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KR100925682B1 - 감소된 함량의 4'-ｏ-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을가지는 은행나무 추출물의 제조방법 - Google Patents

감소된 함량의 4'-ｏ-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을가지는 은행나무 추출물의 제조방법 Download PDF

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KR100925682B1
KR100925682B1 KR1020077023532A KR20077023532A KR100925682B1 KR 100925682 B1 KR100925682 B1 KR 100925682B1 KR 1020077023532 A KR1020077023532 A KR 1020077023532A KR 20077023532 A KR20077023532 A KR 20077023532A KR 100925682 B1 KR100925682 B1 KR 100925682B1
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KR
South Korea
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extract
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biflavones
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클레멘즈 에르델메이어
헤르만 하우어
에곤 코흐
프리드리히 랑
칼-하인즈 스텀프
Original Assignee
닥터 빌마르 쉬바베 게엠바하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 원추출물에 비해 감소된 함량의 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을 가지는 은행나무 추출물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 (a) 용매에서 은행나무 추출물 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액을 흡착수지에 적용하고, 용매를 이용하여 상기 흡착수지로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계(이 때, 제거될 상기 비플라본은 흡착수지 상에 잔여함), 및/또는 (c) 상기 용액을 산성 이온 교환체에 적용하고, 용매를 이용하여 상기 이온 교환체로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계(이 때, 제거될 상기 4'-O-메틸 피리독신은 이온 교환체 상에 잔여함), 및 선택적으로 (d) 상기 추출물 용액을 건조 추출물로 농축 및 건조하는 단계를 포함하는 은행나무 추출물의 제조방법에 관한 것이다(여기서, 단계 (b) 및 (c)는 반대순서로 수행될 수 있음).
은행나무 추출물, 4'-O-메틸 피리독신, 비플라본, 흡착수지, 이온 교환체

Description

감소된 함량의 4'-Ｏ-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을 가지는 은행나무 추출물의 제조방법{Method for Preparing a Ginkgo Extract Having a Reduced Content of 4'-Ｏ-Methyl Pyridoxine and/or Biflavones}
본 발명은 다음 단계를 포함하는, 원추출물(original extract)에 비해 감소된 함량의 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을 가지는 은행나무 추출물의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 적절한 용매에 은행나무 추출물 용액을 제조하는 단계,
(b) 상기 용액을 흡착수지에 적용하고, 적절한 용매를 이용하여 상기 흡착수지로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계, 이 때, 제거될 상기 비플라본은 흡착수지 상에 잔여함; 및/또는
(c) 상기 용액을 산성 이온 교환체에 적용하고, 적절한 용매를 이용하여 상기 이온 교환체로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계, 이 때, 제거될 상기 4'-O-메틸 피리독신은 이온 교환체 상에 잔여함; 및 선택적으로
(d) 건조 추출물을 수득하기 위하여 상기 추출물 용액을 농축 및 건조하는 단계,
여기서, 단계 (b) 및 (c)는 반대순서로 수행될 수 있음.
본 발명은 또한 원추출물에 비해 감소된 함량의 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을 가지는 은행나무 추출물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 은행나무 추출물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
수십년 동안 은행나무 잎 유래의 추출물은 약제로 사용되고 있다. 이들은 현재 다른 유형의 치매 및 그 증상 뿐만 아니라 대뇌 및 말초 혈액 순환 장애 치료용으로 사용되고 있다. 상기 효능과 관련된 성분은 테르펜 락톤(terpene lactone)[징코라이드(ginkgolides) A,B 및 C, 빌로발라이드(bilobalide)] 뿐만 아니라 플라본 글리코사이드(glycosides of flavones)[케르세틴(quercetin), 캠퍼롤(kaempferol) 및 이소르함네틴(isorhamnetin)]이다. 그러나 은행나무의 잎은 원하는 효능을 주지 않고, 위험 및 부작용을 초래하는 성분 또한 함유하고 있다. 징코산(ginkgolic acids)과 같은 무극성 식물 성분외에, 이러한 성분들은 4'-O-메틸 피리독신 및 비플라본이다. 효능이 있는 동시에 가능한 안전하고, 부작용이 낮은 은행추출물에서, 이러한 화합물들은 최대한으로 존재하면 안된다.
