KR100812046B1

KR100812046B1 - 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법

Info

Publication number: KR100812046B1
Application number: KR1020067015573A
Authority: KR
Inventors: 패트리시아 안 바스포드; 로날드 제임스 포스트; 줄리안 둔칸 스미쓰; 게랄딘 파트리시아 타버
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2004-02-02
Filing date: 2005-01-26
Publication date: 2008-03-10
Anticipated expiration: 2025-01-26
Also published as: DE602005003791D1; CN1914202A; CY1107141T1; WO2005075473A1; ZA200605784B; BRPI0507334A; CA2554360A1; ATE380811T1; KR20060127966A; RU2320659C1; AU2005210259A1; RU2320659C9; ES2296131T3; NO20063268L; EP1713801B1; SI1713801T1; EP1713801A1; AR047523A1; PT1713801E; PL1713801T3

Abstract

본 발명은 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민, (이하 "화학식 I 화합물") 및 이의 제약상 허용되는 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 Ia 화합물의 시트레이트 일수화물 염의 개선된 합성에 관한 것이다.

(2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민, 시트레이트 일수화물 염

Description

1-(2Ｓ,3Ｓ)-2-벤즈히드릴-Ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARATION OF 1-(2S,3S)-2-BENZHYDRYL-N-(5-tert-BUTYL-2-METHOXYBENZYL)QUINUCLIDIN-3-AMINE}

NK1 수용체 길항제인, 화학식 I 화합물은 포유동물의 진토제로서 효과적이다. 화학식 I 화합물은 U.S. 6,222,038 및 U.S. 6,255,320의 대상이고 화학식 I 화합물의 제조는 상기 문헌에 기재되어 있다. U.S. 5,393,762는 또한 제약 조성물 및 NK-1 수용체 길항제를 사용하는 구토 치료를 기재한다. 화학식 I 화합물의 다용도 제제는 구토 또는 기타 증상의 치료를 위해 동일한 부위에 약 5일 동안 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여형의 체류 및 흡수가 구토의 발작시 동안 문제가 있을 수 있으므로, 정맥내 또는, 바람직하게는 피하 투여가 급성 사용을 위해 바람직하다. 다용도 제제는 화이자, 인크사 (Pfizer, Inc.)로 양도되어 화이자, 인크사가 소유하고 있는 동시계류중인 미국 가출원 제60/540,897호에 기재되어 있다.

화학식 I 화합물은 또한 포유동물에서의 마취 회복을 개선시킨다. 화이자, 인크사로 양도되어 화이자, 인크사가 소유하고 있는 동시계류중인 미국 가출원 제60/540,697호는 일반적인 마취 투여 전, 마취 동안 또는 마취 후에 NK-1 길항제를 투여함으로써 마취 회복을 개선하는 방법을 기재하고 있다.

전술한 출원의 본문 및 본 명세서에 인용되는 모든 다른 참고문헌은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된다.

화학식 I 화합물의 시트레이트 일수화물 염의 합성 방법의 내용 중 어떤 단계들은 안전성 관점에서 바람직하지 못한 시약으로 행해졌고 상업적 규모로의 작동에 있어 만족스럽지 못한 수득률을 제공하였다. 본 발명은 화학적 전환이 적극적 탈보호화 조건, 적극적 쉬프 (Schiff) 염기-형성 조건 또는 적극적 환원제의 요구 없이 수행되는 방법에 관한 것이므로, 중간체 및 생성물 품질 및 수득률을 개선시키게 된다. 핵심 화학적 전환 단계에 있어 공통 용매의 사용, 단리를 요구하는 중간체 수의 감소시켜 전체 반응을 개선시키고, 전체 수득률을 최고조로 개선시킨다. 또한 효율은 출발물 (Ⅵa)에 대해서 거울상이성질체의 고순도를 발생시키는 능력에 의해 달성되어졌고, 방법 중 뒤의 정제 단계를 생략하였다. 최종적으로, 화학식 Ia 화합물 제조의 최종 단계에 사용하는 조건을 화학식 I 화합물의 모노-시트레이트 일수화물 염의 원하는 형성 형태의 발생을 위해 최적화시켰다.

<발명의 요약>

일 측면에서, 본 발명은

(a) 화학식 Ⅵa 화합물을 탈보호화하여 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계;

(상기식에서 R'는 보호기이다.)

(b) 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물과 화학식 Ⅷ 화합물이 반응한 뒤 환원적 아미노화를 수행함으로써 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계

를 포함하는 화학식 Ib 화합물 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 Ib>

일 실시태양에서, 본 발명은 추가로 화학식 Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여 화학식 I 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

<화학식 I>

바람직한 실시태양에 있어서, 보호기는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤 질, 또는 트리페닐메틸이다. 바람직하게는 탈보호화는 수소와의 촉매적 가수소분해에 의해 수행된다. 바람직하게는, 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐이다.

바람직한 실시태양에 있어, 환원적 아미노화는 이민 형성 후 촉매적 수소화에 의해 수행된다. 바람직하게는, 수소화 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (A1203) 상의 팔라듐이다.

바람직한 실시태양에 있어, 본 방법은 추가로 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여, 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.

