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KR100816166B1 - 항증식제로서 유용한 신규한 벤조이미다졸린 유도체 - Google Patents

항증식제로서 유용한 신규한 벤조이미다졸린 유도체 Download PDF

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KR100816166B1
KR100816166B1 KR20057003493A KR20057003493A KR100816166B1 KR 100816166 B1 KR100816166 B1 KR 100816166B1 KR 20057003493 A KR20057003493 A KR 20057003493A KR 20057003493 A KR20057003493 A KR 20057003493A KR 100816166 B1 KR100816166 B1 KR 100816166B1
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South Korea
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quinolin
benzoimidazol
piperidin
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존 찰스 캐쓰
요셉 피터 라이시카토스
휴이펜 페이 왕
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 및 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 암과 같은 비정상 세포 성장을 치료하는 방법, 및 이러한 질환을 치료하기 위한 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005010703594-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

항증식제로서 유용한 신규한 벤조이미다졸린 유도체{NOVEL BENZOIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS ANTIPROLIFERATIVE AGENTS}
본 발명은 포유동물에서 암과 같은 비정상 세포 성장의 치료에 유용한 신규한 벤조이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 비정상 세포 성장의 치료에 있어서 이러한 화합물의 사용 방법, 및 이러한 화합물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
세포는 DNA의 일부가 종양유전자(즉, 활성화시 악성 종양 세포를 형성하는 유전자)로 형질전환됨으로써 암에 걸리게 되는 것으로 공지되어 있다. 수많은 종양유전자는 세포 형질전환을 일으킬 수 있는 이상 티로신 키나제인 단백질을 암호화한다. 또다르게는, 정상 원발암유전자 티로신 키나제의 과발현도 때때로 악성 표현형이 될 수 있는 증식 질환을 일으킬 수도 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포막의 양 끝을 연결하여 표피 성장 인자와 같은 성장 인자를 위한 세포외 결합 도메인, 막 도메인 및 단백질 중 포스포릴레이트 특정 티로신 잔기에 대해 키나제로서 기능하여 세포 증식에 영향을 미치는 세포내 부 분을 갖는 효소이다. 다른 수용체 티로신 키나제로는 c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr 및 VEGFR을 들 수 있다. 이러한 키나제는 종종 보통 인간 암, 예를 들어 유방암, 위장관 암(예: 결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병, 및 난소, 기관지 또는 췌장암에서 비정상적으로 발현되는 것으로 공지되어 있다. 또한, 티로신 키나제 활성을 갖는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 유방, 머리와 목, 식도, 부인과 및 갑상샘 종양과 같은 수많은 인간 암에서 돌연변이되고/되거나 과발현되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제가 포유동물 암 세포 성장의 선택적 억제제로서 유용한 것으로 인식되어 왔다. 예를 들어, 티로신 키나제 억제제인 에브스타틴은 가슴샘 없는 마우스에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제를 발현시키지만 EGF 수용체를 발현시키지 않는 다른 암종의 성장에는 영향을 미치지 않는 이식된 인간 유방 암종의 성장을 선택적으로 약화시킨다. 이로써, 특정 수용체 티로신 키나제, 특히 PDGFr의 선택적 억제제인 본 발명의 화합물은 포유동물에서 비정상 세포 성장, 특히 암을 치료하는데 유용하다.
스타이렌 유도체와 같은 다양한 다른 화합물이 또한 티로신 키나제 억제 특성을 갖는 것으로 나타나 있다. 최근에, 5개의 유럽 특허 공개공보, 즉 EP 0 566 226 A1(1993년 10월 20일자로 공개됨), EP 0 602 851 A1(1994년 6월 22일자로 공개됨), EP 0 635 507 A1(1995년 1월 25일자로 공개됨), EP 0 635 498 A1(1995년 1월 25일자로 공개됨), 및 EP 0 520 722 A1(1992년 12월 30일자로 공개됨)에는, 티로신 키나제 억제 특성에서 야기되는 항암 특성을 갖는 것으로서 특정 바이사이클릭 유 도체, 특히 퀴나졸린 유도체가 언급되어 있다. 또한, 국제 특허 출원 WO 92/20642(1992년 11월 26일자로 공개됨)에는 비정상 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제로서 특정 비스-모노 및 바이사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물이 언급되어 있다. 국체 특허 출원 WO 96/16960(1996년 6월 6일자로 공개됨), WO 96/09294(1996년 3월 6일자로 공개됨), WO 97/30034(1997년 8월 21일자로 공개됨), WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨), 및 WO 98/02438(1998년 1월 22일자로 공개됨)에도 동일한 목적에 유용한 티로신 키나제 억제제로서 치환된 바이사이클릭 헤테로방향족 유도체가 언급되어 있다. 또한, WO 99/16755, 문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 5457-5465] 및 문헌[J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382]을 참조한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112005010703594-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 사이아노, CF3, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, OC1-C6 알킬, OC3-C6 사이클로알킬 및 NR7R8 중에서 선택되고;
R4는 -(CR5R6)nH 또는 -(CR5R6)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 n은 1 내지 5 범위의 정수이고, m은 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 방향족인 경우 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환되고, 비방향족인 경우 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1 내지 3개의 R9 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬 중에서 선택되고;
각각의 R9는 할로, 사이아노, CF3, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, OC1-C6 알킬, OC3-C6 사이클로알킬 및 NR7R8 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로 및 사이아노 중에서 선택된다.
