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KR100840816B1 - ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질 - Google Patents

ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질 Download PDF

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KR100840816B1 KR1020027015152A KR20027015152A KR100840816B1 KR 100840816 B1 KR100840816 B1 KR 100840816B1 KR 1020027015152 A KR1020027015152 A KR 1020027015152A KR 20027015152 A KR20027015152 A KR 20027015152A KR 100840816 B1 KR100840816 B1 KR 100840816B1
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존 엘. 카인
브래드포드 에이치. 헐쓰
프레드 비닉크
슈앙 키아오
샤론 알. 나힐
존 엠. 윌리암스
한스-피터 비에만
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젠자임 코포레이션
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Abstract

본 발명은 TNF-α시그날링의 조절물질인 화합물을 제공하고 TNF-α매개 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 이들의 사용 방법을 제공한다. 화합물은 하기 화학식(I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 도시될 수 있다:

Description

ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질 {MODULATORS OF TNF-αSIGNALING}
배경기술
사이토카인 종양 괴사 인자 α("TNF-α")는 광범위한 생물학적 활성을 지닌다. TNF-α는 활성화된 대식세포, 및 항원 자극된 T 세포, 활성화된 비만세포 및 활성화된 자연 살상 세포를 포함하는 그 밖의 다양한 세포에 의해 생성된다. TNF-α는 처음에는 약 25kD의 막통과 (transmembrane) 단백질로서 생성된다. 이러한 막 단백질 중의 17kD 단편이 세포막으로부터 단백질분해적으로 절단되어, 51kD 호모트리머 (homotrimer)로서 순환한다. TNF-α매개성 과정은 이러한 트리머 단백질과 표적세포의 표면에 있는 수용체 단백질과의 상호작용을 통해 진행한다.
TNF-α는 감염에 대한 신체의 반응을 조화시키는 데에 중요한 역할을 하고, 염증의 중요한 매개물질로서 기능한다. 예를 들어, TNF-α시그널링은 T 세포에 의한 인터페론-γ의 생성 및 발열의 유발과 관련되어 왔다. TNF-α는 백혈구가 내피세포에 결합하는 것을 증가시켜서, 감염 부위에 백혈구가 축적되도록 해준다. TNF-α시그널링은 대식세포에 의한 프로스타글란딘 및 인터루킨-1의 생성을 유도시키는 데에 또한 관련되어 왔으며, 활막세포에서 콜라게나아제를 유도시키는 세포외 매트릭스의 파괴에 관여하고 파골세포 활성화를 통한 골흡수에 관여한다.
TNF-α는 종양의 성장 및 전이력에 대해 특정 효과를 나타낸다. 예를 들어, 몇몇 인간 종양 세포주는 시험관내에서 TNF-α에 대해 민감하며, TNF-α활성화가 대식세포에 의한 종양 세포의 사멸 보다 먼저 일어날 수 있다.
높은 수준의 TNF-α는 일반적으로 만성 면역 질병 또는 염증 질병과 관련이 있으며, 신경 변성 및 세포 변성의 원인으로 여겨진다. 그러나, 낮은 수준에서, TNF-α는 세포 수명주기, 외래 공격에 대한 세포 반응 및 항상성 유지와 관련하여 중요한 역할을 한다. 이러한 이유로, 본 발명의 목적은 TNF-α의 완전하고 절대적인 억제에 있는 것이 아니라, TNF-α수준에 대한 세포 반응을 조절하고 TNF-α매개성 질환을 치료하여 과량의 TNF-α가 생성된 경우에 일어나는 만성 면역반응 및 염증반응에 대한 효과적인 치료를 가능하게 하는 데에 있다.
TNF-α의 생성은 다양한 질병 상태와 관련되어 왔으며, 이들의 예로는 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 결핵 및 수막염과 같은 세균 감염와 관련된 악액질 증후군; AIDS와 같은 바이러스 감염; 말라리아와 같은 기생충 감염; 신생물성 질환; 몇몇 형태 (특히, 류마티스양 및 퇴행성 형태)의 관절염을 포함하는 자가면역 질병; 및 이식편 거부의 예방을 위한 처리와 관련된 유해 효과가 있다. 따라서, TNF-α시그널링 과정을 중단시키거나 조절할 수 있는 작용제가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 TNF-α시그널링의 조절물질인 화합물 및 이러한 화합물을 사용하여 TNF-α매개성 질환에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002037227423-pct00001
화학식(I)에서, R1은 H 또는 NH2 이고; R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, -OH, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고; R4는 -H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고; X는 O, S, CH2 또는 SO2 이고; V, W 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고; Y는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이고; n은 0, 1 또는 2 이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002037227423-pct00002
상기 식에서, R5는 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬이고; R6는 -H 또는 -NR13R14 이고; R7은 치환되거나 비치환된 페닐이고; R13 및 R14은 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬이거나 R13 및 R14은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006032750962-pct00003
상기 식에서, R8 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이고; R9은 -H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이고; R10은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고; R11은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 치환되거나 비치환된 벤조페노닐 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 환자의 TNF-α매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 정의된 화학식(I), 화학식(II) 또는 화학식(III)의 화합물 중 하나 이상을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 TNF-α시그널링의 길항제이고, 그 결과, 만성 염증, 조직 파괴 및 암과 같은 TNF-α매개성 의학적 질환, 장애 및 질병의 치료를 위한 효과적인 작용제가 되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적상, "알킬"이란 용어는 선형 또는 분지형 포화 히드로카르빌 기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 알킬기는 C1-C12-알킬기를 포함하고, 더욱 바람직한 알킬기는 C1-C6-알킬기를 포함한다. "시클로알킬"이란 용어는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 시클로알킬기는 모노시클릭 C3-C8-시클로알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. "알콕시"란 용어는 알킬-O-기 또는 시클로알킬-O-기를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 바람직한 알킬 및 시클로알킬기는 상기 제시된 기이다. "방향족 에테르"란 용어는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다. "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 히드로카르빌기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 알케닐기는 C2-C12-알케닐기를 포함한다. "시클로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 포함하지만 방향족은 아닌 시클릭 히드로카르빌기를 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 시클로알케닐기는 C5-C8-시클로알케닐기를 포함한다.
"아릴"이란 용어는 페닐기, 나프틸기, 또는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 융합된 페닐 또는 나프틸기와 같은 방향족 카르보시클릭기를 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로시클" 및 "헤테로시클릭기"란 용어는 하나 이상의 산소, 질소 또는 황 원자 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 방향족 또는 부분 불포화 고리계를 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로시클로알킬"이란 용어는 피페리딜, 피롤리딜, 피페라질, 테트라히드로푸라닐 및 모르폴릴과 같은 포화 헤테로시클릭기를 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 방향족 헤테로시클릭기를 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 헤테로아릴기로는 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 퀴녹살릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 테트라졸릴이 있지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는, 카르보시클릭 방향족 고리, 카르보시클릭 비-방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 그 밖의 헤테로아릴 고리와 융합된 고리계를 또한 포함하며, 상기 그 밖의 헤테로아릴 고리의 예로는 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌릴, 테트라히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이미다조피리딜, 푸릴, 피롤로[2,3-d]피리미딜, 피라졸로[3,4-d]피리미딜이 있다.
"아르알킬"이란 용어는 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 치환된 아르알킬은 아르알킬의 아릴 또는 알킬 부분상에 치환기를 지닐 수 있다. 바람직한 아르알킬기는 벤질, 디페닐메틸 및 2-페네틸기를 포함한다. "헤테로아르알킬"이란 용어는 헤테로아릴기에 의해 치환되거나 헤테로아릴 그룹 및 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 치환된 헤테로아르알킬은 헤테로아르알킬의 헤테로아릴 또는 알킬 부분상에 치환기를 지닐 수 있다. 바람직하게는 헤테로아릴기는 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬 그룹이다.
"시클로알킬알킬"이란 용어는 시클로알킬 그룹으로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로시클로알킬알킬"이란 용어는 헤테로시클로알킬기로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다.
알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 아르알킬의 알킬 부분, 헤테로아르알킬의 알킬 부분, 시클로알킬알킬, 및 알콕시기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 타입의 치환된 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로; C1-C6-알킬과 같은 알킬; 니트로; 히드록실; -NR13R14 (여기서, R13 및 R14는 상기 정의한 바와 같음); -C(O)R15 (여기서, R15는 -H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임); 시아노; 아릴 기; 시클로알킬기 및 헤테로아릴기와 같은 헤테로시클릭기.
아릴, 헤테로아릴과 같은 헤테로시클릭, 방향족 에테르, 아르알킬의 방향족 부분, 헤테로아르알킬의 방향족 부분, 헤테로시클로알킬알킬 및 벤조페논기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합한 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함한다: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로; 알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬; 할로겐화 알킬, 바람직하게는 할로겐화 C1-C3-알킬; 알콕시, 바람직하게는 C1-C3-알콕시; 방향족 에테르; 방향족 에테르로 치환된 알킬; 히드록시 치환된 알킬; 알콕시 치환된 방향족 에테르; -S-(알킬); 시아노; 아지드; 니트로; -C(O)R15; -NR13R14; -C(O)NR13R14; -C(O)OR16 (여기서, R16은 -H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임); 벤질; 4-(4-벤질피페라진-1-일)메틸; 4-4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸; 할로겐화 아릴; 메틸렌디옥소; 아릴; 헤테로아르알킬; 헤테로시클로알킬알킬; 및 헤테로아릴기와 같은 헤테로시클릭. 또한, 이러한 내용은 본 출원의 대응되는 국제특허공보(International Publication) No. WO 01/87849에 개시되어 있다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002037227423-pct00004
화학식(I)에서, R1은 H 또는 NH2 이고; R2 및 R3는 각각 독립적으로 -H, -OH, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고; R4는 -H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고; X는 O, S, CH2 또는 SO2이고; V, W 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고; Y는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이고; n은 0, 1 또는 2 이다.
일 구체예에 있어서, Y는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C4-알콕시, 트리플루오로메톡시, 디옥시메틸렌, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, HC(O)-, 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬, 헤테로시클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 지닌 페닐 기이다. Y에 대한 바람직한 치환기로는 플루오로, 클로로, 메톡시, 모르폴릴, N-모르폴리노메틸, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리노메틸, 4-(4-벤질-피페라진-1-일)메틸, 4-(4-(2-플루오로-페닐)피페라진-1-일)메틸 및 이소프로필이 있다. Y는 또한 헤테로시클릴기, 예를 들어 피리딜, 푸릴 또는 피롤리딜일 수 있다.