<화학식 Ia>

제2 측면에서, 본 발명은

(a) 화학식 Ⅵa 화합물을 탈벤질화하여 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 Ⅵa>

<화학식 Ⅶ>

(b) 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물과 화학식 Ⅷ 화합물이 반응한 뒤 환원적 아미노화를 수행함으로써 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계,

<화학식 Ⅷ>

<화학식 Ib>

및

(c) 화학식 Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여 화학식 I 화합물을 제공하는 단계

<화학식 I>

를 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시태양에서, 탈벤질화는 촉매적 수소화에 의해 수행된다. 바람직하게는, 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐이다.

바람직한 실시태양에서, 본 방법은 추가로 단계 (b)의 환원적 아미노화가 촉매적 수소화에 의해 수행되는 것를 포함한다. 바람직하게는, 촉매는 탄소 상의 팔 라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐이다.

또다른 실시태양에서, 본 방법은 추가로 화학식 I 화합물을 단리하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I 화합물의 단리는 산 반대 이온 교환 또는 염기성화 후 선택적 결정화에 의해 일어난다. 바람직하게는, 결정화는 물, 알콜, 에테르, 탄화수소 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매에서 일어난다. 바람직하게는, 용매는 이소프로판올, 톨루엔 또는 물 또는 이들의 혼합물이다.

바람직한 실시태양에서, 염기성화는 무기 또는 유기 시약의 첨가에 의해 수행된다. 바람직하게는, 시약은 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 나트륨이다.

또다른 실시태양에서, 본 방법은 추가로 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여, 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.

<화학식 Ia>

바람직한 실시태양에서, 본 방법은 추가로 아세톤 및 물의 첨가를 포함한다. 바람직하게는 본 방법은 추가로

a) 용액을 여과시키는 단계; 및

b) 여과된 에테르 용매를 첨가하는 단계

를 통해, 화학식 Ia 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

또다른 실시태양에서, 본 방법은 추가로 화학식 Ia 화합물을 과립화하는 추가적 단계 (c)를 포함한다. 바람직하게는, 에테르 용매는 삼급-부틸 메틸 에테르이다. 바람직하게는, 본 방법은 추가로 단계 (b) 동안 승온에서 열을 가하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 추가로 단계 (b) 동안 또는 후에 화학식 Ia 화합물의 결정핵을 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 온도는 약 30℃ 내지 약 45℃이다.

또다른 실시태양에서, 본 방법은 추가로 승온에서 화학식 I 화합물을 과립화하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 온도는 약 30℃ 내지 약 45℃이다.

제3 측면에서, 본 발명은 Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여 화학식 I 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

<화학식 Ib>

바람직한 실시태양에서, 본 방법은 추가로 Ⅸa 화합물을 환원시켜 이렇게 형성된 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

바람직한 실시태양에서, 본 방법은 추가로 화학식 Ⅶ 화합물과 화학식 Ⅷ 화합물을 반응시켜 이렇게 형성된 화학식 Ⅸa 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

<화학식 Ⅶ>

<화학식 Ⅷ>

바람직한 실시태양에서, 본 방법은 추가로 화학식 Ⅵa 화합물을 탈보호화하여, 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

<화학식 Ⅵa>

(상기식에서 R'는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 트리페닐메틸로부터 선택되는 보호기이다.)

바람직한 실시태양에서, 본 방법은 추가로 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.

<화학식 Ia>

제4 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅵa 화합물에 관한 것이다.

<화학식 Ⅵa>

도 1: 화학식 Ia 화합물의 PXRD 패턴 (Pattern)

일반적으로, 화학식 I 화합물은 화학 분야, 특히, 본원에 포함되는 내용에의 관점에서 공지된 공정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I 화합물의 특정 제조 방법은 다음의 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험예 부분에 기재되어 있다. 반응식 및 실시예에 기재된 반응의 몇몇 출발 화합물은 제조법 A 및 제조법 B에 예시되어 있는 바와 같이 제조된다. 모든 다른 출발 화합물은 일반적 상업적 공급처, 예를 들어 미주리 주, 세인트 루이스에 위치한 시그마-알드리취 코퍼레이션사 (Sigma-Aldrich Corporation)로부터 입수될 수 있거나 또는 화학 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

다음 반응식은 본 발명 화합물의 가능한 일 제조법을 예시한다. 당업자는 벤질 이외의 다른 보호기가 또한 보호기가 변동된 화학식 Ⅵa 화합물을 제조하는데 또한 이용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 다른 가능한 보호기에는 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸이 있다.

제조법 A 및 제조법 B 반응식은 하기의 반응식 I 및 Ⅱ에 사용되는, 벤질이 보호기로서 이용된 화학식 Ⅵa 화합물인, 출발 화합물의 별도의 제조법을 나타낸다.

<제조법 A>

화학식 Ⅵa 화합물의 가능한 일 합성법은 상기 제조법 A에서 상세하게 설명한다. 이 경로는 화합물 Ⅵ의 라세미 혼합물의 (1R)-(-)10-캄포술폰산 염인 원하는 화합물 (시스 2S,3S 형)의 선택적 결정화를 통해 화학식 Ⅵa 화합물의 광학적 순도를 달성한다. 하지만, 본 경로를 통한 화학식 Ⅵa 화합물의 합성 방법에서 15% 이하의 원치않는 시스 거울상이성질체 (시스 2R,3R 형, 통상적으로 5-6%) 및 2% 이하의 원치않는 트랜스 부분입체이성질체 (트랜스 2R,3S 및 트랜스 2S,3R 형, 통상적으로 1.3%으로 관찰됨)가 생성되었다.