본 발명의 한 실시태양에서, R4는 -(CR5R6)mH이다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R4는 -(CR5R6)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 5의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R4는 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 R4가 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 0 내지 3의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기가 1 또는 2개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 0 내지 2의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선 택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 8원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 6원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서 본 발명은 R4가 -(CH2)m(6원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 6원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시태양에서 본 발명은 R4가 -(CH2)m(5원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 5원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선택적으 로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
가장 바람직한 실시태양에서 본 발명은 R4가 -(CH2)m(4원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4원 헤테로사이클릭 기가 1개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 5의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기는 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1 내지 3개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시태양에서 R4는 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기는 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1 내지 3개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 0 내지 3의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1 또는 2개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1 또는 2개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 0 내지 2의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 8원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1 이고, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4 내지 6원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서 본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(6원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 6원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시태양에서 본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(5원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 5원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
가장 바람직한 실시태양에서 본 발명은 또한 R4가 -(CH2)m(4원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m이 1이고, 상기 4원 헤테로사이클릭 기가 임의의 위치에서 1개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1개의 R9 치환기로 선택적으로 치환된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서 본 발명은 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 모폴리노 및 옥세탄일로 이루어진 군중에서 선택된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
한 실시태양에서 본 발명은 R1이 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로 및 사이아노로 이루어진 군중에서 선택된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
한 실시태양에서 본 발명은 R1 기가 메틸, 뷰틸, 에틸, 프로필 및 펜틸 중에서 선택된 C1-C6 알킬인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양에서 C1-C6 알킬은 메틸, 뷰틸, 에틸 및 프로필 중에서 선택된다.
바람직한 실시태양에서 R1 기는 메틸, 뷰틸 및 에틸 중에서 선택된 C1-C6 알킬이다.
보다 바람직한 실시태양에서 R1 기는 메틸이다.
본 발명의 다른 실시태양에서 화학식 1의 화합물의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸 중에서 선택된다.
바람직한 실시태양에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸 중에서 선택된다.
보다 바람직한 실시태양에서 R5 및 R6은 각각 메틸이다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4 내지 8원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 4 내지 8원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4 내지 6원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 4 내지 6원 헤테로사이클릭 기 는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(6원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 6원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(5원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 5원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 4원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 O, S 및 N 중에서 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 고리는 2개의 인접한 0 또는 S 원자를 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 1 내지 4개의 O 원자를 함유하되, 상기 고리는 2개의 인접한 0 원자를 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 1 또는 2개의 O 원자를 함유하되, 상기 고리는 2개의 인접한 0 원자를 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 1개의 O 원자를 함유한다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 1 내지 4개의 N 원자를 함유한다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 1 또는 2개의 N 원자를 함유한다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4의 헤테로사이클릭 기는 1개의 N 원자를 함유한다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4 내지 10원 비방향족 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 또는 1의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4 내지 8원 비방향족 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 또는 1의 정수이고, 상기 4 내지 8원 비방향족 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4 내지 6원 비방향족 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 또는 1의 정수이고, 상기 4 내지 6원 비방향족 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(6원 비방향족 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 또는 1의 정수이고, 상기 6원 비방향족 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(5원 비방향족 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 또는 1의 정수이고, 상기 5원 비방향족 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 R4는 -(CR5R6)m(4원 비방향족 헤테로사이클릭)이고, 여기서 m은 0 또는 1의 정수이고, 상기 4원 비방향족 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 아제티딘일, 싸이아졸릴, 퀴놀린일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이엔일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 싸이오모폴리노, 피페라진일, 호모피페라진일, 옥세탄일, 호모피페리딘 일, 인돌린일, 다이옥산일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일 및 3H-인돌릴로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일 및 퓨로피리딘일로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 호모피페리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌릴 및 퀴놀리진일로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 모폴리노 및 옥세탄일로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 모폴리노 및 옥세탄일로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 특별한 실시태양에서 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 테트라하이드로퓨란일, 모폴리노, 옥세탄일 및 4H-피란일로 이루어진 군중에서 선택된다.
바람직한 화합물은 1-{2-[5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; (±)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 1-[2-(5-아이소뷰톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민; 1-{2-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된다.
한 바람직한 실시태양에서 상기 화합물은 1-{2-[5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; (+)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; (-)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에서 상기 화합물은 1-{2-[5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에서 상기 화합물은 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에서 상기 화합물은 1-[2-(5-아이소뷰톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에서 상기 화합물은 1-{2-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군중에서 선택된다.
한 바람직한 실시태양에서 본 발명의 화합물은 전술한 임의의 화합물의 벤젠설포네이트 염이다.
본 발명은 또한 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 비정상 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양에서 비정상 세포 성장은 암이다.
본 발명의 한 실시태양에서 암은 폐암, 골암, 췌장암, 위암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안내의 흑색종, 자궁암, 난소암, 부인과암, 직장암, 항문 부근의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁목의 암종, 질의 암종, 음문의 암종, 호즈킨병(Hodgkin's Disease), 식도암, 소장 암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신선암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 편평세포암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신세포암, 신우의 암종, 또는 중추신경계(CNS) 신생물, 일차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌 및 뇌하수체 샘종, 또는 전술한 암의 하나 이상의 조합 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서 암은 뇌, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 식도, 전립선, 결장직장, 폐, 신장, 콩팥, 난소, 부인과 및 갑상선 암으로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서 암은 전립선, 유방, 폐, 결장 및 난소 암으로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서 암은 전립선, 유방 및 폐 암으로 이루어진 군중에서 선택된다.
보다 바람직한 실시태양에서 유방암은 전이 유방암이다.
보다 바람직한 실시태양에서 폐암은 소세포폐암이 아니다.
본 발명의 다른 실시태양에서 비정상 세포 성장은 비암성이다.
본 발명의 한 실시태양에서 비암성 비정상 세포 성장은 피부 또는 전립선의 양성 과증식증이다.
또한, 본 발명은 혈관형성, 재협착증, 죽상경화증 또는 혈관신생의 치료에 효과적인 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 혈관형성, 재협착증, 죽상경화증 또는 혈관신생의 치료 방법에 관한 것이다.
한 바람직한 실시태양에서 본 발명은 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 핵분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생체반응 조절물질, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐제로 이루어진 군중에서 선택된 항암제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 과증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물의 비정상 세포 성장 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양에서 화학식 1의 약학 조성물은 암과 같은 비정상 세포 성장을 치료하는데 사용된다.
