 3달 동안 적어도 2년 동안 연속된, 만성 기침, 점액 생성, 또는 양자에 의해 특징지워 진다. 기종의 경우, 말단 세기관지의 구조적 성분(엘라스틴)이 파괴되어, 기도 벽을 붕괴시키고 "퀴퀴한" 공기를 배출하지 못하게 한다. 기종에서 영구한 폐포 파괴가 존재한다. 기종은 명백한 섬유형성없이 말단 세기관지의 벽의 파괴를 동반하며, 말단 세기관지의 말초부에 공기 공간이 비정상적으로 영구 확장되는 특징이 있다. COPD는 2차 폐 긴장 항진을 또한 초래할 수 있다. 2차 폐 긴장 항진 자체는 폐동맥내 혈압이 비정상적으로 높은 질병이다. 심각한 경우, 오른쪽 심장부는 고압력에 대해 혈액을 일반적으로 펌프하는 것보다 더 많은 일을 해야 한다. 이것이 장기간 지속되는 경우, 오른쪽 심장은 증대되어 그 기능을 충분히 발휘하지 못하며, 유체가 관절(부종)과 복부에 모여진다. 결과적으로, 왼쪽 심장도 기능을 하지 못하게 된다. 폐 질환에 의해 유래되는 심장 마비를 코르 풀모날레(cor pulmonlale)라고 칭한다.
COPD는 특징적으로 중장년층에 영향을 주며, 주된 세계적 이환률 및 사망률 중 하나이다. 미국에서만 약 1400만명의 사람이 이에 걸렸으며, 4번째 주된 사망 원인이며, 3번째 주된 장애이다. 그러나, 이환률과 사망률 모두 높아지고 있다. 미 국에서의 이 질병의 예측되는 발병률은 1982년 이래로 41% 증가하였으며, 연령-조정된 사망률은 1966년과 1982년 사이에 71% 증가하였다. 이는 모든 원인으로 인한 나이-조정된 사망류(22% 감소), 및 심장 혈관 질환으로 인한 나이-조정된 사망률(45% 감소)이 같은 기간내 감소한 것과 대조된다. 1998년에 미국에서 COPD에 의한 사망은 112,584명 이었다.
그러나, COPD는 주된 원인이 담배 연기에 노출되는 것이라고 여겨지므로 예방가능하다. 장기간의 흡연은 COPD의 가장 빈번한 원인이다. 이는 모든 경우의 80 내지 90%에 해당한다. 흡연자는 비흡연자에 비해 COPD로 사망할 확률이 10배 높다. 이 질환은 평생을 비흡연하는 사람에게서는 거의 드물게 발병하며, 비흡연하는 사람을 담배 연기에 노출시키는 경우 적어도 일부 기도 폐색이 설명될 수 있다. 다른 제안되는 병인학적 인자에는 기도 과반응증 또는 과민감성, 대기 공기 오염 및 알레르기가 포함된다. COPD에서의 기류 폐색은 흡연하는 사람에게는 일반적인 것이다. 이는 초기 장애 및 단축된 생존 기간을 초래한다. 금연은 폐 기능의 감퇴를 비흡연자의 수치로 전환시킨다. 다른 위험 인자들에는 유전, 간접 흡연, 작업시 및 환경내 공기 오염에 노출, 및 유년기 호흡기 감염 병력이 포함된다. COPD의 증상에는 만성 기침, 가슴 조임, 짧은 호흡, 호흡시 노력이 증가됨, 점액 생성의 증가, 및 인후의 빈번한 소해가 포함된다.
COPD의 증상을 완화시키고, 악화를 방지하며, 최적 폐 기능을 보존하고, 하루 생활 활동 및 삶의 질을 개선할 수 있는 방법이 현재 거의 없다. 많은 환자들은 악화되는 경우, 삶의 나머지 기간 동안 만성적으로 약물 치료를 사용하며, 투여량 의 증가 및 부가적 약물이 요구될 것이다. COPD 환자들에게 현재 처방되고 있는 약물 치료에는 빠르게 작용하는 β2-아고니스트, 콜린 억제성 기관지 확장제, 장기간 작용하는 기관지 확장제, 항생제 및 거담제가 포함된다. 현재 COPD의 치료에 사용되는 것들 중에는 장기간 효과는 없으나, 항콜린성 약물, β2 아드레날린 아고니스트 및 경구 스테로이드가 투여 이후 진행 동안 단기간 효과를 나타냄이 밝혀졌다.
단기간 및 장기간 작용하는 흡입되는 β2 아드레날린 아고니스트는 COPD 환자에서 단기간의 기관지 확장을 얻으며, 일부 증상 완화를 제공하나, 이 질환의 진행에 중요한 영향을 나타내지는 않는다. 단기간 작용하는 β2 아드레날린 아고니스트는 COPD를 갖는 피험체에서 운동 능력의 증가와 같은 증상을 개선하며, 약간의 기관지 확장을 제공하고, 일부 중증인 경우에서 폐 기능을 개선하기도 한다. 신규한 장기간 작용하는 흡입된 β2 아드레날린 아고니스트의 최적 효과가 단기간 작용하는 β2 아드레날린 아고니스트의 최적 효과와 비슷함이 밝혀졌다. 살메테롤은 단지 적당히 생성되며 폐 기능에 전혀 변화가 없음에도 불구하고, 증상 및 삶의 질을 개선함이 밝혀졌다. 그러나, 천식에서 β2 아드레날린 아고니스트는 사망 위험의 증가, 천식의 조절 악화 및 폐기능의 악화와 연관되어 있다. 알부테롤과 같은 β2 아고니스트는 좁아진 기도를 열어주는 데 도움을 준다. β2-아고니스트의 사용은 기이한 기관지 경련을 생성할 수 있으며, 이는 COPD 환자의 생명에 위협적일 수 있다. 덧붙여, β2-아고니스트의 사용은 변화된 맥박 속도, 혈압 및 심전도와 같은 심장 혈관 효과에 영향을 줄 수 있다. 드문 경우에, β2-아고니스트의 사용은 두드러기, 안지오부종, 발진 및 구인두 부종과 같은 과민감성 반응을 생성할 수 있다. 이들 경우에, β2-아고니스트의 사용은 불연속적이여야 한다. COPD 환자의 기관지 확장제인 이프라트로피엄 브로마이드나 페노테롤로의 연속적 치료는 요구 기초량이 제공된 치료에 비교하여, 폐 기능의 빠른 감소를 초래하므로, 이는 이들이 치료의 유지에는 적합하지 않다는 것을 보여준다. 다른 한편으로, β2-아고니스트의 가장 일반적인 즉각적 역효과는 진전(tremor)으로, 높은 투여량은 혈장 칼륨의 감소, 율동부정, 및 동맥 산소 긴장의 감소를 초래할 수 있다. β2 아드레날린 아고니스트의 항콜린성 약물과의 배합은 약물 단독 투여시에 비교하여 부가적 기관지 확장이 거의 나타나지 않는다. 그러나, 약 90일 동안 흡입된 β2 아드레날린 아고니스트의 표준 투여량에 이프라트로피엄을 첨가하는 경우 약물 단독 투여시에 비교하여 안정한 COPD 환자에서 약간의 개선을 나타낸다. 항콜린성제는 COPD를 갖는 환자에서 β2 아드레날린 아고니스트 보다는 항콜린성제와 함께 투여된 경우 더 큰 기관지 확장을 나타냄이 밝혀졌다. 총체적으로, 진전 및 율동부정과 같은 β2 아드레날린 아고니스트의 역효과의 발생은 항콜린성제 보다 더욱 빈번하다. 따라서, 항콜린성 약물 또는 β2 아드레날린 아고니스트는 COPD를 갖는 모든 환자에게서 효과적이지 않으며, 두 제제를 복합하여도 마찬가지이다.
항콜린성 약물은 COPD를 갖는 환자에서 단기간 기관지 확장을 얻으며, 일부 증상 완화를 생성하나, 산물이 흡입되는 경우조차 장기간 예후가 개선되지 않는다. 대부분의 COPD 환자들은 이프라트로피엄 브로마이드에 의해 기도 폐색이 적어도 일부 완화되었다. "폐 건강 연구"는 남녀 흡연자에게서 초기 COPD의 폐활량계 사인을 밝혔다. 5년 간에 걸쳐 비교된 3가지 치료는 이프라트로피엄 브로마이드가 환자 폐 의 기능적 유효 부피 감소에 두드러진 영향을 보이지 못하는 반면, 흡연 중지가 폐의 기능적 유효 부피를 느리게 감소시킴을 밝혔다. 그러나, 이프라트로피엄 브로마이드는 심장 징후, 긴장 항진, 피부 발진, 및 요폐와 같은 심각한 부작용을 생성한다. 콜린 억제성 기관지 확장제, 예컨대, 이프라트로피엄 브로마이드, 및 테오필린 유도체는 좁아진 기도를 열어주는 데 도움을 준다. 장기간 작용하는 기관지 확장제는 기도의 수축을 완화하는 데 도움을 주며, COPD와 연관된 기관지 경련을 예방하는 데 도움을 준다. 테오필린은 COPD 환자에서 약간의 기관지 확장 효과를 가지는 반면, 이들는 일부 통상적인 부작용을 가지며, 15-20 mg/l의 혈액 농도가 최적 효과를 위해 요구되는 적은 치료 범위를 가진다. 부작용에는 구역질, 설사, 두통, 흥분, 발작, 및 심장 부정맥이 포함되며, 이들은 매우 다양한 혈액 농도에서 발생하고, 많은 사람들에게서 치료 범위 이내에서 발생한다. 테오필린의 투여량은 흡연 습관, 감염 및 기타 방해가 되는 치료들에 따라 개인적으로 조정되어야만 한다. 테오필린이 특히 낮은 투여량에서, 천식에 항염증성 효과를 가진다고 주장됨에도 불구하고, COPD에 대해서는 아직 보고된 바 없으며, 이들의 기관지 확장 단기간 효과는 플라시보와 통계적으로 상이한 것으로 나타난다. 테오필린의 부작용 및 빈번한 모니터링의 요구는 이들의 유용성을 제한한다. 항콜린성제가 폐 기능의 쇠퇴에 영향을 준다는 근거는 없으며, 점액 용해제는 악화 빈도를 감소시키나, 폐 기능에 악효과를 줄 가능성이 있음이 밝혀졌다. β2 아드레날린 아고니스트, 경구 코르티코스테로이드, 및 항생제의 장기간 효과는 아직 밝혀지지 않았으며, 현재까지 어떠한 다른 약물도 질환의 진행 및 생존에 효과가 있음이 밝혀지지 않았다.
경구 코르티코스테로이드는 안정한 COPD 환자들에서 베이스라인 기능적 유효 부피의 일부 개선을 나타내는 반면, 전신성 코르티코스테로이드는 적어도 일부 골다공증을 생성하며, 명백한 당뇨를 유도한다는 점에서 해로운 것으로 밝혀졌다. 경구 코르티코스테로이드의 장기간의 투여는 COPD에서 유용할 수 있으나, 이들의 유용성은 실체적인 부작용들에 대해 저울질 되어야 한다. 흡입된 코르티코스테로이드는 히스타민에 대한 기도 과반응에 실질적인 단기간 효과를 갖지 않는다고 밝혀졌으나, 폐 기능, 예컨대, 예비기관지 확장 기능적 유효 부피에는 약간의 장기간 효과를 갖는다고 밝혀졌다. COPD 환자에 대한 플루티카손 치료는 적당한 및 심각한(온화한 경우는 아님) 악화를 현저히 감소시키며, 폐 기능 및 6분 도보 거리에 작지만 중요한 개선을 나타낸다. 경구 프레드니솔론, 흡입된 베클로메타손 또는 양자는 COPD 환자에서 효과를 나타내지 않으나, 경구 코르티코스테로이드는 폐 기능을 개선하였다. 점액 용해제는 악화의 빈도 및 지속에 유리한 영향을 주나, 폐 기능에는 부작용을 준다. 그러나, N-아세틸시스테인 또는 기타 점액 용해제는 악화 빈도를 현저하게 감소시킴이 증명되었음에도 불구하고, 중증 COPD를 갖는 사람에서는 현저한 효과를 갖지 않는다(기능적 유효 부피 < 50%). N-아세틸시스테인은 위장 부작용을 생성한다. 저산소혈 COPD 및 충혈성 심장 마비 환자에게 투여된 장기간 산소 요법은 초기 500일 동안 사망률에 거의 영향을 주지 않았으나, 남자의 경우 생존률은 이후 증가하여 다음 5년 동안 일정하게 유지되었다. 그러나, 여자의 경우, 산소는 연구에 걸쳐 사망률을 감소시켰다. 19.3년 동안의 저산소혈 COPD 환자의 연속적인 산소 치료(예측된 기능적 유효 부피 < 70%)는 사망의 전체적 위험을 감소시켰다. 그러나, 최근에 삶의 유형의 변화, 흡연 중지 및 장기간의 산소 치료(저산소혈) 만으로도 COPD의 장기간 과정을 변화시킴이 밝혀졌다.
항생제 또한 호흡기 감염의 초기 신호사 질환이 걸린 폐의 추가적 위험 및 추가적 감염을 예방하기 위해 종종 사용된다. 거담제는 기도로부터의 점액 분비를 감소시키고 방해하는 데 도움을 주며, 호흡을 더욱 용이하게 해준다.
덧붙여, 기타 약물 치료가 COPD와 연관된 질병을 조정하기 위해 처방될 수 있다. 이들에는 이뇨제(오른쪽 신장 마비와 연관된 과량의 수분 보유를 피하기 위한 요법으로 주어짐), 강심제(심장 박동력을 강화), 진통제, 기침 억제제 및 수면제가 포함된다. 약물 치료의 후자 목록들은 COPD와 연관된 증상을 완화시켜주는 것이며, COPD를 치료하는 것은 아니다.
따라서, COPD의 증상을 완화시키고, 악화를 방지하며, 최적 폐 기능을 보존하고, 하루 생활 활동 및 삶의 질을 개선할 수 있는 방법이 현재 거의 없다.
중증 급성 호흡기 증후군(SARS)은 아시아, 북아프리카 및 유럽에서 보고된 바 있는 호흡기 질환이다. 일반적으로, SARS 환자는 초기에 100.4℉( > 38℃) 이상의 열이 난다. 두통, 불안 및 신체 통증이 이와 동시에 일어나거나 이후 발생한다. 어떤 환자들은 또한 호흡기 증상을 겪는다. 2 내지 7일 후, SARS 환자들은 또한 마른 기침을 겪으며, 호흡 곤란을 경험한다. SARS는 밀접한 사람 대 사람 접촉으로 주로 전파된다. 대부분의 SARS 환자들은 SARS에 걸린 사람들을 돌보거나 이들과 같이 사는 사람들이 포함되거나, 또는 SARS에 걸린 환자들 유래의 감염 물질(예, 호흡기 분비물)과 직접 접촉한 경우도 있다. SARS가 전파되는 가장 막강한 수단은 감 염된 비말로 오염된 다른 사람들이나 물체와 접촉한 후, 눈(들), 코 또는 입을 접촉하는 것이 포함된다. 이는 SARS에 걸린 사람들이 비말이 그들 자신, 다른 사람들 또는 근처 표면으로 가도록 기침이나 재채기를 하는 경우 발생될 수 있다.
질환 조절 및 예방 센터(CDC) 및 기타 실험실의 과학자들은 SARS에 걸린 환자들에서 앞서 밝혀지지 못했던 코로나바이러스를 검출하였으며, 이는 SARS-CoV로 SARS의 주된 발병 원인이라고 여겨진다(웹사이트 http://www.sciencemag.org/cgi/ rapidpdf/1085952vl. pdf 참조). SARS-CoV의 서열은 밝혀졌으며, 선도 서열만을 제외하고는 모든 서열이 바이러스 RNA로부터 직접 유도되었다. SARS 코로나바이러스의 게놈은 29,727 뉴클레오티드 길이미며, 게놈 구성은 다른 코로나바이러스와 유사하다. 오픈 리딩 플레임은 예측되는 폴리머라제 단백질(폴리머라제 1a, 1b), 스파이크 단백질(S), 작은 막 단백질(E), 막 단백질(M) 및 뉴클레오캡시드 단백질(N)에 대응됨이 밝혀졌다(웹사이트 http://www.cdc.gov/ncidod/sars/pdf/nucleoseq. pdf 참조).
연구자들은 전세계적으로 SARS의 치료에 열을 올리고 있다. 현재 SARS와 연관된 SARS-CoV 코로나바이러스를 정지하는 데 효과적인 치료법은 밝혀지지 않았다. 리바비린, 6-아자우리딘, 피라조푸린, 미코페놀산, 및 글리시르히진을 비롯한 항바이러스 약물이 현재 SARS의 치료에 사용되고 있거나 고려되고 있다. 그러나, 모든 이러한 약물들은 심각한 부작용을 가진다(예, 글리시르히진의 부작용에는 혈압 증가 및 칼륨 수치의 감소가 포함된다). 항염증성 약물인 메틸프레드니솔론의 치료는 SARS 환자들에서 일부 개선을 나타내었다(L. K. 등, "Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome", Lancet 361 (9369): 1615-7, 2003).
데히드로에피안드로스테론은 비-글루코코르티코이드 스테로이드이다. 5-안드로스텐-3 베타-올-17-온으로 알려진 DHEA, 및 DHEA의 설페이트 형태인 DHEA 설페이트(DHEA-S)는 영장류 및 일부 비영장류의 부신 피질에서 ACTH의 방출에 반응하여 분비되는 내인성 호르몬이다. DHEA는 여러 내분비 과정에서 중요한 안드로겐 및 에스트로겐 스테로이드 호르몬 모두의 전구체이다. DHEA의 현재 의학적 용도는 조절된 임상 시도 및 식품 보충물로서 제한되며, 중추신경계(CNS), 정신과, 내분비과, 부인과, 산과, 면역, 및 심장 혈관 기능에서 DHEA 수치에 역할을 한다고 여겨진다.
DHEA-S 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임신 후기에 자궁 경부 성숙 및 옥시토신에 대한 자궁 근계 민감성을 개선시킨다고 여겨진다. DHEA-S 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치매 요법, 고지방혈증, 골다공증, 궤양의 요법, 및 아데노신의 높은 수치 또는 아데노신에 대한 높은 민감성과 연관된 질병, 예컨대, 스테로이드-의존성 천식, 및 기타 호흡기 및 폐 질환의 요법에 효과적이리라 여겨진다. 데히드로에피안드로스테론 그 자체는 임상 시험에서 미리 정맥내, 피하, 경피적, 질내, 국부 및 경구적으로 투여되었다. 그러나, 예비제제 연구시, DHEA 황산 나트륨의 무수 형태(DHEA-SNa)는 습도에 불안정하며, 이의 이수화물 형태(DHEA-SNa)가 정상 습도 조건에서 보다 안정함이 밝혀졌다.
공지된 바와 같이, 약제 제조시, 화합물의 물리화학적 성질 및 안정도에 영향을 주는 다양한 조업들이 약제에 수행될 수 있다. 데히드로에피안드로스테론 황 산 나트륨 이수화물의 장기간의 분쇄는 결정도의 감소 및 수화물의 손실을 생성하며, 후자의 경우는 저장 안정성을 감소시키며, DHEA를 그의 분해 산물로 생성하게 한다.
따라서, 적절한 호흡가능한 성질은 물론 좋은 분산도와 저장 안정성을 보이는, 데히드로에피안드로스테론 화합물, 이들의 유사체 및 염의 분말 제제가 요구된다. 이러한 제제는 데히드로에피안드로스테론 화합물, 유사체 및 염을 매우 효과적이고 비용 효과적인 방식으로 송달하는 것을 가능케 한다.
미국 특허 제5,527,789호는 피험체에 데히드로에피안드로스테론(DHEA) 또는 DHEA-관련 화합물을 투여함으로써 암을 물리치고, 유비퀴논을 투여함으로써 DHEA 또는 DHEA-관련 화합물에 의해 유도되는 심장 마비를 물리치는 방법을 공개한다.
미국 특허 제6,087,351호는 데히드로에피안드로스테론(DHEA) 또는 DHEA-관련된 화합물을 투여함으로써, 피험체의 조직에서 아데노신을 감소 또는 고갈시키는 생체내 방법을 공개한다. 미국 특허 제6,087,351호는 미크론화된 활성 화합물의 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 고체 입자 조성물이 건조 활성 화합물을 막자 사발과 막자로 분쇄한 후, 미크론화된 조성물을 400 메쉬 스크린을 통과시켜, 큰 응집물을 파쇄 또는 분리함으로써 제조될 수 있음을 공개한다. 또한, 활성 화합물로 구성된 고체 입자 조성물이 에어로졸의 형성을 용이하게 하는 분산제(적절한 분산제는 락토즈임)를 임의적으로 함유할 수 있으며, 이는 어떠한 적절한 비로 활성 화합물과 블렌드될 수 있다(예, 1 대 1 중량비).
DHEA 및 DHEA-S는 COPD의 치료에 서술된 바 있다(미국 특허 출원 제 10/454,061호(2003, 6. 3 제출) 및 국제 출원 제PCT/US02/12555호(2002. 4. 21 제출, 2002. 10. 31 공개)).
본 발명의 개요
본 발명은 작용제 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 분말 약학 조성물을 함유하는 밀봉 용기에 관한 것으로서, 상기 작용제는 데히드로에피안드로스테론(DHEA) 화합물, 또는 이의 유사체, 또는 이의 수화된 형태을 포함하며, 네뷸라이징이 가능한 형태로 밀봉되고, 상기 건조 분말 약학 조성물은 호흡 가능한 또는 흡입 가능한 크기의 입자이다. 바람직하게, 상기 작용제는 데히드로에피안드로스테론 설페이트(DHEA-S)이며, 여기서 설페이트는 DHEA에 공유 결합된다. 더욱 바람직하게, 상기 제제는 데히드로에피안드로스테론 설페이트 이수화물이다. 바람직하게, 건조 분말 약학 조성물은 입자의 약 80% 이상이 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 직경을 가진다. 데히드로에피안드로스테론 화합물 또는 이의 유사체는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 분말, 액체 또는 기체 담체와 함께 제제화된다. 약학 조성물은 부형제를 추가적으로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 제제는 다른 치료제(들)과 함께 피험체에 투여될 수 있는데, 이는 동일한 조성물 또는 분리된 조성물의 동시 투여로 이루어 진다.
바람직하게, 작용제는 이수화물 형태인 DHEA-S이다(DHEA-S·2H2O). DHEA-S의 이수화물 형태는 DHEA-S의 무수물 형태보다 안정하다. DHEA-S의 무수물 형태는 DHEA-S의 이수화물 형태보다 더욱 열에 불안정하다. 바람직하게, 담체는 락토즈이다. 바람직하게, 작용제는 분말 형태이다. 바람직하게, 작용제는 결정형이다. 더욱 바람직하게, 작용제는 결정 분말 형태이다.
바람직하게, 밀봉 용기는 진공 밀봉되며, 이는 치료적으로 유효한 양의 분말 약학 조성물로의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자 또는 피험체에 투여되어질 네뷸라이저에 유용하다.
본 발명의 다른 양태는 천식의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적으로 유효한 양의 분말 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 천식의 예방 또는 치료 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 만성 폐색성 폐 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적으로 유효한 양의 분말 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환의 예방 또는 치료 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 아데노신 수치의 감소 또는 고갈을 필요로 하는 피험체에게 치료적으로 유효한 양의 분말 약학 조성물을 투여하여 피험체의 조직에서 아데노신 수치를 감소 또는 고갈시키는 단계를 포함하는, 피험체의 조직에서 아데노신 수치를 감소 또는 고갈시키는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 피험체의 조직에서 아데노신의 높은 수치 또는 이에 대한 높은 민감도와 연관된 장애 또는 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료적으로 유효한 양의 분말 약학 조성물을 투여하여 피험체의 조직에서 아데노신 수치를 감소시키고 이 장애를 예방 또는 치료하는 단계를 포함하는, 피험체의 조직에서 아데노신의 높은 수치 또는 이에 대한 높은 민감도와 연관된 장애 또는 질병의 예방 또는 치료 방법이다.
바람직하게, 피험체는 기도 염증, 알레르기, 천식, 호흡 저해, 낭포성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 알레르기성 비염, 급성 호흡기 통증 증후군, 미생물 감염, SARS와 같은 바이러스 감염, 폐 긴장 항진, 폐 염증, 기관지염, 기도 폐색, 또는 기관지 수축을 겪는다.
바람직하게, 건조 분말 제제는 건조 약학 작용제에서 개시하여 제조될 수 있는데, 예컨대, 밀링(예, 유체 에너지 밀링), 시이빙(sieving), 균질 과립화, 및/또는 기타 공지된 과정에 의해, 입자의 약 80% 이상이 약 0.1 내지 약 100 ㎛ 직경을 갖는 분말 제제를 형성하도록 작용제의 입자 크기를 변경함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 분말 제제는 그 자체에 의해 또는 분말, 액체 또는 기체 담체 또는 추진제와 함께, 장치로부터의 직접 투여에 의해 호흡기을 통해 송달될 수 있다. 바람직하게, 장치는 장치없이 분말 제제를 흡입할 수 없는 환자 또는 피험체에게 분말 제제를 투여할 수 있는 네뷸라이저이다. 본 명세서에 서술된 제제는 예컨대, 기관지 수축, 알레르기(들), 천식, 폐 염증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 알레르기성 비염, ARDS, 낭포성 섬유증, 암 및 염증과 같은 호흡기 및 폐 질환과 연관된 어떠한 질환의 치료에 적합하다.
본 발명의 다른 양태는 천식, COPD, 폐 염증, 어떠한 호흡기 장애 또는 질병의 예방 또는 치료, 또는 피험체의 조직에서 아데노신의 감소 또는 고갈을 위한 약 제의 제조에 있어서, 데히드로에피안드로스테론 화합물, 또는 이의 유사체, 또는 이의 수화된 형태의 용도이다. 본 발명의 다른 양태는 분말 약학 조성물을 피험체에게 송달하는 장치를 포함하는 킷트이다. 바람직하게, 상기 장치는 가압될 수 있는 에어로졸라이저 또는 네뷸라이저이며, 둘 다 분말 제제를 포함한다. 바람직하게, 상기 키트는 제제와 함께 하나 이상의 캡슐, 카트리지 또는 발포기를 추가로 포함하며, 캡슐, 카트리지 또는 발포기는 사용 이전에 장치에 삽입되어야 한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
어휘
본 명세서에 사용된 용어 "작용제"는 화학 화합물, 화학 화합물의 혼합물, 합성 화합물, 치료 화합물, 유기 화합물, 무기 화합물, 핵산, 올리고뉴클레오티드(올리고), 단백질, 생물학적 분자, 마크로분자, 지질, 오일, 충전제, 용액, 세포 또는 조직을 나타낸다. 작용제는 DHEA, 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염인 활성 화합물(들)을 포함한다. 작용제는 활성 화합물을 포함하는 제제의 제조를 위해 첨가될 수 있으며, 약학 또는 수의학 용도인 제제 또는 킷트로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "기도"는 공기에 노출되는 피험체의 호흡계의 일부 또는 전체를 의미한다. 기도에는 인후, 기관, 비강 통로, 공동, 호흡기, 폐, 및 폐 라이닝이 포함되나 다른 것을 배제하는 것은 아니다. 기도에는 또한 기관, 기관지, 세기관지, 말단 세기관지, 호흡기 세기관지, 기포 도관 및 기포 액낭이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "기도 염증"은 피험체 기도의 염증과 관련된 질환 또는 질병을 의미한다. 기도 염증은 알레르기(들), 천식, 호흡 저해, 낭포성 섬유증(CF), 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 알레르기성 비염(AR), 급성 호흡기 통증 증후군(ARDS), 미생물 또는 바이러스 감염, 폐 긴장 항진, 폐 염증, 기관지염, 기도 폐색, 및 기관지 수축에 의해 유래되거나 이를 동반할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "담체"는 의도된 상이한 투여 경로에 적합한 기체, 액체, 고체 담체 및 이들의 혼합물의 형태인 생물학적으로 허용가능한 담체를 의미한다. 바람직하게, 담체는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능하다.
조성물은 치료 조성물에 사용될 수 있다고 알려진 다른 작용제는 물론, 본 기술 분야에 질병 또는 질환의 치료를 위해 공지된 기타 치료 화합물, 항산화제, 향미제, 착색제, 충전제, 휘발성 오일, 완충제, 분산제, 계면 활성제, RNA 불활성화제, 추진제, 및 보존제를 임의 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "조성물"은 본 발명에 사용된 활성 화합물과 담체를 포함하는 건조 분말 제제를 함유하는 혼합물을 의미한다. 조성물은 기타 작용제를 함유할 수 있다. 조성물은 약학 또는 수의학 조성물인 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 "유효한 양"은 치료 또는 예방 효과를 제공하는 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 피험체가 질환 증상 또는 이와 연관된 질병에 걸리는 것을 피하기 위해, 피험체가 질환을 얻기 이전 또는 질병 증상을 겪기 이전의 예방적 치료를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 호흡계와 연관된 질환 또는 질병 을 의미한다. 예에는 기도 염증, 알레르기(들), 천식, 호흡 저해, 낭포성 섬유증(CF), 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 알레르기성 비염(AR), 급성 호흡기 통증 증후군(ARDS), 폐 긴장 항진, 폐 염증, 기관지염, 기도 폐색, 기관지 수축, 미생물 감염, 및 SARS와 같은 바이러스 감염이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "표적"은 활성 화합물(들)이 질환 또는 질병에 영향을 주며 이와 연관되는 기관 또는 조직을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 이러한 치료가 투여된 피험체가 질환 또는 기타 질병의 증상이 완화되는 것을 의미한다.
본 발명은 DHEA, 이의 유도체 및/또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화된 형태를 단독으로, 또는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 분말 제제를 제공하는 것이며, 이 때, 제제 입자의 약 80%의 비율이, 예컨대, 입자의 약 80% 이상이 약 0.1 내지 약 200 ㎛의 직경이다. 본 발명에서 사용하기 적합한 DHEA, 이의 유사체 및 이의 염의 예는 이하 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 나타낸다. 한 군은 이하 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 나타낸다:
Figure 112004059665391-pct00001
(I)
상기 화학식에서, R은 수소 또는 할로겐이며; 위치 5의 H는 알파 또는 베타 배열 또는 양쪽 배열의 라세믹 혼합물로 존재할 수 있고; R1은 화합물에 공유 결합된 다가 무기 또는 유기 디카르복실산 또는 수소를 포함한다. 바람직하게, 다가 무기 또는 유기 디카르복실산은 SO2OM, 포스페이트 또는 카보네이트이다. 바람직하게, 다가 유기 디카르복실산은 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 또는 적절한 디카르복실레이트이다.
M은 반대 이온, 예컨대, H, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 칼슘, 리튬, 암모늄, 아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 트리에틸아민, 에탄올아민, 콜린, 트리에탄노아민, 프로카인, 벤자틴, 트로메타닌, 피롤리딘, 피페라진, 디에틸라민, 설파티드
Figure 112008027605710-pct00002
, 또는 포스파티드
Figure 112008027605710-pct00003
를 포함하며, 이 때, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C14) 알킬 또는 글루쿠로니드
Figure 112008027605710-pct00004
를 포함한다.
R1은 DHEA에 공유 결합된 산성 또는 염기성 화합물일 수 있다. R1이 산성 화합물인 경우, 염은 작용제에 염기를 첨가하여 형성된다. 바람직하게, 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 작용제의 염 형성을 초래하는 어떠한 적절한 염기이다. R1이 염기성 화합물인 경우, 염은 작용제에 산을 첨가하여 형성된다. 바람직하게, 산은 푸마르산, 말레산, 젖산과 같은 유기 산, 또는 염산, 질산, 황산 등 과 같은 무기산과 같은 작용제의 염 형성을 초래하는 어떠한 적절한 산이다.
바람직하게, 작용제는 이수화물 형태인 DHEA-S이다(DHEA-S·2H20). DHEA-S의 이수화물 형태는 DHEA-S의 무수물 형태보다 안정하다. DHEA-S의 무수물 형태는 DHEA-S의 이수화물 형태보다 더욱 열에 불안정하다. 바람직하게, 담체는 락토즈이다. 바람직하게, 제제는 분말 형태이다. 바람직하게, 제제는 결정형이다. 더욱 바람직하게, 제제는 결정 분말 형태이다.
본 발명은 DHEA-S를 약학 조성물에서 이수화물 형태로 사용한 최초의 보고이며, 이수화물 형태의 DHEA-S는 무수 DHEA-S보다 뛰어난 안정성이라는 예측하지 못했던 성질을 가지며, 이는 특히 50℃ 이상의 고온에서 그러하다. 락토즈와 혼합된 무수 DHEA-S는 락토즈와 혼합된 결정 이수화물 DHEA-S보다 덜 안정하다. 이 발견은 본 출원에서 최초로 보고된 것이다(실시예 3 및 5 참조).
상기 화학식 (I)의 화합물은 데히드로에피안드로스테론(DHEA) 그 자체(R 및 R1은 각각 H이고, 이중 결합이 존재함); 16-알파 브로모에피안드로스테론(R은 Br을 포함하고, R1은 H를 포함하며, 이중 결합이 존재함); 16-알파-플루오로에피안드로스테론(R은 F를 포함하고, R1은 H를 포함하며, 이중 결합이 존재함); 에티오콜라놀론(R 및 R1은 각각 수소를 포함하고, 이중 결합이 부존재함); 데히드로에피안드로스테론 설페이트(R은 H를 포함하고, R1은 S020M을 포함하며, M은 상기 정의된 바와 같은 설파티드를 포함하고, 이중 결합이 존재함); 데히드로에피안드로스테론 황산 나트 륨 이수화물(R은 H이고, R1은 S020M이며, M은 상기 정의된 바와 같은 나트륨기이고, 이중 결합이 존재함)을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물에서, 바람직하게 R은 할로겐, 예컨대, 브로모, 클로로 또는 플로로를 포함하고, R1은 H를 포함하며, 이중 결합이 존재하고, 더욱 바람직하게, 화학식 (I)의 화합물은 16-알파-플루오로 에피안드로스테론을 포함하며, 이 때, R은 H를 포함하고, R1은 S020M를 포함하며, M은 설파티드를 포함하고, 이중 결합이 존재하며, 더욱 바람직하게 화학식 (I)의 화합물은 이하 화학식 (II)의 데히드로에피안드로스테론 황산 나트륨의 이수화물 형태이다(DHEA-S·2H20).
Figure 112004059665391-pct00005
(II)
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 본 기술 분야의 당업자에게 명백한 공지된 과정 또는 이의 변형에 의해 합성될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제4,956,355호; 영국 특허 제2,240,472호; EPO 특허 출원 제429,187호; PCT 특허 공개 제91/04030호; M. Abou-Gharbia 등, J. Pharm. Sci. 70, 1154-1157 (1981); Merck Index Monograph No.7710, 11th Ed. (1989)를 참조하라.
데히드로에피안드로스테론 유도체 및 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 하기 화학식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물로 나타낸다.
Figure 112004059665391-pct00006
(III)
Figure 112004059665391-pct00007
(IV)
상기 화학식에서,
삭제
삭제
삭제
삭제
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R19 는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시이고;
R5는 H, OH, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시 또는 OSO2R 20을 포함하며;
R15는 (1) R16이 C(O)OR21인 경우, H, 할로겐, C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시를 포함하고, 또는 (2) R16이 H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알킬인 경우, H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알킬을 포함하며, 또는 (3) R16이 OH인 경우, H, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, C1-10 알키닐, 포르밀, C1-10 알카노일 또는 에폭시를 포함하고; 또는 R15 및 R16은 함께 =O를 포함하며; R17 및 R18은 독립적으로 (1) R16이 H, OH, 할로겐, C1-10 알킬 또는 -C(O)OR21인 경우, H, OH, 할로겐, C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시이거나, 또는 (2) R15 및 R16이 함께 =O인 경우, H, (C1-10 알킬)n 아미노, (C1-10 알킬)n 아미노-C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 히드록시-C1-10 알킬, C1-10 알콕시-C1-10 알킬, (할로겐)m-C1-10 알킬, C1-10 알카노일, 포르밀, C1-10 카르브알콕시 또는 C1-10 알카노일옥시를 포함하고; 또는 R17 및 R18은 함께 =O를 포함하거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 0 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 3-6원 고리를 형성하며; 또는 R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소와 함께 에폭시드 고리를 형성하고; R20은 OH, 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 약학적으로 허용가능한 에테르를 포함하며; R21은 H, (할로겐)m-C1-10 알킬 또는 C1-10 알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며; m은 1, 2 및 3이고;
단, (a) R1, R2, R4, R6, R7, R9, R10, R12, R13, R14, R17 및 R19이 H이고, R5가 OH 또는 C1-10 알콕시이며, R8이 H, OH 또는 할로겐이고, R11이 H 또는 OH이며, R18이 H, 할로겐 또는 메틸이고, R15가 H이며, R16이 OH인 경우, R3은 H, OH 또는 할로겐이 아니고;
(b) R1, R2, R4, R6, R7, R9, R10, R12, R13, R14 및 R19가 H이고, R5가 OH 또는 C1-10 알콕시이며, R8이 H, OH 또는 할로겐이고, R11이 H 또는 OH이며, R18이 H, 할로겐 또는 메틸이고, R15 및 R16이 함께 =O인 경우, R3은 H, OH 또는 할로겐이 아니며;
(c) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14 및 R17이 H이고, R11이 H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알콕시이며, R18이 H 또는 할로겐이고, R15 및 R16이 함께 =0인 경우, R5는 H, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 OSO2R20이 아니고;
(d) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14 및 R17이 H이고, R11이 H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알콕시이며, R18이 H 또는 할로겐이고, R15가 H이며, R16이 H, OH 또는 할로겐인 경우, R5는 H, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 OSO2R20이 아니다;
Figure 112004059665391-pct00008
(V)
상기 화학식에서,
R은 A-CH(OH)-C(O)-이고, A는 수소 또는 C1-C22 알킬 또는 알케닐기를 포함하며, 이 때, C1-C22 알킬 또는 알케닐기는 하나 이상의 C1-C4 알킬기, 페닐, 할로겐 또는 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐 HO 또는 CH3O로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
화학식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 미국 특허 제4,898,694호; 제5,001,119호; 제5,028,631호; 5,175,154호; 제6,187,767호; 및 제6,248,750호에 서술된 바와 같이 합성될 수 있으며, 이 특허의 관련 부분은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입되었다. 화학식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 상이한 입체 이성질체로 존재하며, 이들 화학식은 각각의 개별적인 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것이다.
화학식 (III), (IV) 및 (V)의 범위 이내인 대표적인 화합물의 예에는 5α-안드로스탄-17-온; 16α-플루오로-5α-안드로스탄-17-온; 3β-메틸-5α-안드로스텐-17-온; 16α-플루오로-5α-안드로스탄-17-온; 17β-브로모-5-안드로스텐-16-온; 17β-플루오로-3β-메틸-5-안드로스텐-16-온; 17α-플루오로-5α안드로스탄-16-온; 3β-히드록시-5-안드로스텐-17-온; 17α-메틸-5α-안드로스탄-16-온; 16α-메틸-5-안드로스텐-17-온; 17β,16α-디메틸-5-안드로스텐-17-온; 3β,17α-디메틸-5-안드로스텐-16-온; 16α-히드록시-5-안드로스텐-17-온; 16α-플루오로-16β-메틸-5-안드로스텐-17-온; 16β-메톡시-5-안드로스텐-17-온; 16-디메틸아미노메틸-5α-안드로스탄-17-온; 16β-메톡시-5-안드로스텐-17-온; 16α-플루오로메틸-5-안드로스텐-17-온; 16-메틸렌-5-안드로스텐-17-온; 16-시클로프로필-5α-안드로스탄-17-온; 16-시클로부틸-5-안드로스텐-17-온; 16-히드록시메틸렌-5-안드로스텐-17-온; 3α-브로모-16α-메톡시-5-안드로스텐-17-온; 16-옥시메틸렌-5-안드로스텐-17-온; 3β-메틸-16.xi.-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-17-온; 16-카르보메톡시-5-안드로스텐-17-온; 3β-메틸-16β-메톡시-5α-안드로스탄-17-온; 3β-히드록시-16α-디메틸아미노-5-안드로스텐-17-온; 17α-메틸-5-안드로스텐-17베타-올; 17α-에티닐-5α-안드로스탄-17β-올; 17β-포르밀-5α-안드로스탄-17β-올; 20,21-에폭시-5α-프레그난-17α-올; 3β-히드록시-20,21-에폭시-5α-프레그난-17α-올; 16α-플루오로-17α-에테닐-5-안드로스텐-17α-올; 16α-히드록시-5-안드로스텐-17α-올; 16α-메 틸-5α-안드로스탄-17α-올; 16α-메틸-16β-플루오로-5알파-안드로스탄-17α-올; 16α-메틸-16β-플루오로-3-히드록시-5-안드로스텐-17α-올; 3β,16베타-디메틸-5-안드로스텐-17β-올; 3β,16,16-트리메틸-5-안드로스텐-17β-올; 3β,16,16-트리메틸-5-안드로스텐-17-온; 3β-히드록시-4α-메틸-5-안드로스텐-17α-올; 3β-히드록시-4α-메틸-5-안드로스텐-17-온; 3α-히드록시-1α-메텔-5-안드로스텐-17-온; 3α-에톡시-5α-안드로스탄-17β-올; 5α-프레그난-20-온; 3β-메틸-5α-프레그난-20-온; 16α-메틸-5-프레그넨-20-온; 16α-메틸-3β-히드록시-5-프레그넨-20-온; 17α-플루오로-5-프레그넨-20-온; 21-플루오로-5α-프레그난-20-온; 17α-메틸-5-프레그넨-20-온; 20-아세톡시-시스-17(20)-5α-프레그넨; 3α-메틸-16,17-에폭시-5-프레그넨-20-온이 포함된다.
본 발명에 사용된 화합물은 그 자체로 또는 약학적으로 및 수의학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다; 이들 모두는 "활성 화합물"로 언급된다. 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 예에는 락토즈 및 기타 비활성 또는 기체, 액체 또는 고체 형태인 G.R.A.S.(일반적으로 안전하다고 인정된) 작용제를 비롯한, 본 기술 분야에 공지된 생물학적으로 허용가능한 담체가 포함되며, 이 때, 제제의 최종 형태는 분말이거나, 압력하에 있을 수 있는 추진제 및/또는 공용매를 포함하는 분말일 수 있다.
분말 제제는 약 0.01 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 직경의 입자 크기를 갖는 건조 제제를 형성하고; 입자의 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 이상이 약 0.01 ㎛, 0.1 ㎛ 또는 0.5 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 또는 약 200 ㎛ 직경을 갖는 입자를 선택함으로써, 작용제의 입자 크기를 변화하여, 데히드로에피안드로스테론, 이의 유사체, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 건조 산물에서 개시되어 제조될 수 있다. 입자 크기는 바람직하게 약 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 약 0.05 ㎛, 약 0.1 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 8 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛의 범위이다. 바람직하게, 약 0.1 내지 약 200 ㎛ 직경의 제제 입자가 선택된다. 더욱 바람직하게, 약 0.1 내지 약 100 ㎛ 직경의 입자가 선택된다. 더더욱 바람직하게, 약 0.1 내지 약 10 ㎛ 직경의 입자가 선택된다. 이보다 더욱 바람직하게, 약 0.1 내지 약 8 ㎛ 직경의 입자가 선택된다. 추가적으로 더욱 바람직하게, 약 0.1 내지 약 5 ㎛ 직경의 입자가 선택된다.
건조 작용제의 입자 크기는 제제 흡입시, 실질적인 양의 작용제가 폐로 흡수되도록 선택될 수 있다. 약제의 입자 크기는 밀링 또는 미크론화와 같은 어떠한 공지된 수단에 의해 감소될 수 있다. 전형적으로, 작용제의 입자 크기는 건조 작용제를 단독으로 또는 제제 성분과 함께 밀링하여, 적절한 평균 입자 크기가 되도록, 바람직하게는 약 0.05 ㎛, 약 5 ㎛ 범위(흡입의 경우) 또는 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 범위(비강 송달 또는 폐 점적의 경우)이도록 변화된다. 유체 에너지 밀링으로도 알려진 젯트 밀링이 사용될 수 있으며, 공지된 장치를 사용하여 소정의 입자 크기를 부여하기 위한 방법들 중에 바람직한 방법이다. 젯트 밀링이 바람직한 방법이다. 높은 %의 입자들이 소정의 좁은 범위에 있음에도 불구하고, 이는 일반적으로 모든 입자에 대해 그렇지는 않다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 전체 입자 범위가 전술된 바람직한 범위보다 다소 넓을 수 있음이 기대된다. 바람직한 범위 이내의 입자들의 비율은 특정 제제의 필요에 따라, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 등등 이상일 수 있다.
입자 크기는 또한 시이빙, 균질화, 및/또는 과립화에 의해 변화될 수 있다. 이들 기술들은 개별적으로 또는 다른 기술과 함께 사용된다. 전형적으로, 밀링, 균질화 및 과립화가 적용된 후, 시이빙하여, 변화된 입자 크기의 건조 제제를 얻는다. 이들 과정들은 각각의 성분에 분리되어 적용될 수 있거나, 또는 성분들이 함께 첨가된 후 제제화된다.
사용될 수 있는 제제 성분의 예에는 부형제, 보존제, 안정화제, 분말 유동 개선제, 점착 개선제, 계면 활성제, 기타 생활성 작용제, 착색제, 방향족 작용제, 항산화제, 충전제, 휘발성 오일, 분산제, 향미제, 완충제, 벌킹제, 추진제 또는 보존제가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 하나의 바람직한 제제에는 활성 작용제 및 부형제(들) 및/또는 추진제(들)이 포함된다.
입자 크기는 건조 대기에서 뿐만 아니라, 중간체 단계에서 용액, 현탁액 또는 유화액 내 활성 작용제를 위치시킴으로써 변화될 수 있다. 활성 작용제는 작용제의 입자 크기를 변화시키기 이전 또는 이후에 용액, 현탁액 또는 유화액 내에 위치될 수 있다. 이 구체예의 한 예는 작용제를 적절한 용매 용액에 용해하고, 적절한 온도로 가열함으로써 수행될 수 있다. 온도는 결정이 형성되도록 미리 예측된 시간동안 적절한 온도 범위로 유지될 수 있다. 용액 및 바로 생성된 결정을 그 후 2차 저온으로 냉각하고, 이들을 본 기술 분야에 공지된 제2 온도로 일정 시간 동안 유지하여 결정이 성장되게 한다. 그 후, 결정을 실온에 도달하도록 하여, 재결정화 가 완결되고, 작용제의 결정이 충분히 성장하게 된다. 작용제의 입자 크기는 또한 적절한 용매(들) 내 용액, 현탁액 또는 유화액에서 수행되는 시료 침전에 의해 변화될 수 있다.
분무 건조는 또한 입자 크기를 변화시키는 데 유용하다. "분무 건조된 또는 분무 건조한"은 작용제 또는 조성물이 용매 또는 조성물 내 작용제의 균질한 혼합물(본 명세서에서 "예비-분무 제제"로 언급됨)이 아토마이저, 예컨대, 2-유체 노즐, 스핀닝 디스크 또는 동등한 장치를 통해, 가열된 대기나 냉각된 유체로, 미세 비말의 형태로 도입되는 과정에 의해 제조됨을 의미한다. 용액 내에서 및 최종적으로는 분말 제제 내에서 물질의 일정한 분산물을 형성하도록 균질하기만 하다면, 용액은 수용액, 현탁액, 유화액, 슬러리 등일 수 있다. 비말이 가열된 기체 또는 공기의 흐름으로 분무되는 경우, 각각의 비말이 고체 입자로 건조된다. 작용제의 냉각된 유체로의 분무는 용매의 증발시 입자를 형성하는 아토마이징된 비말의 빠른 형성을 초래한다. 입자가 회수된 후, 어떠한 잔여 용매는 일반적으로 진공내 승화(동결건조)를 통해 제거될 수 있다. 전술한 바와 같이, 입자는 예컨대, 건조 이전에 온도를 상승시킴으로써 성장될 수 있다. 이는 특정 입자 크기 및 특징을 갖는 미세 건조 분말을 생성하며, 자세한 것은 이하 서술한다. 적절한 분무 건조 방법 또한 이하 서술한다. 예컨대, 미국 특허 제3,963, 559호; 제6,451,349호; 및 제6,458,738호를 참조하고, 이 특허의 관련 부분은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다.
본 명세서에 사용된 용어 "분말"은 상대적으로 자유롭게 유동하여, 흡입 장 치나 건조 분말 장치에서 쉽게 분산될 수 있으며, 이후 환자에 의해 흡입되어, 입자가 폐의 의도된 부분에 도달하는 미세하게 분산된 고체 입자들로 구성된 조성물을 의미한다. 따라서, 분말은 "호흡가능"하며, 폐 송달에 적합하다. 다음 작용제 또는 제제의 입자 크기가 약 10 ㎛ 이상인 경우, 이는 입자들의 적절한 비율이 비강에 증착되고 이를 통해 흡수되는 입자의 크기이다.
용어 "분산도"는 분산된 입자들이 피험체의 폐로 호흡되거나 흡수되거나, 또는 피험체의 비강을 통해 흡수되도록, 건조 분말 제제가 공기 흐름에서 분산되는, 즉, 현탁되는 정도를 의미한다. 따라서, 단지 20% 분산되는 분말이란 단지 입자 질량의 20%만이 폐의 흡입을 위해 현탁될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 제제는 다른 분산도가 적합할 수 있음에도 불구하고, 약 1 내지 99 %의 분산도를 가지는 것이 바람직하다.
건조 분말 제제는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은, 평균 입자 크기, 입자 크기의 범위, 미세 분말 분획(FPF), 평균 입자 밀도, 및 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)을 포함하나, 이로 제한되지 않는 다양한 변수들에 기초하여 특징화될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 작용제는 이수화물 결정형인 DHEA-S이다. DHEA-S는 최초 결정화되어 이수화물 결정형이 된다. 그 후, 이 결정은 젯트 밀링을 거쳐, 분말 형태가 된다. 이 제제는 추가적으로 락토즈를 포함할 수 있으며, 락토즈는 분리되어 시이빙 또는 밀링되고, 분말화된 결정 이수화물 DHEA-S와 혼합된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 전술된 평균 입자 크기에 기초하여 특징화된다. 분말화된 작용제 또는 제제의 평균 입자 크기는 종래의 기술에 의해 질량 평균 직경(MMD)으로 측정될 수 있다. 용어 "약"은 약 10%의 수치 오류를 갖을 수 있는 수치를 의미한다. 본 발명의 건조 분말 제제는 또한 미세 입자 분획(FPF)에 기초하여 특징화될 수 있다. FPF는 더 높은 분획값을 가질수록 더 좋은 분말의 에어러졸 수행을 나타내는 것이다. FPF는 건조 분말 흡입기(DryhalterTM, Dura Pharmaceuticals)를 통해, 유리 스로트를 갖는 다중-단계 액체 집진기(impringer)(MLSI, Astra, Copley Instrument, Nottingham, UK)를 사용하여 결정된, 6.8 ㎛ 이하의 공기역학 질량 중앙 직경을 갖는 분말로 정의된다. 따라서, 본 발명의 건조 분말 제제는 적어도 약 10%의 FPF를 가지는 것이 바람직하며, 적어도 약 20%가 바람직하며, 적어도 약 30%가 보다 바람직하다. 일부 시스템은 40 내지 50%의 매우 높은 FPF를 가질 수 있다.
건조 분말 제제는 또한 본 발명의 작용제를 함유하는 입자의 밀도에 기초하여 특징화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 입자는 약 0.8 g/cm3 이하의 탭 밀도를 가지며, 약 0.4 g/cm3 이하의 탭 밀도가 바람직하며, 약 0.1 g/cm3 이하의 탭 밀도가 보다 바람직하다. 건조 분말 입자의 탭 밀도는 본 기술 분야에 공지된 GeoPyc™(Micrometrics Instruments Corp)을 사용하여 측정될 수 있다. 탭 밀도는 입자의 질량을 둘러싸일 수 있는 최소 구형 엔벨로프 부피로 나눈 것으로 일반적으로 정의되는, 엔벨로프 질량 밀도의 표준 측정치이다.
다른 바람직한 구체예에서, 건조 분말 제제의 공기역학 입자 크기는 실시예 에서 나타낸 바와 같이 일반적으로 특징화될 수 있다. 유사하게, 입자의 질량 중앙 공기역학 직경(MMAD)은 본 기술 분야에 공지된 기술들을 사용하여 측정될 수 있다. 입자는 또한 이의 일반적 형태에 기초하여 특징화될 수 있다.
용어 "건조"는 입자가 흡입 장치에서 쉽게 분산되어 에어로졸을 형성할 수 있는 수분 함량을 제제가 갖는 것을 의미한다. 본 발명의 건조 분말 제제는 일부 집합체가 특히 저장 기간 동안 발생될 수 있음에도 불구하고, 실질적으로 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 여러 건조 분말 제제에 대해 알려진 바와 같이, 분말 제제내 물질의 일부%는 집합될 수 있으며, 이는 활성의 일부 손실을 초래한다. 따라서, 건조 분말 제제는 전체 존재하는 화합물에 대해 적어도 약 70% 중량/중량의 활성 화합물을 가지며, 적어도 약 80% 중량/중량의 활성 화합물이 바람직하며, 적어도 약 90% 중량/중량의 활성 화합물이 특히 바람직하다. 약 95% 이상의 활성을 갖는, 더욱 고도의 활성 화합물이나 작용제 또한 사용되며, 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 존재하는 전체 화합물의 측정은 화합물에 의존할 것이며, 일반적으로 활성 분석 등에 기초하여, 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 수행될 것이다. 작용제의 활성 측정은 화합물에 의존할 것이며, 본 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 적절한 생활성 분석으로 수행될 것이다.
분무 건조시, 개별적 스트레스가 아토마이징(전단 변형 스트레스 및 공기-액체 계면간 스트레스), 냉각 및 가열 변성, 임의적으로 냉각(얼음-물 계면간 스트레스 및 전단 변형 스트레스), 및/또는 탈수화로 인해 발생될 수 있다. 항부동제 및 항동결제는 동결 불안정화 및 탈수화, 및 장기간 저장시 불안정화를 각각 막기 위 해 동결 건조시 사용될 수 있다. 항부동제 분자, 예컨대, 당, 아미노산, 폴리올 등은 얼음 결정화와 연관된 고도로 농축된 비냉동 액체에서, 활성 화합물을 안정화시키는 데 폭넓게 사용되어 왔다. 본 제제에는 요구되지 않는다.
활성 화합물을 포함하는 건조 분말 제제는 부형제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 항부동제 및 항동결제를 포함하는 "부형제" 또는 "보호제"는 일반적으로 희석제로 첨가되거나, 분무 건조 동안 또는 그 이후에, 활성 화합물의 유동성 및 에어로졸 분산도를 증가시키기 위해 첨가되는, 또한 분말 산물의 장기간 유동성을 위해 첨가되는, 화합물 또는 물질로 언급된다. 적절한 부형제는 일반적으로 물과 접촉시 농화되거나 중합화되지 않는 상대적으로 자유롭게 유동하는 입자 고체이며, 환자의 호흡기에 위치하는 경우 기본적으로 해가 없고, 활성 화합물과 실질적으로 상호작용하지 않아서 활성 화합물의 생물학적 활성을 변화시키지 않는다.