하지만, 반응식 I로 나타내는 합성 경로에 이것을 적용하기 전에, 화학식 Ⅵa 화합물에의 상기 특정 접근법에 있어, 화학식 I 화합물의 원하는 양을 달성하기 위한 광학적 및 부분입체이성질체적 순도 모두의 향상 및 개선의 필요가 있다.

화학식 V 화합물 및 궁극적으로는 화학식 Ⅵa 화합물의 별도 합성법을 제조법 B로 나타낸다. 제조법 B는 2003년 10월 6일에 출원된, 미국 정식 출원 제10/679961호의 대상이다. 전술한 출원의 문헌은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된다. 상기 기재한 바와 같이, 당업자는 벤질 이외의 상이한 보호기를 변동된 화학식 Ⅵa 화합물을 제조하는데 이용할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 변동은 본 발명의 범위에 있다.

<제조법 B>

제조법 B의 단계 1에서, 우선 광학적 정제를 화학식 Ⅳ의 라세미 케톤에 수행하고, 이것을 L-타르타르산 염으로 동적으로 분해하여, 원치않는 (2R)-거울상이성질체를 반응 조건 하에서 라세미화시켜 궁극적으로 원하는 (2S)-거울상이성질체를 50% 초과 수득률로 얻었다. 이어서 광학적으로 순수한 화학식 Ⅳa 화합물 (98% ee 이하)을 쉬프 염기-형성 조건하에서 벤질 아민과 반응시켜 이민 중간체인 화학식 Va 화합물을 얻었고, 이를 입체선택성 방법으로 화학식 Ⅵb의 시스 화합물로 촉매적으로 환원시켰다. 제조법 B에 기재된 경로를 통해 합성시에는, 화합물 Ⅵb가 (1R)-(-)-캄포술포네이트 염으로 전환되어, 입체화학적 순도를 향상시키기 위해 화합물 Ⅵa를 재결정화할 필요 없이, 화학식 Ⅵa 화합물이 더욱 광학적 (거울상이성질체) 고순도로 생성된다.

다음 반응식 I은 제조법 A를 통해 제조된 화학식 Ⅵa 화합물로부터의 화학식 Ia 화합물의 제조예를 예시한다.

화학식 Ⅵa 화합물은 화학식 I 화합물의 제조에 사용하기 위해서는 원치않는 (시스 2R-3R)-거울상이성질체의 존재를 최소화하기 위한 추가적 정제를 필요로 하였다. 따라서, 반응식 I의 단계 1에서는, 화학식 Ⅵa 화합물에 대한 두번의 연속적 재결정화가 4-메틸-2-펜타논 ("MIBK")에서 수행되었다.

화합물 Ⅵa (50g)를 10% v/v (물/MIBK 용액)의 10 부피 (500 ml)에 현탁시켰고 약 2시간 이하 동안 약 88-90℃로 가열시켰다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 여과를 통해 단리시켰다. 용매 습윤 생성물을 수성 MIBK의 10 부피에 재현탁시켜 2시간 이하 동안 약 88-90℃로 다시 가열시켰다. 그 후 용액을 약 20-25℃로 냉각시키고 생성물을 여과를 통해 단리시킨 후, MIBK의 0.5 부피에 세척하고, 건조시켜 고순도 거울상이성질체 (0.2% 미만의 원치않는 거울상이성질체) 화합물 Ⅵa를 통상적으로 83-85% 수득률로 수득하였다.

반응식 I의 단계 2에서는, 화학식 Ⅵa 화합물을 용매, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올 (프로판-2-올, "IPA") 중에서 적합한 촉매, 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐 수산화물, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐으로, 촉매적으로 탈보호화, 이 경우에는 탈벤질화하여 계내에서 화학식 Ⅶ 화합물을 얻었다. 이 특정 합성에서는, 중간체 화합물 Ⅶ을 단리할 필요가 없었다. 대신에 화합물 Ⅶ를 적합한 촉매, 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐 수산화물, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐 존재 하에 화합물 Ⅷ 및 수소와 반응시켜, 화합물 Ib를 얻었다.

화합물 Ib를 용매로 아세톤을 사용하여 재결정화시켜 정제된 화합물 Ib를 얻었다. 이어서 수성 수산화 나트륨을 사용하여 화합물 Ib를 염기성화시켜 디클로로메탄으로 추출한 뒤 삼급-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화시켜 화합물 I을 제조하였다. 그 후 화합물 I을 아세톤 및 물의 혼합물에 현탁시키고, 시트르산을 첨가한 뒤 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이어서 생성된 고체를 여과시켜 모아서, 디이소프로필 에테르로 세척한 뒤 건조시켜 화합물 Ia를 얻었다.

다음 반응식 Ⅱ는 약 68% 내지 약 76%의 개선된 수득률을 보이는, 화학식 Ⅵa 화합물로부터 화학식 I 시트레이트 일수화물 화합물의 별도의 제조법을 예시한다. 또한, 반응식 Ⅱ의 반응은 (꺽새로 괄호된) 중간 화합물을 다음 합성 단계에 앞선 절차로서, 단리를 필요로 하지 않는다는 점에서 개선된 것이다.