또한, 본 발명은, 하기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112005010703594-pct00002
Figure 112005010703594-pct00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 사이아노, CF3, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, OC1-C6 알킬, OC3-C6 사이클로알킬 및 NR7R8 중에서 선택되고;
R4는 -(CR5R6)nH 또는 -(CR5R6)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 n은 1 내지 5 범위의 정수이고, m은 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 방향족인 경우 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환되고, 비방향족인 경우 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원 자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1 내지 3개의 R9 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬 중에서 선택되고;
각각의 R9는 할로, 사이아노, CF3, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, OC1-C6 알킬, OC3-C6 사이클로알킬 및 NR7R8 중에서 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물의 과증식성 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장, 콩팥, 난소, 전립샘, 결장직장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선 암과 같은 암을 치료하기 위한 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 피부의 양성 과증식증(예: 건선), 재협착증, 또는 전립선의 양성 과증식증(예: 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 암이 아닌 과증식성 질병을 치료하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서 췌장염 또는 콩팥 질환(증식사구체신염 및 당뇨병-유도성 신장 질환 을 포함함)을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서 배아세포 착상을 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서 혈관형성, 재협착증, 죽상경화증 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 종양 혈관신생, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 죽상경화증, 건선, 엑세마(excema), 피부경화증과 같은 피부 질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 조산에 의한 망막병증, 노년기변성, 혈관증, 신경아교종, 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 편평세포 암으로 이루어진 군중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 과증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시태양에서, 상기 방법은 뇌, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 식도, 전립선, 결장직장, 폐, 신장, 콩팥, 난소, 고환, 부인과 또는 갑상선 암과 같은 암의 치료법에 관한 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 방법은 피부의 양성 과증식증(예: 건선), 재협착증, 또는 전립선의 양성 과증식증(예: 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 암이 아닌 과 증식성 질병의 치료법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 핵분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생체반응 조절물질, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐제로 이루어진 군중에서 선택된 치료 효과량의 항암제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 과증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 배아세포 착상의 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 한 실시태양에서 상기 방법은 종양 혈관신생, 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 죽상경화증, 건선, 엑세마(excema), 피부경화증과 같은 피부 질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 조산에 의한 망막병증, 노년기변성, 혈관증, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 편평세포 암으로 이루 어진 군중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 및 수화물로 치료할 수 있는 환자는, 예를 들어 건선, 재협착증, 죽상경화증, BPH, 폐암, 골암, CMML, 췌장암, 피부암, 머리 또는 목의 암, 피부 또는 안내의 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부근의 암, 위암, 결장암, 유방암, 고환암, 부인과 종양(예: 자궁 육종, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호즈킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암(예: 갑상선, 부갑상선 또는 부신선 암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 콩팥 또는 요관 암(예: 신세포 암종, 신우 암종), 또는 중추신경계(CNS) 신생물(예: 일차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경아교종 또는 하수체선종)을 갖는 것으로 진단되었던 환자를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학요법제의 일정량과 함께, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구물질의 일정량을 포함하되, 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구물질, 및 화학요법제의 양이 비정상 세포 성장을 억제하는데 효과적인, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 많은 화학요법제가 현재 당해 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시태양에서, 화학요법제는 핵분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생체반응 조절물질, 항호르몬, 예를 들어 항안드로겐제로 이루어진 군중에서 선택된다.
본 발명은 추가로 방사선 치료제와 함께, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구물질의 일정량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구물질의 양이 방사선 치료제와 함께 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과증식성 질환을 치료하는데 효과적인 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방사선 치료제를 투여하는 기법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이러한 기법은 본원에 기술된 복합 치료에 사용될 수 있다. 이러한 복합 치료로 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 본원에 기술된 바와 같이 결정할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 비정상 세포를 사멸하고/하거나 비정상 세포 성장을 억제하기 위해서 상기 비정상 세포를 방사선 치료에 더욱 민감하게 만들 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 추가로 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포가 방사선 치료에 민감하도록 만드는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 효과량을 확인하는 방법에 따라 결정될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구물질, 또는 동위원소표지된 유도체의 일정량, 및 항혈관신생제, 신호전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질의 일정량을 포함하는 포유 동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
항혈관신생제, 예를 들어 MMP-2(기질-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9(기질-금속단백분해효소 9) 억제제 및 COX-II(사이클로옥시게나제 II) 억제제는 화학식 1의 화합물 및 본원에 기술된 약학 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(등록상표, CELEBREX)(알레콕시브(alecoxib)), 발데콕시브(valdecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)를 포함한다. 유용한 기질 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172(1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583(1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽특허출원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽특허출원 제 99308617.2 호(1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697(1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516(1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768(1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566(1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽특허출원 제 606,046호(1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽특허공개공보 제 931,788 호(1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719(1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667(1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제출원 PCT/IB98/01113(1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽특허출원 제 99302232.1 호(1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국특허출원 제 9912961.1 호(1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국가특허출원 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일자로 발행됨), 미국특허 제 5,861,510 호(1999 년 1월 19일자로 발행됨), 및 유럽특허공개공보 제 780,386 호(1997년 6월 25일자로 공개됨)(이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 인용됨)에 기술되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1를 억제하는 활성이 거의 없거나 전혀 없는 억제제이다. 그밖의 기질 금속단백분해효소(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해서 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 억제제가 더욱 바람직하다.
본 발명에 유용한 MMP 억제제의 몇몇의 특정 예로는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 하기 목록으로 열거된 화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 있다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산,
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실산 하이드록시아미드,
(2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설폰일]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드,
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드,
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(1-하이드록시카바모일-사이클로뷰틸)-아미노]-프로피온산,
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이 드록시아미드,
(R) 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드,
(2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설폰일]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드,
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산,
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산,
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실산 하이드록시아미드,
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실산 하이드록시아미드, 및
(R) 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아미드.
다른 COX-II 억제제 및 다른 MMP 억제제를 비롯한 그밖의 다른 항혈관신생제를 또한 본 발명에서 사용할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물을 신호전달 억제제, 예를 들어 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 제제, 예를 들어 EGFR 항체, EGF 항체, 및 EGFR 억제제인 분자; VEGF(혈관 내피세포 성장 인자) 억제제, 예를 들어 VEGF 수용체 억 제제, 및 VEGF를 억제할 수 있는 분자; 및 erbB2 수용체 억제제, 예를 들어 erbB2 수용체와 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예를 들어 허셉틴(등록상표, HERCEPTIN)(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 지넨텍 인코포레이티드(Genentech, Inc.))과 함께 사용할 수 있다.