대안적으로, 화학식(I)에 있어서, R1 내지 R4, V, W, X, Z 및 n은 상기 설명된 바와 같고, Y는 하기 구조식으로 표현된다:
Figure 112006032750962-pct00005
상기 식에서, R50 및 R51은 독립적으로 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기이거나 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로아릴기 또는 비치환된 헤테로아릴기를 형성한다. 바람직하게는, R50 및 R51은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N-치환된 피페라질기를 형성하며, 여기서 N-치환기는 아릴기, 치환된 아릴기, -CH2-아릴기 또는 -CH2-(치환된 아릴기)이고, 바람직하게는 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐이다. 바람직한 구체예에 있어서, R1 및 R4는 -H 이고, R2 및 R3는 메틸이고, V 및 Z는 각각 -CH- 이고, W는 -N- 이고, X는 -O- 이고, n은 0 이다. R50 및 R51이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성하는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기에 대한 적합한 치환기는 치환된 헤테로시클에 대해 하기 설명되는 바와 같다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
Figure 112002037227423-pct00006
상기 식에서, R5는 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬이고; R6는 -H 또는 -NR13R14이고; R7은 치환되거나 비치환된 페닐이고; R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬이거나 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일 구체예에서, R5는 치환되거나 비치환된 벤질이다. 벤질기상의 적합한 치환체에는 할로겐 원자 및 선형 및 분지형 C1-C4-알콕시가 포함된다. 바람직하게는, R5는 비치환된 벤질 또는 클로로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 벤질이다. 다른 구체예에서, R5는 C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐-C2-C4-알킬이다. 예를 들어, R5는 2-페네틸, 시클로헥실 또는 시클로펜틸에틸일 수 있다.
R7은 바람직하게는 독립적으로 선택된 하나 이상의 하기의 치환체를 갖는 페닐이다: 할로겐, 선형 C1-C6-알킬, 분지형 C1-C6-알킬, 시클릭 C3-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸. 보다 바람직하게는, R7은 독립적으로 선택된 하나 이상의 하기의 치환체를 갖는 페닐이다: 플루오로, 클로로, 및 선형 C1-C4-알킬 또는 분지형 C1-C4-알킬.
본 발명은 또한 하기 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006032750962-pct00007
상기 식에서, R8 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이고; R9는 -H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이고; R10은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고; R11은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 치환되거나 비치환된 벤조페논 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬이다.
바람직한 구체예에서, R8 및 R12중 하나는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 비치환된 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, 선형 C1-C12-알킬, 분지형 C1-C12-알킬, 시클릭 C3-C12-알킬 또는 디시클로알킬-C1-C4-알킬이다. R8 또는 R12의 페닐기(들)를 위한 적합한 치환체의 예에는 독립적으로 선택된 하나 이상의 하기의 기가 포함된다: C1-C4-알콕시와 같은 알콕시, 바람직하게는 메톡시; C1-C4-알킬과 같은 알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; 및 시아노. R8 또는 R12를 위한 적합한 동일물에는 2,2-디페닐에틸, 2-(4-에틸페닐)에틸, 벤질, 디페닐메틸, 1,2-디페닐에틸, 3,3-디페닐프로필, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,4,4-트리메틸이소펜틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-시클로펜틸-2-페닐에틸, 또는 2-페닐-2-피리딜에틸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
R9는 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, 페닐푸라닐 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬이다. 치환된 페닐 또는 치환된 페닐-C1-C4-알킬을 위해 적합한 페닐 치환체에는 독립적으로 선택된 하나 이상의 하기의 기를 포함한다: 시아노; C1-C4-알킬과 같은 알킬, 바람직하게는 메틸; C1-C4-알콕시와 같은 알콕시, 바람직하게는 메톡시; C1-C4-알킬-S-; 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로; 할로겐화된 C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸; 및 페녹시. 페녹시 치환체는 또한 상기 기술한 바와 같이 알킬 또는 알콕시기로 치환될 수 있다. R9를 위해 적합한 동일물에는 페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디페닐메틸, 피라졸릴메틸, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-아지딜페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐 또는 5-페닐푸란-2-일이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, R10은 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴기로 치환된 알킬, 헤테로시클로알킬기로 치환된 알킬, 또는 -NR13R14로 치환된 알킬, 바람직하게는 N,N-디알킬아민이다. R10을 위해 적합한 동일물에는 2-(이미다졸-4-일)에틸, 3-(이미다졸-4-일)프로필, 3-(이미다졸-1-일)프로필, 2-(3-메틸이미다졸-4-일)에틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(4-피라졸릴)에틸, 4-피라졸릴메틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 및 2-(아미노카르보닐)페닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
R11은 바람직하게는, 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 벤조페노닐, 피라졸릴, 아미노피라졸릴, 치환되거나 비치환된 인돌릴-C1-C4-알킬, 티오페닐, 퀴녹살린, 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬, 피리딜카르보닐페닐, 페닐카르보닐-C1-C4-알킬, 나프틸, 나프틸-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐-C1-C4-알킬, 플루오레닐, 프리롤릴, N-메틸피롤릴 또는 피리딜이다. 페닐 링상의 적합한 치환체에는 할로겐, 바람직하게는 플루오로; 푸라닐; 티오페닐; 페닐; 벤질; 페녹시; C1-C4-알킬과 같은 알킬, 바람직하게는 메틸; 페녹시알킬; C1-C4-알킬카르보닐; -C(O)-벤질; 및 C1-C4-알콕시와 같은 알콕시, 바람직하게는 메톡시가 포함된다. 벤조페노닐 고리 시스템상의 적합한 치환체에는 C1-C4-알콕시와 같은 알콕시, 바람직하게는 메톡시; 할로겐, 바람직하게는 클로로; 및 C1-C4-알킬기가 포함된다. 인돌릴-C1-C4-알킬의 인돌 고리상의 적합한 치환체에는 할로겐, 바람직하게는 브로모가 포함된다. 페닐-C1-C4-알킬의 C1-C4-알킬상의 적합한 치환체에는 히드록실기가 포함된다. 인돌릴-C1-C4-알킬의 C1-C4-알킬상의 적합한 치환체에는 히드록실기가 포함된다. R11의 적합한 동일물에는 벤조페논-2-일, 4'-메톡시벤조페논-2-일, 4'-클로로벤조페논-2-일, 2-(푸란-2-일)페닐, 2-(티오펜-2-일)페닐, 2-벤질페닐, 2-피리딜카르보닐페닐, 2-(페녹시메틸)페닐, 2-(t-부틸카르보닐)페닐, 2,2-디페닐에틸, 1-플루오레닐, (나프트-2-일)메틸, 나프트-1-일, 3-(페닐카르보닐)프로필, 4-페닐부틸, 4-부틸페닐, 2-(4-클로로페닐카르보닐)페닐, 3-메톡시페닐, N-메틸피롤-2-일, 2,3-디메톡시페닐, 3-부틸-2-피리딜, 2-나프틸메틸, 2-시클로헥실에틸, 3-메톡시페닐, N-메틸-2-피롤릴, 2-시클로펜틸에틸, 3-옥소부틸, 2-벤조피라질, 퀴녹살린-2-일, 3-인돌릴, (2-메틸인돌-3-일)메틸, 3-(인돌-3-일)프로필, (인돌-3-일)메틸, (5-브로모인돌-3-일)메틸, 3-클로로페닐, 3-아미노피라졸-4-일, 2-(인돌-3-일)-1-히드록시에틸, 3-플루오로페닐, 1-페닐-1-히드록시메틸, 2-페닐페닐, 2-페녹시페닐, 티오펜-2-일 및 이소프로필이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 상이한 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 두가지의 거울상이성질체 형태로 존재하며 본 발명은 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물 둘 모두를 포함한다. 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성; 예컨대, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 거울상이성질체-특이적인 시약과 하나의 거울상이성질체의 선택적인 반응, 예컨대 효소적 에스테르화; 또는 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 가지거나 키랄 용매의 존재하에서의 실리카상에서 키랄 환경에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분석될 수 있다. 요망되는 거울상이성질체가 상기 기술된 분리 과정중 하나에 의해 다른 화학적 존재로 전환되는 경우, 요망되는 거울상이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가적인 단계가 필요하다는 것이 이해될 것이다. 대안적으로는, 특이적 거울상이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 합성되거나 비대칭적 전환에 의해 하나의 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
화합물 (I), (II) 또는 (III)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고 각 쌍내에서 개별적인 거울상이성질체는 상기 기술된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는(III)의 화합물의 각각의 부분입체이성질체 및 상기 부분입체이성질체가 분석되지 않는 경우 혼합물을 포함한다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 특정 화합물은 상이한 호변이성질체 형태 또는 상이한 기하학적 이성질체로 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 각각의 호변이성질체 및/또는 기하학적 이성질체 및 이들의 호변이성질체 혼합물을 포함한다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 특정 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 구조 형태로 존재한다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전, 예컨대 입체적 장애 또는 고리 변형(ring strain)으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 각각의 구조 이성질체 및 이러한 구조 이성질체의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 특정 화합물은 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 각각의 양쪽성 이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 어구 "약제학적으로 허용되는 염"에는 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 유기 황산, 유기 카복실산, 유기 인산, 예컨대, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 락트산, 타르타르산 등과의 반응에 의해 수득될 수 있는 염이 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 수용체에 TNF-α의 결합 이후 시그널링 과정의 조절물질이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 시그널링 과정을 방해한다. 이론에 구애됨이 없이, 이들 화합물이 TNF-α를 포함하는 시그널링 케스케이드의 하나 이상의 단계를 방해한다고 생각된다. 따라서, 이들 화합물은 TNF-α가 연관된 하나 이상의 시그널링 과정이 역할을 하는, 예컨대 과량의 TNF-α가 생성되는 질환을 포함하는 의학적 질환을 위한 치료제로서 효과적이다. 화학식 (I), (II) 및 (III)의 다양한 화합물을 위한 치환체를 선택할 때, 당업자는 요망되는 치료 활성을 향상시키는 치환체와의 안정한 화합물을 확실히 선택하기 위해 유용한 정보를 사용할 수 있다. 본 화합물은 TNF-α 매개된 의학적 질환에 걸린 환자에게 투여되어, 예컨대, 질환의 발생을 억제하고/하거나 이의 추가적인 진행을 억제하고/하거나 질환과 관련된 증상을 완화시킬 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 환자의 TNF-α 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 기술한 바와 같이 화학식(I), 화학식(II) 또는 화학식(III)의 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 환자는 TNF-α 매개 질환에 걸렸거나 TNF-α 매개 질환의 발생 우려가 있는 사람 또는 임의의 동물일 수 있다. 바람직하게는, 환자는 가금, 예컨대, 닭, 또는 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 개, 고양이 또는 말과 같은 가축이다. 보다 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "TNF-α 매개 질환"에 예컨대 질환의 발생, 진행 또는 유지든간에, TNF-α를 포함하는 시그널링 케스케이드가 역할하는 만성 또는 급성 질병 또는 병변, 또는 그 밖의 바람직하지 않은 신체 상태와 같은 의학적 질환을 포함시키고자 한다. TNF-α 매개 질환의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
(A) 급성 및 만성 면역 및 자가 면역 병변, 예를 들어 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 갑상선기능항진증, 이식편 대 숙주 질환, 피부경화증, 당뇨병, 그레이브스 질환 등;
(B) 패혈증, 순환 허탈 및 악액질, 자가면역 질환, 후천성 면역 결핍증, 복합 치매 및 감염을 포함하여, 기원이 HIV 또는 AIDS와 같은, 세균, 바이러스 또는 진균이든 간에 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 및 만성 기생성 감염 및/또는 감염성 질환에 의한 쇼크를 포함하는 감염증;
(C) 유육종증, 만성 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 만성 염증 병변, 및 파종성 혈관내 응고, 죽상경화증 및 가와사키 병변과 같은 혈관성 염증 병변과 같은 염증성 질환;
(D) 다발성 경화증 및 급성 횡축 척수염과 같은 탈수초성 질환; 피질척수 시스템의 손상과 같은 추체외로 및 소뇌 장애; 대뇌 기저핵의 장애 또는 소뇌 장애; 헌팅톤 무도병 및 노인성 무도병과 같은 과운동성 질환; CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도되는 장애와 같은 약물-유도된 운동 장애; 파킨슨병과 같은 저운동성 장애; 진행성 슈프라누클레오 마비; 소뇌의 비구조적 손상과 같은 소뇌 및 척수소뇌 장애; 척수 운동실조, 프리이드라이히 운동실조, 소뇌 피질 퇴행과 같은 척수소뇌 퇴행; 멘셀, 데저린-토마스, 샤이-드래거 및 마차도-요셉과 같은 다발적 퇴행; 레프섬 병, 무베타지단백혈증, 운동실조, 모세혈관확장증 및 미토콘드리아 다발적 장애와 같은 전신적 장애; 다발성 경화증, 급성 횡단성 척수염과 같은 탈수초성 코어 장애; 신경성 근육 위축, 전각세포 퇴행, 근위축성 측삭 경화증, 영아척수성 근육 위축 및 연소척수성 근육 위축과 같은 운동 유닛의 장애; 알츠하이머병; 중년의 다운증후군; 산재성 루이 소체 병; 루이 소체 타입의 노인성 치매; 베르니케-코르사코프 증후군; 만성 알코올중독; 크로이츠펠트야콥병; 아급성 경화성 범뇌염, 할러보든-슈파쯔 병; 및 권투선수 치매, 또는 이의 상태, 증상 또는 증후군의 임의의 서브세트를 포함하는 신경퇴행성 질환;
(E) 급성, 만성 골수성, 만성 림프구성 및/또는 골수이형성 증후군을 포함하는 백혈병과 같은 TNF-α 분비성 종양 또는 TNF와 연관된 그 밖의 악성종양과 연관된 악성 병변; 호치킨 및 비호치킨 림프종을 포함하는 림프종; 및 벌키드 림프종 및 균상 식육종과 같은 악성 림프종; 및
(F) 알코올-유발된 간염.