반응식 Ⅱ의 단계 A에서, 알콜성 용매 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올이 있으나, 바람직하게는 프로판-2-올), 임의적으로 물 또한 존재하에, 화학식 Ⅵa 화합물의 혼합물 (여기서 R'는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 또는 트리페닐메틸과 같은 보호기이다)을 승온 (통상적으로 75-80℃) 및 승압 (통상적으로 50 psig 수소)에서 탄소 상의 팔라듐 촉매로 수소화하였다. 당업자는 다른 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐 수산화물, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐이 적합할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

일단 중간체인, 화합물 Ⅶ의 형성이 완성되었다면 (약 1시간), 통상적으로 각각 알콜성 용매 (예를 들어 메탄올, 에탄올 등 (바람직하게는 프로판-2-올 (이소프로판올, "IPA"))) 중의 용액으로서 화학식 Ⅷ 화합물이 화학식 Ⅶ 화합물의 단리 없이, 반응에 첨가된 뒤, 약 30℃ 내지 약 120℃의 승온, 질소 분위기 하에서, 임의적으로 혼합물을 교반시킨다. 일단 충분한 중간체 화합물 Ⅸa가 형성되었다면, 질소 분위기를 수소로 대체한다. 이어서 반응을 임의적으로 승온 (약 30-120℃) 및 승압 (통상적으로 50 psig)에서 완전히 화합물 Ib가 형성될 때까지 (통상적으로 18시간) 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시켰고 (약 20-25℃) 수소 가스를 배출시켰다. 탄소 상의 팔라듐 촉매를 여과시켜 제거하였고, 생성된 화합물 Ib 용액을 직접 단계 B에 사용하였다.

반응식 Ⅱ의 단계 B에서, 통상적으로 프로판-2-올 및 물의 혼합물 중의, 화합물 Ib의 용액을 증류로 농축시킨 후 톨루엔을 첨가하였다. 그 후 혼합물을 충분한 이소프로판올이 혼합물로부터 제거되어 적절한 용액 부피 (통상적으로, 화합물 Ib kg 당 2-4 부피)가 수득될 때까지, 증류시 필요한 만큼의 톨루엔 및 물을 추가적으로 첨가하여, 혼합물을 증류로 다시 농축시켰다. 물 및 톨루엔은 필요한 만큼 첨가하였다 (통상적으로 약 3.5 부피의 물 및 약 5 부피의 톨루엔). 당업자는 톨 루엔 이외의 다른 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 삼급-부틸 메틸 에테르가 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. pH는 교반 하에 수성 수산화 나트륨 및 필요하다면 수성 염산을 첨가함으로써 적절한 지점 (약 11.5 내지 13.5)으로 조정되었다.

일단 적절한 pH가 얻어졌다면, 수상을 분리를 통해 제거하였다. 이어서 생성물-포함 유기상을 증류를 통해 농축시켰다. 프로판-2-올 및 물의 혼합물을 첨가하였고 혼합물을 증류를 통해 다시 농축시켰다. 물 및 프로판-2-올의 첨가 후 증류에 의한 농축을 톨루엔이 혼합물로부터 충분히 제거될 때까지 (GC 분석법에 의할 때 통상적으로 3% w/w 미만 톨루엔) 필요한 만큼 반복하여, 통상적으로 80% w/w 초과의 프로판-2-올, 20% w/w 미만의 물 및 3% w/w 미만의 톨루엔의 최종 과립형 슬러리 중의 용매 조성물로 생성된, 적절한 용액 부피를 수득하였다 (화합물 Ib에 대해 약 4 부피),

일단 톨루엔이 충분히 제거되었다면, 결정화가 일어날 때까지 혼합물을 냉각시켰다 (통상적으로 70-75℃). 생성된 현탁액을 추가적으로 (통상적으로 20-25℃로) 냉각시켜 일정시간 동안 과립화한 후, 임의적으로 추가적으로 약 0-5℃로 냉각시키고 일정시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과로 모은 후, 필터 케이크를 프로판-2-올로 세척하고 승온에서 (통상적으로 45-55℃) 진공하에 건조시켜 결정형 고체로서, 화학식 I 화합물을 얻었다. 당업자는 프로판-2-올 이외의 다른 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 삼급-아밀 알콜 및 4-메틸-2-펜타논이 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

통상적으로는 필요하지 않는, 반응식의 임의적 단계 BX를 개관하자면, 화합물 I을 추가로 정제할 수 있다. 화합물 I을 프로판-2-올에 현탁시켜 혼합물을 환류하에 가열시켜 용액을 얻었다. 이어서 혼합물을 환류 온도 (약 70-75℃) 미만의 승온에서 통상적으로 결정화가 일어나는 시간인 약 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 현탁액을 약 1 내지 2시간 동안 이 온도로 유지하였고 그 후 (약 20-25℃)로 냉각시켰다. 일정시간 동안 (통상적으로 1-18시간) 상온에서 교반한 후, 고체를 여과로 모았다. 필터 케이크를 프로판-2-올로 세척한 후 승온 (약 45-55℃)에서 진공하에 건조시켜 결정형 고체로서, 정제된 화합물 I을 얻었다. 당업자는 프로판-2-올 이외의 다른 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 삼급-아밀 알콜 및 4-메틸-2-펜타논이 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