EGFR 억제제는, 예를 들어 WO 95/19970(1995년 7월 27일자로 공개됨), WO 98/14451(1998년 4월 9일자로 공개됨), WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), 및 미국특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일자로 발행됨)에 기술되어 있고, 상기 물질을 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에서 사용할 수 있다. EGFR-억제제로는 단일클론성 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab(미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 임클론 시스템 인코포레이티드(ImClone Systems Incorporated)), 화합물 ZD-1839(아스트라제네카(AstraZeneca)), BIBX-1382(뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)), MDX-447(미국 뉴저지주 안난데일 소재의 메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)), 및 OLX-103(미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 메르크 앤드 캄파니(Merck & Co.)), VRCTC-310(벤텍 리써치(Ventech Research)) 및 EGF 융합 독소(미국 메사추세츠주 홉킨톤 소재의 세라겐 인코포레이티드(Seragen Inc.))를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 및 기타 EGFR-억제제를 본 발명에서 사용할 수 있다.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-5416 및 SU-6668(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 수겐 인코포레이티드(Sugen Inc.))을 또한 본 발명의 화합물과 조합시킬 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들어 WO 99/24440(1999년 5월 20일자로 공개됨), PCT 국제출원 PCT/IB99/00797(1999년 5월 3일자로 출원됨), WO 95/21613(1995년 8월 17일자로 공개됨), WO 99/61422(1999년 12월 2일자로 공개됨), 미국특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일자로 발행됨), WO 98/50356(1998년 11월 12일자로 공개됨), 미국특허 제 5,883,113 호(1999년 3월 16일자로 발행됨), 미국특허 제 5,886,020 호(1999년 3월 23일자로 발행됨), 미국특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일자로 발행됨), WO 99/10349(1999년 3월 4일자로 공개됨), WO 97/32856(1997년 9월 12일자로 공개됨), WO 97/22596(1997년 6월 26일자로 공개됨), WO 98/54093(1998년 12월 3일자로 공개됨), WO 98/02438(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/16755(1999년 4월 8일자로 공개됨) 및 WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨)(이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 인용됨)에 기술되어 있다. 본 발명에 유용한 몇몇 특정 VEGF 억제제의 다른 예로는 IM862(미국 워싱톤주 커클랜드 소재의 시트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)); 항-VEGF 단일클론성 항체(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재의 지넨텍 인코포레이티드); 및 리보자임(Ribozyme)(미국 콜로라도주 볼더 소재) 및 키론(Chiron)(미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)으로부터 입수가능한 합성 리보자임인 안지오자임(angiozyme)이 있다. 이러한 및 기타 VEGF 억제제는 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에서 사용할 수 있다.
예를 들어 WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/35146(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 99/35132(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 97/13760(1997년 4월 17일자로 공개됨), WO 95/19970(1995년 7월 27일자로 공개됨), 미국특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일자로 발행됨) 및 미국특허 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일자로 발행됨)(이들 모두는 그 전체가 본원에 참가로 인용됨)에 기술된 바와 같이, erbB2 수용체 억제제, 예를 들어 GW-282974(글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)) 및 단일클론성 항체 AR-209(미국 텍사스주 더 우드랜드 소재의 아로넥스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.) 및 2B-1(키론)을 또한 본 발명의 화합물과 조합시킬 수 있다. 본 발명에 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 제 60/117,341 호 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 제 60/117,346 호(둘다 전체가 본원에 참고로 인용됨)에 기술되어 있다. erbB2 수용체 억제제 화합물 및 전술한 PCT 출원, 미국 특허 및 미국 가출원에 기술된 물질, 이외에 erbB2 수용체를 억제하는 다른 화합물 및 물질은 본 발명에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항암 면역반응을 향상시킬 수 있는 제제, 예를 들어 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체 및 CTLA4를 차단시킬 수 있는 기타 제제; 및 항증식성 제제, 예를 들어 기타 파네실 단백질 트랜스퍼라아제 억제제, 및 αvβ3 억제제, 예를 들어 αvβ3 항체 비탁신(Vitaxin) 및 αvβ5 억제제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비정상 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 특정 CTLA4 항체는 전체가 참고로 인용되어 있는 미국 가출원 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일자로 출원됨)에 기술된 것들을 포함하지만, 다른 CTLA4 항체를 본 발명에서 사용할 수 있다.
이외에, 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구물질 및 용매화물은 각각 독립적으로 본원에 언급된 질환과 관련된 증상 뿐만 아니라 비정상 세포 성장과 관련된 증상을 완화시키는데 경감성 신항원보강제/항원보강성 요법에 사용될 수도 있다. 이러한 요법은 단일요법이거나 화학요법 및/또는 면역요법과 조합된 것일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
"비정상 세포 성장" 및 "과증식성 질환"이란 용어는 본원에서 교환해서 사용된다.
본원에 사용된 "비정상 세포 성장"은 달리 언급하지 않는 한, 정상 조절 메커니즘(예: 접촉 억제의 감소)과 무관한 세포 성장을 일컫는다. 이는 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 도는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식되는 종양 세포(종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성이 일어나는 다른 증식성 질환을 갖는 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성에 의해 증식하는 임의의 종양; (6) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성이 일어나는 다른 증식성 질환이 있는 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 상기 용어가 적용되는 질병 또는 질환, 또는 상기 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"라는 용어는 달리 언급하지 않으면 "치료하는"이 상기 정의된 바와 같은 치 료하는 행위를 말한다.
"Me"란 용어는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
본원에 사용된 "할로"란 용어는 달리 언급하지 않으면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 선형, 분지형 또는 환형 잔기(융합 및 브리징된 바이사이클릭 및 스피로사이클릭 잔기) 또는 상기 잔기의 조합을 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기가 환형 잔기를 갖는 경우 상기 기는 3개 이상의 탄소원자를 가져야 한다.
본원에 사용된 용어는 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 알킬이 상기 정의한 바와 같은 사이클릭 알킬 잔기를 포함한다. "사이클로알킬"이란 용어의 사용은 "알킬"이란 용어가 비환형 잔기로 제한되는 것으로 간주해서는 안된다.