문헌[참조: Berkow, et al., The Merck Manual, 16th edition, chapter 11, pp 1380-1529, Merck and Co., Rahway, N.J., (1992)]을 참조하라. 상기 문헌 및 거기에 인용된 참고문헌을 전체로서 본원에 참조로 인용하였다.
용어 "치료학적 유효량"에 TNF-α 매개 질환을 완전히 또는 부분적으로 억제하거나, 이의 추가적인 진행을 방지하거나 상기 질환과 관련된 증상을 완화시키기에 충분한 양을 포함시키고자 한다. 이러한 양이 TNF-α 매개 질환이 발생하기 쉬울 것으로 생각되는 환자에게 예방학적으로 투여되는 경우, TNF-α 매개 질환의 경중도를 방지하거나 경감시키는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 TNF-α 매개 질환과 관련된 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 용량으로 환자 스스로에 의해 투여되거나 화합물이 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 경우에는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 이들 화합물의 혼합물은 또한 간단한 혼합물로서 또는 적절하게 제형화된 약제학적 조성물로 환자에게 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형 및 투여를 위한 기술은 문헌[참조: Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, mark Publishing Co., Easton, PA. (1995)]에서 찾아볼 수 있다.
적합한 투여 경로에는, 예를 들어 경구, 점안, 직장, 점막통과, 국소 또는 장관 투여; 근육내 주사, 피하 주사, 척수내 주사 뿐만 아니라 경막내 주사, 직접적인 심실내 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 내피 세포에 특이적인 항체로 코팅된 리포좀에서와 같은 표적화된 약물 전달 체계로 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명은 TNF-α매개성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기한 바와 같은 화학식(I), 화학식(II) 또는 화학식(III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping) 또는 동결건조 공정과 같은 공지된 공정으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 용도로 사용되는 약제 조성물은, 활성 화합물을 약제학적으로 사용할 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사에 있어서, 본 발명의 제제는 수성 용액, 바람직하게는 행크스 용액(Hanks's solution), 링거 용액과 같은 생리학적으로 친화성이 있는 완충액 또는 생리학적 식염수 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 점막통과 투여에 있어서, 투과시킬 장벽에 대해 적합한 투과물(penetrant)을 제형화시키는데 사용된다. 이러한 투과물은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여에 있어서, 활성 화합물을 당업계에 널리 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 결합시킴으로써, 상기 화합물을 용이하게 제형화시킬 수 있다. 이러한 담체에 의해 본 발명의 화합물을 치료할 환자로 하여금 경구 소화되도록 하기 위한 타블렛, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화시킬 수 있다. 경구용 약제학적 제제는 상기 활성 화합물을 고상 부형제와 결합시키고, 선택적으로 생성되는 혼합물을 분쇄하고, 적합한 보조제를 첨가시킨 후에 과립 혼합물을 처리하여, 필요에 따라 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 특히, 적합한 부형제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 설탕과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제이다. 필요에 따라, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이들의 염과 같은 붕해제를 첨가시킬 수 있다.
당의정 코어은 적합한 코팅과 함께 형성된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 설탕 용액을 사용할 수 있으며, 이것은 선택적으로 아라비아 고무, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물을 구별하고 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 특성짓기 위해, 염료 또는 안료를 타블렛 또는 당의정 코팅에 첨가시킬 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 약제학적 제제에는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐이 포함된다. 상기 푸시-피트 캡슐에는, 락토오스와 같은 충전제; 전분과 같은 바인더; 및/또는 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 임의적으로 안정화제를 함유한 혼합물 중에 활성 성분이 함유될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가시킬 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형이 이러한 투여에 적합한 용량으로 되어 있어야 한다.
협측 투여(buccal administration)에 있어서, 상기 조성물이 통상의 방법으로 제형화된 타블렛 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 되어 있을 수 있다.
흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명에 따른 용도로 사용하기 위한 화합물이, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그밖의 적합한 가스를 사용하여, 통상적으로 건조 분말 흡입제 또는 가압된 팩으로부터 공급되는 에어로졸 스프레이 투과 또는 연무기의 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 계측된 양으로 전달하도록 밸브를 설치함으로써 용량 단위를 결정할 수 있다. 흡입제 또는 취입제로 사용하기 위한 젤라틴으로 된 캡슐 및 카트리지는, 화합물의 분말 혼합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 염기를 함유하는 형태로 제형화될 수 있 다.
상기 화합물은 일시 주사 또는 연속 주사를 포함하는 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은, 첨가된 방부제를 함유하고 있는, 앰플 또는 반복 투여 용기와 같은 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 오일성 용매 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 이는 현탁제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용의 약제학적 제형에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액이 포함된다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적합한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지질성 용매 또는 비히클에는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 고농축 용액의 제조를 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수도 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용하기 전에는 발열인자(pyrogen)가 없는 멸균수와 같은 적합한 비히클로 구성되는 분말 형태일 수 있다.
상기 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 그밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약 염기를 함유하는 좌약 또는 정체 관장(retention enemas)과 같은 직장 조성물로 제형화될 수도 있다.
상기한 제형 이외에도, 상기 화합물은 데포(depot) 제제로서 제형화될 수도 있다. 장기간 작용하는 이러한 제형을, 예를 들어 피하 주사 또는 근육내로 이식하거나 근내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물을 허용가능한 오일 또는 이온 교환 수지 중의 에멀젼, 또는 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 제형화시킬 수 있다.
약제 조성물은 적합한 고체 또는 젤 상의 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하기 위한 유효량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 보다 구체적으로, 종래 정의된 치료학적 유효량이란 것은 치료하고자 하는 대상의 현존하는 증상을 경감시키거나 진행을 방지하는데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 측정은 당업자의 역량 내에 있다.
본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물에 대해서, 치료학적으로 유효한 용량은 시험관내 검정 및 동물 모델로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 세포 검정법으로 측정된 IC50을 포함하는 순환 농도 범위, 즉 TNF-α활성의 최대 억제 값의 반(half-maximal inhibition)에 이르는 시험화합물의 농도를 달성하도록 세포 및 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 일부 경우에, 상기 측정에 의해 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과를 추정할 수 있기 때문에, 3 내지 5%의 혈청 알 부민의 존재하에서 IC50을 측정하는 것이 적당하다. 이러한 정보를 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 측정하는데 사용할 수 있다. 또한, 전신 투여에 대해 가장 바람직한 화합물은, 혈장에서 안전하게 달성가능한 수준에서 손상되지 않은 세포에서의 TNF-α 시그널링을 효과적으로 억제한다.
예를 들어, 최대 내용량(MTD) 및 ED50(50%의 최대 반응에 대한 유효 용량)을 측정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준적인 약제학적 방법으로 이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능을 측정할 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이에서의 용량 비율이 치료 지수이며, 이것은 MTD와 ED50 사이의 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 얻은 데이터를, 인간에게 사용가능한 용량 범위를 공식화하는데 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용량은, 바람직하게는 독성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 상기 용량은 적용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변화될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자 상태에 따라 개별적인 의사에 의해 선택될 수 있다[참조: Fingl, et al., 1975, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, p.1]. 위험 순간을 치료하는 경우에, 급속한 응답을 얻기 위해 MTD에 근접하는 급성 볼루스(acute bolus) 또는 주사를 투여할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은, 목적하는 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이 MEC는 각각의 화합물에 따라 달라질 것이나, 시험관내 데이터, 예를 들어 상기한 검정법을 사용하여 단백질 키나아제를 50 내지 90%억제시키는데 필요한 농도로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 용량은 개체 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, 혈장 농도를 측정하는데 HPLC 검정법 또는 생물검정법을 사용할 수 있다.
투여 간격은 MEC값을 사용하여 측정할 수도 있다. 화합물은, 증상이 목적하는 정도로 경감될 때까지, 총 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90%에 대해 MEC를 초과하는 혈장 농도를 유지하는 투여계획을 사용하여 투여해야 한다. 국소 투여하거나 선택적으로 흡수시키는 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도를 혈장 농도에 관련시키지 않을 수 있다.
투여된 조성물의 양은 치료할 대상, 대상의 중량, 중독의 심각성, 투여 방법 및 처방하는 의사의 판단에 따라서 달라질 것이다.
합성 방법
일반적으로, 화학식(I)의 치환된 피라졸 고리는 1,3-디카르보닐알칸을 히드라진(반응식 I)과 반응시켜서 제조될 수 있다.
Figure 112002037227423-pct00008
반응식 I: 피라졸 고리의 형성
반응식(I)로 표시된 화합물을 형성하는데 반응식(I)의 방법을 사용하는 경우에, R28은 고리 A이며, R17은 -X(CH2)n-Y이며, R25 및 R26은 각각 독립적으로 -H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이다. 상기 반응을 실시예 6 내지 10 및 12 내지 15의 화합물을 제조하는데 사용하였다.