적절한 부형제에는 단백질, 예컨대, 인간 및 소 혈청 알부민, 젤라틴, 면역글로불린, 탄수화물, 예컨대, 단당류(갈락토즈, D-만노즈, 소르보즈 등), 이당류(락토즈, 트레할로즈, 수크로즈 등), 시클로덱스트린, 및 다당류(라피노즈, 말토덱스트린, 덱스트란 등); 아미노산, 예컨대, 모노소디엄 글루타메이트, 글라이신, 알라닌, 아르기닌, 히스티딘, 및 소수화 아미노산(트립토판, 티로신, 루이신, 페닐알라닌 등); 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 메틸아민, 예컨대, 베타인; 부형제 염, 예컨대, 황산마그네슘; 폴리올, 예컨대, 트리히드릭 알콜 또는 고당 알콜, 예컨대, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글라이콜; 폴리에틸렌 글라이콜; 플루로닉스; 계면 활성제(지질 및 비지질 계면 활성제) 및 이들의 배합물이 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 부형제는 트레할로즈, 수크로즈, 소르비톨, 락토즈 및 이들의 혼합물이다. 부형제 사용시, 이들은 일반적으로 약 0.1, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10 내지 약 15, 약 10, 약 15, 약 20, 약 40, 약 60, 약 99% 중량/중량 조성물 범위의 양이다. 락토즈 및 소량의 부형제나 기타 성분들을 함유하는 제제가 바람직하다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 부형제에서 실질적으로 자유롭다. 이 경우에 "실질적으로 자유로운"이란 일반적으로 약 10% 중량/중량 이하, 바람직하게는 약 5% 중량/중량 이하, 더욱 바람직하게는 약 2-3% 중량/중량 이하, 더더욱 바람직하게는 약 1% 중량/중량 이하의 작용제가 아닌 어떠한 성분을 함유하는 제제를 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해, 제제는 추진제 및 공용매, 완충액 또는 염, 및 나머지의 물을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 건조 분말 제제(이하 서술된 벌킹제 첨가 이전에)는 주요 성분으로 작용제와 단백질로 구성되며, 소량의 완충액(들), 염(들) 및 나머지의 물로 구성된다. 일반적으로, 이 구체예에서, 분무 건조 과정은 건조 이전에 온도 상승 단계를 포함하며, 이는 이하 자세히 설명한다.
다른 바람직한 구체예에서, 예비-분무 건조된 제제, 즉, 분무 건조 과정에 사용된 용액 제제는 용액, 예컨대, 수용액 내에 단지 무시가능한 양의 완충액이나 기타 화합물들과 함께, 활성 작용제를 포함한다. 부형제를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는 예비-분무 건조 제제는 장기간 동안 고도로 안정하지 않을 수도 있다. 따라서, 예비-분무 건조된 제제가 생성된 이후 가능한 단시간 이내에 분 무 건조 과정을 수행하는 것이 바람직하다. 부형제를 거의 사용하지 않거나 전혀 사용하지 않은 예비-분무 건조 제제가 고도로 안정하지 않을 수 있음에도 불구하고, 이로부터 제조된 건조 분말은 실시예에서 나타낸 바와 같이, 일반적으로 놀랄만하게 안정하고 고도로 분산 가능할 수 있다.
본 발명의 제제를 형성하도록 분무 건조되는 작용제는 작용제와 임의로 완충액을 포함하며, 부가적인 염들을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 용액내 완충액의 적절한 범위의 pH는 본 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 작용제가 광범위한 pH, 예컨대, 산성 pH에서 유동 가능함에도 불구하고, 이는 생리학적 pH 범위일 것이다. 따라서, 예비-분무 건조 제제의 바람직한 pH 범위는 약 1, 약 3, 약 5, 약 6 내지 약 7, 약 8, 약 10이며, pH 약 7 이 특히 바람직하다. 본 기술 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이, 여러 적절한 완충액들이 사용될 수 있다. 적절한 완충액에는 소디엄 아세테이트, 소디엄 시트레이트, 소디엄 숙시네이트, 소디엄 포스페이트, 암모늄 비카보네이트 및 암노늄 카보네이트가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 완충액은 약 1 mM, 약 2 mM 내지 약 200 mM 약 10 mM, 약 0.5 M, 약 1 M, 약 2 M의 몰농도로 사용되며, 약 50 M이 특히 바람직하다.
물, 완충액 또는 용매가 제조 과정시 사용되는 경우, 이들은 이미 나타낸 바와 같이 염을 부가적으로 함유할 수 있다.
덧붙여, 본 발명의 건조 분말 제제는 일반적으로 "안정화제"에서 실질적으로 자유롭다. 그러나, 제제는 폐의 호흡계에 예방 또는 치료 효과를 갖는 부가적인 계 면활성제를 함유할 수 있다. 이들 활성 작용제들은 폐 계면 활성제의 소실을 보상할 수 있으며, 일반적으로 다른 메카니즘으로 작용한다. 본 발명의 건조 분말 제제는 또한 일반적으로 미세구형-형성 중합체에서 실질적으로 자유롭다. 예컨대, WO 97/44013; 미국 특허 제5,019,400호를 참조하라. 즉, 본 발명의 분말은 일반적으로 활성 작용제(들) 및 부형제를 포함하며, 구조적 목적 또는 기타 목적을 위해 중합체의 사용을 필요로 하지 않는다. 본 발명의 건조 분말 제제는 또한 안정한 것이 바람직하다. "안정성"은 시간 경과에 따른 생물학적 활성의 보유 및 분산도의 보유, 두 가지 중 하나를 의미하며, 바람직한 구체예에서는 두 가지 모두의 안정성을 나타낸다.
본 발명의 건조 분말 제제는 일반적으로 시간 경과에 따른 생물학적 활성, 예컨대, 저장시 물리적 및 화학적 안정성 및 이들의 통합을 보유한다. 생물학적 활성의 소실은 일반적으로 작용제 입자의 집합 및/또는 산화에 기인한다. 그러나, 작용제가 부형제 입자 주위에서 응집될 때, 이 응집물은 고도로 안정하고 활성이 있게 된다. 본 기술 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이, 분무 건조시 이 과정에 사용되는 과도한 온도로 인해 생물학적 활성이 초기에 소실될 수 있다. 그러나, 일단 분말이 제조된 이후에는, 측정된 활성의 추가 소실은 무시할 만할 것이다. 더욱이, 본 발명의 건조 분말 제제는 시간 경과에 따라 분산성(시간 경과에 따라 높은 FPF의 보유로 정량화됨)을 유지함이 밝혀졌으며, 시간 경과에 따라 최소의 집합, 케이킹 또는 클러핑이 관찰되었다.
본 발명의 작용제(들)은 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 예컨 대, 미국 특허 제6,087,351호; 제5,175,154호; 및 제6,284,750호를 참조하라. 예비-분무 건조 조성물은 액체 또는 고체 제제로 안정성을 위해 제제화될 수 있다. 분무 건조를 위해, 액체 제제는 일반적으로 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 필요에 따라 완충액 교환(또는 제거) 및/또는 농축화를 위해 투석여과 및/또는 초원심분리된다. 예비-분무 건조 제제는 약 1 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 20 mg/ml 내지 약 60 mg/ml, 약 75 mg/ml의 작용제를 포함한다. 존재하는 경우 완충액 및 부형제는 전술된 농도로 존재한다. 그 후, 예비-분무 건조 제제는 작용제를 뜨거운 공기나 기체에 분산하거나, 또는 냉각되거나 동결된 유체, 예컨대, 액체나 기체에 분무함으로써 동결 건조된다. 예비-분무 건조 제제는 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 예컨대, 2-유체 또는 초음파 노즐을 통해, 여과된 가압 공기를 사용하여, 예컨대, 유체로 아토마이징될 수 있다. 분무 건조 장비가 사용될 수 있다(Buchi; Niro Yamato; Okawara; Kakoki). 일반적으로, 냉각된 유체 사용시 노즐 헤드가 동결되는 것을 예방하기 위해, 예컨대, 노즐을 가열 테이프로 싸서 노즐이 다소 가열되게 하는 것이 바람직하다. 예비-분무 건조 제제는 약 -200℃ 내지 약 -100℃, 약 -80℃의 온도에서 냉각된 유체로 아토마이징된다. 유체는 액체 질소 또는 기타 비활성 유체와 같은 유체, 또는 냉각된 공기와 같은 기체일 수 있다. 에탄올 내 건조 얼음 및 초임계 유체 또한 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 교반이 요구되지 않음에도 불구하고, 아토마이징 과정이 발생하는 동안 액체를 교반해 주는 것이 바람직하다.
미크론화 기술은 벌크 약물을 적절한 밀에 위치시키는 것을 포함한다. 이러 한 밀은 예컨대, DT Industries(Bristol, Pa.)에서 상표명 STOKESTM로 시판중이다. 간단히, 벌크 약물은 밀폐된 공동내에 위치하며, 내부 부분들, 예컨대, 플레이트, 블레이드, 해머, 볼, 페블 등의 움직임으로 기계적 힘을 겪는다. 선택적으로, 또는 벌크 약물을 치는 부분들에 덧붙여, 공동의 하우징 밀폐는 벌크 약물이 움직이는 부분들에 대해 힘을 가하도록 돌거나 회전될 수 있다. 일부 밀, 예컨대, 유체 에너지 또는 공기-젯트 밀은 고압 공기 흐름을 포함하며, 이는 벌크 분말에 대해 내부 부분들에 대해 접하는 밀폐된 공동 이내의 공기로 힘을 가한다. 약물의 크기 및 형태가 얻어지면, 공정은 정지될 수 있으며, 적절한 크기 및 형태를 갖는 약물은 회수된다. 그러나, 일반적으로, 소정의 입자 크기 범위를 갖는 입자들이 연속적 세광에 의해 회수된다.
입자 크기를 감소시키는 데 사용될 수 있는 여러 상이한 유형의 크기 감소 기술들이 존재한다. 입자의 크기를 약 100 ㎛로 감소시킬 수 있는 절단기 밀을 사용하는 절단 방법이 존재한다. 입자 크기를 50 ㎛ 이하까지 감소시킬 수 있는 말단-런너 밀을 사용하는 압착 방법이 존재한다. 입자 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 바이브레이션 밀 또는 입자 크기를 약 8 ㎛로 감소시킬 수 있는 해머 밀을 사용하는 감입 방법이 존재한다. 입자 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 롤러 밀을 사용하는 마모 방법이 존재한다. 입자 크기를 약 10 ㎛로 감소시킬 수 있는 핀 밀, 입자 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 볼 밀, 및 입자 크기를 약 1 ㎛로 감소시킬 수 있는 유체 에너지 밀(또는 젯트 밀)을 사용하는 조합된 감입 및 마모 방법이 존재한다. 본 기술 분야의 당업자라면 일상적인 실험을 통해 입자 크기 감소 방법을 결정하고 조성물의 소정의 입자 크기를 얻을 수 있다.
초임계 유체 공정은 작용제의 입자 크기를 바꾸는 데 사용될 수 있다. 초임계 유체 공정은 초임계 용매의 빠른 확장에 의한 침전, 기체 항-용매 공정, 및 기체 포화된 용매로부터의 침전을 포함한다. 초임계 유체는 이의 임계 온도(Tc) 및 임계 압력(Pc) 보다 높은 온도 및 압력에서 적용되며, 또는 액체 상태로 유체를 압착한다. 거의 초임계 온도, 유체 밀도의 큰 변화 및 기체 유사 성질에서 액체 유사 성질로의 전이는 임계 압력에서 상대적으로 온화한 압력 변화(0.9-1.5 Pc)에서 초래된다고 알려져 있다. 액체는 거의 압축되지 않으며 낮은 분산도를 가지는 반면, 기체는 높은 분산도 및 낮은 용매력을 가진다. 초임계 유체는 이들 성질들의 최적의 조합을 소유하도록 제조된다. 초임계 유체의 액체 유사 용매력 및 보다 뛰어난 액체 이동 성질(액체와 비교시 높은 분산도, 낮은 밀도 및 낮은 표면 장력)과 결합된, 초임계 유체의 높은 압축성(유체 밀도의 큰 변화가 압력의 상대적으로 작은 변화에 의해 초래될 수 있으며, 용매력을 매우 조절 가능하게 함을 내포함)은 용질(예, 약물)과 초임계 유체를 함유하는 용매간의 질량 이동(혼합)을 조절하는 수단을 제공해 준다.
지난 과거 동안 주목을 받아 온, 입자 형성을 위해 초임계 유체를 사용하는 2가지 공정은 이하와 같다: (1) 초임계 용액의 빠른 확장(RESS)(Tom, J. W. Debenedetti, P. G., 1991, The formation of bioerodible polymeric microspheres and microparticles by rapid expansion of supercritical solutions. BioTechnol. Prog. 7: 403-411), 및 (2) 기체 항-용매(GAS) 재결정화(Gallagher, P. M., Coffey, M. P., Krukonis, V. J., and Klasutis, N., 1989, GAS antisolvent recrystallization: new process to recrystallize compounds in soluble and supercritical fluids. Ain. Chez. Sypm. Ser., No. 406; Yeo 등 (1993); 미국 특허 제5,360,478호, Krukonis 등; 미국 특허 제5,389,263호, Gallagher 등). RESS 공정에서, 용질(이로부터 입자가 형성됨)은 먼저 초임계 C02에 용해되어 용액을 형성한다. 그 후, 용액은 예컨대, 노즐을 통해 저압 기체 매질로 분무된다. 초음속 속도에서 이 노즐을 통한 용액의 확장은 용액의 빠른 감압을 초래한다. CO2 밀도 및 용매력의 빠른 확장 및 감소는 용액의 과포화를 초래하며, 이 후 실질적으로 오염물에서 자유로운 입자의 재결정화를 초래한다. 그러나, RESS 공정은 극성 화합물로부터 형성된 입자에는 적합하지 않을 수 있는데, 이는 약물을 포함하는 이러한 화합물들이 초임계 CO2에 거의 용해되지 않기 때문이다. 공용매(예, 메탄올)는 극성 화합물의 CO2에 대한 용해도를 개선시키기 위해 첨가될 수 있다: 그러나, 이는 순도에 영향을 주며, 이는 본래 RESS 공정의 성질에 역행하는 것이다. RESS 공정은 또한 노즐에서의 입자 축적으로 인한 노즐 플러깅과 연관된 작동상 및 스케일업 문제들을 겪으며, CO2의 냉동은 큰 압력 강하와 함께 줄-톰슨(Joule-Thompson) 효과에 의해 초래된다.
GAS 공정에서, 용액내에 존재하거나 종래의 용매에 용해되어 용액을 형성하는 흥미있는 용질(전형적으로 약물)은 전형적으로 종래의 분무 노즐을 통해, 예컨대, 오리피스 또는 모세관 튜브를 통해 초임계 CO2로 분무되며, 이는 분무 비말로 확산되어 용매의 확장을 초래한다. CO2-확장된 용매는 순수한 용매보다 낮은 용해력을 가지므로, 혼합물은 고도로 과포화되며, 용질은 침전 또는 결정화된다. GAS 공정은 RESS 공정에 비해 여러 장점을 가진다. 이 장점에는 RESS 공정보다 더 높은 용질 하적(트루풋), 용매 선택의 유동성, 및 적은 작동상 문제점이 포함된다. 다른 종래의 기술들과 비교시, GAS 기술은 이의 공정 변수 조절시 더욱 유동적이며, 여러 성분들의 재순환 가능성을 가지며, 이에 따라 환경적으로 허용 가능하다. 더욱이, 이 공정에 사용되는 고압(2,500 psig 까지)은 또한 공정 약물 입자용 매질을 멸균시킬 가능성을 제공할 수 있다; 그러나, 이 공정을 위해서는, 선택된 초임계 유체가 적어도 부분적으로는 유기 용매와 혼화 가능해야 하며, 용질은 초임계 유체에 불용성인 것이 바람직하다.
Gallagher 등(1989)은 초임계 C02를 사용하여 니트로구아나딘 용액의 배치 부피를 확장하고, 용해된 용질의 입자를 재결정화하는 것에 대해 공개하고 있다. 이후의 Yeo 등의 연구(1993)는 유기 용액을 C02에 분무하기 위해 레이저-드릴된, 25-30 ㎛의 모세관 노즐을 사용하였다. 100 ㎛ 및 151 ㎛의 모세관 노즐 또한 보고된 바 있다(Dixon, D. J. and Johnston, K. P., 1993, Formation of microporous polymer fibers and oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent. J. App. Polymer Sci. 50: 1929-1942; Dixon, D. G., Luna-Barcenas, G., and Johnson K. P., 1994, Microcellular microspheres and microballoons by precipitation with a vapor-liquid compressed fluid antisolvent. Polymer 35: 3998-4005).
용매의 예는 이산화탄소(C02), 질소(N2), 헬륨(He), 산소(O2), 에탄, 에틸렌, 에틸렌, 에탄, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로메탄, 산화질소, 이산화질소, 플루오로포름(CHF3), 디메틸 에테르, 프로판, 부탄, 이소부탄, 프로필렌, 클로로트리플루오로메탄(CCIF3), 황 헥사플루오리드(SF6), 브로모트리플루오로메탄(CBrF3), 클로로디플루오로메탄(CHClF2), 헥사플루오로에탄, 카본 테트라플루오리드, 이산화탄소, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 제논, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 및 이들의 2개 이상의 혼합물에서 선택된다.
아토마이징 기체 유속, 아토마이징 기체 압력, 액체 유속 등을 포함하는 아토마이징 조건은 일반적으로 조절되어, 약 0.5 ㎛, 약 1 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 30 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛의 평균 직경을 갖는 액체 비말을 생성하며, 평균 직경 약 10 ㎛ 및 약 5 ㎛의 비말이 바람직하다. 종래의 분무 건조 장치가 일반적으로 사용된다(Buchi, Niro Yamato, Okawara, Kakoki 등). 비말이 생성되면, 이들은 물을 제거하고, 활성 작용제, 어떠한 부형제(들) 및 잔여 완충액(들), 용매(들) 또는 염(들)을 남기도록 건조된다. 이는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 동 결건조와 같은 다양한 수단으로 행해질 수 있는데, 즉, 비말로 보다는 케이크로서 동결된다. 일반적으로 및 바람직하게, 동결이 일어나는 온도와 거의 동일한 온도에서 진공이 가해진다. 그러나, 진공 적용시 또는 이 이전에 냉동된 입자의 온도가 다소 높아져 작용제에 일부 냉동 스트레스가 완화될 가능성이 있다. 이 과정은 "어닐링"이라고 불리우며, 작용제 불활성화를 감소시키며, 하나 이상의 단계로 수행될 수 있다(예컨대, 온도는 적어도 2번의 열 증가를 사용하는 바람직한 방식으로, 진공 건조 단계 이전이나 또는 이 단계 동안에 한번 이상 증가될 수 있다). 입자는 진공이 가해지기 이전에, 열 평형에 도달하기 일반적으로 충분한 시간(즉, 샘플의 크기 및 열 변화 효율에 따라 1시간 내지 수 시간일 수 있음) 동안 항온 처리된 후, 진공이 가해지며, 다른 어닐링 단계가 행해질 수 있다. 입자는 결정 구조와 연관되지 않는 대부분의 물을 제거하기에 충분한 시간 동안, 온도, 진공 강도, 샘플 크기 등에 따른 실제 시간 동안, 동결건조될 수 있다.
구형화에는 실질적으로 구형인 입자의 형성이 포함되며, 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 약물의 구형화를 위해 상업적으로 사용되는 기계는 공지되어 있으며, 예컨대, LCI Corp.(Charlotte, N. C.)의 마루머라이저(MarumerizerTM) 및 Vector Corp.(Marion, Iowa)의 CF-그래뉼레이터(Granulator)가 포함된다. 이러한 기계는 방전 포트를 갖는 밀폐된 공동, 원형 플레이트 및 플레이트를 회전하는 수단, 예컨대, 모터를 포함한다. 혼합기/과립기 유래의 벌크 약물 또는 약물의 수분 과립은 스핀닝 플레이트에 채워지고, 이는 밀폐된 공동의 내부 벽에 대해 힘을 가한다. 이 과정은 구형을 가진 입자를 초래한다. 사용될 수 있는 구형화의 대안적인 접근법에는 조절되는 조건하의 분무 건조의 사용이 포함된다. 분무 건조 기술 사용시 입자를 구형화시키는 데 요구되는 조건은 본 기술 분야 당업자에게 알려져 있으며, 관련 참조 문헌 및 교재에 서술되어 있다(예, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 2000)).
바람직한 구체예에서, 2차 동결건조 단계는 약 0℃, 약 10℃, 내지 약 20℃, 약 25℃의 온도에서 부가적인 물을 제거하기 위해 수행되며, 약 20℃의 온도가 바람직하다. 그 후, 분말은 종래의 기술을 사용하여 회수되고, 벌킹제는 소정의 경우 필요하지 않음에도 불구하고 첨가될 수 있다. 일단 제조되면, 본 발명의 건조 분말 제제는 건조 분말 흡입 장치에 의해 쉽게 분산될 수 있으며, 그 이후 환자에 의해 흡입되어 입자가 폐의 표적 부위로 침투된다. 본 발명의 분말은 치료적으로 유효한 양의 활성 작용제를 포함하는 유닛 투여량으로 제제화되어, 환자 송달용으로, 예컨대, 호흡기 및 폐 질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제제는 제제화되어 의학 관습과 일치하는 방식으로, 예컨대, 치료될 질병의 유형, 개별적 환자의 임상 상태, 활성 작용제가 치료 목적 또는 예방 목적을 위해 투여되는지 여부, 투여량 내 약학 작용제의 농도, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 그/그녀의 활성 작용제에 대한 반응, 투여 방법, 투여 스케쥴, 진단한 의사의 결정, 및 당업자에게 알려진 기타 인자들에 따라 투여된다. 본 특허의 목적을 위한 활성 화합물의 "유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 예방적 및 치료적 투여를 포함하며, 활성 작용제의 종류에 의존할 것이므로, 이는 이 러한 고려에 의해 결정되며, 이는 치료될 피험체의 개별적인 선호하는 생물학적 반응을 유지한다. 활성 작용제는 한번에 또는 일련의 치료 과정을 통해, 바람직하게는 하루에 한번 환자에게 적절히 투여되며, 진단 이후 어떠한 시점에 환자에게 투여될 것이다. "유닛 투여량"은 치료적으로 유효한 양의 미크론화된 활성 작용제를 함유하는 유닛 투여량 용기를 의미한다. 투여량 용기는 적절한 흡입 장체내에 피트되어, 분산에 해 건조 분말 제제를 기체 흐름으로 에어로졸화 하여 에어로졸을 형성시키다. 이들은 캡슐, 포일 파우치, 발포기, 바이알 등일 수 있다. 용기는 일반적으로 건조 분말 제제를 보유하며, 사용 지시서를 포함한다. 유닛 투여량 용기는 환자에게 분말을 송달해 주는 흡입기와 결합될 수 있다. 이들 흡입기들은 분말이 분산되어 환자에 의해 흡입되기 적합한 챔버를 임의적으로 가질 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제제는 추가적으로 다른 방식으로 제제화될 수 있으며, , 예컨대, 임플란트, 패치 등을 위한 예컨대, 서방성 조성물일 수 있다. 서방성 조성물의 적절한 예는 형태화된 아티클, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태인 반투과성 중합체 메트릭스를 포함한다. 서방성 매트릭스에는 예컨대, 폴리락티드가 포함된다. 예컨대, 미국 특허 제3,773,919호; EP58,481를 참조하라. L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체도 또한 적합하다. 에컨대, 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트)에 대한 [Sidman 등, Biopolymers 22: 547-556 (1983)]을 참조하라. [Langer 등, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981); Langer, Chem. Tech., 12: 98-105 (1982)]을 참조하라. 또한 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산 또한 적합하다. [Langer 등, supra; (EP 133,988)]를 참조하라. 서방성 조성물은 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포조말로 트랩된 작용제를 포함한다. 예컨대, [DE 3,218,121; Epstein 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688- 3692 (1985); Hwang 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4030-4034 (1980); EP 52,322; EP 36,676; EP 88,046; EP 143,949; EP 142,641; 일본 특허 출원 제83-118008호; 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; EP102,324]를 참조하라. 모든 관련된 기술들의 관련 부분들은 본명세서에 참조 문헌으로 편입된다. 원래, 리포좀은 약 200 내지 800 앙스트롱의 작은 단일라멜라 리포좀으로, 지질 함량은 약 30몰% 이상의 콜레스테롤이며, 비율은 최적 요법에 적합하게 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 건조 분말로 흡입되기 보다는 건조 분말로 주입되며, 이 때 상대적으로 새로운 주입 장치 및 분말 주입 방법을 사용한다. 이 구체예에서, 분말의 분산성 및 호흡가능성은 중요하지 않으며, 입자 크기는 예컨대, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 약 100 ㎛ 정도로 클 수 있다. 본 말명의 건조 분말 제제는 물론 주사용으로도 재구성 가능할 것이다. 본 발명의 분말이 좋은 안정성을 나타내므로, 이는 희석제를 사용하여 액체로 재구성되며, 그 후 피-폐 투여 경로로, 예컨대, 피하, 정맥내 주사로 사용될 수 있다. 비수성 액체 등은 물론, 생리학적 살린, 기타 완충액, 염을 비롯한 공지된 희석제들이 사용될 수 있다. 본 발명의 건조 분말을 재구성하여, 비강 또는 폐내부 투여나 흡입을 위한, 폐 송달용 액체 에어로졸을 형성하는 것도 가능하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"에는 예방적 치료는 물론 치료적 치료 및 이의 유지를 나타낸다. 치료를 필요로 하는 사람이란 질병에 걸릴 가능성을 가지고 있는 사람과 질병이 예방되어야 할 사람은 물론, 이미 질병으로 진단된 사람을 포함한다. 연속적 치료 또는 투여는 하루 이상의 기간 동안 치료에 방해를 받지 않고 적어도 일일 기초에 따른 치료를 의미한다. 간헐적 치료 또는 투여, 또는 간헐적 양식으로 치료 또는 투여한다는 것은 연속적이 아니라 성질에 따른 순환적인 치료를 의미한다. 본 명세서의 치료 섭생은 연속적 또는 간헐적일 수 있으며, 또는 어떠한 다른 적절한 방식일 수 있다. 건조 분말 제제는 예컨대, 시이빙, 동결 건조, 분무-동결건조, 분무 건조 및 냉동 건조 등에 의해 얻어질 수 있다. 이들 방법은 개선된 효과를 위해 조합될 수 있다. 필터는 당업자에게 공지된 바와 같이 시이빙을 위해 사용될 수 있다. 작용제 입자 크기의 변화 및 선택은 단일 단계에 의해, 바람직하게는 이미 서술된 바와 같은 소정의 입자 크기를 얻기에 효과적인 조건하에 미크론화함으로써 수행될 수 있다.
그 후, 건조 분말 제제는 작용제의 유동성이 보존되는 한, 온도, 습도, 빛, 압력 등이 조절되는 조건하에서 저장될 수 있다. 저장에 따른 작용제의 안정성은 선택된 온도에서 선택된 기간 동안 측정될 수 있으며, 빠른 스크리닝을 위한 조건의 매트릭스는 예컨대, 2-8℃, 30℃ 및 때때로 40℃에서 2, 4 및 24주 동안 작동된다. 제제가 안정한 시간의 길이 및 조건은 배치당 제조된 양, 저장 조건, 산물의 턴오버 등을 비롯한 여러 인자들에 의존할 것이다. 이들 시험은 일반적으로 38%(rh) 상대 습도에서 행해진다. 이들 조건하에서, 작용제는 일반적으로 18달에 걸쳐 약 30% 이하의 생물학적 활성을 소실하며, 때때로 약 20% 이하 또는 약 10% 이하의 생물학적 활성을 소실한다. 본 발명의 건조 분말은 약 50% 이하의 FPF를 소실하며, 어떤 경우에는 약 30% 이하, 다른 경우에는 약 20% 이하의 FPF를 소실한다.
본 발명의 건조 분말 제제는 벌킹제나 담체와 같은 제제 성분들과 배합될 수 있으며, 이들은 건조 분말 제제가 환자에게 송달되는 때 작용제의 농도를 감소시켜 주기 위해 사용된다. 그러나, 이들 성분들을 제제에 첨가하는 것은 투여량당 큰 부피의 물질을 갖는 것이 바람직할 수 있는 일부 경우에는 요구되지 않는다. 벌킹제는 또한 분산 장치내의 분말의 유동성 및 분산성을 개선하기 위해, 또는 분말의 조작 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 이는 입자 크기 감소 공정중의 벌킹제나 담체의 사용과는 구별되는 것이다(예, 분무 건조). 적절한 벌킹제 또는 부형제는 일반적으로 결정이며(물 흡수를 피하기 위함), 락토즈와 만노즈를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 락토즈가 사용되는 경우, 예컨대, 약 99: 약 1: 약 5: 활성 작용제 대 벌킹제의 양으로 첨가되며, 약 1:99가 바람직하고, 약 5 내지 약 5: 및 약 1:10 내지 약 1:20이다.
본 발명의 건조 분말 제제는 기타 약물을 함유할 수 있으며, 예컨대, 치료제의 배합이 예컨대, 분무 건조되어 함께 가공될 수 있거나, 또는 이들은 분리하여 가공된 후 배합될 수 있거나, 또는 한 성분은 분무 건조되고 다른 성분은 분무건조되지 않을 수도 있으며, 이들 중 하나의 방식이 본 명세서에서 사용될 수 있다. 약물의 배합은 본 기술 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이 약물이 처리될 질병에 의존할 것이다. 본 발명의 건조 분말 제제는 또한 제제 성분으로서, 부형제, 보존 제, 세정제, 계면 활성제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 어떠한 적절한 수단에 의해 작용제를 기도로 송달하는 어떠한 수단으로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 호흡계를 통해 호흡가능한 제제로 투여되며, 더욱 바람직하게는 작용제 입자 및 임의적으로 기타 치료제 및 제제 성분을 포함하는 에어로졸 또는 분무제의 형태이다.
다른 구체예에서, 건조 분말 제제는 본 발명의 건조 약학 작용제 및 하나 이상의 계면 활성제를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용되는 활성 화합물의 섭취를 증강시키는 적절한 계면 활성제나 계면 활성제 성분에는 합성 및 천연 계면 활성제, 및 계면 활성제 다백질 A, 계면 활성제 단백질 B, 계면 활성제 단백질 C, 계면 활성제 단백질 D 및 계면 활성제 단백질 E의 전체 또는 잘려진 형태, 이중포화된 포스파티딜콜린(디팔미토일 보다), 디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 유비퀴논, 라이소포스파티딜에탄올아민, 라이소포스파티딜콜린, 팔미토일-라이소포스파티딜콜린, 데히드로에피안드로스테론, 돌리콜, 설파티드산, 글리세롤-3-포스페이트, 디히드록시아세톤 포스페이트, 글리세롤, 글리세로-3-포스포콜린, 디히드록시아세톤, 팔미테이트, 시티딘 디포스페이트(CDP) 디아실글리세롤, CDP 콜린, 콜린, 콜린 포스페이트; 및 계면 활성제의 성분에 대한 천연 담체 베히클인 천연 및 인공 라멜라 바디, 오메가-3 지방산, 폴리엔산, 폴리에노산, 레시틴, 팔미틴산, 에틸렌 또는 프로필렌 옥시드의 비이온 블록 공중합체, 폴리옥시프로필렌, 단량체 및 중합체, 폴리옥시에틸렌, 단량체 및 중합체, 덱스트란 및/또는 알카노일 측면 사슬을 갖는 폴리(비닐아민), Brij 35?, Triton X-100?, 및 합성 계면 활성제 ALEC?, Exosurfo?, Survan? 및 Atovaquone?이 포함된다. 이들 계면 활성제들은 제제내 단일 또는 다중 성분 계면 활성제의 일부로 사용될 수 있으며, 또는 활성 화합물에 공유적으로 결합된다.
본 발명의 제제에 사용되는 다른 치료제의 예에는 상기 나열된 것들에 덧붙여, 아세트아미노펜, 아닐레르딘, 아스피린, 부프레노르핀, 부타비탈, 부토르파놀, 콜린 살리실레이트, 코데인, 데조신, 디클로페낙, 디플루니살, 디히드로코데인, 엘카토니닌, 에토도락, 페노프로펜, 히드로코돈, 히드로모르폰, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토로락, 레보르파놀, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트, 메페남산, 메르페리딘, 메타돈, 메토트리메프라진, 모르핀, 날부핀, 나프로센, 오피엄, 옥시코돈, 옥시포르폰, 펜타조신, 페노바르비탈, 프로폭시펜, 살사레이트, 소디엄 살리실레이트, 트라마돌 및 나르코틱과 같은 진통제이다. [Mosby's Physician's GenRx]를 참조하라.
아프라졸람, 브로마제팜, 부스피론, 클로르디아제폭시드, 클로르메자논, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 히드록시진, 케타스졸람, 로라제팜, 메프로바메이트, 옥사제팜 및 프라제팜을 비롯한 항불안제 또한 유용하다. 정신 쇠약과 연관되는 항불안제에는 예컨대, 클로르디아제폭시드, 아미트립티린, 록사핀 마프로틸린 및 페르페나진이 있다. 항염증제, 예컨대, 비류마티스성 아스피린, 콜린 살리실레이트, 디플루미살, 에토돌락, 페노프로펜, 플록타페닌, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로펜나메이트, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피로시캄, 살살레이트, 소디엄 살리실레이트, 술린닥, 테노시캄, 티아프로펜산, 톨메틴, 안구 치료를 위한 항염증제, 예컨대, 디클로페낙, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토로락, 리메솔론(일반적으로 수술 후 치료용), 비감염성 비강 치료를 위한 항염증제, 예컨대, 베클로메타손, 부데소니드, 데사메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론 등. 불명증 치료에 유용한 최면제(항불면제/수면제), 예컨대, 아프로졸람, 브로마제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 독실라민, 트리시클 항울제와 같은 치료, 예컨대, 아미트립틸린 HC1(Elavil), 아미트립틸린 HCl, 페르페나진(Triavil) 및 도세핀 HCl(Sinequan). 진정제의 예, 에스타졸람, 플루라제팜, 헬라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 졸피뎀 및 소피클론. 진정제, 예컨대, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토트리메프라진, 프로메타진, 프로포폴, 트리메프라진 등.
발작 및 진전의 치료에 사용되는 진정제 및 작용제, 예컨대, 아미트립틸린 HCl; 클로르다아제폭시드, 아모바르비탈; 세코바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 에트치오르비놀, 글루테치미드, L-트립토판, 메포바르비탈, 메토헥시탈 Na, 미다졸람 HCl, 옥사제팜, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 Na, 티아밀랄 Na, 및 기타. 머리 외상(뇌 손상/국소 빈혈)의 치료에 사용되는 작용제, 예컨대, 에날돌린 HCl(예, 증증 머리 상해; 고아 상태, 워너 람베르트(Warner Lambert)의 치료), 사이토보호제, 및 폐경기, 폐경기 증상의 치료를 위한 작용제, 예컨대, 에르고타민, 벨라도나, 알랄로이드 및 페노바르비탈, 폐경기 혈관 운동 신경 치료를 위한 경우, 예컨대, 클로니딘, 컨주게이트드된 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트 로겐, 컨주게이티드된 에스트로겐, 에스테르화된 에스트론, 에스트로피페이트, 및 에티닐 에스트라디올. 예비-월경 증후군(PMS)의 치료를 위한 작용제는 프로게스테론, 프로제스틴, 고나도트로픽 방출 호르몬, 경구 피임제, 다나졸, 루프롤리드 아세테이트, 비타민 B6가 있다. 감정/정신, 항우울제 및 항불안제의 예에는 디아제팜(Valium), 로라제팜(Ativan), 알프라졸람(Xanax), SSRI(선택적 세로토닌 재섭취 저해제), 플루세틴 HC1(Prozac), 세르탈린 HC1(Zoloft), 파로세틴 HCl(Paxil), 플루보사민 말레에이트(Luvox), 벤라파신 HCl(Effexor), 세로토닌, 세로토닌 아고니스트(Fenfluramine), 및 오버 더 카운트(OTC) 약물 치료가 있다.
이러한 배합 치료제는 여러 종래의 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 화합물을 미크론화하는 것이 필요할 수도 있으며, 적절한 경우(즉, 지시된 혼합물이 의도되지 않은 경우) 적절한 밀, 예컨대, 젯트 밀내 어떠한 담체가 이 공정 중 일정 지점에서 저 호흡계내에 최적의 증착을 위해 적절한 크기의 1차 입자를 생산하도록 한다(약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛). 예컨대, 적절한 경우 DHEA와 담체를 혼합한 후, 성분을 함께 미크론화할 수 있다; 선택적으로, 성분들은 분리되어 미크론화된 후, 혼합될 수 있다. 혼합된 화합물이 다른 물리적 성질(예, 경도 및 취성)을 가지는 경우, 미크론화에 대한 저항은 다양할 것이며, 이들은 적절한 입자 크기로 부서지기 위해 상이한 압력을 요구할 것이다. 그러므로, 함께 미크론화된 경우, 하나의 성분의 얻어진 입자 크기는 불충분할 수 있다. 이러한 경우에, 다른 성분들을 먼저 분리하여 미크론화한 후, 이들을 혼합하는 것이 바람직하다.
지시된 혼합물이 의도되지 않는 경우, 분자 수준의 혼합을 얻기 위해서는 어 떠한 담체를 포함하는 활성 성분을 적절한 용매, 예컨대 물에 먼저 용해시키는 것도 가능하다. 이 과정은 또한 pH-값을 소정의 값으로 조정하는 것을 가능하게 만든다. 흡입 산물에 적합한 약학적으로 허용되는 pH 3.0 내지 8.5의 제한은 이 pH 한계를 넘는 산물이 기도의 흥분 및 압축을 유도할 수 있기 때문에 고려되어야만 한다. 분말을 얻기 위해, 용매는 DHEA의 생물학적 활성을 유지하는 과정에 의해 제거되어야만 한다. 적절한 건조 방법에는 진공 농축, 오픈 건조, 분무 건조, 동결 건조 및 초임계 유체의 사용이 포함된다. 50℃ 이상의 온도로 몇분 이상 지속하는 것은 DHEA의 일부 분해가 일어날 수도 있기 때문에, 일반적으로 피해야만 한다. 건조 단계 이후, 고체 물질은 필요한 경우 거친 분말을 얻기 위해 분쇄될 수도 있으며, 그 후 필요한 경우 미크론화될 수 있다.
소정의 경우, 미크론화된 분말은 유동 성질을 개선하기 위해, 의도된 흡입기 장치로 들어가기 이전에, 예컨대, 건조 과립화되어, 더 뛰어난 조작 특성을 갖는 구형 응집물을 형성할 수 있다. 이러한 경우에, 이 장치는 응집물이 이 장치를 나가기 이전에 실질적으로 비응집되게 하도록 하여야 하며, 이로서 환자의 호흡관으로 들어가는 입자의 대분분이 소정의 크기 범위 이내이도록 해준다. 지시된 혼합물이 바람직한 경우, 활성 화합물은 필요한 경우 특정 입자 범위 이내의 입자를 얻기 위해서, 미크론화에 의해 가공될 수 있다. 담체는 또한 소정의 크기 및 소정의 표면 성질, 예컨대, 특정 표면 대 질량 비, 또는 어떠한 텍스쳐를 억기 위해, 또는 지시된 혼합물에서 최적 점착력을 확인하기 위해 가공될 수 있다. 지시된 혼합물의 이러한 물리적 요구는 상기 요구를 만족하는 지시된 혼합물을 얻기 위한 다양한 수단으로 잘 알려져 있으며, 본 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제제는 호흡가능한 입자 크기(즉, 흡입, 비강 투여, 또는 폐 적하시, 코, 입, 후두 또는 폐를 통한 흡수, 폐의 기관지 또는 폐포로 송달하기에 충분히 작은 크기의 입자)의 제제로 호흡관에 투여될 수 있다. 일반적으로, 호흡가능한 입자는 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 약 5 ㎛의 크기 범위이다. 대부분, 흡입시, 에어로졸내 포함되는 비호흡가능한 크기의 입자는 인후내 증착되고 삼켜지는 경향이 있으며, 이는 에어로졸내 비호흡가능한 입자의 양을 감소시킨다. 비강 투여를 위해, 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 범위의 입자 크기가 비강에 보유되기 바람직하다.
입자의 크기 및 형태는 적절한 입자 형태를 결정하고 확인하는 공지된 기술을 사용하여 분석될 수 있다. 예컨대, 본 기술 분야의 당업자는 현미경으로 입자를 시각적으로 관찰할 수 있으며, 및/또는 메쉬 스크린을 통과시켜 입자 크기를 결정할 수 있다. 입자의 시각화를 위한 바람직한 기술에는 스캐닝 전자 현미경법(SEM) 및 전송 전자 현미경법(TEM)이 포함된다. 입자 크기 분석은 레이저 회절 방법을 사용할 수도 있다. 레이저 회절에 의한 입자 크기 분석을 수행하는 상업적 시스템은 Clausthal-Zellerfeld, Germany(HELOS H1006)에서 구매할 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제제는 에어로졸 또는 분무 발생기와 같은 고체 입자 에어로졸을 발생하는 어떠한 장치에 의해 송달될 수 있다. 이들 장치들은 전술한 바와 같이 호흡가능한 입자를 생성하며, 인간이나 동물 투여에 적합한 속도로 약제 의 미리 측량된 투여량을 함유하는 에어로졸 또는 분무제를 생성한다. 고체 입자 에어로졸 또는 분무 발생기의 한 대표적인 유형은 미세하게 마쇄된 분말의 투여에 적합한 취입기이다. 후자는 스너프 방식으로 비강에 투여될 수 있다. 취입기에서, 분말, 예컨대, 본 명세서에 서술된 치료를 수행하기 효율적인 작용제의 측량된 투여량은 캡슐 또는 카트리지에 함유된다. 이들 캡슐 또는 카트리지는 전형적으로 젤라틴, 포일 또는 플라스틱으로 제조되며, 피어싱되거나 오픈될 수 있으며, 분말은 흡입시 장치를 통해 또는 수동적으로 작동하는 펌프에 의해 공기에 의해 송달된다. 취입기에 사용된 건조 분말 제제는 작용제 단독 또는 작용제를 포함하는 분말 블렌드 단독으로 구성될 수 있으며, 작용제는 전형적으로 0.01 내지 100 % 중량/중량의 제제를 포함한다. 건조 분말 제제는 일반적으로 활성 화합물을 약 0.01% 중량/중량, 약 1% 중량/중량/, 약 5% 중량/중량, 내지 약 20%, 중량/중량, 약 40% 중량/중량, 약 99.99% 중량/중량의 양으로 포함한다. 그러나, 다른 성분, 및 작용제의 다른 양 또한 본 발명의 범위 이내에서 적합하다.
바람직한 구체예에서, 건조 분말 제제는 네뷸라이저로 송달된다. 이는 특히 환자 스스로 분말 약학 조성물을 흡입하거나 호흡할 수 없는 환자 또는 피험체인 경우 유용하다. 심각한 경우, 환자 또는 피험체는 인공 호흡기를 통해 삶을 유지한다. 네뷸라이저는 어떠한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 약한 살린 용액을 사용할 수 있다. 바람직하게, 약학 살린 용액은 약 1.0 또는 0.5% 이하의 NaCl이다. 더욱 바람직하게, 약학 살린 용액은 약 0.2 또는 0.15% 이하의 NaCl이다. 더더욱 바람직하게, 약한 살린 용액은 약 0.12% 이하의 NaCl이다. 네뷸라이저는 분말 약학 조성물이 기도에서 환자 또는 피험체의 표적으로 송달되는 수단이다. 무수 DHEA-S와 같은 무수 화합물의 안정성은 화합물을 함유하는 밀봉 용기, 예컨대, 바이알내 수분 함량을 제거 또는 감소시킴으로써, 유지 또는 증가될 수 있다. 바람직하게, 화합물에 대해, 밀봉 용기 이내는 진공이다.
본 발명의 제제는 또한 상이한 투여 방법 및 송달 경로에 적합한 다양한 형태로 제공된다. 사용될 수 있는 제제는 예컨대, 부형제와 작용제를 함유하는 경피 제제이며, 이는 기타 피부, 입, 코, 질, 항문, 눈 및 기타 신체 공동을 통한 송달 경피 송달, 피하, 서방성 제제, 포막내, 도관내, 흡입, 비강, 폐내, 기관으로, 임플란트, 좌제로, 크림, 젤 등 및 본 기술 분야에 공지된 모든 것이 적합하다. 한 구체예에서, 건조 분말 제제는 에어로졸이나 분무제와 같은 호흡가능한 제제를 포함한다. 본 발명의 건조 분말 제제는 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 오픈되거나 피어싱될 수 있는 임플란트, 캡슐, 발포기 또는 카트리지는 물론, 벌크 및 유닛 형태로 제공된다. 킷트는 또한 송달 장치를 포함하도록 제공되며, 분리된 용기로, 본 발명의 건조 분말 제제 및 임의적으로 다른 부형제 및 치료제, 및 킷트 성분의 사용 지시서를 포함하도록 제공된다.
바람직한 구체예에서, 작용제는 현탁액, 측량된 투여량 흡입(MDI) 제제를 사용하여 송달된다. 이러한 MDI 제제는 히드로플루로알칸(HFA)과 같은 추진제를 사용한 송달 장치를 사용하여 송달될 수 있다. 바람직하게, HFA 추진제는 100 파트 퍼 밀리온(PPM) 또는 그 이하의 물을 함유한다. N. C. Miller(In: Respiratory Drug Delivery, P.R. Bryon (ed.), CRC Press, Boca Raton, 1990, pp. 249-257)는 MDI 현탁액에서 결정 성장에 대한 수분 함량의 효과를 리뷰하였다. 물에 노출되는 경우, 무수 DHEA-S는 수화되어 이후 큰 입자를 형성할 것이다. 이 수화 과정은 수분 함량을 가지는 HFA 추진제내의 무수 DHEA-S의 현탁액에서 발생할 수 있다. 이 수화 과정은 강한 입자간 결합의 형성으로 인해 결정 성장을 가속화할 수 있으며, 큰 입자의 형성을 초래할 수 있다. 반대로, 이수화물 형태는 추가적으로 더 큰 입자를 형성할 수 없기 때문에, 이수화물 형태는 이미 수화되었으므로, MDI의 무수 형태보다 더욱 안정하며 더욱 바람직하다. 만약 DHEA-S가 이수화물 형태보다 더 낮은 에너지를 갖는 HFA 추진제와 함께 용매화물을 형성하는 경우, 이 DHEA-S 용매화물은 가장 안정하며, 따라서 MDI에 대해 더욱 바람직한 형태이다.
한 바람직한 구체예에서, 송달 장치는 제제의 단일 또는 다중 투여량을 송달하는 건조 분말 흡입기(DPI)를 포함한다. 단일 투여량 흡입기는 응용시 충분한 제제와 함께 멸균되어 예비 하적되는 디스포저블 킷트로 제공될 수 있다. 흡입기는 가압 흡입기로 제공될 수 있으며, 제제는 피어싱이나 오픈 가능한 캡슐 또는 카트리지 내에 존재한다. 킷트는 분리된 용기 이내에 또한 임의적으로 작용제를 포함할 수 있으며, 이 작용제는 상이한 제제를 위한 기타 적절한 첨가제 중에서, 예컨대, 기타 치료 화합물, 부형제, 계면 활성제(제제 성분으로는 물론 치료제로 의도됨), 항산화제, 항미제 및 착색제, 충전제, 휘발성 오일, 완충제, 세정제, 계면 활성제, 항산화제, 향미제, 벌킹제, 추진제 및 보존제가 있다. 본 발명의 건조 분말 제제는 기관지 수축, 알레르기(들), 폐 암 및/또는 염증과 연관된 질환이나 질병의 치료 및/또는 예방에 있어 그 자체로 또는 조성물 또는 다양한 제제의 형태로 사용될 수 있다. 질환의 예에는 기도 염증, 알레르기(들), 천식, 호흡 저해, CF, COPD, AR, ARDS, 폐 긴장 항진, 폐 염증, 기관지염, 기도 폐색, 기관지 수축, 미생물 감염, 바이러스 감염(예, SARS)이 있다. 명백하게, 본 발명의 제제는 상기 예들에 걸린 피험체에게 영향을 주는 어떠한 질병의 치료를 위해 투여될 수 있다. 전형적으로, 건조 분말 제제는 질환이나 질병의 증상을 감소시키거나 개선시킬 수 있는 작용제의 유효한 양으로 투여될 수 있다.
건조 분말 제제는 바람직하게는, 호흡가능한 분말, 에어로졸 또는 분무제로 폐(들)에 직접 투여될 수 있다. 당업자라면 본 특허의 내용에 따라 치료될 피험체의 체중에 의해 투여되어질 건조 분말 제제의 양을 어떻게 결정하는지 알고 있음에도 불구하고, 작용제는 약 0.05 내지 약 10 μM 작용제의 세포내 농도를 얻기에 유효한 양으로 투여되는 것이 바람직하며, 약 5 μM이 더욱 바람직하다. 추진제는 압력하에 사용될 수 있으며, 이들은 또한 공용매를 동반할 수도 있다. 본 발명의 건조 분말 제제는 임플란트, 느린 방출, 경피 방출, 서방성 제제와 같이, 피하 또는 전신 경로, 경구, 공동내, 비강내, 항문내, 질내, 경피, 협내, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 글란드내, 이식, 피부내, 및 기타 여러 경로를 비롯한, 여러 수단 중에 하나로 송달될 수 있으며, 표적 조직에 도달하기 이전에 작용제의 파괴를 피하기 위한 하나 이상의 고분자로 코팅될 수 있다. 이 작용제에 의해 처리될 수 있는 피험체에는 인간 및 기타 일반적인 동물, 및 특히 척추동물, 및 더욱 구체적으로는 작고 큰, 야생 및 가축, 해상 및 농장 동물이 포함되며, 바람직하게는 인간, 가축 및 농장 동물 및 애완 동물이다.
이하 실시예는 본 발명의 다양한 양태를 수행하는 최적의 양식은 물론 상기 서술된 발명을 사용하는 방식에 대해 충분한 설명을 제공할 것이다. 이들 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니고, 대표적 목적을 나타내는 것임을 이해야 한다. 본 명세서에 열거된 모든 참조 문헌들의 관련 부분은 그 전체로서 본 명세서에 편입된다. 실시예에서, μM은 마이크로몰, mM은 밀리몰, ml는 밀리리터; ㎛ 또는 미크론은 마이크로미터, mm는 밀리미터, cm는 센티미터, ℃는 섭씨 온도, ㎍은 마이크로그람, mg은 밀리그람, g은 그람, kg은 킬로그람, M은 몰, h는 시간을 의미한다.
도 1은 단일-투여량의 아쿠-브리스(Acu-Breathe) 흡입기에서 송달된 니트(neat) 미크론화된 DHEA-S·2H20의 미세 입자 분획을 유속 함수로 나타낸다. 결과는 DHEA-S로 표현한다. 실질적 무수 미크론화된 DHEA-S에 대한 IDL 데이타 또한 이 도면에 나타내며, 30 L/분의 결과는 감입기에서 어떠한 검출 가능한 질량을 나타내지 않으므로 0으로 조절하였다.
도 2는 니트 및 락토즈 블렌드로 1주일 동안 50℃에서 저장된 이후의 실질적 무수 DHEA-S 벌크의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 대조군은 실온에서 저장된 니트 DHEA-S이다.
도 3은 니트 및 락토즈 블렌드로 1주일 동안 50℃에서 저장된 이후의 실질적 무수 DHEA-S·2H20 벌크의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 대조군은 실온에서 저장 된 니트 DHEA-S·2H20이다.
도 4는 DHEA-S의 용해도를 2 지점의 온도에서 NaCl 농도 함수로 나타낸다.
도 5는 DHEA-S의 용해도를 24-25℃에서 역수 나트륨 양이온 농도의 함수로 나타낸다.
도 6은 DHEA-S의 용해도를 7-8℃에서 역수 나트륨 양이온 농도의 함수로 나타낸다.
도 7은 DHEA-S의 용해도를 실온에서 완충액의 존재 또는 부존재하의 NaCl 농도 함수로 나타낸다.
도 8은 DHEA-S의 용해도를 24-25℃에서 완충액의 존재 또는 부존재하의 역수 나트륨 양이온 농도의 함수로 나타낸다.
도 9는 2가지 저장 조건에서 DHEA-S 용액 농도 대 시간을 나타낸다.
도 10은 2가지 저장 조건에서 DHEA 용액 농도 대 시간을 나타낸다.
도 11은 네뷸라이징 실험의 도식도를 나타낸다.
도 12는 바이-패스 수집기에 증착된 DHEA-S의 질량을 네뷸라이저에 위치한 초기 용액 농도의 함수로 나타낸다.
도 13은 DHEA-S 네뷸라이저 용액에 대한 캐스캐이드 감입에 의한 입자 크기를 나타낸다. 나타낸 데이타는 모든 7가지의 네뷸라이징 실험의 평균이다.
실시예 1
무수 DHEA-S의 에어젯 밀링 및 호흡가능한 투여량의 결정
DHEA-S를 이 분류와 연관된 안전 우려를 부여하리라 기대되지 않는 흡입된 코르티코스테로이드 치료에 대안적으로, 하루에 한번 천식 용법으로 평가하였다. DHEA-S, 소디엄 데히드로에피안드로스테논 설페이트(NaDHEA-S) 또는 소디엄 프라스테론 설페이트의 고체상 안정성을 벌크 물질 및 밀링된 물질 모두에 대해 조사하였다(Nakagawa, H., Yoshiteru, T., and Fujimoto, Y. (1981) Claim. Pharm. Bull. 29 (5) 1466-1469; Nakagawa, H., Yoshiteru, T., and Sugimoto, 1. (1982) Chem. Pharm. Bull. 30 (1) 242-248). DHEA-S는 가장 안정적이며, 이수화물 형태의 결정이다. DHEA-S 무수 형태는 낮은 결정도를 가지며, 매우 검습성을 가진다. DHEA-S 무수 형태는 저장시 물과 접촉하지 않는 한 안정하다. 부분적 결정 물질을 수분에서 자유롭게 유지하는 것은 특별화된 제조 및 포장 기술을 요한다. 강건한 산물의 경우, 수분에 대한 감도의 최소화는 개발 과정중 필수적이다.
(1) DHEA-S의 미크론화
무수 DHEA 설페이트는 젯트 밀링(Jet-O-Mizer 시리즈 #00, 100-120 PSI 질소)을 사용하여 미크론화 하였다. 약 1 g의 샘플을 젯 밀을 관통시킨 후, 약 2 g의 샘플을 젯 밀을 2번 관통시킨다. 각각의 밀링 작동에서 유래된 입자들을 헥산에 현탁하며, 이 때, DHEA-S는 불용성이므로, Spa85 계면 활성제가 응집을 예방하기 위해 첨가된다. 결과 용액을 3분 동안 소니케이팅하여 완전히 분산시킨다. 분산된 용액을 소량 부피 샘플러(SVS)가 부착된 말베른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) X 상에서 측정하였다. 분산된 물질의 하나의 샘플에 대해 5번 시험하였다. 밀링되 지 않은 물질의 중앙 입자 크기 또는 D(v, 0.5)는 52.56 ㎛이고, % RSD(상대 표준 편차)는 5 수치에 대해 7.61이었다. 젯트 밀을 단일 관통한 경우의 D(v, 0.5)는 3.90 ㎛이고, % RSD는 1.27이며, 젯트 밀을 이중 관통한 경우의 D(v, 0.5)는 3.25 ㎛이고, % RSD는 3.10이었다. 이는 DHEA-S가 흡입에 적절한 크기의 입자로 젯트 밀링될 수 있음을 나타낸다.
(2) HPLC 분석
미크론화된 약물의 2개의 바이알(A; 단일 관통; 150 mg) 및 (B 이중 관통; 600 mg)을 젯트 밀링 미크론화 동안의 약물 분해를 결정하기 위해 이용하였다. 바이알 A 및 B의 측량된 DHEA-S 앨리컷을 아세토니트릴-물 용액(1:1)내 밀링되지 않은 DHEA-S(10 mg/ml)의 표준 용액에 대해 비교하였다. 밀링되지 않은 약물 표준 용액(10 mg/ml)의 HPLC 분석에 대한 크로마토그래피 피크 면적은 23,427의 수치를 가졌다. 바이알 A 및 B의 미크론화된 DHEA-S의 측량된 앨리컷(5 mg/ml)은 아세토니트릴-물 용액(1:1)내에서 준비되었다. 바이알 A 및 B에 대한 크로마토그래피 피크는 각각 11,979 및 11,677이었다. 명백하게, 젯트 밀링 미크론화 과정 동안 약물의 검출 가능한 분해가 존재하지 않았다.
(3) 방출된 투여량 연구
DHEA-S 분말을 네플(Nephele) 튜브에 회수하고, HPLC로 분석하였다. 세번의 시험을 시험된 3개의 건조 분말 흡입기의 각각에 대해 각각의 기류 속도에서 수행하였다(로타할러(Rotahaler), 디스크할러(Diskhaler) 및 IDL의 DPI 장치). 네플 튜브를 유리 여과기(Gelman Sciences, Type A/E, 25 ㎛)의 한쪽 말단에 고정하고, 교대로 기류에 연결하여, 시험되어질 개별적인 건조 분말 흡입기 유래의 약물의 방출된 투여량을 회수하였다. 네플 튜브의 다른 말단에서 시험되어질 개별적인 건조 분말 흡입기의 마우스피스를 수치하기 위한 개구를 갖는 실리콘 어댑터를 확보하였다. 30, 60, 또는 90 L/분의 소정의 기류는 네플 튜브를 통해 얻어졌다. 그 후, 각각의 건조 분말 흡입기의 마우스피스를 실리콘 고무 어댑터에 삽입하고, 튜브를 제거하고 말단-캡을 각각의 튜브 말단으로 스크류한 이후에, 기류는 약 4초 동안 계속된다. 필터를 함유하지 않은 튜브의 말단-캡을 제거하고, 10 ml의 HPLC 등급 물-아세토니트릴 용액 (1:1)을 튜브에 첨가하며, 말단-캡을 재부착하고, 튜브를 약 1-2분 동안 쉐이킹 하였다. 그 후, 말단-캡을 튜브에서 제거하고, 용액을 필터가 장착된 10 ml의 플라스틱 주사기(Cameo 13N Syringe Filter, Nylon, 0.22 ㎛)로 옮겼다. 용액의 앨리컷을 HPLC를 통한 이후의 약물 분석을 위해, 직접 HPLC 바이알로 여과하였다. 방출된 투여량 실험은 젤라틴 캡슐(로타할러) 또는 벤토디스크(Ventodisk) 발포기(디스크할러 및 단일-투여량 DPI(IDL))에 위치한, 미크론화된 DHEA-S(약 12.5 또는 25 mg)로 수행하였다. 미크론화된 DHEA-S(단지 바이알 B만 사용)가 젤라틴 캡슐 또는 발포기에 위치하여 측정되는 경우, 미크론화된 분말의 일부 집합체가 나타났다. 30, 60 및 87.8 L/분의 기류 속도에서 수행된 방출된 시험의 결과를 표 1 내지 4에 나타내었다. 표 1은 3개의 상이한 유속에서의 로타할러 실험 결과를 포함한다. 표 2는 3개의 상이한 유속에서의 디스크할러 실험 결과를 포함하고, 표 3은 3개의 상이한 유속에서의 다중-투여량 실험 결과를 포함한다. 표 4는 이 실험들의 결과를 요약한 것이다.
로타할러를 사용한 경우의 방출된 투여량
흡입기 장치 기류 속도(L/분) 약물 충전 중량(mg) 방출된 투여량(%)
로타할러 87.8 25.4 73.2
87.8 25.0 67.1
87.8 24.8 68.7
평균 69.7
로타할러 87.8 13.3 16.0
87.8 14.1 24.5
87.8 13.3 53.9
평균 31.5
로타할러 60 13.2 58.1
60 13.3 68.2
60 13.7 45.7
평균 57.3
로타할러 30 13.0 34.5
30 13.0 21.2
30 13.2 48.5
평균 34.7