본원에 사용된 "알켄일"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 알킬이 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 상기 알켄일 잔기의 E 및 Z 이성질체를 포함하는 알킬 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 "알킨일"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 알킬이 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 알킬이 상기 정의 한 바와 같은 O-알킬기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 1개의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 "4 내지 10원 헤테로사이클"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭 기(여기서, 각각의 헤테로사이클릭 기는 그 고리계에 4 내지 10개의 원자를 갖되, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않음)를 포함한다. 비방향족 헤테로사이클릭 기는 그 고리계에 4개의 원자만을 갖는 기이지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그 고리계에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 기의 예로는 아제티딘일(아제티딘으로부터 유도됨)이 있다. 5원 헤테로사이클릭 기의 예로는 싸이아졸릴이 있고, 10원 헤테로사이클릭 기의 예로는 퀴놀린일이 있다.
비방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 싸이오모폴리노, 싸이오잰일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 싸이에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 싸이아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이싸이안일, 다이싸이올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로싸이엔일, 다이하이드로퓨란일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.3.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌릴 및 퀴놀리진일이 있다.
방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일 및 퓨로피리딘일이 있다. 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일을 비롯한 스피로 잔기는 상기 정의내에 포함된다. 상기 목록에 기재된 것으로부터 유도된 상기 기는 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착됨) 또는 이미다졸-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 2개의 고리 탄소원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예로는 1,1-다이옥소-싸이오모폴린일이 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이라는 문구는, 달리 언급하지 않으면, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기들의 염을 포 함한다. 본래 염기성인 화학식 1의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 화학식 1의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예를 들어 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 아이소싸이오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 발레레이트 염을 형성하는 것들이다. 본 발명의 하나의 화합물은 하나보다 많은 산성 또는 염기성 잔기를 포함하기 때문에 본 발명의 화합물은 단일 화합물에서 모노, 다이 또는 트라이-염을 포함할 수 있다.
본래 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 본 발명의 화합물의 알칼 리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본 발명은 그 범주내에 상기 화학식 1의 화합물의 전구물질도 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구물질은 생체내에서 화학식 1의 목적하는 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화학식 1의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 적합한 전구물질 유도체의 선택 및 제조에 관한 종래의 방법은, 예를 들면 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaad, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
전구물질은 활성 약물을 방출하기 위해 신체내 전환을 요하고, 모 약물 분자에 비해 개선된 전달 특성을 갖는 생물학적 활성 물질("모 약물" 또는 "모 분자")의 약리학적 비활성 유도체일 수 있다. 생체내 전환은, 예를 들어 몇몇 대사 과정의 결과로서 카복실산, 인산 또는 설페이트 에스터의 화학적 또는 효소적 가수분해, 또는 반응성 작용기의 환원 또는 산화와 같은 것일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가지므로 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 둘다로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해된다.
(CR4R5)m 또는 (CR4R5)t와 같은 용어가 사용된 화학식 1의 화합물에서 R4 및 R5는 각각 1을 초과하는 m 또는 t를 가지면서 변할 수 있다. 예를 들면, m 또는 t가 2이면 (CR4R5)m 또는 (CR4R5)t는 -CH2CH2-, -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, 또는 R4 및 R5의 정의 범위내에 속하는 임의의 개수의 유사한 잔기일 수 있다.
화학식 1의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가져 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 모든 광학이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내인 것으로 간주된다. 화학식 1의 화합물과 관련해서, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체의 형태, 또는 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 토토머로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 토토머 및 이들 혼합물의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 사실을 제외하고는 화학식 1에 언급된 화합물과 동일한 동위원소표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 38Cl을 각각 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 본 발명의 화합물, 이의 전구물질, 및 상기 화합물 또는 상기 전구물질의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내이다. 본 발명의 특정 동위원소표지 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동 위원소는 그들의 용이한 제조 및 검출로 인해 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있는데, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시켜 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소표지 화합물 및 이의 전구물질은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 방법을 수행함으로써, 동위원소표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소표지 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 전구물질을 함유한 약학 조성물, 및 화학식 1의 화합물의 전구물질을 투여함으로써 증식성 질환 또는 비정상 세포 성장을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실산 기를 갖는 화학식 1의 화합물을 전구물질로 전환시킬 수 있다. 전구물질은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 3개의 문자로 표시되는 20개의 자연적으로 존재하는 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 전구물질의 또다른 유형도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도 체화될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 약술된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기들을 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구물질도 또한 포함되고, 하이드록시 기의 카보네이트 전구물질, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터도 마찬가지이다. 아실 기가 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기들로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기가 상기 기술된 바와 같은 아미노산 에스터인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화도 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구물질은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 또한, 유리 아민은 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 모든 전구물질 잔기는 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기들을 도입할 수 있다.
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본 발명의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 일반적인 합성 방법은 미국 특허 제 5,990,146 호(1999년 11월 23일자로 발행됨)(워너-람버트 캄파니(Warner-Lambert Co.)) 및 PCT 출원 공개공보 WO 99/16755(1999년 4월 8일자로 공개됨)(메르크 앤드 캄파니)) 및 WO 01/40217(2001년 7월 7일자로 공개됨)(화이자 인코레이티드(Pfizer Inc.))에 기재되어 있다. 상기 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물은 또다르게는 상기 반응식 1에 약술된 방법에 의해 2-클로로-8-벤질옥시퀴놀린(I) 및 적절한 2-아미노-나이트로벤젠(J)으로부터 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4는 발명의 요약에서 화학식 1의 화합물에 대해 정의한 바와 같다. I 및 J의 팔라듐 촉매화 아민화에 의해 퀴놀린 K가 생성된다. 촉매적 수소화를 통한 나이트로 기의 환원 및 벤질 기의 제거에 의해 벤즈아미다졸 L이 생성되고, 그 다음, 이는 상응하는 트리플레이트 M으로 변형된다. 아민 N을 사용한 제 2 팔라듐 촉매화 아민화에 의해 피페리딘일 퀴놀린 O가 생성되고, t-뷰틸옥시카보닐 기의 후속적 제거에 의해 목적하는 생성물 1이 생성된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 종래 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해 이들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 이들의 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(예: 알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예: 가수분해)함으로써 분리할 수 있다. 부분입체이성질 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한, 이러한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로서 고려된다.