반응식의 단계 C에서, 화합물 I (1 몰 당량) 무수 시트르산 (통상적으로 1.1 몰 당량)을 아세톤 (통상적으로 약 8-10 부피) 및 물 (통상적으로 약 0.4 부피)의 혼합물과 배합시키고, 생성된 용액을 여과시켰다. 그 후 아세톤 (통상적으로 약 2 부피)을 더 첨가하여 전달 장치를 세척하였다. 여과된 에테르 용매 (예를 들어 메틸 삼급-부틸 에테르 (삼급-부틸 메틸 에테르, "MTBE") 또는 이소프로필 에테르 ("IPE") (통상적으로 약 10 부피))를, 임의적으로 승온 (30-45℃)에서 여액에 부가하였다. 임의적으로 몇몇 결정핵의 첨가를 통해 개시될 수 있는 결정화가 일단 일어났다면, 혼합물을 일정 시간 동안 (통상적으로 18시간), 통상적으로는 20-25℃에서 그러나 임의적으로 일부 시간 동안은 승온 (30-45℃)에서 과립화하였다. 이어 서 고체를 여과를 통해 모았다. 필터 케이크를 각각 여과된 에테르 용매로 세척한 뒤 60℃ 미만의 온도 (이소프로필 에테르 사용시, 실온)에서 진공하에, 임의적으로는 어떠한 공기나 또는 질소 블리드 (bleed)도 없는 진공하에 건조시켜 결정형 고체로서, 화합물 Ia, 시트레이트 일수화물을 얻었다. 그 후 생성물을 임의적으로 밀링 (mill) 하거나 또는 체로 거를 수 있다.

임의적 단계 CX에서는, 승온 (약 35-50℃)에서 아세톤 (통상적으로 7 부피) 및 물 (통상적으로 0.3 부피)의 혼합물 중에 Ia를 용해시킴으로 화합물 Ia의 순도를 개선시킬 수 있다. 이어서 혼합물을 (약 20-35℃로) 냉각시키고 임의적으로 여과하였다. 그 후 생성된 혼합물에 여과된 에테르 용매, 예를 들어 삼급-부틸 메틸 에테르 또는 이소프로필 에테르를, 임의적으로 승온 (약 30-40℃)에서 첨가하였다. 임의적으로 몇몇 결정핵의 첨가를 통해 개시될 수 있는 결정화가 일단 일어났다면, 혼합물을 일정 시간 동안 (통상적으로 18시간), 통상적으로는 20-25℃에서 그러나 임의적으로 일부 시간 동안은 승온 (30-45℃)에서 과립화하였다. 이어서 고체를 여과를 통해 모았다. 필터 케이크를 각각 여과된 에테르 용매로 세척한 뒤 60℃ 미만의 온도 (이소프로필 에테르 사용시, 실온)에서 진공하에, 임의적으로는 어떠한 공기나 또는 질소 블리드도 없는 진공하에 건조시켜 결정형 고체로서, 화합물 Ia, 시트레이트 일수화물을 얻었다. 그 후 생성물을 임의적으로 밀링 하거나 또는 체로 거를 수 있다.

시트레이트 이외의 다른 제약상 허용되는 염이 이용될 수 있다. 예를 들어, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 락테이트, 및 염산 염 또는 이들의 계내 등가 물이 적절한 산의 등몰량을 화합물 I인, 자유 염기 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다.

<일반적 실험 절차>

화학식 Ⅵa 화합물의 재결정화 (반응식 I).

기계적 교반기, 환류 냉각기, 온도계 및 온도조절되는 오일 배쓰 (bath)가 장착된, 3-L 둥근-바닥 플라스크에 화합물 Ⅵa (200 그람), 메틸-이소부틸케톤 ("MIBK") (1900 mL) 및 100 mL의 물을 첨가하였다. 현탁액을 약 30분 동안 교반하에 점차적으로 환류 가열시키고, 완전한 용액이 될 때까지, 약 15-30분 동안 88-90℃로 유지하였다. (MIBK/물 공비물은 약 88℃에서 끊음.) 이 단계에서, 혼합물은 소량이 물에 용해되지 않은 채 이상(biphasic)으로 있었다.

혼합물을 교반하에 약 2시간 내에 실온 (약 20-25℃)으로 서서히 냉각시켰다. 생성물은 약 60℃에서 침전되기 시작하였다. 현탁액을 20-25℃에서 약 2-3시간 동안 과립화하였고 (또는 밤새 20℃로 유지시켜 과립화할 수 있다), 그 뒤 침전물을 여과시키고 약 100 mL의 MIBK로 세척하였다.

습윤 케이크 (약 220-230 그람)를 상기 기재한 바와 같이, 1700 mL의 MIBK 및 91 mL의 물을 사용하여 재결정화하였다. 현탁액을 다시 20-25℃에서 최소 3시간동안 또는 밤새 과립화하였다. 생성물을 여과시켜 MIBK (100 mL)로 세척하였다. 정제된 화합물 Ⅵa를 일정한 중량이 수득될 때까지 (약 18시간), 공기 트레이 (tray)-건조기로 50℃에서 건조시켜, 백색 결정형으로 정제된 고체인, 화합물 Ⅵa를 얻었다. 수득률 85%. 키랄 순도: (2R-시스) 거울상이성질체 0.3-0.5%.

프로판-2-올/물 중의 용액으로서, (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 (1R)-10-캄포술포네이트, 화학식 Ib의 화합물의 제조 (반응식 Ⅱ의 단계 A).