피라졸 고리의 형성 반응은 물, 알코올 또는 에테르와 같은 극성 용매 중에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 에탄올과 같은 알코올 중에서 수행된다. 반응 온도는 약 35℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 일반적으로, 상기 반응은 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식(I)로 표시될 수 있는 화합물에서, 고리 A는 피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 고리일 수 있다. 치환된 2-히드라지노피리미딘은 염기의 존재하에서 티오우레아를 3-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온에 첨가한 다음, 형성된 고리형 티오우레아를 동일 반응계내에서 메틸화시켜서 제조될 수 있다(반응식 II의 제 1 단계를 참조). 생성된 4-치환된 2-메틸술파닐피리미딘을 히드라진으로 처리하고 가열하여, 4-치환된-2-히드라지노피리미딘을 형성한다(반응식 II의 제 2단계를 참 조).
Figure 112006032750962-pct00009
반응식 II: 치환된 2-히드라지노피리미딘의 제조
반응식 II에 도시된 반응을 실시예 5에서 사용하여, 중간체인 2-히드라지노-4-(피리딘-2-일)-피리미딘을 제조하였다. 이 중간체를 반응식 I에 표시된 방법을 통해 1,3-디카르보닐알칸과 반응시켜서, 실시예 6 내지 9의 치환된 피라졸을 제조하였다.
치환된 2-메틸술파닐피리미딘을 형성하기 위한 반응(반응식 II의 1 단계를 참조)을 물, 알코올 또는 에테르와 같은 극성 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 반응은 염기로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드를 사용하여 에탄올과 같은 알코올 중에서 수행된다. 반응 온도는 약 35℃ 내지 약 150℃이며, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 일반적으로, 상기 반응은 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다. 상기 반응을 대개 약 1시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 5시간 동안 승온에서 처리한 다음, 냉각시키고, 1차 할로알칸, 바람직하게는 요오드알칸을 첨가하여 티올기를 알킬화시킨다.
그런 다음, 치환된 2-메틸술파닐피리미딘을 승온에서 히드라진으로 처리하여, 치환된 2-히드라지노피리미딘을 형성한다. 이 반응을 물, 알코올 또는 에테르와 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 약 35%(v/v)의 히드라진이 용해된 수 중에서 수행된다. 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 100℃이다.
치환된 2-히드라지노트리아진을 2-아미도피리딘 또는 2-아미도퀴녹살린과, 3차-부톡시-비스-(디메틸아미노)메탄과 같은 알콕시-비스-(디메틸아미노)메탄과 약 80℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 145℃ 내지 약 160℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 4시간 동안 반응시켜서 제 1 중간체를 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 극성의 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 2-아미도피리딘 또는 2-아미노퀴녹살린은 약 0.2M 내지 약 1M의 농도로 존재하며, 알콕시-비스-(디메틸아미노)메탄은 2-아미도피리딘 또는 2-아미도퀸옥살린에 대하여 약 1.5당량 내지 약 3당량으로 존재한다(반응식 III의 제 1a 단계).
그런 다음, 제 1 중간체를 물, 알코올 또는 에테르와 같은 극성 용매 중의 티오우레아 및 염기와 접촉시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은 에탄올과 같은 알코올 중에서 염기로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드를 사용하여 수행된 다. 반응 온도는 약 35℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 상기 반응은 대개 약 1시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 5시간 동안 승온에서 진행되어, 4-치환된-2-티오트리아진을 형성한다(반응식 III의 제 1b 단계). 그런 다음, 4-치환된-2-티오트리아진이 알킬화되고 히드라진으로 치환되어(반응식 III의 제 2 단계 및 제 3 단계), 치환된 2-히드라지노피리미딘을 형성하기 위한 상기 방법을 통하여 치환된 2-히드라지노트리아진을 형성한다.
Figure 112006032750962-pct00010
반응식 III: 치환된 2-히드라지노트리아진의 형성
2-히드라지노트리아진을 1,3-디카르보닐알칸과 반응시켜 반응식 I의 방법에 서 도시된 바와 같은 피라졸 고리를 형성할 수 있다. 실시예 12 내지 14는 반응식 III의 방법, 그런 다음 반응식 I의 방법을 통해 제조되었다.
고리 A가 피리딘 고리일 경우, 먼저 피라졸 고리는 R28이 수소인 반응식 I에 도시된 방법을 통해 1,3-디카르보닐알칸과 히드라진을 반응시켜서 형성될 수 있다. 그런 다음, 피라졸 고리는 치환 반응(반응식 IV)을 통해 피리딘 고리에 첨가될 수 있다.
Figure 112006032750962-pct00011
반응식 IV : 치환 1-(피리딘-2-일)피라졸의 형성
반응식 IV에서, R29는 할로겐과 같은 이탈기이다. 피라졸은 치환된 피리딘을 첨가하기 전 약 3분 내지 약 30분 동안 피라졸을 탈수소화시키기에 충분히 강한 염기와 접촉된다. 일반적으로, 수소화나트륨과 같은 하이드라이드 염이 사용된다. 치환된 피리딘의 첨가 후에, 반응은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 6시간 내지 약 24시간 동안 가열되어 6-치환된 2-(피라졸-1-일)피리딘을 형성한다. 이 반응은 일반적으로 에테르와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 실시예 10은 반응식 I의 방법 다음에 반응식 IV을 사용하여 제조되었다.
표 2 및 4에 기재된 화합물을 반응식 I 내지 IV의 방법을 사용하여 제조하였다.
화학식(II)의 치환된 트리아졸 고리는, N-티오카르보닐아미드를 히드라진과 반응시켜 제조될 수 있다: (반응식 V 참조).
Figure 112006032750962-pct00012
반응식 V: 트리아졸의 형성
반응식 V에서의 반응이 화학식(II)의 화합물을 형성하는데 사용되는 경우, R24는 4-(피리딘-2-일)트리아진-2-일이다. 이 반응은 카르복실산 및 카르복실산의 염, 예를 들어 아세트산 및 나트륨 아세테이트와 같은 산성 완충액 중에서 수행된다. 에테르와 같은 유기 용매 또한 존재할 수 있다. 이 반응은 약 6시간 내지 약 24시간 동안 약 70 내지 약 110℃로 가열된다. 실시예 11은 반응식 V에 표시된 방법을 나타낸다.
표 3의 화합물을 반응식 III 및 V의 방법을 사용하여 제조하였다.
화학식(III)으로 표시된 화합물은, 반응식(VI)에 나타나 있는 Ugi 반응(Ugi reaction)을 통해 형성될 수 있다.
Figure 112006032750962-pct00013
반응식 VI: 화학식(III)으로 표시된 화합물을 형성시키는 Ugi 반응
Ugi 반응에 대해서는 본원에서 그 전체 내용이 참고문헌으로 인용되는 다음 문헌을 참조한다[참조: Gross and Meienhofer, The Peptides, vol. 2, pp. 365-381, Academic Press, New York, (1980); Intra-Sci. Chem. Rep.(1971), 5: 229-261; Rec. Chem. Prog.(1969), 30:289-311; and Eberle, et al., Tetrahdron(1978), 34:977]. Ugi 반응의 출발 물질, 즉, 이소니트릴, 카르복실산, 알데히드 또는 케톤 및 아민을 함께 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 함께 혼합한다. 이 반응은 약 6시간 내지 약 24시간 동안 약 40℃ 내지 약 80℃로 가열된다. 실시예 1 및 2는 Ugi 반응을 사용하여 제조된 화합물을 나타낸다.
Ugi 반응의 제한사항은 말단 질소 원자, 즉 R8로 치환된 질소가 일치환된다는 것이다. 따라서, 화학식(III)에 의해 표시되는 화합물을 형성하는 제 2의 방법을 개발하였으며, 이 방법에서 말단 질소는 일- 또는 이치환될 수 있다(반응식 VII 참조).
Figure 112006032750962-pct00014
반응식 VII: 화학식(III)에 의해 표시되는 화합물의 형성
반응식 VII에서, R29는 할라이드와 같은 이탈기이고, R30은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 단계 1의 출발 물질이 약 0.5 시간 내지 약 6시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 메틸렌 클로라이드 또는 에테르와 같은 비극성, 비양성자성 용매 중에서 대략 동일 몰량으로 함께 혼합되어 아세톡시아미드를 형성한다. 이후, 수산화리튬으로 가수분해되어 α-히드록시아미드를 형성한다.
단계 2에서, 단계 1에서 형성된 α-히드록시아미드는 에테르와 같은 비양성자성 용매 중에서 약 0.2M 내지 약 0.4M의 농도로 용해되고, 약 1.1 당량 내지 약 1.5당량, 바람직하게는 약 1.2 당량의 강한 염기, 예컨대 하이드라이드 염(예컨대, 수소화나트륨)으로 약 2분 내지 약 20분 동안 처리한 후 약 1.1 당량 내지 약 1.5당량, 바람직하게는 약 1.2 당량의 아릴술포닐 할라이드 또는 알킬술포닐 할라이드를 첨가한다. 아릴술포닐 할라이드 또는 알킬술포닐 할라이드를 첨가한 후, 반응을 약 1시간 내지 약 6시간 동안 진행시키고, 약 당량 내지 약 5당량, 바람직하게는 약 4당량의 일차 아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하면서, 알코올과 같은 극성 용매를 첨가한다. 일차 아민을 첨가한 후, 반응을 약 6시간 내지약 24시간 동안 진행시킨다.
단계 2의 생성물을 3차 아민과 같은 염기의 존재하에 할로겐화된 알칸 또는 에테르와 같은 비극성 용매 중에서 약 30℃ 내지 약 80℃이 온도에서 약 1시간 내지 약 4시간 동안, 약 1.1당량 내지 약 1.8당량의 산 할라이드로 처리하여 목적하는 생성물을 형성한다. 실시예 4는 이러한 방법을 나타낸다.
화학식(III)에 의해 표시되는 화합물을 형성시키는 제 3의 방법을 개발하였으며, 이 방법에서 R9로 치환된 탄소의 입체화학이 조절될 수 있다(반응식 VIII 참 조).
Figure 112002037227423-pct00015
반응식 VIII: 화학식(III)에 의해 표시되는 화합물을 형성하는 제 3의 방법
반응식 VIII에서, R29는 할로겐과 같은 이탈기이고, R31은 아민 보호기이다. 아민 보호 방법은 본원에 참고 문헌으로 인용되는 다음 문헌에서 알 수 있다[참조: Greene, et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., (1991), pp. 309-405]. 반응식 VIII에 기재된 합성을 위한 출발 물질은 천연 또는 합성 아미노산일 수 있으며, 아민기가 보호된다. 아민에 대한 바람직한 보호기는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 및 t-부틸 카르바메이트이다. 키랄 아미노산이 출발 물질인 경우, α-탄소에서의 키랄 중심은 합성 전체를 유지된다.