디스크할러를 사용한 경우의 방출된 투여량
흡입기 장치 기류 속도(L/분) 약물 충전 중량(mg) 방출된 투여량(%)
디스크할러 87.8 25.5 65.7
87.8 25.0 41.6
87.8 25.2 46.5
평균 51.3
디스크할러 87.8 14.0 57.9
87.8 13.5 59.9
87.8 13.9 59.5
평균 59.1
디스크할러 60 13.1 63.4
60 13.3 38.9
60 13.3 58.0
평균 53.4
디스크할러 60 13.4 68.2
디스크할러 30 13.4 53.8
30 13.6 53.4
30 13.2 68.7
평균 58.6
IDL 다중-투여량 방출된 투여량 실험
흡입기 장치 기류 속도(L/분) 약물 충전 중량(mg) 방출된 투여량(%)
IDL 다중-투여량 87.8 13.6 71.3
87.8 13.5 79.0
87.8 13.4 67.4
평균 72.6
IDL 다중-투여량 87.8 12.9 85.7
87.8 13.4 84.6
87.8 13.0 84.0
평균 84.8
IDL 다중-투여량 60 12.6 78.8
60 12.7 83.7
60 12.9 89.6
평균 84.0
IDL 다중-투여량 30 13.1 78.9
30 13.1 88.2
30 13.1 29.2
평균 85.4