프로판-2-올 (57.9 kg) 중의 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-벤질퀴누클리딘-3-아민 (1R)-10-캄포술포네이트 (화학식 Ⅵa 화합물, 18.0 kg, 29.3 몰) 및 물 (18.0 kg)의 혼합물에 50% 물 습윤 (2.88 kg)의, 탄소 상의 5% 팔라듐을 첨가하고 생성된 혼합물을 50 psi 수소 압력 75-80℃에서 4시간 동안 수소화하였다. 그 후 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 수소 분위기를 질소 (5 psi)로 대체하였다. 이어서 이 혼합물에 프로판-2-올 (6.47 kg) 중의 5-삼급-부틸-2-메톡시벤즈알데하이드 (6.47 kg, 33.7 몰)의 용액을 첨가하였다. 그 후 첨가선을 프로판-2-올 (4.24 kg)로 세척하였고 이것을 반응 혼합물에 첨가한 뒤, 질소 분위기하 75-80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 생성된 혼합물을 30-40℃로 냉각시키고, 질소 분위기를 수소 (50 psi)로 대체하였다. 이어서 혼합물을 3.5시간 동안 75-80℃ 50 psi 수소 압력에서 수소화시킨 후, 편의상 10시간 동안 반응을 25-30℃로 냉각시키고 수소 압력을 10 psi로 감소시켰다. 그 후 11.5시간 동안 반응을 수소 (50 psi)로 재-가압하고 75-80℃로 가열시킨 후, 편의상 10시간 동안 반응을 다시 25-30℃로 냉각시키고 수소 압력을 10 psi로 감소시켰다. 그 후 3시간 동안 반응을 수소 (50 psi)로 재-가압하고 75-80℃로 가열시켜 전체 75-80℃에서의 반응 시간이 18시간이 되도록 하였다. 이어서 반응을 15-20℃로 냉각시키고 수소 분위기를 질소로 대체하였다. 그 후 생성된 현탁액을 여과시켜 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 프로판-2-올 (19.8 kg)로 세척하였다. 프로판-2-올/물 중의 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 (1R)-10-캄포술포네이트 (화학식 Ib 화합물) 용액을 포함한, 배합된 여액 및 세척액을, 단계 B로 나타나는, 다음 단계에 그대로 넣었다.

(2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민, 화학식 I 화합물)의 제조 (반응식 Ⅱ의 단계 B).

상기 기재된 바와 같이 단계 A (반응식 Ⅱ) 공정을 사용하여 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-벤질퀴누클리딘-3-아민 (1R)-10-캄포술포네이트 (화학식 Ⅵa 화합물, 18 kg, 29.3 몰) 및 5-삼급-부틸-2-메톡시벤즈알데하이드 (6.47 kg, 33.7 몰)로부터 각각 제조된, 프로판-2-올/물 중의 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 (1R)-10-캄포술포네이트 (화학식 Ib 화합물)의 세 용액을 배합하여 대략 총 430 L 부피의 용액을 얻었다. 이어서 이것을 진공하에서 증류하여 대략 160 L의 부피로 농축시켰다. 그 후 톨루엔 (266 kg)을 첨가하여 생성된 혼합물을 부피가 대략 160 L가 될 때까지 대기압 증류를 통해 농축시켰다. 그 후 물 (216 kg) 톨루엔 (250 kg)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 20-25℃로 냉각시켰다. 수상의 pH를 교반하에서 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 12.5-12.9로 조정하였다. 수상을 그 후 제거하였고, 유기상을 진공하의 증류를 통해 대략 160 L의 부피로 농축시켰다. 그 후 물 (30.8 kg) 및 프로판-2-올 (218 kg) 을 첨가한 뒤 생성된 혼합물을 대기압하의 증류를 통해 대략 160 L의 부피로 농축시켰다. 이 시점에서, 혼합물을 편의상 18시간 동안 25-35℃로 유지시켰다. 그 후 물 (33.8 kg) 및 프로판-2-올 (218 kg)을 첨가하였고, 혼합물을 대기압하의 증류를 통해 대략 160 L의 부피로 농축시켰다. 그 후 물 (21 kg) 및 프로판-2-올 (141 kg)을 첨가하였고, 혼합물을 대기압하의 증류를 통해 대략 160 L의 부피로 농축시켰다. 반응 혼합물의 온도를 75℃ 초과로 유지시키면서, 프로판-2-올 (97 kg)을 천천히 첨가하였고, 이어서 생성된 혼합물을 결정화가 일어나는 시간인 1.5시간 동안 70℃로 냉각시켰다. 그 후 생성된 현탁액을 5시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각시켰고 11시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 뒤 고체를 여과를 통해 모았고, 필터 케이크를 프로판-2-올 (17 kg 및 34 kg)로 두 번 세척하였다. 이 때 생성된 고체를 50℃ 진공하에서 건조시켜 무색 고체의 표제 화합물 (35.3 kg)을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃, 30℃) δ: 7.33 (2H, br d), 7.27-7.10 (8H, m), 7.10-7.01 (1H, m), 6.92 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.51 (1H, d), 3.73-3.52 (5H, m), 3.26-3.09 (2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.82-2.73 (2H, m), 2.59 (1H, br t), 2.15-2.06 (1H, m), 2.01-1.87 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m), 1.60-1.43 (1H, m), 1.32-1.19 (10H, m). LRMS (양성 대기압 화학적 이온화): m/z [MH⁺] 469.

(2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민, 화학식 I 화합물의 임의적 정제 (반응식 Ⅱ의 단계 BX).