4'-O-메틸 피리독신은 경련성 발작 및 무의식과 같은 중독 증상을 유발하기도 한다. 따라서, 이러한 화합물은 징코톡신(ginkgotoxin)으로 불리워진다. 은행나무에 함유된 비플라본은 항체 독소의 잠재력을 나타내고 접촉성 알레르기를 유도하기도 한다. 은행나무에 함유된 이러한 비플라본은 주로 아멘토플라본(amentoflavone), 빌로베틴(bilobetin), 징크제틴(ginkgetin), 이소징크제 틴(isoginkgetin) 및 사이아도피신(sciadopitysin)과 같은 화합물이다.
4'-O-메틸 피리독신 :
Figure 112007073412468-pct00001
비플라본 :
Figure 112007073412468-pct00002
아멘토플라본 : R1 = R2 = R3 = H
빌로베틴 : R1 = R3 = H, R2 = OCH3
징크제틴 : R3 = H, R1 = R2 = OCH3
이소징크제틴 : R1 = H, R2 = R3 = OCH3
사이아도피신 : R1 = R2 = R3 = OCH3
4'-O-메틸 피리독신 및 비플라본을 감소시키는 방법 뿐만 아니라 수득된 추출물은 이미 EP 1 037 646 B1에 개시되어 있다. 여기서, 4'-O-메틸 피리독신은 산 성 양이온 교환체를 이용하여 유지되고, 비플라본은 활성화된 탄소 상에 흡착된다. 바람직하게 이러한 감소 단계는 EP 1 037 646 B1(3 페이지)에 따른 방법의 f)단계 후 예를들어, "상기 용액을 납화합물 또는 불용성 폴리아마이드(polyamide)로 처리하는 단계" 후에 수행된다.
EP 1 037 646 B1에서, 비플라본 및 4'-O-메틸 피리독신의 감소는 상기 방법의 한 단계(단계 f)에서 수행되는데, 여기서, 상대적으로 높은 함량의 납염(lead salts) 및 암모늄염이 존재하여 이온 교환체의 증가된 양이 사용되어야 한다.
그러나, 이러한 방법은 복잡한 순서의 여러 작업 단계로 제한된다.
게다가, 비플라본 및 4'-O-메틸 피리독신의 감소는 단지 조합하여 기재되고 청구되고 있다. 그러나 향후에 추출 조성물의 가능한 적은 변형의 요건을 고려하여, 성립 가능할 한계에 따라, 비플라본 또는 4'-O-메틸 피리독신만을 제거하는 것이 바람직하기도 하다.
게다가, 상기 감소는 4'-O-메틸 피리독신의 경우 하나의 이온 교환체(Merck Ι)를, 비플라본의 경우 하나의 흡착제(활성 탄소)만을 기재하고 있다. 이 때문에, 활성탄소는 전형적으로 매우 선택적인 방식으로 결합하지 않고, 재생될 수 없다는 결점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 은행나무 추출물을 제조하는 방법에 있어서, 원추출물과 비교하여 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본이 가능한 최대한 감소될 수 있고, 추가적으로 간단하고 비용이 저렴한 방식으로 수행될 수 있는 은행나무 추출물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따라 수득 가능한 은행나무 추출물에 관한 것이다.
이러한 목적은 흡착수지에 의해 비플라본을 분리하고/또는 산성 이온 교환체를 이용하여 4'-O-메틸 피리독신을 분리함으로써 해결될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 다음 단계로 수행된다:
(a) 적절한 용매에 은행나무 추출물 용액을 제조하는 단계,
뿐만 아니라
(b) 상기 용액을 흡착수지에 적용 및 적절한 용매를 이용하여 상기 흡착수지로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계,
이 때, 제거될 상기 비플라본은 흡착수지 상에 잔여하게 하고, 아세톤과 같은 유기 용매를 이용하여 상기 수지로부터 용출되게 하여 상기 수지를 다시 사용할 수 있게 함, 및/또는
(c) 상기 용액을 산성 이온 교환체에 적용 및 적절한 용매를 이용하여 상기 이온 교환체로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계,
이 때, 제거될 상기 4'-O-메틸 피리독신은 이온 교환체 상에 잔여하게 하고, 수성의 염산과 같은 산을 이용하여 이온 교환체로부터 세척되게 하여 상기 이온 교환체를 다시 사용할 수 있게 함, 및 선택적으로
(d) 건조 추출물을 수득하기 위하여 상기 추출물 용액을 농축 및 건조하는 단계,
여기서, 단계 (b) 및 (c)는 반대순서로 수행될 수 있음.