3개의 상이한 건조 분말 흡입기 장치의 방출된 투여량 비교
흡입기 장치 기류 속도(L/분) 방출된 투여량(%)
로타할러 87.8 73.2, 67.1, 68.7
평균 69.7
로타할러(2차 실험) 87.8 16.0, 24.5, 53.9
평균 31.5
디스크할러 87.8 65.7, 41.6, 46.5
평균 51.3
디스크할러(2차 실험) 87.8 57.9, 59.9, 59.5
평균 59.1
IDL 다중-투여량 87.8 71.3, 79.0, 67.4
평균 72.6
IDL 다중-투여량(2차 실험) 87.8 85.7, 84.6, 84.0
평균 84.8
로타할러 60 58.1, 68.2, 45.7
평균 57.3
디스크할러 60 63.4, 38.9, 58.0
평균 68.2
IDL 다중-투여량 60 78.8, 83.7, 89.6
평균 84.0
로타할러 30 34.5, 21.2, 48.5
평균 34.7
디스크할러 30 53.8, 53.4, 68.7
평균 58.6
IDL 다중-투여량 30 78.9 88.2, 89.2
평균 85.4

(4) 호흡가능한 투여량 연구
호흡가능한 투여량(호흡가능한 분획) 연구는 주입부 콘(감입기 예비-분리기가 이를 대체함), 9개의 스테이지, 8개의 회수 플레이트, 및 3개의 스프링 클램프와 가스켓 O-링 밀봉과 함께 유지되는 8개의 알루미늄 스테이지 이내의 백업 필터로 구성되는, 표준 샘플러 캐스캐이드 감입기(안데르센(Andersen))를 사용하여 수행하였으며, 이 때, 각각의 감입기 스테이지는 다중 정밀 드릴된 오리피스를 포함 한다. 공기가 샘플러를 통해 유입되는 경우, 각각의 스테이지에서 공기의 다중 젯트는 어떠한 공중 입자들이 그 스테이지의 회수 플레이트의 표면을 향하도록 해준다. 젯트의 크기는 각각의 스테이지에서 동일하나, 각각의 연속되는 스테이지에서 더 작다. 입자가 주어진 스테이지에 충돌하는지 여부는 이의 공기역학 직경에 의존한다. 각각의 스테이지에서 회수된 입자 크기들의 범위는 그 스테이지의 젯트 속도 및 이전 스테이지의 컷-오프 지점에 의존한다. 제1 스테이지 상에 회수되지 않은 어떠한 입자는 플레이트의 모서리 주변의 공기 흐름을 다음 스테이지로 이끌며, 이 때, 이는 젯트의 속도가 주입에 충분할 때까지, 연속된 스테이지에서 충돌되거나 통과된다. 캐스캐이드 감입기 시험 동안 입자가 결합되는 것을 방지하기 위해, 개별적인 감입기 플레이트를 헥산-그리즈(고 진공) 용액(100:1 비)으로 코팅하였다. 상기 언급된 바와 같이, 감입기 플레이트 상의 입자 크기 컷-오프 지점은 상이한 기류 속도에서 변화된다. 예컨대, 스테이지 2는 60 L/분에서 6.2 ㎛ 입자 이상, 및 30 L/분에서 5.8 ㎛ 입자 이상인 컷-오프 값에 대응되며, 스테이지 3은 90 L/분에서 5.6 ㎛의 입자 이상인 크기 컷-오프 값을 가진다. 따라서, 유사한 컷-오프 입자 값은 유사한 기류 속도에서, 즉, 5.6 내지 6.2 ㎛의 범위에서 사용되는 것이 바람직하다. 건조 분말 흡입기의 시험을 위해 미국 약전에 의해 추천되는 셋업은 유리 스로트(개질된 50 ml 둥근 바닥 플라스크)에 부착된 마우스피스 어댑터(이 경우에는 실리콘) 및 유리 말초 파린스(pharynx)(도입 포트) 리딩 탑 예비-분리기 및 안데르센 샘플러로 구성된다. 예비-분리기 샘플은 마우스피스 어댑터, 유리 스로트(throat), 유리 말초 파린스 및 예비-분리기로부터의 세척을 포함한다. 5 ml의 아 세토니트릴:물(1:1 비) 용매는 캐스캐이드 감입기 실험 수행 이전에 예비-분리기에 위치되며, 이는 3개의 상이한 건조 분말 흡입기 장치 및 3개의 기류 속도(30, 60, 및 90 L/분)로 두 번 수행된다. 캐스캐이드 감입기 플레이트 상에 회수된 약물을 HPLC로 분석하며, 약물 질량 발란스를 각각의 디스크할러 및 다중-투여량 캐스캐이드 감입기 실험으로 수행하였으며, 이는 발포기에 남아있는 약물의 양, 장치에 남아있는 약물의 양(단지 디스크할러), 실리콘 고무 마우스피스 어댑터, 유리 스로트, 유리 말초 파린스 및 예비-분리기에 남아있는 투여량의 비호흡가능한 양, 하나의 샘플에 배합된 모든 양, 및 호흡가능한 투여량을 결정하기 위한 것이고, 즉, 30 및 60 L/분의 기류 속도에서 스테이지 2 트루 필터 감입기 플레이트 및 90 L/분에서 스테이지 1 트루 필터 감입기 플레이트가 실험된다.
캐스캐이트 감입기 실험(90 L/분)
흡입기 장치 예비분리기(%) 발포기(%) 호흡 가능한 투여량(%) 장치(%) 질량 발란스(%)
디스크할러 72.7 6.6 2.9 22.1 104.3
디스크할러 60.2 10.1 2.4 13.3 86.0
다중-투여량 65.8 3.9 3.8 26.5*a 100.0
다중-투여량 73.3 3.8 3.6 19.3*a 100.0
다중-투여량*b 78.7 2.8 4.6 13.9*a 100.0
다중-투여량*c 55.9 5.0 1.2 37.9*a 100.0