프로판-2-올 (350 mL) 중의 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 (화학식 I 화합물, 70g) 현탁액을 1시간 동안 환류하에 가열시켜 용액을 얻었다. 그 후 생성된 혼합물을 결정화가 일어나는 시간인 2시간 동안 70-75℃로 냉각시킨 뒤, 생성된 현탁액을 대략 4시간에 걸쳐 20-25℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 0.5시간 동안 0-3℃로 냉각시킨 후 고체를 여과를 통해 모았다. 그 후 필터 케이크를 프로판-2-올 (각각 70 mL)로 두번 세척하여 생성된 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켜 무색 고체의 표제 화합물 (67.7 g)을 얻었다.

(2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 시트레이트 일수화물, 화학식 Ia 화합물의 제조 (반응식 Ⅱ의 단계 C).

아세톤 (215 kg) 및 물 (13.6 kg)의 혼합물 중의 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 (33.95 kg, 72.4 몰) 및 무수 시트르산 (15.3 kg, 79.7 몰) 용액을 38-42℃로 가열시켰다. 이어서 생성된 혼합물을 직렬 필터를 통해 또다른 반응기로 옮겼다. 이동 선 및 필터를 아세톤 (54 kg)으로 세척하고 이들의 여과된 세척액을 용액에 첨가하였다. 그 후 생성된 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고 여과된 삼급-부틸 메틸 에테르 (252 kg)를 대략 35분 동안에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서 생성된 현탁액을 대략 20시간 동안 20-25℃에서 과립화하였다. 그 후 고체를 교반되는 필터-건조기에 여과시켜 모은 뒤 필터 케이크를 여과된 삼급-부틸 메틸 에테르 (각각 50 kg)로 두번 세척하였다. 이어서 생성된 고체를 35℃의 진공하에서 교반하에 건조시켜 무색 고체의 표제 화합물 (44.4 kg)을 얻었다. 이어서 생성물을 밀링하였다.

¹H-NMR (500 MHz, d⁴-메탄올, 30℃) δ: 7.46 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.37 (4H, m), 7.31 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.24 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.75 (1H, dd), 4.71 (1H, d), 3.76 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.55 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.24 (1H, d), 3.10 (1H, t), 2.83 (2H, d), 2.75 (2H, d), 2.51 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.29 (9H, s).

¹³C NMR (125.7 MHz, d⁴-메탄올, 30℃) δ: 179.4, 175.0, 156.8, 144.0, 141.5, 141.4, 131.1, 130.6, 129.4, 128.9, 128.7, 128.3, 128.2, 127.2, 126.4, 111.0, 74.0, 64.7, 56.1, 54.2, 50.4, 48.5, 48.3, 44.9, 43.8, 34.8, 32.9, 25.3, 22.2, 18.1. LRMS (ES+): m/z [MH⁺] 469.

상기 방법으로 제조된 화학식 Ia의 고체 화합물은 다음의 분말 X-선 회절 특징을 보였다:

분말 X-선 회절 패턴 획득의 세부 내용.

분말 X-선 회절 패턴을 자동화 시료 변환기, 쎄타-쎄타 측각기, 자동화 빔 발산 슬릿, 제2 단색화장치 및 섬광 계수기가 장착된 시멘스 (SIEMENS) D5000 분말 X-선 회절계를 사용하여 결정하였다. 규소 웨이퍼 (wafer) 견본 마운트 (mount)를 자른 12 mm 지름, 0.25 mm 깊이 공동에 분말을 채워넣어 분석용 시료를 제조하였다. 40kV/40mA에서 작동하는 X-선 튜브로 구리 K-알파₁ X-선 (파장 = 1.5406 옹스트롬 (Angstroms))으로 회전 중인 시료에 조사시켰다. 5초 동안 2° 내지 40°의 두 쎄타 범위에 걸쳐 0.02° 단계 마다 계수하는 것으로 맞춰진 단계-주사 모드로 운행하는 측각기로 분석을 수행하였다.

(2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 시트레이트 일수화물, 화학식 Ia 화합물의 임의적 정제 (반응식 Ⅱ의 단계 CX).

여과된 아세톤 (213 kg) 중의 (2S,3S)-2-벤즈히드릴-N-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민 시트레이트 일수화물 (38.47 kg, 56.7 몰) 및 여과된 물 (11.5 kg)의 혼합물을 38-42℃로 가열시켜 용액을 얻은 뒤, 이것을 33-37℃로 냉각시켰다. 그 후 온도를 33-37℃로 유지시키면서 이 용액에 대략 35분의 시간에 걸쳐 여과된 삼급-부틸 메틸 에테르 (201 kg)를 첨가하였다. 이어서 생성된 현탁액을 20-25℃로 냉각시킨 뒤 이 온도에서 대략 19시간 동안 과립화하였다. 그 후 고체를 교반되는 필터-건조기에서 여과시켜 모았고 필터 케이크를 여과된 삼급-부틸 메틸 에테르 (각각 58 kg)로 두번 세척하였다. 이어서 생성된 고체를 35℃ 진공하에서 교반하에 건조시켜 무색 고체의 표제 화합물 (32.9 kg)을 얻었다. 그 후 생성물을 밀링하였다.

<바람직한 실시태양>

1. (a) 화학식 Ⅵa 화합물을 탈보호화하여 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 Ⅵa>

(상기식에서 R'는 보호기이다)

<화학식 Ⅶ>

(b) 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물이 화학식 Ⅷ 화합물과 반응한 뒤 환원적 아미노화를 수행하여 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계

<화학식 Ⅷ>

<화학식 Ib>

를 포함하는 화학식 Ib 화합물 제조 방법.