반응식 VIII의 단계 1에서, 출발 물질의 카르복실산은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 활성화된 에스테르로 변형된다. 이후, 활성화된 에스테르는 일차 아민과 접촉하여 아미드를 형성한다. 단계 2에서 미쯔우노부(Mitsunobu) 반응이 사용되어 알코올을 단계 1의 생성물의 존재하에 트리페닐포스핀 및 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트로 처리하므로써 R10-OH의 히드록실기를 단계 1에서 형성된 생성물의 보호된 아민으로 치환시킨다[참조: Fukuyama T., et al., Tetrahedron Letters(1995), 36:6373]. 이후, 아민은 단계 3에서 탈보호되고 합성 반응식 VII의 단게 3에 대해 상기 기재한 바와 같이 산 할라이드와 반응한다. 실시예 3은 이러한 방법을 나타낸다.
표 I의 화합물은 반응식 VI-VIII의 방법을 사용하여 형성된 것이다.
I. 합성 방법
실시예 1: 2-벤조일-N-[(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-페닐-메틸]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-벤즈아미드(화합물 5)
단계 1) 2,2-디페닐에틸이소시아니드의 제조
에틸 포르메이트(25ml) 중의 2,2-디페닐에틸아민(7.00g, 35.5mmol)의 교반된 현탁액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시켜 오프-화이트(off-white) 고형물로서 상응하는 포름아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 디이소프로필아민(13.3ml, 94.9mmol)에 용해시키고, 얼음욕으로 냉각시켰다. 교반하면서, 옥시염화인(5.0ml, 54mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 얼음욕을 제거하고, 탄산나트륨 수용액(75ml), 물(50ml) 및 메틸렌 클로라이드(50ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다. 형성된 미정제 생성물을 실리카 플러그(메틸렌 클로라이드)를 통해 여과시켜 오프-화이트 고형물로서 6.62g(90%)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112006032750962-pct00016
단계 2) 화합물 5의 제조
메탄올 중의 히스타민(1.11g, 10.0mmol), 2-벤조일벤조산(2.26g, 10.0mmol), 벤즈알데히드(1.06g, 10.0mmol) 및 단계 1의 생성물(2.07g, 10.0mmol)의 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 농축시켜 거품의 연한 갈색 고형물을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 베이지색 고형물로서 2.99g(47%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00017
실시예 2: N-[(4-시아노-페닐)-(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-메틸]-2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-벤즈아미드(화합물 54)
메탄올 중의 히스타민(0.100g, 0.900mmol), 2-피발로일벤조산(0.186g, 0.902mmol), 3-시아노벤즈알데히드(0.118g, 0.900mmol) 및 실시예 1의 단계 1의 생성물(0.187g, 0.902mmol)을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 거품의 호박색 고형물로서 0.521g(91%)의 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 물질을 추가의 정제 없이 생물학적 시험을 위해 사용하였다.
실시예 3: 2-벤조일-N-[(1'R)-1'-(2',2'-디페닐-에틸카르바모일)-2'-페닐-에틸]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-벤즈아미드(화합물 47)
단계 1) (2R)-2-아미노-N-(2,2-디페닐-에틸)-3-페닐-프로피온아미드의 제조
클로로포름(125ml) 중의 N-(3차-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌(11.0g, 41.5mmol)의 교반된 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(7.95g, 41.5mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(5.60g, 41.4mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 2,2-디페닐에틸아민(7.44g, 37.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 클로로포름(100ml)으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 에테르로 분쇄하여 미정제 아미드를 수득하였다. 이러한 물질을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(45ml, 580mmol)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 무색 검으로써 12.4g(수율 111%, 동반된 잔류 용매에 의해 확대됨)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00018
단계 2) (2R)-N-(2,2-디페닐-에틸)-2-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-3-페닐-프로피온아미드의 제조
메틸렌 클로라이드(200ml) 중의 단계 1의 생성물(12.3g, 35.6mmol)의 교반된 용액에 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(9.00g, 40.6mmol)을 첨가하고 트리에틸아민(6.4ml, 46mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 농축시켰다. 형성된 호박색 거품을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 거품으로서 14.0g(74%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00019
단계 3) (2R)-N-(2,2-디페닐-에틸)-2-{(2-니트로-벤젠술포닐)-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-3-페닐-프로피온아미드의 제조
메틸렌 클로라이드(40ml) 중의 단계 2의 생성물(3.40g, 6.42mmol) 및 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올(2.73g, 7.70mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(2.19g, 8.35mmol)을 첨가한 후, 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트(1.77g, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 호박색 검을 수득하였다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 연한 황색 거품으로서 5.42g(97%)의 일부 정제된 생성물(디-3차-부틸 히드라조디포르메이트로 오염됨)을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00020
단계 4) (2R)-N-(2,2-디페닐-에틸)-3-페닐-2-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-프로피온아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(17ml) 중의 단계 3의 생성물(5.42g, 6.26mmol)의 교반된 용액에 메르캅토아세트산(1.1ml, 15.8mmol)을 첨가한 후, 수산화리튬 수화물(1.31g, 31.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테르와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 제 2의 에틸 아세테이트 추출물과 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 호박색 오일을 제공하였다. 실리카 상의 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올성 암모니아 용액)에 의해 무색 점성 거품으로서 2.50g(59%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00021
단계 5) 2-벤조일-N-[(1'R)-1-(2',2'-디페닐-에틸카르바모일)-2'-페닐-에틸 ]-N-[2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-벤즈아미드의 제조
2-벤조일벤조산(1.33g, 5.88mmol)을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드 2M 용액(4.5ml, 9.0mmol)에 용해시켰다. N,N-디메틸포름아미드 한방울을 첨가하고, 거품형태의 혼합물을 농축시키기 전에 2시간 동안 교반하였다. 잔류물에 클로로포름(30ml) 및 트리에틸아민(1.05ml, 7.53mmol) 중의 단계 4(2.50g, 3.67mmol)의 생성물의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 이때, 보다 많은 양의 트리에틸아민(0.50ml, 3.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 호박색 거품을 수득하였다. 이러한 물질을 실리카(메틸렌 클로라이드/메탄올성 암모니아 용액)을 통해 여과시켜 1.44g(44%)의 연한 호박색 거품을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6) 화합물 47의 제조
4:1 아세트산/물(7ml) 중의 단계 5의 생성물(1.44g, 1.62mmol)의 교반된 용액을 수욕(90℃)에서 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 제 2의 에틸 아세테이트 추출물과 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 호박색 거품을 수득하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 연호박색 거품 고형물로서 0.62g(59%)의 생성물을 제공하였다. 박막 크로마토그래피 및 1H NMR 스펙트로스코피에 의한 비교는 이러한 물질이 상응하는 라세미의 Ugi 생성물 즉, 화합물 43과 동일하다는 것을 나타내었다. 키랄 HPLC 분석(키랄팩 AD, 4.6x250mm; 용리액:88:12의 헥산/에탄올중의 0.1% 디에틸아민; 유량:1mL/분; 검출:260nM)은 물질이 검출 범위내에서 단일 거울상이성질체임을 나타내었다:
Figure 112006032750962-pct00022
실시예 4: 2-벤조일-N-{[(2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-벤즈아미드(화합물 26)
단계 1) N-(2,2-디페닐-에틸)-2-히드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아미드의 제조
클로로포름(50mL)중의 (2,2-디페닐에틸)메틸아민(4.97g, 23.5mmol) 교반 용액에 O-아세틸만델 클로라이드(5.3mL, 24mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민(4.0mL, 29mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분할하였다. 유기층을 건조시키고(황산 나트륨), 농축시켜 무색의 검을 생성시켰다. 미정제 아미드를 1:1의 테트라히드로푸란/메탄올(80mL)중에 용해시키고, 1N 수성 수산화리튬(30mL, 30mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 나머지 수용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 및 메틸렌 클로라이드로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 오프-화이트의 고형물을 제공하였다. 이러한 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 7.59g(93%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00023
단계 2) N-(2,2-디페닐-에틸)-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아미드의 제조
테트라히드로푸란(15mL)중의 단계 1의 생성물(1.50g, 4.34mmol)의 교반된 용액에 광유중의 수산화나트륨(0.210g, 5.25mmol) 60% 분산액을 첨가하였다. 기체 방출이 중지된 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드(0.990g, 5.20mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이때에, 히스타민(1.93g, 17.4mmol)을 첨가한 후, 메탄올(10mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 수용액 사이에서 분할하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 백색의 유동성(pasty) 고형물을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피카(메틸렌 클로라이드/메탄올 암모니아 용액)에 의해 무색의 점착성 거품으로서 1.08g(57%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00024
단계 3) 화합물 26의 제조
2-벤조일벤조산(0.341g, 1.51mmol)을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(1.5mL, 3.0mmol)에 용해시켰다. N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시키고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 미정제 2-벤조일벤조일 클로라이드 용액을 단계 2의 생성물(0.220g, 0.502mmol)에 첨가하고, 트리에틸아민(0.25mL, 1.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 5:1의 메탄올/1N 수성 수산화리튬(12mL)중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분할하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 호박색 거품 고형물을 제공하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 연호박색의 거품 고형물로서 0.229g(71%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112002037227423-pct00025
실시예 5: 2-히드라지노-4-(피리딘-2-일)-피리미딘
단계 1) 2-메틸술파닐-4-피리딘-2-일-피리미딘의 제조(실시예 6, 7, 8 및 15에 사용된 합성 중간물질)
에톡시화나트륨(금속 나트륨(5.11g, 222mmol) 및 에탄올(350mL)로부터 새로이 제조됨)의 교반된 용액에 3-디메틸아미노-1-피리딘-2-일-프로페논(28.0g, 159mmol) 및 티오우레아(12.9g, 170mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류하에서 가열시키고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 요오도메탄(13.8mL, 222mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화용액(250mL) 및 물(250mL)로 희석하였다. 현탁액을 에틸 에테르(200mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 티오술포네이트 포화용액(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 30.1g(96%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00026
단계 2) (4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-히드라진의 제조
히드라진 수화물(90mL)에 2-메틸술파닐-4-피리딘-2-일-피리미딘(30.0g, 148mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류하에서 가열시키고, 17시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 황색의 침전물을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색의 미세 침상결정체로서 22.5g(81%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00027
실시예 6: 2-[4-(4-이소프로필-페녹시)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-4-피리딘-2-일-피리미딘(화합물 97)
단계 1) 3-(4-이소프로필-페녹시)-펜탄-2,4-디온의 제조
벤젠(10mL)중의 4-이소프로필페놀(0.548g, 4.02mmol) 및 로듐(Ⅱ) 아세테이트(약 15mg)의 환류 용액에 벤젠(20mL)중의 3-디아조-펜탄-2,4-디온(0.507g, 4.02mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 녹색 오일을 수득하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 백색 고형물로서 0.371g(39%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00028
단계 2) 화합물 97의 제조
에탄올(20mL) 중의 3-(4-이소프로필-페녹시)-펜탄-2,4-디온(0.371g, 1.58mmol) 용액에 (4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-히드라진(0.296g, 1.58mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(약 10mg)을 첨가하였다. 용액을 환류하에서 가열시키고, 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기상을 나트륨 탄산수소 나트륨 포화용액(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 밝은 황색 고형물로서 0.421g(69%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00029
실시예 7: 2-{4-[4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-4-피리딘-2-일-피리미딘(화합물 104)
단계 1) {4-[3,5-디메틸-1-(4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일옥시]-페닐}-메탄올의 제조
에탄올(30mL) 중의 3-(4-아세톡시메틸-페녹시)-펜탄-2,4-디온(1.24g, 4.69mmol) 용액에 (4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-히드라진(0.877g, 4.69mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(약 10mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열시키고, 14시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고형물을 제공하였다. 이러한 미정제 물질을 5:1의 메탄올/물(60mL)중에 용해시키고, 과량의 탄산칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물(100mL)로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고형물로서 1.53g(87%)의 생성물을 제공하였다. 1H NMR 분석은 해당 구조와 일치되었다.