*a: 다중-투여량 장치는 세척되지 않는다; 용매가 SLA 성분들을 공격할 것이다. 다중-투여량 장치 보유 %는 상이하게 얻어진다.
*b: 80분 동안 오븐 건조된 약물.
*c: 20시간 동안 오븐 건조된 약물.
이하 결론은 방출된 투여량 및 캐스캐이드 감입기 실험으로 유도된 것이다. 캐스캐이드 감입기 실험에서 얻어진 낮은 호흡 가능한 투여량 값은 분리되지 않고 응집된 약물 입자에 기인하며, 이는 최고의 기류 속도에서 시험한 경우도 그러했다. 약물 입자의 응집은 입자 크기 감소를 위해 사용되는 기계적 밀링 과정 동안 형성된 정전하의 결과이며, 이 상황은 잇따른 입자의 수분 흡착에 의해 추가 화합된다는 것이 본 발명자의 견해이다. 더 적은 정전하 또는 덜 검습성인, 완전히 수화된 DHEA-S의 결정형(즉, 이수화물 형태)을 생산하는 미크론화 방법은 낮은 응집 잠재성을 갖는 더 자유로운 유동 분말을 제공해야만 한다.
실시예 2
무수 DHEA 설페이트의 분무 건조 및 호흡가능한 투여량의 결정
(1) 약물의 미크론화
1.5 g의 무수 DHEA 설페이트를 100 ml의 50% 에탄올:물에 용해하여, 1.5 %의 용액을 얻었다. 이 용액을 유입부 온도 55℃, 유출부 온도 40℃, 100% 흡입기, 10% 펌프, 질소 유동 40 mbar 및 분무 유동 600 유닛으로, B-191 미니 분무-건조기(Buchi, Flawil, Switzerland)로 분무 건조하였다. 분무-건조된 산물을 헥산에 현탁하고, Span85 계면 활성제를 응집을 감소시키기 위해 첨가하였다. 분산물의 완전한 분산을 위해 3-5분 동안 냉각하면서 소니케이팅 하고, 분산된 용액을 소량 부피 샘플러(SVS)가 부착된 말베른 마스터사이저 X 상에서 시험하였다.
2개의 배치의 분무 건조된 물질은 5.07 ±0.70 ㎛ 및 6.66 ±0.91 ㎛의 평균 입자 크기를 가짐이 밝혀졌다. 각각의 배치의 분산물의 광현미경에 의한 시각 관찰은 분무 건조가 작은 크기의 호흡 가능한 입자를 생성함을 확인해 주었다. 평균 입자 크기는 각각의 배치에 대해 각각 2.4 ㎛ 및 2.0 ㎛이었다. 이는 DHEA-S가 흡입에 적합한 입자 크기로 분무 건조될 수 있음을 나타낸다.
(2) 호흡가능한 투여량 연구
캐스캐이드 감입기 실험을 실시예 1에 서술된 바와 같이 수행하였다. IDL 다중-투여량 장치 3가지, 및 디스크할러 1가지로 모두 4가지의 캐스캐이드 감입기 실험을 수행하였으며, 모두 90 L/분에서 수행하였다. 캐스캐이드 감입기 실험의 결과를 이하 표 6에 나타내었다.
분무 건조된 약물 산물의 캐스캐이드 감입기 결과
장치 디스크할러 다중-투여량 다중-투여량 다중-투여량
발포기의 수 3 3 4 4
발포기 당 약물(mg) 38.2 36.7 49.4 50.7
예비분리기(%) 56.8 71.9 78.3 85.8
장치(%) 11.2 7.9 8.9 7.6
발포기(%) 29.0 6.4 8.2 4.8
호흡가능한 투여량(%) 5.6 7.8 5.3 2.6
질량 발란스 회수(%) 102.7 94.0 103.3 98.1