<화학식 Ib>

2. 화학식Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여 화학식 I 화합물을 제공하는 단계를 추가적으로 포함하는 바람직한 실시태양 1의 방법.

<화학식 I>

3. 보호기가 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 또는 트리페닐메틸인 바람직한 실시태양 2의 방법.

4. 탈보호화가 수소와의 촉매적 가수소분해에 의해 수행되는 바람직한 실시태양 3의 방법.

5. 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐인 바람직한 실시태양 4의 방법.

6. 환원적 아미노화가 이민의 형성 후 촉매적 수소화를 통해 수행되는 바람직한 실시태양 5의 방법.

7. 수소화 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐인 바람직한 실시태양 6의 방법.

8. 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여, 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 7의 방법.

<화학식 Ia>

9. (a) 화학식 Ⅵa 화합물을 탈벤질화하여 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 Ⅵa>

<화학식 Ⅶ>

(b) 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물이 화학식 Ⅷ 화합물과 반응한 뒤 환원적 아미노화를 수행하여 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계,

<화학식 Ⅷ>

<화학식 Ib>

및

(c) Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여 화학식 I 화합물을 제공하는 단계

를 포함하는 화학식 I 화합물 제조 방법.

<화학식 I>

10. 탈벤질화가 촉매적 수소화에 의해 수행되는 바람직한 실시태양 9의 방법.

11. 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐인 바람직한 실시태양 10의 방법.

12. 단계 (b)의 환원적 아미노화가 촉매적 수소화에 의해 수행되는 것을 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 9, 10 또는 11의 방법.

13. 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐인 바람직한 실시태양 12의 방법.

14. 화학식 I 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 13의 방법.

15. 화학식 I 화합물의 단리가 산 반대 이온 교환 또는 염기성화 후 선택적 결정화를 통해 일어나는 바람직한 실시태양 14의 방법.

16. 결정화가 물, 알콜, 에테르, 탄화수소 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매에서 일어나는 바람직한 실시태양 15의 방법.

17. 용매가 이소프로판올, 톨루엔 또는 물 또는 이들의 혼합물인 바람직한 실시태양 16의 방법.

18. 염기성화가 무기 또는 유기 시약의 첨가로 수행되는 바람직한 실시태양 15의 방법.

19. 시약이 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 나트륨인 바람직한 실시태양 18의 방법.

20. 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여, 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 9의 방법.

<화학식 Ia>

21. 아세톤 및 물의 첨가를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 20의 방법.

22. (a) 용액을 여과하는 단계; 및

(b) 여과된 에테르 용매를 첨가하는 단계,

를 통해 화학식 Ia 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 21의 방법.

23. 화학식 Ia 화합물을 과립화하는 추가적 단계 (c)를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 22의 방법.

24. 에테르 용매가 삼급-부틸 메틸 에테르인 바람직한 실시태양 22의 방법.

25. 단계 (b) 동안 승온에서 열을 가하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 22의 방법.

26. 단계 (b) 동안 또는 후에 화학식 Ia 화합물의 결정핵을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 22의 방법.

27. 온도가 약 30℃ 내지 약 45℃인 바람직한 실시태양 25의 방법.

28. 승온에서 화학식 I 화합물을 과립화하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 23의 방법.

29. 온도가 약 30℃ 내지 약 45℃인 바람직한 실시태양 28의 방법.

30. Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여, 화학식 I 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 Ib>

31. Ⅸa 화합물을 환원시켜, 이렇게 형성된 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 30의 방법.

<화학식 Ⅸa>

32. 화학식 Ⅶ 화합물을 화학식 Ⅷ 화합물과 반응시켜 이렇게 형성된 화학식 Ⅸa 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 31의 방법.

<화학식 Ⅶ>

<화학식 Ⅷ>

33. 화학식 Ⅵa 화합물을 탈보호화하여, 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 32의 방법.

<화학식 Ⅵa>

34. 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 바람직한 실시태양 30, 31, 32 및 33의 방법.

<화학식 Ia>

35. 화학식 Ⅵa 화합물

<화학식 Ⅵa>

Claims

(a) 화학식 Ⅵa 화합물을 탈보호화하여 화학식 Ⅶ 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 Ⅵa>

(상기식에서 R'는 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 또는 트리페닐메틸로부터 선택된 보호기이다)

<화학식 Ⅶ>

(b) 이렇게 형성된 화학식 Ⅶ 화합물을 화학식 Ⅷ 화합물과 반응시키고 환원적 아미노화를 수행하여 화학식 Ib 화합물을 제공하는 단계

<화학식 Ⅷ>

<화학식 Ib>

를 포함하는 화학식 Ib 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ib>
제1항에 있어서, 화학식 Ib 화합물의 캄포술포네이트 염을 제거하여 화학식 I 화합물을 제공하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.

<화학식 I>
삭제
제1항에 있어서, 탈보호화가 수소를 이용한 촉매적 가수소분해에 의해 수행되는 방법.
제4항에 있어서, 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐인 방법.
제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환원적 아미노화가 이민의 형성 후 촉매적 수소화를 통해 수행되는 방법.
제6항에 있어서, 수소화 촉매가 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 백금, 탄산 칼슘 상의 팔라듐, 또는 알루미나 (Al₂0₃) 상의 팔라듐인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 I 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제2항 또는 제8항에 있어서, 화학식 I 화합물을 시트르산으로 처리하여, 화학식 Ia 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

<화학식 Ia>
화학식 Ⅵa 화합물.

<화학식 Ⅵa>