특히, (a),(b) 및 (c)단계에서 적절한 용매는 독립적으로 3~6개의 탄소원자를 갖는 [아세톤(acetone), 2-부타논(2-butanon)과 같은]수상 케톤(ketone) 및 1~3개의 탄소원자를 갖는 [메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), n-프로판올(n-propanol) 및 이소프로판올(isopropanol)과 같은] 알칸올(alkanol)이고, 바람직하게는 수상의 아세톤 및 에탄올이며, 30~60중량% 농도가 바람직하다. (b)단계에서 바람직한 흡착수지는 Diaion HP-20, HP-21 또는 Sepabeads SP-207 및 SP-850과 같은 선택적으로 치환된 스티렌/디비닐벤젠계(styrenes/divinylbenzenes) 기반 수지이다. 특히 바람직한 흡착수지는 스티렌계와 디비닐벤젠계 기반 공중합체 및 브롬화된(brominated) 스티렌계와 디비닐벤젠계 기반 공중합체이다. (c)단계에서 바람직한 이온 교환체는 Merck Ι 또는 Amberlite IR-120과 같은 강산성의 이온 교환체이다.
원수치(original value)를 측정하기 위해 사용된 원추출물은 건조함으로써 원용액((a)단계에 따른 은행나무 추출물 용액)으로부터 건조 추출물로 수득된다.
본 발명에 따른 방법의 단계(b)에서, 사용된 수지의 양 뿐만 아니라 사용된용매의 극성 또는 조성이 조절되어, 추출물의 원하는 구성성분은 우선 수지로부터 최대한으로 용출되는 반면, 비플라본은 상기 수지상에 남아있다. 그 때문에, 용매 중의 물의 높은 함량은 예를들어 수지 상에 남아 있는 비플라본의 더 우수한 감소를 초래한다. 추출물의 용해도에 따라, 용매의 물의 함량은 상기에 언급된 30~70중량%이다.
흡착수지를 이용하여 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본으로부터 정제된 원추출물((a)단계 또는 이로부터 수득된 은행나무 추출물 용액의 형태)로서, 다음이 고려될 수 있다:
● 유기용매 또는 예를들어, 에탄올/물 혼합물 또는 아세톤/물 혼합물과 같이 유기용매와 물의 혼합물을 이용하여 은행나무의 마른잎을 추출함으로써, 원래 알려진 방법, 예를들어, 유럽약전(European Pharmacopoeia)에 따라 제조된 단일중합 추출물(single-fold extracts), 또는
● 더 많거나 더 적은 정도로 하나 이상의 추가적인 방법단계으로 인해 근본적으로 단일중합 추출물과는 다른 조성물인 추출물(소위, 특수 추출물).
후자의 추출물은 예를들어, EP 360556 B1에 따른 액체-액체 분배(liquid-liquid distribution) 또는 EP 431535 B1에 따른 (a)~(c)단계 또는 전체 방법과 같은 어떤 단계에 의해 또는 US 6117431에 따라 준비될 수 있다.
단계(a)에 따른 상기 은행나무 추출물 용액은 추출물의 제조과정으로부터 직접적으로 수득되거나 건조 추출물 또는 다른 추출물을 용해함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 추출물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 본 발명의 방법에 의해 수득가능하고, 상기에 사용된 원추출물에 비해 감소된 함량의 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을 가지는 것을 특징으로 하는 건조 추출물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 추출물의 경우 4'-O-메틸 피리독신의 함량은 20ppm 이하, 바람직하게 10ppm 이하, 더욱 바람직하게 5ppm 이하이다. 비플라본의 함량은 원추출물의 원수치에서 25% 이하, 바람직하게 11% 이하, 더욱 바람직하게 6% 이하이다.
유럽약전에 따른 건조 추출물은 일반적으로 적어도 95 중량%의 건조 잔여물을 갖는다.
본 발명에 따른 추출물은 바람직하게 경구적으로 가루, 과립, 정제, 당의정(코팅된 정제) 또는 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 정제를 제조하기 위해서, 상기 추출물은 락토스(lactose), 셀룰로스(cellulose), 실리콘 디옥사이드(silicon dioxide), 크로스카멜로스(croscarmellose) 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)과 같이 약학적으로 수용가능한 적절한 보조제(adjuvants)와 혼합되고, 선택적으로 제공된 예를들어, 하이드록시메틸셀룰로스(hydroxymethylcellulose), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), [티타늄 디옥사이드(titanium dioxide), 아이론 옥사이드(iron oxide)와 같은] 색소(pigments) 및 탤컴(talcum)으로 제조된 적절한 코팅과 함께 정제로 압착된다. 본 발명에 따른 추출물은 안정제, 충전제 등과 같은 보조제의 선택적 첨가하에 캡슐로 채워질 수 있다. 하루에 투여되는 추출물의 복용량은 2000mg, 바람직하게 50~1000mg, 더욱 바람직하게 100~500mg이다.