이들 실험의 분무 건조된 무수 물질은 미크론화된 무수 DHEA-S에 비교하여, 호흡가능한 투여량이 2배 증가하였다. 증가된 호흡가능한 투여량은 젯트-밀링에 비교시 분무 건조에 의해 얻어진 것으로 여겨지는 반면, % 호흡가능한 투여량은 여전히 낮았다. 이는 무수 형태의 수분 흡착의 결과와 유사하게 응집 때문이다.
실시예 3
DHEA-S 이수화물(DHEA-S·2H 2 0)의 공기 젯트 밀링 및 호흡가능한 투여량의 결정
(1) DHEA-S 이수화물의 재결정화. 무수 DHEA-S를 비등하고 있는 90% 에탄올/물 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 건조 얼음/메탄올 욕조에서 빠르게 냉각하여 DHEA-S를 재결정화 하였다. 이 결정을 여과하고, 냉각된 에탄올로 2번 세척한 후, 진공 데시케이터에 실온에서 전체 36시간 동안 두었다. 건조 과정 동안, 물질은 주기적으로 압설기로 혼합되어, 큰 응집물은 깨어진다. 건조 후, 물질을 500 ㎛의 시이브에 관통시킨다.
(2) 미크론화 및 물리화학적 시험. DHEA-S 이수화물을 젯트 밀에서 질소 기체로, 벤투리 압력 40 PSI, 밀 압력 80 PSI, 피드 셋팅 25 및 산물 피드 속도 약 120 내지 175 g/시로 미크론화 하였다. 표면적은 5 지점의 BET 분석을 사용하여 결정하였으며, 마이크로메리틱스 트리스타(Micromeritics TriStar) 표면적 분석기로 흡착 기체로 질소(P/PO = 0.05 내지 0.30)를 사용하여 수행하였다. 입자 크기 분포는 마이크로메리틱스 사턴 디지사이저(Micromeritics Saturn Digisizer)를 사용한 레이저 회절로 측정하였으며, 여기서, 입자들은 분산제로 소디엄 디옥틸 소디엄 설포숙시네이트가 포함된 미네랄 오일에 현탁된다. 약물 성분의 수분 함량은 칼 피서(Karl Fischer) 적정(Schott Titroline KF)으로 측정하였다. 순수한 물을 표준으로 사용하였으며, 세번 시행의 모든 상대 표준 편차는 1% 미만이었다. 분말을 적정 매 질에 직접 첨가하였다. 미크론화 전후의 DHEA-S-이수화물의 물리화학적 성질을 표 7에 요약하였다.
미크론화 전후의 DHEA-S-이수화물의 물리화학적 성질
성질 벌크 미크론화
입자 크기(D50%) 31 미크론 3.7 미크론
표면적(m2/g) 측정되지 않음 4.9
수분(% 중량/중량) 8.5 8.4
불순물 중요한 피크 없음 중요한 피크 없음