본래 염기성인 화학식 1의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 사용하여 매우 다양한 다른 염들을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 반응 혼합물로부터 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 초기에 분리한 후 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기성 화합물로 간단히 전환시키고, 계속해서 이 유리 염기성 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킴으로써 목적하는 고체 염을 용이하게 수득한다. 또한, 적합한 무기산 또는 유기산을 유기 용매 중 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 목적하는 산 염을 상기 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 활성은 하기 절차에 의해 측정될 수 있다.
일반적인 PGT 키나제 ELISA 방법
하기 시약 및 원액을 사용한다:
아데노신 트라이포스페이트(ATP): 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 A-2383
소혈청 알부민(BSA): 시그마 카탈로그 번호 A-3294
듈베코(Dulbecco) PBS(dPBS): 깁코(Gibco)-BRL 카탈로그 번호 14190-136
맥시소프(MaxiSorp) 플레이트: 넝크(Nunc) 카탈로그 번호 439454
MgCl2: 시그마 카탈로그 번호 M-1028
폴리-Glu-Tyr(PGT): 시그마 카탈로그 번호 P-0275
TMB 미코웰 기질: 키케가드 앤드 페리(Kirkegaard & Perry) 카탈로그 번호 50-76-05
트윈(Tween) 20: 시그마 카탈로그 번호 P-1379
HRP-PY54 항체: OSI 파마슈티칼스 인코포레이티드
포스포릴화 완충액(PB): 50㎖ HEPES, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2
세척 완충액(WB): dPBS+0.1% 트윈 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄)
차단 완충액: 3% BSA, dPBS 중 0.05% 트윈 20
분석 절차:
(a) 플레이트 코팅을 위해, 넝크 맥시소프 플레이트를 웰당 dPBS 중 (다양한 농도로) 희석된 폴리-Glu-Tyr(PGT) 100㎕로 채운다. 상기 플레이트를 37℃에서 하룻밤동안 항온처리한다. 그 다음 상청액 PGT를 버리고, 플레이트를 세척 완충액으로 3번 세척한다.
(b) 그 다음, PDGF 효소를 적절한 농도로 PB 중에서 희석하고, 25㎕의 상기 원액을 웰마다 첨가한다.
(c) 그 다음, PB를 사용하여 ATP를 적절한 농도(0.5nM 내지 2uM)로 (20mM 원액으로부터) 희석한다. 포스포릴화 반응은 25㎕의 ATP 용액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가함으로써 개시된다. 실온에서 진탕하면서 약 10분간 항온처리를 계속한다.
(d) 반응 혼합물을 애스퍼레이팅(aspirating)시켜 반응을 중지한다. 그 다음, 플레이트를 WB로 4번 세척한다.
(e) HRP-PY54 항체를 차단 완충액으로 적절한 농도로 희석한다. 50㎕의 상기 용액을 웰마다 첨가하고, 실온에서 25 내지 35분간 항온처리한다. 항체-함유 용액을 애스퍼레이팅시켜 제거하고, 플레이트를 다시 WB로 4번 세척한다.
(f) 반응 정도는 450㎚에서 흡광도를 측정함으로써 결정된다. 먼저, 웰마다 50㎕의 TMB 용액을 첨가하여 발색시키고, 양의 신호를 갖는 웰이 약 0.6 내지 1.2 OD450 유닛을 달성할 때까지 반응을 진행시킨다. 그 다음, 웰마다 0.09M H2SO4 용액 50㎕를 첨가하여 발색을 중단시킨다. 배경 대조군은 PGT가 없지만 모든 다른 성분이 포함된 웰이다. 전술한 바와 같이 바람직한 신호는 일반적으로 0.6 내지 1.2 OD 유닛의 범위이고, 기본적으로 배경은 없다.
PDGFβ 수용체를 억제하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 생체외 활성은 하기 절차에 의해 결정될 수 있다.
티로신 키나제 활성의 억제는 외인 기질 폴리GluTyr(PGT, 시그나(등록상표), 4:1)의 포스포릴화를 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 분석에서 재조합 효소를 사용하여 측정될 수 있다. 인간 PDGFβ 수용체의 세포질 도메인(아미노산 559 내지 1106개)(이시카와(Ishikawa, F) 등의 문헌[Nature 338: 557-562, 1989])은 바큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템을 사용하여 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)-융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포에서 발현된다. 그 다음, 단백질은 글루타티온 아가로스 친화성 컬럼을 사용하여 이들 세포의 용해질로부터 정제된다.
효소 분석은 PGT 기질로 코팅된 96개-웰 플레이트에서 수행된다(웰 당 0.625㎍의 PGT). 분석시 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중 최종 농도가 1.6%(v/v)가 되도록 시험 화합물을 DMSO로 희석한 후, PGT 플레이트에 첨가한다. 재조합 효소를 포스포릴화 완충액(50mM 헤페스(Hepes), pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2)으로 희석한다. 10μM의 최종 농도가 되게 ATP를 첨가하여 반응을 개시한다. 진탕하면서 실온에서 10분간 항온처리한 후, 반응을 애스퍼레이팅하고, 플레이트를 세척 완충액(PBS-함유 0.1% 트윈-20)으로 세척한다. 포스포릴화 PGT의 양은 양고추냉이 퍼옥시다제(HPR)-결합된 PY-54 항체(트랜스덕션 랩스(Transduction Labs))로 배양하고, TMB 퍼옥시다제(TMB는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘임)로 전개하고, 450㎚에서 바이오래드(등록상표, BioRad) 마이크로플레이트 판독기로 검출하여 정량된다. 시험 화합물에 의한 키나제 효소 활성의 억제는 감소된 흡광도로서 검출되고, (분석 환경하에) 신호를 50%까지 억제하는데 요구되는 화합물의 농도는 시험 화합물에 대한 IC50 값으로 보고된다.