게다가, 본 발명은 약제, 식품 또는 이러한 추출물과 활성성분 및/또는 보제제와 같은 다른 물질과의 혼합을 선택적으로 함유하는 다른 제제에 관한 것이다. 여기서 사용된 "식품"이란 용어는 특히 식이식품, 식이보충제품 뿐만 아니라 의학식품 및 식이보충제를 의미한다.
원용액에 대한 비교예 1 및 본 발명에 따른 실시예 1~3
건조되고 빻은 은행나무 잎 200g을 약 50℃의 온도에서 에탄올/물 60/40(w/w)로 제조된 용액을 사용하여 각각 7번씩 두 차례 추출하였고, 여과시켰다.
비교예 1( 원추출물로서 단일중합 추출물의 조제)
25%의 상기 수득된 원용액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 14.0g(건조된 잎에 기초하여 28.0%)
실시예 1( 비플라본의 제거)
25%의 상기 수득된 원용액을 100ml Sepabeads SP-850 흡착수지 컬럼에 적용시키고, 40중량% 에탄올 300ml에 용출시켰다. 상기 용출액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 11.5g(건조된 잎에 기초하여 23.0%)
실시예 2(4'-O- 메틸 피리독신의 제거)
25%의 상기 수득된 원용액을 20ml 강산성 이온 교환체 Amberlite IR-120 컬럼에 적용시키고, 60중량% 에탄올 60ml에 용출시켰다. 상기 용출액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 13.0g(건조된 잎에 기초하여 26.0%)
실시예 3( 비플라본 및 4'-O- 메틸 피리독신의 제거)
25%의 상기 수득된 원용액을 100ml Sepabeads SP-850 흡착수지 제1컬럼에 적용시키고, 40중량% 에탄올 300ml에 용출시켰다. 상기 용출액은 20ml 강산성 이온 교환체 Amberlite IR-120 제2컬럼에 적용시키고, 40중량% 에탄올 100ml에 용출시켰다. 상기 결과용액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 10.1g(건조된 잎에 기초하여 20.2%)
원용액에 대한 비교예 2 및 본 발명에 따른 실시예 4~6
건조되고 빻은 은행나무 잎 200g을 약 50℃의 온도에서 에탄올/물 60/40(w/w)로 제조된 용액을 사용하여 각각 7번씩 두 차례 추출하였고, 여과시켰다. 상기 추출물 용액은 대부분 농축되었고(145g), 물과 함께 약 400g로 희석하여 10℃에서 약 19시간 동안 저장하였다. 상기 형성된 침전물은 여과에 의해 제거되었다.
비교예 2( 원추출물로서 특수 추출물의 조제)
25%의 상기 수득된 원용액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 9.4g(건조된 잎에 기초하여 18.8%)
실시예 4( 비플라본의 제거)
25%의 상기 수득된 원용액을 50ml Sepabeads SP-207 흡착수지 컬럼에 적용시 키고, 40중량% 에탄올 150ml에 용출시켰다. 상기 용출액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 9.4g(건조된 잎에 기초하여 18.8%)
실시예 5(4'-O- 메틸 피리독신의 제거)
25%의 상기 수득된 원용액을 20ml 강산성 이온 교환체 Amberlite IR-120 컬럼에 적용시키고, 40중량% 에탄올 100ml에 용출시켰다. 상기 용출액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 8.7g(건조된 잎에 기초하여 17.4%)
실시예 6( 비플라본 및 4'-O- 메틸 피리독신의 제거)
25%의 상기 수득된 원용액을 50ml Sepabeads SP-207 흡착수지 제1컬럼에 적용시키고, 40중량% 에탄올 150ml에 용출시켰다. 상기 용출액은 20ml 강산성 이온 교환체 Amberlite IR-120 제2컬럼에 적용시키고, 40중량% 에탄올 100ml에 용출시켰다. 상기 결과용액을 감소된 압력하에서 농축하고, 냉동-건조시켰다 : 8.3g(건조된 잎에 기초하여 16.6%)
상기 결과용액의 비플라본 함량 및 4'-O-메틸 피리독신 함량은 다음 표로부터 해석될 수 있다. 본 발명에 따른 실시예 1,3,4 및 6에서 비플라본의 총합은 각각에 상응하는 비교예 1 및 2보다 상당히 낮음을 나타낸다. 유사하게, 본 발명에 따른 실시예 2,3,5 및 6에서 4'-O-메틸 피리독신 함량은 각각에 상응하는 비교예 1 및 2에 비해 확연하게 감소되었다.