측정된 유일한 두드러진 변화는 입자 크기이다. 현저한 수분의 손실이나 불순물의 증가는 없었다. 미크론화된 물질의 표면적은 3 내지 4 미크론의 중앙 크기를 갖는 불규칙적인 형태의 입자와 일치한다. 미크론화는 고체상 화학에서 측정되는 변화를 갖지 않으면서, 입자의 크기를 흡입에 적합한 범위로 성공적으로 감소시킨다.
(3) DHEA-S-이수화물의 에어로졸화. 단일-투여량 아쿠-브리스(Acu-Breathe) 장치를 DHEA-S-이수화물의 평가에 사용하였다. 약 10 mg의 니트 DHEA-S-이수화물 분말을 충전하고, 포일 발포기로 밀봉하였다. 이들 발포기는 유리 트윈-집진기 스로트를 갖는 안데르센 8-스테이지 캐스캐이드 감입기로 30 내지 75 L/분 범위의 유속에서 작동하였다. 안데르센 감입기의 스테이지 1 내지 5는 함께 린스되어, 추정되는 미세 입자 분획을 얻는다. 다중 스테이지로부터 회수된 약물을 하나의 분석법으로 풀링(pooling)하는 것은 이 방법을 더욱 감도있게 만든다. 이 일련의 실험의 결과를 도 1에 나타낸다.
모든 유속에서, 이수화물은 실질적 무수 물질보다 더 높은 미세 입자 분획을 나타낸다. 이수화물 분말이 단일-투여량 흡입기를 사용하여 에어로졸화되었으므로, 이의 에어로졸 성질이 실질적 무수 물질보다 더욱 뛰어나다는 결론은 매우 합리적이다. 더 높은 결정도 및 안정한 수분 함량은 이수화물에 뛰어난 에어로졸 성질을 부여해주는 인자이다. DHEA-S 이수화물의 뛰어난 성질은 앞선 어떠한 문헌에도 보고된 바 없다.
이수화물 형태로 DHEA-S의 에어로졸 수행시 개선이 현저하나, 반면 니트 약물 성분이 최적의 제제가 아닐 수도 있다. 더 큰 입자 크기를 갖는 담체의 사용이 전형적으로 미크론화된 약물 성분의 에어로졸 성질을 개선한다.
실시예 4
락토즈의 존재 및 비존재하의 무수 DHEA-S 및 DHEA-S 이수화물의 안정성
초기 순도(시간=0)를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 무수 DHEA 및 DHEA-S 이수화물에 대해 결정하였다. 두가지 형태의 DHEA-S를 그 후 50:50의 비로 락토즈와 블렌드하거나, 또는 이를 니트 분말로 사용하고, 개봉된 유리 바이알에 둔 후, 50℃에서 4주 동안 두었다. 이들 조건은 이의 장기간 안정성 결과를 예측하기 위해 제제에 스트레스를 가하는 데 사용하였다. 단지 DHEA-S(무수 또는 이수화물)만을 함유하는 대조군 바이알을 밀봉하고, 25℃에서 4주 동안 두었다. 샘플을 취하여, HPLC로 분석하였으며, 0, 1, 2, 및 4주에서도 측정하여, DHEA의 형성으로 결정된 분해의 양을 결정하였다.
1주일 후, 락토즈(50% 중량/중량, 명목적)와 블렌드된 실질적 무수 DHEA-S 를 50℃에서 밀봉된 유리 바이알에 저장한 경우, 락토즈 블렌드의 경우보다 더 어두은 갈색 색조를 나타낸다. 이 색깔 변화는 도 1에 나타낸 크로마토그램에서의 두드러진 변화를 동반한다. 주된 분해물은 데히드로에피안드로스테론 또는 DHEA이다. 도 2로부터 정량화하여, 블렌드내 DHEA의 양은 다른 2개의 샘플보다 더 높다. 샘플내 % DHEA를 정량적으로 추측하기 위해, DHEA 피크의 면적은 DHEA-S와 DHEA 피크의 전체 면적으로 나누어진다(결과는 표 8 참조). 블렌드의 경우 높은 속도의 분해는 락토즈와 실질적 무수 DHEA-S간의 특이적 상호작용을 나타낸다. DHEA에서의 증가와 동일하게, 가속화된 저장시 분말의 갈색은 시간의 경과에 따라 증가한다. 가속화된 저장시 물질은 시간에 따라 더욱 점착성을 가지며, 이는 화학적 분석을 위한 샘플 측량시 클럼핑으로 입증된다. 이 결과에 기초하여, 실질적 무수 DHEA-S를 락토즈와 함꼐 제제화하는 것은 불가능하다. 락토즈가 건조 분말 제제의 경우 흡입 부형제로 일반적으로 사용되기 때문에, 이러한 결과는 상당한 단점이 된다. 실질적 무수 형태로 계속하는 것은 제제가 미트 분말로 제한되는 것을 의미하거나, 또는 신규한 부형제를 사용하기 위한 더욱 종합적인 안전 연구가 있어야 함을 의미한다.
50℃ 무수 DHEA-S에서 형성된 % DHEA
제제 시간(주) 1 2 4
대조군 2.774 2.694 2.370 2.666
DHEA-S 단독 9.817 14.954 20.171
DHEA-S:락토즈(50:50) 24.085 30.026 38.201

도 2에 비교시, 50℃에서 1주일 동안 저장된 후, 실질적으로 DHEA가 생성되지 않았다(도 3 참조). 더욱이, 물질은 색깔에 변화가 없었다. DHEA-S 이수화물의 수분 함량은 50℃에서 1주일 이후에도 실질적으로 변화되지 않았다. 가속화된 저장 이후의 수분 함량은 초기 값인 8.8%에 비해 8.66%이었다. 이 저장 프로그램 동안 측정된 % DHEA를 표 9에 나타내었다.
50℃ DHEA-S 이수화물에서 형성된 % DHEA
제제 시간(주) 1 2 4
대조군 0.213 0.218
DHEA-S 단독 0.216 0.317 0.374
DHEA-S:락토즈(50:50) 0.191 0.222 0.323

도 1과 2, 및 표 8과 9를 비교시, DHEA-S의 이수화물 형태가 추가 연구의 진행 동안 더욱 안정한 형태임을 알 수 있다. DHEA-S-이수화물(이의 실질적 무수 물질보다)의 락토즈와의 더욱 뛰어난 양립 가능성은 특허나 연구 문헌에 보고된 바 없다. 이 물질의 용해도는 네뷸라이저 용액을 위한 개발 연구 부분으로 다음 단락에서 보고된다.
실시예 5
DHEA-S 이수화물/락토즈 블렌드, 호흡가능한 투여량 및 안정성의 결정
(1) DHEA-S 이수화물/락토즈 블렌드. 동일한 중량의 DHEA-S 및 흡입 등급 락토즈(Foremost Aero Flo 95)를 손으로 혼합한 후, 500 ㎛의 스크린을 통과시켜 예비-블렌드를 제조하였다. 그 후, 예비-블렌드를 잔여 락토즈와 함께 벨아트 마이크로-밀(BelArt Micro-Mill)에 두어, 10% 중량/중량의 DHEA-S 블렌드를 얻었다. 블렌더는 임펠러 속도를 조절하기 위해 다양한 전압원으로 와이어된다. 블렌더 전압은 30%, 40%, 45% 및 30%의 전체 접압으로 각각 1, 3, 1.5, 및 1.5분 동안 사이클된다. 블렌드의 함량 균일도는 HPLC 분석으로 결정하였다. 표 10은 이 블렌드의 함량 균일도 샘플의 결과를 보여준다. 표적 값은 10% 중량/중량 DHEA-S이다. 블렌드 함량은 표적 값 및 함량 균일도를 거의 만족한다.
DHEA-S-이수화물의 락토즈와의 블렌드에 대한 함량 균일도
샘플 % DHEA-S, 중량/중량
1 10.2
2 9.7
3 9.9
4 9.3
5 9.4
평균 9.7
RSD 3.6%

(2) DHEA-S 이수화물/락토즈 블렌드의 에어로졸화. 약 25 mg의 이 분말을 충전하고, 포일 발포기에 밀봉하여, 단일-투여량 장치를 사용하여 60 L/분에서 에어로졸화 하였다. 2개의 발포기를 각각의 시험에 대해 사용하였으며, 미세 입자 분획에 대한 결과(스테이지 1-5의 물질)를 표 11에 나타내었다.
2가지의 상이한 실험에서 락토즈 블렌드에 대한 미세 입자 분획
시험 2개의 발포기내의 전체 분말 중량(mg) 스테이지 1-5에서 회수된 DHEA-S(mg) 미세 입자 분획(%)
1 52.78 1.60 31
2 57.09 1.62 29

초기 분말 블렌드에 대한 에어로졸 결과는 호흡기 약물 송달 시스템을 충족시킨다. 더욱 높은 미세 입자 분획은 분말 블렌드 및 발포기/장치 구성의 최적화를 가능케 한다. 시험 2의 전체 입자 크기 분포를 표 12에 나타내었다.
에어로졸화된 DHEA-S 이수화물/락토즈 블렌드의 입자 크기 분포
크기(㎛) 6.18 9.98 3.23 2.27 1.44 0.76 0.48 0.27
이하 입자% 100 87.55 67.79 29.87 10.70 2.57 1.82 0.90

이 에어로졸에 대한 DHEA-S의 중앙 직경은 ~2.5 ㎛이다. 이 직경은 레이저 회절에 의해 미크론화된 DHEA-S-이수화물에 대해 측정된 중앙 직경보다 작다. 불규칙적인 형태의 입자는 더 작은 입자들처럼 공기역학적으로 행동하는데, 이는 이들의 가장 긴 디멘젼이 공기 유동 장을 따라 정렬되는 경향 때문이다. 따라서, 이는 두 방법간의 상이점으로 일반적으로 보여진다. 회절 측정은 주입 물질에 대한 품질 조절 시험인 반면, 캐스캐이드 감입은 최종 산물에 대한 품질 조절 시험이다.
(3) DHEA-S 이수화물/락토즈 블렌드의 안정성. 이 락토즈 제제는 또한 가속화된 안정성 프로그램에서 50℃에 두었다. DHEA-S 성분에 대한 결과를 표 13에 나타내었다. 대조군은 실온에서 저장된 블렌드이다.
50℃ DHEA-S-이수화물/락토즈 블렌드의 스트레스 안정성 데이타
시간(주) 대조군 조건에서의 % DHEA-S 중량/중량 스트레스 조건에서의 % DHEA-S 중량/중량
0 9.7 9.7
1 9.6 9.6
1.86 9.5 9.7
3 10 9.9