세포 콘텍스(context)에 존재하는 완전한 길이의 단백질에 대한 PDGFRβ 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위해, 인간 PDGFRβ로 형질전환된 돼지 대동백 내피(PAE) 세포(웨스터마크(Westermark, Bengt) 등의 문헌[PNAS 87, pp128-132, 1990])를 사용할 수 있다. 세포를 플레이팅하고 6 내지 8시간동안 10% FBS(소태아혈청)으로 동일한 배지(햄(Ham) F12)에서 96개-웰 접시에 부착되게 한다. 세포를 세척하고, 혈청이 없는 배지로 재공급하고, 하룻밤동안 항온처리한다. 화합물을 투여하기 직전에 세포를 혈청이 없는 배지로 재공급한다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 배지(최종 DMSO 농도 0.5%(v/v))로 희석한다. 10분간 항온처리 후, PDGF-BB(100ng/㎖ 최종)를 8분간 항온처리하는 동안 배지에 첨가한다. 세포를 헤페스 완충된 염수(HBSS)로 세척하고, 50uL의 HNTG 완충액(20mM 헤페스, pH 7.5, 150mM NaCl, 0.2% 트리톤(등록상표, Triton) X-100, 10% 글리세롤, 및 0.2mM PMSF(페닐메틸설폰일 플루오라이드, 1㎍/㎖ 펩스타틴, 1㎍/㎖ 류펩틴, 1㎍/㎖ 아프로토닌, 2mM 나트륨 피로포스페이트, 2mM 나트륨 오르토바나데이트)으로 용해하고, 그 다음 50ul의 Hg 희석 완충액(20mM 헤페스, pH 7.5, 10% 글리세롤, 0.2mM PMSF(페닐메틸설폰일 플루오라이드), 1㎍/㎖ 펩스타틴, 1㎍/㎖ 류펩틴, 1㎍/㎖ 아프로토닌, 2mM 나트륨 피로포스페이트, 2mM 나트륨 오르토바나데이트)으로 희석한다. PDGFRβ의 포스포릴화 정도는 ELISA 분석을 사용하여 측정된다. 96개-웰 프로틴 A 코팅된 플레이트는 슈퍼블록(피어스(Pierce))로 차단되고, 웰 당 0.5㎍의 항-PDGFRβ P20 항체(산타 크루즈(Santa Cruz), 카탈로그 번호 SC-339)로 코팅된다.
세포 용해질을 첨가하기 전에 임의의 비결합 항체를 세척하여 플레이트로부터 제거한다. 용해질(50uL)을 PDGFRβ 항체와 실온에서 2시간동안 항온처리한 후, 전술한 바와 같이 PDGFRβ 관련 포스포티로신을 HRP-결합된 PY-54 항체 및 TMB로 전개함으로써 정량한다. 사용 조건하에 PDGF-BB-자극 대조군에 관하여 PDGF-BB 자극 오토포스포릴화 반응을 50%까지 억제하는 화합물을 능력은 시험 화합물에 대한 IC50 값으로 보고된다. 하기 기재한 실시예를 비롯한 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 절차를 사용했을 때 1 내지 1000nM 범위내에 속하는 IC50 값을 갖는다.
KDR/VEGF 수용체를 억제하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 생체외 활성은 하기 절차에 의해 결정될 수 있다.
티로신 키나제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성은 외인 기질 폴리GluTyr(PGT, 시그나(등록상표), 4:1)의 포스포릴화를 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 분석에서 재조합 효소를 사용하여 측정될 수 있다. 인간 KDR/VEGF 수용체의 키나제 도메인(아미노산 805 내지 1350개)은 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)-융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포에서 발현된다. 단백질은 글루타티온 아가로스 친화성 컬럼을 사용하여 이들 세포의 용해질로부터 정제된다. 효소 분석은 PGT 기질로 코팅된 96개-웰 플레이트에서 수행된다(웰 당 0.625㎍의 PGT). 분석시 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중 최종 농도가 1.6%(v/v)가 되도록 시험 화합물을 DMSO로 희석한 후, PGT 플레이트에 첨가한다. 재조합 효소를 포스포릴화 완충액(50mM 헤페스, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2)으로 희석한다. 10μM의 최종 농도가 되게 ATP를 첨가하여 반응을 개시한다. 진탕하면서 실온에서 30분간 항온처리한 후, 반응을 애스퍼레이팅하고, 플레이트를 세척 완충액(PBS-함유 0.1% 트윈-20)으로 세척한다. 포스포릴화 PGT의 양은 HRP-결합된(HRP는 양고추냉이 퍼옥시다제(HPR)임) PY-54 항체(트랜스덕션 랩스)로 배양하고, TMB 퍼옥시다제(TMB는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘임)로 전개하고, 450㎚에서 바이오래드 마이크로플레이트 판독기로 검출하여 정량된다. 시험 화합물에 의한 키나제 효소 활성의 억제는 감소된 흡광도로서 검출되고, 신호를 50%까지 억제하는데 요구되는 화합물의 농도는 시험 화합물에 대한 IC50 값으로 보고된다.