단계 2) 4-[3,5-디메틸-1-(4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일옥시]-벤즈알데히드의 제조
클로로포름(80mL)중의 {4-[3,5-디메틸-1-(4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일옥시]-페닐}-메탄올(1.53g, 4.10mmol) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(2.36g, 5.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켜 백색 페이스트를 제공하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 백색 고형물로서 1.37g(90%)의 생성물을 제공하였다. 1H NMR 분석은 해당 구조와 일치되었다.
단계 3) 화합물 104의 제조
디클로로에탄(10mL)중의 4-[3,5-디메틸-1-(4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-1H-피라졸-4-일옥시]-벤즈알데히드(0.545g, 1.47mmol) 및 1-벤질피페라진(0.310g, 1.76mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.436g, 2.06mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석시키고, 포화된 탄산수소 나트륨(2x30mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드중의 2M 암모니아)에 의해 백색 거품으로서 0.183g(23%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00030
실시예 8: 2-[4-(4-클로로-벤질술파닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-4-피리딘-2-일-피리미딘(화합물 119)
단계 1) 3-(4-클로로-벤질술파닐)-펜탄-2,4-디온의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL)중의 3-클로로-펜탄-2,3-디온(1.94g, 14.4mmol) 용액에 탄산수소 나트륨(약 15g) 및 4-클로로벤질 메르캅탄(2.29g, 14.4mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 환류하에서 가열시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르(100mLx2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(150mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 백색 고형물로서 2.48g(67%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00031
단계 2) 화합물 119의 제조
에탄올(60mL)중의 3-(4-클로로-벤질술파닐)-펜탄-2,4-디온(1.15g, 4.48mmol) 용액에 (4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-히드라진(0.838g, 4.48mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(약 20mg)을 첨가하였다. 용액을 환류하에서 가열시키고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 수성 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 침상결정체로서 1.36g(74%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00032
실시예 9: 2-[4-(4-클로로-페닐메탄술포닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-4-피리딘-2-일-피리미딘(화합물 124)
아세톤(125mL) 및 물(45mL)중의 2-[(4-(4-클로로-벤질술파닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-4-피리딘-2-일-피리미딘(0.920g, 2.26mmol) 및 탄산수소 나트륨(4.10g, 48.8mmol) 현탁액에 옥손(3.47g, 5.64mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 나트륨 히드로술피드로 처리하고, 15분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축시켜 백색 고형물을 제공하였다. 미정제 생성물을 뜨거운 메탄올로 분쇄하고, 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 백색 고형물로서 0.230g(23%)의 생성물을 제공하였다. 1H NMR 분석은 해당 구조와 일치되었다.
실시예 10: 6-[4-(4-클로로-벤질술파닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-[2,2']비피리디닐(화합물 126)
단계 1) 4-(4-클로로-벤질술파닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸의 제조
에탄올(60mL)중의 미정제 3-(4-클로로-벤질술파닐)-펜탄-2,4-디온[3-클로로-펜탄-2,3-디온(1.03g, 7.63mmol) 및 4-클로로벤질 메르캅탄(1.21g, 7.63mmol)으로부터 상기와 같이 제조됨] 용액에 히드라진 수화물(0.713mL, 22.9mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(약 25mg)을 첨가하였다. 용액을 환류하에서 가열시키고, 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물로서 1.38g(72%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00033
단계 2) 화합물 126의 제조
2-메톡시에틸 에테르(7mL)중의 4-(4-클로로-벤질술파닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸(0.708g, 2.80mmol) 용액에 수소화나트륨(0.123g(60% 분산액), 3.08mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 6-브로모-[2,2']비피리디닐(0.691g, 2.94mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트(50mLx2)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축시켜 황갈색 고형물을 수득하였다. 실리카상의 플래시 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드) 후, 수성 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 고형물로서 0.485g(43%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00034
실시예 11: 4-[5-벤질-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일아민(화합물 133)
단계 1) N-(4-클로로-티오벤조일)-2-페닐-아세트아미드의 제조
아세톤(5mL)중의 4-클로로티오벤즈아미드(0.519g, 3.02mmol) 용액에 피리딘(0.367mL, 4.53mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드(0.480mL, 3.63mmol)를 첨가하였다. 밝은 오렌지색 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 적색 고형물로서 0.721g(82%)의 생성물을 제공하였다: 1H NMR(CDCl3) δ 9.34(br s, 1H), 7.50-7.22(m, 9H), 3.96(s, 2H)ppm.
단계 2) 화합물 133의 제조
1:1 아세트산/1,4-디옥산(30mL)중의 N-(4-클로로-티오벤조일)-2-페닐-아세트아미드(0.536g, 1.85mmol) 및 아세트산 나트륨(약 0.25g) 용액에 4-히드라지노-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일아민(0.376g, 1.85mmol)을 첨가하였다. 용액을 90℃로 가열시키고, 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 뜨거운 에탄올(300mL)과 분쇄하고, 건조시켜 백색 고형물로서 0.489g(60%)의 생성물을 제공하였다:
Figure 112006032750962-pct00035
실시예 12: 2-[4-(4-클로로-페닐술파닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-4-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진(화합물 141)
단계 1) 4-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-티올의 제조
N,N-디메틸포름아미드(20mL)중의 피콜아미드(1.50g, 12.3mmol)의 교반 용액에 삼차-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(5.2mL, 25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 생성된 점성의 갈색 오일을 에탄올중의 0.5M 에톡시화나트륨(50mL, 25mmol)에 용해시켰다. 티오우레아(0.72g, 9.5mmol)를 첨가하고, 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 희석 수용액 사이에서 분할하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 1N 수성 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 물로 린스하였다. 진공 오븐 다잉(Vacuum oven dying)으로 묽은 갈색 고형물로서 0.72g(40%)의 미정제 생성물을 제공하였다. 이러한 물질을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2) 2-메틸술파닐-4-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진의 제조
아세톤(36mL)중의 단계 1의 생성물(0.707g, 3.72mmol)의 교반된 현탁액에 탄산나트륨(0.79g, 7.5mmol)을 첨가한 후, 요오도메탄(0.35mL, 5.6mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응물을 여과시켜 비용해된 고형물을 제거하고, 농축시켜 연한 갈색 고형물로서 생성물을 제공하였다:
Figure 112002037227423-pct00036
단계 3) (4-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일)-히드라진의 제조
에탄올(8mL) 중의 단계 2의 생성물(0.736g, 3.74mmol) 및 히드라진 수화물(0.22mL, 3.9mmol)의 교반 용액을 30분 동안 환류하에서 가열하였다. 반응물을 얼음욕에서 냉각시키고 침전물을 여과로 분리하였다. 미정제 생성물을 진공 오븐 건조시켜 연한 갈색 고형물을 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4) 화합물 141의 제조
n-프로판올 중의 단계 3의 생성물(0.333g, 1.77mmol) 및 3-(4-클로로-페닐술파닐)-펜탄-2,4-디온(0.437g, 1.95mmol)의 교반된 현탁액을 밤새 95℃에서 가열하였다. 반응 용액을 직접 실리카 및 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올)로 농축시켜 더러운 황색 고형물을 수득하였다. 이러한 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 추가로 정제하여 백색 고형물의 생성물 0.056g(8%)을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00037
실시예 13: 4-(4-벤질-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일아민(화합물 142)
단계 1) 3-벤질펜탄-2,4-디온의 제조
(수소화나트륨(0.474g, 19.8mmol) 및 무수 에탄올(50mL)로부터 새롭게 제조된) 나트륨 에톡시드의 용액에 펜탄-2,4-디온(6.00g, 60.0mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 가열하면서, 에탄올(20mL) 중의 벤질 브로마이드(3.42g, 20mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 반응물을 환류하에서 가열시켰다. 2시간 뒤에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜 오올을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 3.13g(82%)의 무색 오일을 수득하였다. 양성자 스펙트럼으로 생성물이 케토 및 에놀 토우토머가 등량으로서 존재함을 나타내었다:
Figure 112006032750962-pct00038
단계 2) 화합물 142의 제조
디메틸술폭시드(50mL) 중의 4-히드라지노-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일아민(5.25g, 25.6mmol), 3-벤질펜탄-2,4-디온(5.0g, 28.4mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.475g, 2.50mmol)의 현탁액을 75℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 현탁액을 메틸렌 클로라이드(700mL) 중에 용해시켰다. 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜 습한 고형물을 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(50mL) 중에 현탁시키고, 환류하에서 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다(3회 반복). 최종 생성물을 3 중량%의 디메틸술폭시드를 함유하는 백색 고형물로 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00039
실시예 14: 4-[3,5-디메틸-4-(3-페닐-프로필)-피라졸-1-일]-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일아민(화합물 144)
단계 1) 3-(3-페닐-프로필)-펜탄-2,4-디온
아세톤(7.5mL) 중의 펜탄-2,4-디온(3.87g, 38.6mmol), 3-페닐-1-요오도프로판(3.18g, 12.9mmol) 및 무수 탄산칼륨(1.7g, 12.3mmol)의 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온의 반응 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하였다(25mL×3). 합쳐진 여과액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 1.13g(42%)의 무색 오일을 수득하였다. 듀터로클로로포름 중의 양성자 스펙트럼은 생성물이 케토 및 에놀 토우토머의 혼합물로서 존재함을 나타내었다.