양 조건에서 시간 경과에 따른 DHEA-S 함량에 어떠한 경향도 없었으며, 모든 결과는 함량 균일도 시험에서 회수된 샘플의 범위 이내이다(표 13 참조). 더욱이, 크로마토그램에서 색깔의 변화나 불규칙성이 존재하지 않았다. 블렌드는 화학적으로 안정하게 보인다.
실시예 6
DHEA-S의 네뷸라이저 제제
DHEA-S의 용해도. "DHEA-S-이수화물의 재결정화(실시예 4)"에 따라 제조된 과량의 DHEA-S 이수화물을 용매 매질에 첨가하고, 일부 기간 동안 쉐이킹하면서 적어도 14시간 평행화 하였다. 그 후, 현탁액을 0.2 미크론 주사기 필터로 여과하고, 그 후 HPLC 분석을 위해 즉시 희석하였다, 냉장된 샘플을 얻기 위해, 주사기 및 필터를 사용하기 적어도 1시간 이전에 냉장고에 보관하였다.
순수한 물의 흡입은 기침 자극을 초래할 수 있다. 그러므로, 거의 일반적으로 사용되는 염인 NaCl이 포함된 네뷸라이저 제제에 할라이드 이온을 첨가하는 것이 중요하다. DHEA-S가 나트륨 염이기 때문에, NaCl은 이의 일반적 이온 효과로 용해도를 감소시킬 수 있다. 실온(24-26℃) 및 냉장(7-8℃) 온도에서 DHEA-S의 용해도를 NaCl 농도의 함수로 도 4에 나타내었다.
DHEA-S의 용해도는 NaCl 농도에 따라 감소한다. 저장 온도의 강화는 모든 NaCl 농도에서 용해도를 감소시킨다. 온도 효과는 고 NaCl 농도에서 더 약하다. 3번 수행에 대해, ~25℃에서의 용해도 및 0% NaCl은 상대 표준 편차 2.7%인 16.5-17.4 mg/mL의 범위이다. 냉장된 0.9% NaCl에서, 3번 반복시 범위는 상대 표준 편차 8.3%인 1.1-1.3 mg/mL이다.
DHEA-S의 고체 상태와 용액 상태에서의 평형은 이하와 같다:
NaDHEA-S고체 ↔DHEA-S- + Na+
K= [DHEA-S-][Na+]/[NaDHEA-S]고체
고체 상태에서 DHEA-S의 농도가 일정하므로(즉, 물리적으로 안정한 이수화물), 평형 식은 이하와 같이 단순화된다:
Ksp = [DHEA-S-][Na+]
이 가정에 기초하여, DHEA-S 안정성 대 전체 나트륨 양이온 농도의 역수의 플랏은 Ksp와 동일한 기울기를 갖는 직선이다. 실온 및 냉장 온도에서의 평형에 대해서는 각각 도 5 및 도 6에 나타낸다.
상관 계수에 기초하여, 이 모델은 실온 및 냉장 온도 모두의 데이타에 잘 맞으며, 평형 상수는 각각 2236 및 665 mM2이었다. 용해도를 극대화하기 위해, NaCl 값은 가능한 낮게 요구된다. 네뷸라이저 용액에 대한 최소 할라이드 이온 함량은 20 mM 또는 0.12% NaCl이다.
용액에 대한 DHEA-S 농도를 추정하기 위해, 사용시 네뷸라이저에서 10℃ 온도 강하가 가정된다(즉, 15℃). 평형 상수 대 절대 온도의 역수 사이에 삽입시, 15℃에서의 Ksp는 ~1316 mM2이다. 각각의 몰의 DHEA-S는 나트륨 양이온 1몰을 용액에 부여하므로:
Ksp = [DHEA-S-][Na+] = [DHEA-S-][Na+ + DHEA-S-]
= [DHEA-S-]2 + [Na+][DHEA-S-]
이는 4차 방정식을 사용하여, [DHEA-S-]에 대해 푼 것이다. Ksp 1316 mM2을 갖는 20 mM Na+ 용액은 27.5 mM DHEA-S- 또는 10.7 mg/mL이다. 따라서, 0.12% NaCl내 10 mg/mL DHEA-S 용액은 부가적인 시험을 진행하기 위한 좋은 후보 제제로 선택된다. 이 제제에 대한 추정치는 네뷸라이저로부터의 물 증발로 인해 어떠한 농도 효과도 설명하지 못한다.
0.12% NaCl을 함유한 10 mg/mL DHEA-S 용액의 pH는 4.7 내지 5.6의 범위이다. 이는 흡입 제제에 대한 허용가능한 pH 값일 수 있으므로, 20 mM 포스페이트 완충액 사용시의 효과를 평가하였다. 완충된 및 비완충된 용액에 대한 실온에서의 용해도 결과를 도 7에 나타내었다.
제제내 완충액의 존재는 특히 낮은 NaCl 값에서의 용해도를 감소시킨다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 완충된 용액에 대한 용해도 데이타는 비완충된 용액과 동일한 평형선에서 낮아진다. 완충액의 존재하에 용해도의 감소는 부가적인 나트륨 양이온 함량 때문이다.
용해도의 최대화는 중요한 목표이며, 제제의 완충화는 용해도를 감소시킨다. 더욱이, Ishihora & Sugimoto((1979) Drug Dev. Indust. Pl arm. 5 (3) 263-275)는 중성 pH에서의 NaDHEA-S 안정성에 중요한 개선이 나타나지 않았다.
안정성 연구. 10 mg/mL의 DHEA-S 제제를 단기간 용해 안정성 프로그램을 위해 0.12% NaCl에서 제조하였다. 이 용액의 앨리컷을 투명한 유리 바이알에 충전하 고, 실온(24-26℃) 및 40℃에서 저장하였다. 이 샘플에 대해 DHEA-S 함량, DHEA 함량, 및 외관을 매일 체크하였다. 각각의 시간 지점에서, 2번 시행된 샘플을 모아, 각각의 바이알로부터 희석하였다. 이 연구 기간에 따른 DHEA-S 함량을 도 9 및 도 10에 나타내었다.
가속화된 조건에서, 용액은 더 빠른 분해 속도를 보이며, 저장 2일 후 탁해졌다. 실온에서 저장된 용액이 더욱 안정하며, 약간의 침전이 3일 후에 관찰되었다. 이 연구는 3일째에 정지하였다. DHEA-S 분해는 도 10에 나타내는 바와 같이, DHEA 함량의 증가로 얻어진다.
DHEA가 물에 불용성이므로, 제제내의 소량만이 탁한 용액(가속화된 조건인 경우) 또는 결정 침전(실온인 경우)을 형성한다, 이는 DHEA-S 용해도의 초기의 실제 측정값이 화합물의 용해도보다 낮게 측정되는 이유를 설명해준다: 소량의 DHEA가 실험자에게 DHEA-S의 용해도 제한이 초과된다는 결론을 초래한다. 이는 가능성 있는 상업적 제제가 아니므로, 이 용액은 임상 시험시 재구성되는 기간 동안 안정해야만 한다. 다음 단락은 이 제제의 에어로졸 성질에 대해 서술한다.
네뷸라이저 연구. DHEA-S 용액을 파리 프로네브 울트라(Pari ProNeb Ultra) 콤프레서 및 LC 플러스(Plus) 네뷸라이저를 사용하여 네뷸라이징 하였다. 실험 셋업에 대한 도식은 도 11에 나타내었다. 네뷸라이저를 5 mL의 용액으로 충전하고, 유출이 실질적으로 무시될 때까지 네뷸라이징을 계속한다(4.5 내지 5분). 네뷸라이저 용액을 USP 스로트를 갖는 캘리포니아 인스트루먼트(California Instruments) AS-6 6-스테이지 감입기를 사용하여 시험하였다. 감입기를 30 L/분에서 8초 동안 작동하여, 1분의 네뷸라이징 시간 동안의 샘플을 회수하였다. 실험 동안의 모든 다른 시간에서, 에어로졸이 바이-패스 수집기를 통해 약 33 L/분으로 회수되었다. 회수 장치, 네뷸라이저, 및 감입기는 이동상으로 린스되고, HPLC로 분석하였다. 0.12% NaCl내 5 mL의 DHEA-S를 네뷸라이저에서 사용하였다. 이 부피는 임상 연구시 사용되는 실제 상한으로 선택된 것이다. 첫번째 5가지의 네뷸라이징 실험에 대한 결과를 이하 표에 나타내었다:
DHEA-S의 네뷸라이징 연구에 대한 결과
용액-네뷸라이저 # 네뷸라이저내 잔여물, mg 수집기내 증착물, mg 갑입기내 증착물, mg 전체, mg
10 mg/mL-1 17.9* 16.3 0.38 34.6
10 mg/mL-2 31.2 17.2 0.48 49.0
7.5 mg/mL-1 19.3 16.3 0.35 36.0
7.5 mg/mL-1 21.7 15.4 0.30 37.4
5.0 mg/mL-1 14.4 10.6 0.21 25.2
* 네뷸라이저에서 부어진 액체에 대해서만 분석; 에어로졸화 또는 린스 전체 유닛 전후에 측량되지 않음.
네뷸라이저 #1은 약 5분 이내에 건조되는 반면, 네뷸라이저 #2는 4.5분 이내에 약간 건조된다. 각각의 경우에, 네뷸라이저내에 남아있는 액체 부피는 약 2 mL이었다. 이 액체는 네뷸라이저로부터 제거 이후 초기에는 탁하나, 3-5분 이내에 투명해졌다. 이 시간이 지난 후에도, 10 mg/mL의 용액은 소량의 거친 침전이 존재하는 것처럼 보인다. 액체내 미세 공기 버블이 초기 탁함을 초래하는 것 같다. DHEA-S는 표면 활성적인 것처럼 보이며(즉, 폼을 촉진함), 이는 액체내의 공기 버블을 안정화시킨다. 10 mg/mL 용액내 침전물은 약물 성분의 용해도가 네뷸라이저 환경내 에서 초과되었음을 나타낸다. 따라서, 표 15의 부가적인 네뷸라이징 실험은 더 낮은 농도에서 수행하였다.
표 15는 "투여량" 직선 대 용액 농도의 부가적인 데이타를 나타낸다.
DHEA-S의 부가적인 네뷸라이저 실험에 대한 결과
용액-네뷸라이저 # 네뷸라이저내 잔여물, mg 수집기내 증착물, mg 갑입기내 증착물, mg 전체, mg
6.25 mg/mL-2 17.8 12.1 0.24 30.1
7.5 mg/mL-3 21.2 13.8 0.33 35.3
네뷸라이저 #3은 4.5분 이내에 약간 건조된다. 바이-패스 수집기내 질량을 초기 용액 농도에 대해 도 12에 플랏하였다.
반-정량적으로, 0 내지 7.5 mg/mL에서 좋은 직선성을 나타내며, 그 후 회수된 양은 이를 벗어나기 시작한다. 냉각에 의한 용해도 감소가 10 mg/mL 용액 계산시 포함되는 반면, 약물에 미치는 어떠한 농도 효과 및 NaCl 함량은 무시하였다. 따라서, 네뷸라이저 액체의 과포화로 인해 침전이 형성될 가능성이 있다. 도 12의 데이타 및 네뷸라이징 이후에 10 mg/mL 용액에서 일부 침전이 관찰되는 것은 개념적인 임상 시험 제제의 가장 높은 용액 농도가 약 7.5 mg/mL임을 나타낸다.
에어로졸 샘플을 입자 크기 분석을 위해 캐스캐이드 감입기로 도입하였다. 용액 농도나 네뷸라이저 번호에 따른 두드러진 입자 크기 분포 경향이 존재하지 않았다. 모든 네뷸라이징 실험에서의 평균 입자 크기 분포를 도 13에 나타내었다. 에어로졸 입자 크기 측정치는 이 네뷸라이저의 공개된/광고된 결과와 일치한다(즉, 중앙 직경 ~2 ㎛).
시험관내 실험이 네뷸라이저 제제가 호흡가능한 DHEA-S 에어로졸로 송달될 수 있음을 나타내는 반면, 이 제제는 불안정하고, 4-5분 동안의 연속적인 네뷸라이징이 요구된다. 따라서, 안정한 DPI 제제가 두드러진 장점을 가진다. DHEA-S-이수화물이 DPI 제제를 위한 가장 안정한 고체 상태로 확인되었다. 무수 형태 또한 네뷸라이징 이전에 물과의 접촉을 제거함으로써 이의 안정성이 유지된다면, 네뷸라이저와의 투여에 적합하다.
DHEA-S에 대한 임상 시험을 위한 최적의 네뷸라이저 제제는 0.12% NaCl내 7.5 mg/mL의 DHEA-S이다. 제제의 pH는 완충액 시스템 없이도 허용가능하다. DHEA-S의 물에 대한 용해도는 나트륨 양이온 농도를 최소화시킴으로써 최대화된다. 완충액이 존재하지 않는 최소의 염화나트륨 값이 이 목표를 달성시킨다. 이는 네뷸라이징 동안 침전되지 않는 20 mM의 Cl-를 갖는 가장 높은 약물 농도이다. 이 제제는 실온에서 적어도 하루 동안 안정하다.
본 발명이 바람직한 구체예들에 의해 참고적으로 서술되었음에도 불구하고, 본 발명의 기술 사상을 벗어나지 않고 다양한 변형이 행해질 수 있음을 이해해야만 한다.
모든 출판물, 특허 및 특허 출원, 및 웹 사이트는 동일한 범위내에서 본 명세서에 이의 전체로서 참고 문헌으로 편입되며, 개별적인 출판물, 특허 또는 특허 출원은 상세하게 개별적으로 설명되었으며, 본 명세서에 이의 전체로서 참고 문헌으로 편입된다.

Claims (22)

  1. 작용제를 포함하는 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기도 염증, 알레르기, 호흡 저해, 낭포성 섬유증, 알레르기성 비염, 급성 폐 통증 증후군, 미생물 감염, SARS, 폐 긴장 항진, 폐 염증, 기관지염, 기도 폐색, 또는 기관지 수축의 예방 또는 치료용 분말 약학 조성물을 함유하는 밀봉 용기로서, 상기 작용제는 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염의 이수화물 형태를 포함하고, 상기 건조 분말 약학 조성물은 호흡 가능하거나 흡입 가능한 크기의 입자인 것인 밀봉 용기:
    Figure 112010041522470-pct00009
    (I)
    Figure 112010041522470-pct00010
    (II)
    상기 화학식에서,
    파선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R은 수소 또는 할로겐이며; 위치 5의 H는 알파 또는 베타 배열로 존재하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물은 양쪽 배열의 라세믹 혼합물 또는 이성질체를 포함하고; R1은 화학식 (I)의 화합물에 공유 결합된 다가 무기 또는 유기 디카르복실산 또는 수소이다;
    Figure 112010041522470-pct00011
    (III)
    Figure 112010041522470-pct00012
    (IV)
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R19는 독립적으로 H, OH, 할로겐, C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시이고; R5는 H, OH, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시 또는 OSO2R20이며; R15는 (1) R16이 C(O)OR21인 경우, H, 할로겐, C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시이거나, 또는 (2) R16이 H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알킬인 경우, H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알킬이거나, 또는 (3) R16이 OH인 경우, H, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, C1-10 알키닐, 포르밀, C1-10 알카노일 또는 에폭시이고; 또는 R15 및 R16은 함께 =O이며; R17 및 R18은 독립적으로 (1) R16이 H, OH, 할로겐, C1-10 알킬 또는 -C(O)OR21인 경우, H, OH, 할로겐, C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시이거나, 또는 (2) R15 및 R16이 함께 =O인 경우, H, (C1-10 알킬)n 아미노, (C1-10 알킬)n 아미노-C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 히드록시-C1-10 알킬, C1-10 알콕시-C1-10 알킬, (할로겐)m-C1-10 알킬, C1-10 알카노일, 포르밀, C1-10 카르브알콕시 또는 C1-10 알카노일옥시이고; 또는 R17 및 R18은 함께 =O이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 0 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 3-6원 고리를 형성하며; 또는 R15 및 R17은 이들이 부착된 탄소와 함께 에폭시드 고리를 형성하고; R20은 OH, 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 약학적으로 허용가능한 에테르이며; R21은 H, (할로겐)m-C1-10 알킬 또는 C1-10 알킬이고; n은 0, 1 또는 2이며; m은 1, 2 또는 3이고;
    단, (a) R1, R2, R4, R6, R7, R9, R10, R12, R13, R14, R17 및 R19이 H이고, R5가 OH 또는 C1-10 알콕시이며, R8이 H, OH 또는 할로겐이고, R11이 H 또는 OH이며, R18이 H, 할로겐 또는 메틸이고, R15가 H이며, R16이 OH인 경우, R3은 H, OH 또는 할로겐이 아니고; (b) R1, R2, R4, R6, R7, R9, R10, R12, R13, R14 및 R19가 H이고, R5가 OH 또는 C1-10 알콕시이며, R8이 H, OH 또는 할로겐이고, R11이 H 또는 OH이며, R18이 H, 할로겐 또는 메틸이고, R15 및 R16이 함께 =O인 경우, R3은 H, OH 또는 할로겐이 아니며; (c) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14 및 R17이 H이고, R11이 H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알콕시이며, R18이 H 또는 할로겐이고, R15 및 R16이 함께 =0인 경우, R5는 H, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 OSO2R20이 아니고; (d) R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14 및 R17이 H이고, R11이 H, 할로겐, OH 또는 C1-10 알콕시이며, R18이 H 또는 할로겐이고, R15가 H이며, R16이 H, OH 또는 할로겐인 경우, R5는 H, 할로겐, C1-10 알콕시 또는 OSO2R20이 아니다;
    Figure 112010041522470-pct00013
    (V)
    상기 화학식에서,
    R은 A-CH(OH)-C(O)-이고, A는 수소 또는 C1-C22 알킬 또는 알케닐기이며, 이 때, C1-C22 알킬 또는 알케닐기는 하나 이상의 C1-C4 알킬기, 페닐, 할로겐 또는 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐 HO 또는 CH3O로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 다가 무기산은 SO2OM, 포스페이트 또는 카보네이트이며, 이 때, M이 H, Na, 설파티드
    Figure 112010041522470-pct00014
    , 및 포스파티드
    Figure 112010041522470-pct00015
    로 구성된 군에서 선택되고; R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C14) 알킬 또는 글루쿠로니드
    Figure 112010041522470-pct00016
    이고; 다가 유기 디카르복실산은 숙시네이트, 말레에이트, 또는 푸마레이트인 것인 밀봉 용기.
  3. 제1항에 있어서, 분말 약학 조성물은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 밀봉 용기.
  4. 제3항에 있어서, 상기 부형제가 락토즈, 인간 단백질, 소 혈청 알부민, 젤라틴, 면역글로불린, 갈락토즈, D-만노즈, 소르보즈, 트레할로즈, 수크로즈, 시클로덱스트린, 라피노즈, 말토덱스트린, 덱스트란, 모노소디엄 글루타메이트, 글라이신, 알라닌, 아르기닌 또는 히스티딘, 트립토판, 티로신, 루이신, 페닐알라닌, 베타인, 황산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 플루로닉스, 계면 활성제, 및 이들의 혼합물에서 선택된 것인 밀봉 용기.
  5. 제3항에 있어서, 부형제가 락토즈인 것인 밀봉 용기.
  6. 제1항에 있어서, 작용제가 하기 화학식 (II)로 나타낸 화합물의 이수화물 형태를 포함하는 것인 밀봉 용기:
    Figure 112010041522470-pct00017
    (II)
  7. 제1항에 있어서, 상기 분말 약학 조성물이 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 취입기, 또는 에어로졸 또는 분무 발생기를 사용하여 송달 가능한 것인 밀봉 용기.
  8. 제1항에 있어서, 상기 분말 약학 조성물이 젯트-밀링에 의해 제조되는 것인 밀봉 용기.
  9. 제1항에 있어서, 입자의 80% 이상이 0.1 ㎛∼100 ㎛ 직경인 것인 밀봉 용기.
  10. 제9항에 있어서, 입자의 80% 이상이 0.1 ㎛∼50 ㎛ 직경인 것인 밀봉 용기.
  11. 제10항에 있어서, 입자의 80% 이상이 0.1 ㎛∼10 ㎛ 직경인 것인 밀봉 용기.
  12. 제11항에 있어서, 입자의 90% 이상이 0.1 ㎛∼5 ㎛ 직경인 것인 밀봉 용기.
  13. 제1항에 있어서, 아데노신 A1 수용체의 저해제, 아데노신 A2b 수용체의 저해제, 아데노신 A3 수용체의 저해제, 아데노신 A2a 수용체 자극제, 항염증제, 항박테리아제, 항폐혈증제, 신장 활성 유지제 또는 회복제, 및 폐 혈관 수축, 염증, 알레르기, 천식, 호흡 저해, 호흡기 통증 증후군, 고통, 낭포성 섬유증(CF), 폐 긴장 항진, 폐 혈관 수축, 기종, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 알레르기성 비염(AR), SARS, 및 폐 암의 치료제에서 선택된 치료제를 추가로 포함하는 것인 밀봉 용기.
  14. 제1항에 있어서, 상기 밀봉 용기가 진공 밀봉되는 것인 밀봉 용기.
  15. 제1항에 따른 밀봉 용기 및 약학적으로 허용 가능한 약학 조성물용 추진제를 함유하는 제2 밀봉 용기를 포함하는 킷트.
  16. 제15항에 있어서, 네뷸라이저를 추가로 포함하는 것인 킷트.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2298315A1 (en) * 2002-08-28 2011-03-23 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment methods
EP3738591A3 (en) 2003-03-10 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel antibacterial agents
US7858607B2 (en) 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
EP1898894A1 (en) * 2005-06-17 2008-03-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
GB0520794D0 (en) * 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
TW200817047A (en) * 2006-04-03 2008-04-16 Teva Pharma Drug microparticles
KR20100020511A (ko) * 2007-06-05 2010-02-22 파카 풀머네리 파마슈티칼즈, 인크. 폐로의 약물 전달을 위한 조성물, 이의 용도
WO2009055557A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
HRP20160222T1 (hr) * 2008-10-24 2016-04-08 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biozaštite uporabom makrolida koji sadrže triazol
US9289388B2 (en) 2008-12-10 2016-03-22 Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
RU2608390C2 (ru) 2010-05-20 2017-01-18 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Способы получения макролидов и кетолидов, и промежуточных соединений для их получения
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
HK1205939A1 (en) 2012-03-27 2015-12-31 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
HK1217665A1 (zh) * 2013-03-14 2017-01-20 森普拉制药公司 用於治療呼吸道疾病的方法及其製劑
AU2014233240B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
WO2014172706A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 University Of Houston System Cocrystalline dhea formulations
WO2025076250A1 (en) * 2023-10-04 2025-04-10 The Trustees Of Indiana University Slow-release compositions and methods for inflammatory airway obstruction

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943987A (en) * 1974-10-17 1976-03-16 Rossi Thomas J Reclosable air-tight containers with evacuation means
US4379842A (en) * 1980-02-13 1983-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1α-hydroxydehydroepiandrosterone
US4393066A (en) * 1981-06-05 1983-07-12 Garrett David M Method for treatment of herpetic lesions
US4499064A (en) * 1982-06-03 1985-02-12 Clayton Foundation For Research Assessment of nutritional status of individuals
US4518595A (en) * 1983-07-19 1985-05-21 The Jackson Laboratory Method for treating diabetes using DHEA compounds
US4575498A (en) * 1983-07-21 1986-03-11 Duke University Method for restoring depleted purine nucleotide pools
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
JPS63104924A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 Kanebo Ltd 膣坐剤
NL194728C (nl) * 1987-04-16 2003-01-07 Hollis Eden Pharmaceuticals Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
CH673459A5 (ko) * 1987-05-15 1990-03-15 Eprova Ag
ES2043897T3 (es) * 1988-01-28 1994-01-01 Koeltringer Peter Preparado de combinacion, en especial para el tratamiento de enfermedades de las celulas nerviosas.
FR2631828B1 (fr) * 1988-05-27 1994-05-20 Spiral Recherche Developpement Utilisation d'une substance folinique en tant qu'agent antiagregant plaquettaire
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
US4920115A (en) * 1988-12-28 1990-04-24 Virginia Commonwealth University Method of lowering LDL cholesterol in blood
US5077284A (en) * 1988-12-30 1991-12-31 Loria Roger M Use of dehydroepiandrosterone to improve immune response
US5407684A (en) * 1988-12-30 1995-04-18 Virginia Commonwealth University Use of DHEA as a medicinal
IT1229517B (it) * 1989-01-31 1991-09-03 Bioresearch Spa Impiego di acido 5-metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato adatte ad essere impiegate nella terapia dei disordini depressivi e composizioni farmaceutiche relative.
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
NL8901432A (nl) * 1989-06-06 1991-01-02 Pharmachemie Bv Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
US4985443A (en) * 1989-08-04 1991-01-15 Montes Leopoldo F Method and composition for treating vitiligo
US5173488A (en) * 1989-08-21 1992-12-22 American Cyanamid Company Stable injectable pharmaceutical formulation for folic acid and leucovorin salts and method
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
US5162198A (en) * 1991-02-08 1992-11-10 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of thrombuxane production and platelet aggregation
US5110810A (en) * 1991-02-08 1992-05-05 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of platelet aggregation
US5266312A (en) * 1992-01-07 1993-11-30 National Jewis Center For Immunology And Respiratory Medicine Method for treating a steroid resistant condition via administration of gamma interferon
WO1993016704A1 (en) * 1992-02-24 1993-09-02 East Carolina University Method of inhibiting carcinogenesis by treatment with dehydroepiandrosterone and analogs thereof
US6093706A (en) * 1992-03-04 2000-07-25 Bioresponse, L.L.C. Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders
US5686438A (en) * 1993-03-09 1997-11-11 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome
CN1439375B (zh) * 1993-01-19 2012-08-08 恩多研究公司 脱氢表雄酮的制药用途
US5811418A (en) * 1993-03-09 1998-09-22 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome
US5635496A (en) * 1993-03-09 1997-06-03 University Of Utah Research Foundation Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome
JP2858046B2 (ja) * 1993-03-09 1999-02-17 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 組織損傷を有する個人の組織生活能力の消失の予防乃至は軽減のための製薬組成
US5407927A (en) * 1993-04-16 1995-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone
JPH10509976A (ja) * 1994-11-30 1998-09-29 アムール リサーチ コーポレーション ホスホコリン薬物誘導体
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
US5859000A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 University Of Utah Research Foundation Method for reducing mast cell mediated allergic reactions
US5767278A (en) * 1995-10-06 1998-06-16 Geron Corporation Telomerase inhibitors
EP1806131A3 (en) * 1996-07-22 2007-08-01 Renovo Limited Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders
US5861391A (en) * 1997-01-29 1999-01-19 Research Development Foundation Use of dehydroepiandrosterone to treat primary adrenal insufficiency and Addison's disease
US20030013772A1 (en) * 2000-02-23 2003-01-16 Murphy Michael A. Composition, synthesis and therapeutic applications of polyamines
AU763307B2 (en) * 1998-02-04 2003-07-17 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Androsterone derivatives for inhibiting DNA binding of AP-1 and airway smooth muscle proliferation
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
ES2192866T3 (es) * 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
CN100544726C (zh) * 1999-03-18 2009-09-30 基因实验室技术公司 Dhea制剂及方法
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US20020010128A1 (en) * 2000-04-13 2002-01-24 Parks Thomas P. Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism
US7381713B2 (en) * 2000-12-04 2008-06-03 Sioan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of cancer by reduction of intracellular energy and pyrimidines
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
US20030138434A1 (en) * 2001-08-13 2003-07-24 Campbell Robert L. Agents for enhancing the immune response
US7405207B2 (en) * 2002-06-17 2008-07-29 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels

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