[표 1] 상기 실시예에 따른 추출물의 조성물
비교예에 따른 추출물 1
본 발명에 따른 실시예 1 2 3
4'-O-메틸 피리독신[ppm] 23 40 2 6
아멘토플라본[ppm] 72 112 92 107
빌로베틴[ppm] 780 530 1031 593
징크제틴[ppm] 2303 91 2792 143
이소징크제틴[ppm] 2877 139 3418 208
사이아도피신[ppm] 4524 2 5400 6
비플라본의 총 함량[ppm] 10556 874 12733 1057
비교예에 따른 추출물 2
본 발명에 따른 실시예 4 5 6
4'-O-메틸 피리독신[ppm] 29 29 < 1 < 1
아멘토플라본[ppm] 7 < 0.1 6 약 2
빌로베틴[ppm] 20 약 0.1 16 약 1
징크제틴[ppm] 17 약 0.2 14 약 0.7
이소징크제틴[ppm] 23 약 0.3 16 약 0.6
사이아도피신[ppm] 22 약 0.4 16 약 0.6
비플라본의 총 함량[ppm] 89 약 1 68 약 5

Claims (17)

  1. 다음 단계를 포함하는, 원추출물(original extract)에 비해 감소된 함량의 4'-O-메틸 피리독신(4'-O-methyl pyridoxine) 및/또는 비플라본(biflavone)을 가지는 은행나무 추출물의 제조방법:
    (a) 용매에서 은행나무 추출물 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 용액을 스티렌계(styrene) 및 디비닐벤젠계(divinylbenzene) 기반 공중합체인 흡착수지에 적용하고, 용매를 이용하여 상기 흡착수지로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계, 이 때, 제거될 상기 비플라본은 흡착수지 상에 잔여함; 및/또는
    (c) 상기 용액을 강산성 이온 교환체에 적용하고, 용매를 이용하여 상기 이온 교환체로부터 정제된 추출물을 용출시키는 단계, 이 때, 제거될 상기 4'-O-메틸 피리독신은 이온 교환체 상에 잔여함; 및
    (d) 상기 추출물 용액을 건조 추출물로 농축 및 건조하는 단계, 이 때, 상기 건조 추출물내의 4'-O-메틸 피리독신의 함량은 20ppm 이하이고, 비플라본의 함량은 원추출물의 원수치(original value)의 25% 이하임,
    여기서, 단계 (b) 및 (c)는 반대순서로 수행될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, (a),(b) 및 (c)단계에서 상기 용매는 1~3개의 탄소원자를 갖는 수성 알칸올(alkanol) 및 3~6개의 탄소원자를 갖는 수성 케톤(ketone)으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 알칸올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올이고, 상기 케톤은 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 물의 함량은 30~70중량% 인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 (a),(b) 및 (c)단계에서 상기 용매의 물의 함량은 동일하거나 다른 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 흡착수지는 브롬화된 스티렌계 및 디비닐벤젠계 기반 공중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항의 방법으로 수득가능하며, 원추출물에 비해 감소된 함량의 4'-O-메틸 피리독신 및/또는 비플라본을 가지는 은행나무 추출물로서 건조 추출물에서 4'-O-메틸 피리독신의 함량은 20ppm 이하이고, 비플라본의 함량은 원추출물의 원수치의 25% 이하인 것을 특징으로 하는 추출물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 4'-O-메틸 피리독신의 함량은 10ppm 이하인 것을 특징으로 하는 추출물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 4'-O-메틸 피리독신의 함량은 5ppm 이하인 것을 특징으로 하는 추출물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 비플라본의 함량은 원추출물의 원수치의 11% 이하인 것을 특징으로 하는 추출물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 비플라본의 함량은 원추출물의 원수치의 6% 이하인 것을 특징으로 하는 추출물.
  14. 제9항에 따른 추출물을 포함하는, 치매 및 그 증상 및/또는 대뇌 및 말초 혈액 순환 장애 치료용 약제.
  15. 삭제
  16. 제9항에 따른 추출물을 포함하는, 치매 및 그 증상 및/또는 대뇌 및 말초 혈액 순환 장애 개선용 식품.
  17. 삭제
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