단계 2) 화합물 144의 제조
디메틸술폭시드(200mL) 중의 4-히드라지노-6-피리딘-2-일-[1,3,5]트리아진-2-일아민(6.17g, 30.4mmol), 3-(3-페닐-프로필)-펜탄-2,4-디온(6.66g, 30.4mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.05g, 0.26mmol)의 용액을 18시간 동안 75℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 나서 에틸 아세테이트(700mL)로 희석시켰다. 수득된 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하여 크림색 고형물을 수득하였다. 고형물을 융점의 에틸 아세테이트(200mL) 중에서 분쇄시키고, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 2시간 후에, 생성물을 여과시켜 회수하고, 진공으로 건조시켜 5.87g(50%)의 백색 고형물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00040
실시예 15: 4-(4-클로로-페닐술파닐)-5-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온(화합물 147)
단계 1) 2-(4-클로로-페닐술파닐)-3-옥소 부티르산 에틸 에스테르의 제조
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30 mL)중의 에틸 2-클로로아세토아세테이트 (1.58g, 9.61mmol)의 용액에 탄산수소나트륨(약 15g) 및 4-클로로티오페놀(1.39g, 9.61mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 환류시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르(75mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(150mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 무색 고형물로서 1.44g(55%)의 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00041
단계 2) 화합물 147의 제조
n-프로판올(85mL) 중의 2-(4-클로로-페닐술파닐)-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르(4.13g, 15.1mmol)의 용액에 (4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-히드라진(2.84g, 15.1mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(약 25mg)을 첨가하였다. 용액을 환류하에서 가열시키고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(400mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250mL)로 추출하였다. 유기상을 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하고 형성된 고형물을 여과로 분리시켰다. 최소량의 고온 메탄올과 함께 추가로 분쇄하여 담갈색 고형물로서 생성물을 수득하였다:
Figure 112006032750962-pct00042
실시예 16: 2-[4-(4-클로로-페닐술파닐)-5-메톡시-3-메틸-피라졸-1-일]-4-피리딘-2-일-피리미딘(화합물 148)
아세톤(10mL) 중의 4-(4-클로로-페닐술파닐)-5-메틸-2-(4-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온(0.344g, 0.869mmol)의 용액에 탄산칼륨(약 3g) 및 요오도메탄(0.130g, 0.912mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(50mL)로 추출하고, 유기상을 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 중의 2M 암모니아, 2개 칼럼)로 백색 고형물로서 0.007g(2%)의 생성물을 수득하였다. 1H NMR 분석은 해당 구조와 일치하였다.
표 1:
Figure 112002037227423-pct00043
Figure 112002037227423-pct00044
Figure 112002037227423-pct00045
Figure 112002037227423-pct00046
Figure 112002037227423-pct00047
Figure 112002037227423-pct00048
Figure 112002037227423-pct00049
Figure 112002037227423-pct00050
Figure 112002037227423-pct00051
Figure 112002037227423-pct00052
Figure 112002037227423-pct00053
Figure 112002037227423-pct00054
a화합물 45는 (R)-광학 이성질체로 제조되었다. 화합물 46은 (S)-광학 이성질체로 제조되었다. 광학 순도(enantiomeric excess)는 각각 91.4% 및 91.8%로 측정되었다.
b화합물 47은 (R)-광학 이성질체로 제조되었다. 화합물 48은 (S)-광학 이성질체로 제조되었다. 광학 순도는 각각 100%(검출 한계내) 및 >95%로 측정되었다.
c화합물 49 및 50은 각각 화합물 44의 (-) 및 (+) 광학 이성질체이다. 제조용 키랄 HPLC를 분할에 사용하였다(ChiralPack OD, 2x25cm; 용리액: 40/60 이산화탄소/아세토니트릴; 검출 260nM).
Figure 112002037227423-pct00055
Figure 112002037227423-pct00056
Figure 112002037227423-pct00057
Figure 112002037227423-pct00058
II. 생물학적 결과
실시예 17: TNF-α 및 VCAM 검정에서 화합물의 시험관내 활성
표 V의 설명: 표 5에 나타낸 결과는 후술되는 "TNF-α 고처리량 스크리닝 방법(Method for TNF-α High Throughput Screen)" 및 "VCAM 고처리량 스크리닝 방법(Method for VCAM High Throughput Screen)"이라는 명칭의 프로토콜에 설명된 바에 따라 수행한 TNF-α검정을 사용하여 얻었다. 이러한 검정은 TNF-α 자극에 대한 세포 반응을 측정하고, 표에 공표된 데이터는 %억제율로서 표시된다. %억제율은 0 내지 100%의 비율로 계산되며, 여기서 0%억제율은 화합물이 상기 검정에서 효과가 없음을 의미하고(반응이 TNF-α 단독 처리와 구별되지 않음), 100%억제율은 화합물이 일정 농도로 존재하는 경우 검정에서의 반응이 TNF-α가 첨가되지 않은 것과 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 두 검정은 TNF-α 처리, 세포사, 및 혈관 세포 부착 분자(VCAM) 발현의 2개의 상이한 결과를 측정하고, TNF-α의 많은 생물학적 효과중 2가지를 포착한다. TNF-α 유도 세포사멸은 면역/염증 반응 동안 TNF-α생성이 직접적인 세포 및 조직 손상을 초래할 수 있는 메카니즘이다. 내피 세포에서의 TNF-α VCAM 발현은 백혈구가 혈액을 떠나 면역/염증 반응의 부위에 들어가도록 하는 반응이다. 이들 활성 둘 모두는 면역/염증 질환에서 질병 상태를 초래할 수 있다. 표의 첫번째 컬럼에서, 화합물을 1μM 농도에서 시험한 경우 TNF-α로 인한 세포사멸 검정의 %억제율이 제시되어 있다. 표의 두번째 컬럼에서는, 화합물에 대한 IC50, 검정에서 희석 계열을 사용한 표준 측정치, 및 생성된 용량-반응 곡선에 대한 S형 곡선의 적합화가 기재되어 있다. IC50은 화합물이 검정에서 반응의 50%를 억제하는 농도(S형 함수로부터 분석적으로 도출)이다. 세번째 및 네번째 컬럼에는 TNF-α유도 VCAM 검정에 대한 상응하는 분석이 기재되어 있다. 표 VI에는, 고처리량 스크린에 마우스 세포 대신 인간 세포를 사용한, 표 V의 컬럼 1의 데이터에 상응하는 데이터가 기재되어 있다. 상기 표가 한 종류의 화합물이 한 검정 또는 다른 검정에서 최고의 활성을 가질 수 있거나, 크로스오버가 있어 화합물이 두 검정 모두에서 어느 정도 활성을 가질 수 있음을 입증함은 물론이다. 이론적으로 구속되지는 않지만, 본 발명자들은 이러한 데이터가 화합물이 하나 이상의 활성에서 조절 효과를 가질 수 있음을 입증하는 것으로 생각하였다. 결과적으로, 화합물은 하나 이상의 TNF-α 매개 질환을 치료하는데 사용될 것이고, 질환이 나타나는 방식에 따라 선택될 수 있다. 이는 인간 질환의 치료에서 이들 화합물의 사용에 상응한다.
TNF 고처리량 스크린
프로토콜:
1. 오후(PM)에 코스타(Costar) 96웰 플레이트에 완전 EMEM 100㎕중의 4x104개 L929 세포를 플레이팅한다.
2. 다음 날, 화합물, 억제제 및 대조 비히클로 2시간 동안 전처리한다.
3. 2시간 전처리후에, 인간 TNF-α 및 악티노마이신 D 5ng/ml 10㎕(최종 농도 40㎍/ml)를 첨가한다.
4. 밤새 인큐베이션한다.
5. 오전(AM)에, 상청액을 제거한다.
6. 플레이트 세척기상에서 세척한다(0.9% NaCl).
7. 20% EtOH중의 크리스탈 바이올렛 0.1% 100㎕를 첨가한다.
8. RT에서 10분 동안 인큐베이션한다.
9. 플레이트 세척기상에서 세척한다.
10. 37℃에서 웰을 공기 건조시킨다.
11. 각 웰에 메탄올 100㎕를 첨가한다.
12. 진탕기(orbital shaker)상에서 진탕하고 플레이트 판독기상에서 595nm에서 판독한다.
VACM 고처리량 스크린
프로토콜:
1. 96-웰 조직 배양 플레이트에 1차 인간 제정맥 내피 세포를 1.8x104세포/웰로 플레이팅한다.
2. 플레이트를 검정하기 전에 48 내지 72시간 동안 37℃ 인큐베이터에 복귀시킨다.
3. 검정 당일에, 웰을 흡인시키고 내피 성장 세포 배지(EGM) 180㎕를 각 웰에 첨가한다.
4. 화합물을 각 웰에 첨가한다.
5. 플레이트를 3분 동안 진탕한다.
6. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
7. 종양 괴사 인자(TNF)를 최종 농도 1.0ng/ml로 첨가한다.
8. 플레이트를 3분 동안 진탕한다.
9. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다.
10. 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 플레이트를 플레이트 세척기를 사용하여 인산염 완충 식염액(PBS)로 3회 세척한다.
11. 항-VCAM 항체를 최종 농도 0.5㎍/ml로 첨가한다.
12. 4℃에서 밤새 인큐베이션한다.
13. 플레이트 세척기상에서 PBS로 3회 세척한다.
14. 염소 항-마우스 허스래디시(horseradish) 퍼옥시다아제 콘쥬게이트를 첨가한다.
15. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
16. 플레이트 세척기상에서 PBS로 3회 세척한다.
17. TMB를 실온에서 15분 동안 각 웰에 첨가한다.
18. 2N 황산 100㎕로 반응을 중지시킨다.
19. 450nm에서 흡광도를 판독한다.
Figure 112006032750962-pct00059
Figure 112006032750962-pct00060
Figure 112006032750962-pct00061
Figure 112006032750962-pct00062
Figure 112006032750962-pct00063
Figure 112006032750962-pct00064
정상적인 인간의 피부 섬유아세포를 96-웰 플레이트에 3x104세포/웰로 시딩하였다. 세포를 2㎍/ml 악티노마이신 D 및 화합물 44 또는 비히클 대조군으로서 DMSO로 2시간 동안 전처리하였다. 그 다음, 세포를 TNF-α 2ng/ml에 24시간 동안 노출시키고 크리스탈 바이올렛/에탄올로 염색하였다. 크리스탈 바이올렛을 메탄올로 녹여내고, 595nm에서 흡광도를 마이크로타이터 플레이트 판독기상에서 판독하였다.
실시예 18: 패혈증 및 IBD 모델에서 화합물의 생체내 활성 및 약물동력학적 파라미터
패혈증 모델:
동물당 리포폴리사카라이드 20ng 및 d-갈락토사민을 정맥내 주사하여 C57/BL 마우스에서 패혈증을 유도하였다. 억제를 3일 동안에 걸쳐 사망율의 방지로서 측정하였다. 10% 크레모포어/10% 에탄올/80% 생리식염수중의 화합물을 유도 1시간 전에 복강내 투여하였다.
염증성 장 질환 모델:
체중이 150 +/- 10g이고 24시간 동안 절식시킨 랫트 수컷 3마리로 이루어진 군들을 사용하였다. 랫트당 0.5ml의 DNBS(2,4-디니트로벤젠 설폰산, 30% 에탄올중의 60mg/ml)를 결장내 점적시킨 후 상기 용액이 결장내에 남아있도록 캐뉼러를 통해 공기(2ml)를 서서히 주입시켜 대장염을 유발시켰다. 시험 화합물을, DNBS 점적 24시간 및 2시간 전에 경구 투여한 후 5일 동안 매일 경구 투여하여, 총 7회 투여하였다. 동물을 최종 시험 화합물 투여 24시간 후에 희생시키고 각 결장을 제거하 여 칭량하였다.
Figure 112006032750962-pct00065
실시예 19: 실험적 알러지성 뇌염(다발성 경화증의 뮤린 모델)에서 화합물의 생체내 활성
SJL계 마우스를 프로인트 완전 애쥬번트중의 프로테오리피드 펩티드 아미노산 잔기 139 내지 151을 사용하여 피하 면역화시켰다. 백일해 독소를 유도후 1일 및 3일째에 정맥내 주사하였다. 면역후 7일째에 체중 감소가 일어났고, 면역후 9 일 및 14일 사이에 마비가 뒤따랐다.
Figure 112006032750962-pct00066
1. 화합물을 10% 크레모포어 및 10% 에탄올 및 18% 생리식염수에 용해시켰다.
2. 화합물을 복강내 투여하였다.
3. 화합물을 경구 투여하였다.
4. ADSS는 활동성 질환 경중도 스코어로서, > 1인 경우 유의한 질병(discase)이다. 마비는 꼬리에서 시작하여 마우스의 두부를 향해 진행되고, 여기서 약한 꼬리(limp tail)는 1이고 완전한 마비는 5이다. 스코어 4 이상에서 동물을 안락사시켰다.
5. ADSS의 %억제 = (평균 시험 ADSS - 평균 대조 ADSS / 대조) x 100.
6. P값은 스튜던트 T 검정을 사용하여 계산하였다.
7. 생존은 안락사후 남아있는 동물을 나타낸다.
균등물
본 발명이 바람직한 구체예를 참조하여 상세하게 입증 및 설명되었지만, 당업자가 첨부된 청구범위에 포함되는 본 발명의 범위로부터 일탈 없이 형식상 및 세부에 걸쳐 다양한 변화를 가할 수 있음은 물론이다.

Claims (107)

  1. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007086549283-pct00087
    상기 식에서,
    R8 및 R12는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이며;
    R9는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이며;
    R10은 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 또는 NR13R14로 치환된 알킬이며;
    R11은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 치환되거나 비치환된 벤조페노닐, 또는 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬이며;
    여기서, R13 및 R14는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬이거나;
    R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    여기서, 각각의 치환된 알킬, 각각의 치환된 시클로알킬, 각각의 알킬부분이 치환된 아르알킬, 각각의 알킬 부분이 치환된 헤테로아르알킬, 각각의 치환된 시클로알킬알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 알킬, 니트로, 히드록실, NR13R14, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭기, 또는 R15가 -H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -C(O)R15로 치환되는 것을 특징으로 하며;
    여기서, 각각의 치환된 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 아르알킬의 방향족 부분, 각각의 헤테로아르알킬의 방향족 부분, 각각의 헤테로시클로알킬알킬 및 벤조페노닐기는 각각 독립적으로 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 알킬, 할로겐화된 알킬, 알콕시, 방향족 에테르, 방향족 에테르로 치환된 알킬, 히드록시가 치환된 알킬, 알콕시가 치환된 방향족 에테르, -S-(알킬), 시아노, 아지드, 니트로, -C(O)R15, -NR13R14, -C(O)NR13R14, 벤질, 4-(4-벤질피페라진-1-일)메틸, 4-4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸, 할로겐화된 아릴, 메틸렌디옥소, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클릭기, 또는 R16가 -H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -C(O)OR16로 치환되는 것을 특징으로 한다.
  2. 제 1항에 있어서, R9이 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, 페닐푸라닐 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R8 또는 R12 중 하나가 -H이고, 나머지 하나가 치환되거나 비치환된 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, 선형 C1-C12-알킬, 분지형 C1-C12-알킬, 환형 C3-C12-알킬, 또는 디시클로알킬-C1-C4-알킬인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R8 또는 R12 중 하나가 -H이고, 나머지 하나가 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 또는 디페닐-C1-C4-알킬이며,
    여기서, 페닐기가 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 지닌 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 페닐기가 메톡시, 메틸, 에틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 지닌 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R8이 2,2-디페닐에틸, 2-(4-에틸페닐)에틸, 벤질, 디페닐메틸, 1,2-디페닐에틸, 3,3-디페닐프로필, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,4,4-트리메틸이소펜틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-시클로펜틸-2-페닐에틸, 또는 2-페닐-2-피리딜에틸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R9가 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬이며,
    여기서, 페닐기가 시아노, C1-C4-알킬-S-, 할로겐, 할로겐화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 및 치환되거나 비치환된 페녹시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 지닌 화합물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R9가 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬이며,
    여기서, 페닐기가 시아노, 메틸, 메톡시, 페녹시, 클로로-치환 페녹시, 메톡시-치환 페녹시 및 메틸-치환 페녹시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 지닌 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R9가 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디페닐메틸, 피라졸릴메틸, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-아지딜페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 또는 5-페닐푸란-2-일인 화합물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R10이 2-(이미다졸-4-일)에틸, 3-(이미다졸-4-일)프로필, 3-(이미다졸-1-일)프로필, 2-(3-메틸이미다졸-4-일)에틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 2-(4-피라졸릴)에틸, 4-피라졸릴메틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 또는 2-(아미노카르보닐)페닐인 화합물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R11이 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 벤조페노닐, 피라졸릴, 아미노피라졸릴, 치환되거나 비치환된 인돌릴-C1-C4-알킬, 티오페닐, 퀴녹살린, 치환되거나 비치환된 페닐-C1-C4-알킬, 피리딜카르보닐페닐, 페닐카르보닐-C1-C4-알킬, 나프틸, 나프틸-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐-C1-C4-알킬, 플루오레닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 또는 피리딜인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R11이 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐카르보닐-C1-C4-알킬, 나프틸-C1-C4-알킬, 디페닐-C1-C4-알킬, C5-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 플루오레닐, 또는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜인 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, R11이 벤조페노닐기이며,
    여기서, 상기 벤조페노닐기가 C1-C4-알콕시기, C1-C4-알킬기 또는 염소 원자로 치환된 화합물.
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R11이 벤조페논-2-일, 4'-메톡시벤조페논-2-일, 4'-클로로벤조페논-2-일, 2-(푸란-2-일)페닐, 2-(티오펜-2-일)페닐, 2-벤질페닐, 2-피리딜카르보닐페닐, 2-(페녹시메틸)페닐, 2-(t-부틸카르보닐)페닐, 2,2-디페닐에틸, 1-플루오레닐, (나프트-2-일)메틸, 나프트-1-일, 3-(페닐카르보닐)프로필, 4-페닐부틸, 4-부틸페닐, 2-(4-클로로페닐카르보닐)페닐, 3-메톡시페닐, N-메틸피롤-2-일, 2,3-디메톡시페닐, 3-부틸-2-피리딜, 2-나프틸메틸, 2-시클로헥실에틸, 3-메톡시페닐, N-메틸-2-피롤릴, 2-시클로펜틸에틸, 3-옥소부틸, 2-벤조피라질, 퀴녹살린-2-일, 3-이돌릴, (2-메틸인돌-3-일)메틸, 3-(인돌-3-일)프로필, (인돌-3-일)메틸, (5-브로모인돌-3-일)메틸, 3-클로로페닐, 3-아미노피라졸-4-일, 2-(인돌-3-일)-1-히드록시에틸, 3-플루오로페닐, 1-페닐-1-히드록시메틸, 2-페닐페닐, 2-페녹시페닐, 티오펜-2-일, 또는 이소프로필인 화합물.
  15. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R10이 아미다졸릴로 치환된 알킬인 화합물.
  16. 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 거울상이성질체 혼합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 혼합물:
    Figure 112007086549283-pct00088
  17. a) 포지티브 비선광도(positive specific rotation), 또는 b) 네가티브 비선광도(negative specific rotation)을 갖는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006032750962-pct00089
  18. 제 16항 또는 제 17항에 따른 화합물 또는 혼합물을 포함하는, 급성 및 만성 면역 이상 및 자가 면역 이상(pathologies), 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 갑상선기능항진증, 이식편 대 숙주 질환, 피부경화증, 당뇨병, 그레이브스 질환, 감염증, 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 및 만성 기생성 감염, 세균, 바이러스 및 진균류 감염질환을 원인으로 하는 패혈증, 악액질, 순환 허탈 및 쇼크, 염증성 질환, 만성 염증성 병변, 혈관 염증성 병변, 유육종증, 만성 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 파종성 혈관내 응고, 죽상경화증, 가와사키 병변, 신경퇴행성 질환, 다발성 경화증, 급성 횡축 척수염, 피질척수계의 손상, 대뇌기저핵의 장애 또는 소뇌 장애, 헌팅톤 무도병 및 노인성 무도병과 같은 과운동성 질환, 약물-유도된 운동 장애, 저운동성 장애, 진행성 슈프라누클레오 마비, 소뇌의 비구조적 손상, 척추 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 소뇌 피질 퇴행, 다발적 퇴행, 레프섬 병, 무베타지단백혈증, 운동실조, 모세혈관확장증, 미토콘드리아 다발적 장애, 다발성 경화증, 급성 횡단성 척수염, 신경성 근육 위축, 알츠하이머병, 중년의 다운증후군, 산재성 루이 소체 병, 루이 소체 타입의 노인성 치매, 베르니케-코르사코프 증후군, 만성 알코올중독, 크로이츠펠트야콥병, 아급성 경화성 범뇌염, 할러보든-슈파쯔 병, 권투선수 치매, 암, TNF-α분비 종양, 백혈병, 림프종, 및 알코올-유도된 간염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 활성 성분으로서 제 1항, 제 2항, 제 16항 또는 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 혼합물을 포함하는, 급성 및 만성 면역 이상 및 자가 면역 이상, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 갑상선기능항진증, 이식편 대 숙주 질환, 피부경화증, 당뇨병, 그레이브스 질환, 감염증, 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 및 만성 기생성 감염, 세균, 바이러스 및 진균류 감염질환을 원인으로 하는 패혈증, 악액질, 순환 허탈 및 쇼크, 염증성 질환, 만성 염증성 병변, 혈관 염증성 병변, 유육종증, 만성 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 파종성 혈관내 응고, 죽상경화증, 가와사키 병변, 신경퇴행성 질환, 다발성 경화증, 급성 횡축 척수염, 피질척수계의 손상, 대뇌기저핵의 장애 또는 소뇌 장애, 헌팅톤 무도병 및 노인성 무도병과 같은 과운동성 질환, 약물-유도된 운동 장애, 저운동성 장애, 진행성 슈프라누클레오 마비, 소뇌의 비구조적 손상, 척추 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 소뇌 피질 퇴행, 다발적 퇴행, 레프섬 병, 무베타지단백혈증, 운동실조, 모세혈관확장증, 미토콘드리아 다발적 장애, 다발성 경화증, 급성 횡단성 척수염, 신경성 근육 위축, 알츠하이머병, 중년의 다운증후군, 산재성 루이 소체 병, 루이 소체 타입의 노인성 치매, 베르니케-코르사코프 증후군, 만성 알코올중독, 크로이츠펠트야콥병, 아급성 경화성 범뇌염, 할러보든-슈파쯔 병, 권투선수 치매, 암, TNF-α분비 종양, 백혈병, 림프종, 및 알코올-유도된 간염을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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