세포 콘텍스에 존재하는 완전한 길이의 단백질에 대한 KDR 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위해, 인간 KDR로 형질전환된 돼지 대동백 내피(PAE) 세포(웨스터마크 등의 문헌[PNAS 87, pp128-132, 1990])를 사용할 수 있다. 세포를 플레이팅하고 FBS(소태아혈청)으로 동일한 배지(햄 F12)에서 96개-웰 접시에 부착되게 한다. 그 다음, 세포를 세척하고, 0.1%(v/v) 소혈청 알부민(BSA)를 함유한 혈청이 없는 배지로 재공급하고, 24시간동안 항온처리한다. 화합물을 투여하기 직전에 세포를 (BSA 없이) 혈청이 없는 배지로 재공급한다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 배지(최종 DMSO 농도 0.5%(v/v))로 희석한다. 2시간동안 항온처리 후, VEGF165(50ng/㎖ 최종)를 8분간 항온처리하는 동안 배지에 첨가한다. 세포를 세척하고, HNTG 완충액(20mM 헤페스, pH 7.5, 150mM NaCl, 0.2% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤, 및 0.2mM PMSF(페닐메틸설폰일 플루오라이드, 1㎍/㎖ 펩스타틴, 1㎍/㎖ 류펩틴, 1㎍/㎖ 아프로토닌, 2mM 나트륨 피로포스페이트, 2mM 나트륨 오르토바나데이트)으로 용해한다. KDR의 포스포릴화 정도는 ELISA 분석을 사용하여 측정된다. 96개-웰 플레이트는 웰 당 1㎍의 염소 항-래빗 항체로 코팅된다. 비결합 항체를 세척하여 플레이트로부터 제거하고, 항-flk-1 C-20 항체(플레이트 당 0.5㎍, 산타 크루즈)를 첨가하기 전에 남아있는 부분을 슈퍼블록 완충액(피어스)으로 차단한다. 임의의 비결합 항체를 세포 용해질에 첨가하기 전에 세척하여 플레이트로부터 제거한다. flk-1 항체와 함께 용해질을 2시간동안 항온처리한 후, 전술한 바와 같이 KDR 관련 포스포티로신을 HRP-결합된 PY-54 항체 및 TMB로 전개함으로써 정량한다. VEGF-자극 대조군에 관하여 VEGF 자극 오토포스포릴화 반응을 50%까지 억제하는 화합물을 능력은 시험 화합물에 대한 IC50 값으로 보고된다.
인간 간 사이토솔 항온처리는 시판되는 냉동보존된 사이토솔(조직 전환 기법, 20㎎/㎖ 단백질, 롯트 번호 HHC-0255)을 사용하여 수행되었다. 인간 간 사이토솔을 서서히 녹이고, 100mM 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중에서 3.1㎎/㎖의 최종 단백질 농도가 되게 희석하고, 37℃로 가온한다. 항온처리는 메탄올에 용해된 화합물을 원액을 첨가함으로써 개시되었다. 총 메탄올 농도는 1% 미만으로 유지되었다. 반응물의 항온처리 후, 배양물을 부드럽게 혼합하고, 0분 샘플 분취액을 수거하고, 내부 표준물을 함유한 같은 부피의 아세토나이트릴로 켄칭한다. 5, 10, 15 및 30분에 후속적인 타임 포인트를 모아 동일한 방식으로 켄칭한다. 샘플을 원심분리하고, 내부 표준물의 피크 면적 반응에 대한 분석물의 피크 면적 반응 비를 사용하여 HPLC/MS/MS에 의해 상청액을 분석하였다. 데이타에 선형 회귀법을 정합시켜, 상기 선의 기울기로부터 반감기를 계산하였다. 정합된 데이터의 반감기를 사용하여 퍼센트 잔여 계산을 수행하였다. 인터데이(interday) 변이성 및 비-사이토솔 매개된 손실을 모니터하기 위해 대조 배양물을 포함시켰다. 본 발명의 화합물은 전술한 인간 간 사이토솔 분석에 안정하였다.
본 발명의 화합물(이후부터는 "활성 화합물(들)")의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법으로는 경구 경로, 샘창자내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 안내, 복막내, 소포내, 질내, 국소 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료할 대상, 질병 또는 질환의 심중도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방하는 의사의 판단에 좌우될 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 1회 또는 부할된 투여량으로 약 0.001 내지 약 100㎎/1㎏(체중)/1일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35㎎/㎏/1일의 범위이다. 70㎏ 인간의 경우, 이는 0.05 내지 약 7g/1일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5g/1일의 양이다. 몇몇 예에서는 전술한 범위의 하한치 미만의 투여 수준이 보다 더 적절할 수도 있고, 다른 경우에는 보다 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 사용될 수도 있는데, 단 이러한 보다 많은 투여량은 일단 하루동안에 걸쳐 투여하기 위해 몇몇 적은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단일 요법으로 적용될 수도 있거나, 하나 이상의 다른 항암 물질, 예를 들어 핵분열 억제제(예: 빈블라스틴), 알킬화제(예: 시스-플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드), 항대사물질(예: 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드 및 하이드록시유레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 제 239362 호에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 즉 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-텐오일)-L-글루탐산); 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항체(예: 아드리아마이신 및 블레오마이신); 효소(예: 인터페론); 및 항호르몬(예: 항에스트로겐제, 예를 들어 놀바덱스(등록상표, Nolvadex)(타목시펜), 또는 항안드로겐제, 예를 들어 카소덱스(등록상표, Casodex)(4'-사이아노-3-(4-플루오로페닐설폰일)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐라이드) 중에서 선택된 것들을 포함할 수도 있다. 이러한 합동 치료법은 치료하는 개별 성분의 동시, 연속 또는 개별적 투여에 의해 달성될 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들면 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속방출형 제형, 용액, 현탁액처럼 경구 투여용으로 적합한 형태, 살균액, 현탁액 또는 유액처럼 비경구 주사용으로 적합한 형태, 연고 또는 크림처럼 국소 투여용으로 적합한 형태, 또는 좌약처럼 직장 투여용으로 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 종래의 약학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 이외에, 다른 의약 또는 약학 제제, 담체, 애주번트 등을 포함할 수도 있다.
전형적인 비경구 투여 형태로는 살균 수용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요한 경우 적절히 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체로는 비활성 희석제 또는 충전제, 물, 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은, 필요한 경우, 향신료, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수도 있다. 따라서, 경구 투여용으로 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유한 정제는 다양한 붕괴제(예: 전분, 알긴산 및 특정 실리케이트) 및 결합제(예: 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석)은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물도 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 이를 위한 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 요구되는 경우, 그 안의 활성 성분은, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향신제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면, 유화제 또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 포함한 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
하기 기재된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 예시하고 설명한다. 본 발명의 범주는 어떤 방법으로도 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 제한되지 않음을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 하나의 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 언급하지 않으면 라세미 혼합물로서 존재한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 달린 언급하지 않으면 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 하나의 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
일반적인 중간체의 제조
8-벤질옥시-2-클로로-퀴놀린
2,8-퀴놀린다이올(133.3g, 0.827mol)을 무수 N2의 분위기하에 무수 DMF 800㎖에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨(183g, 1.32mol), 이어서 벤질 브로마이드(110㎖, 0.909mol)를 첨가한 후, 상기 용액을 65℃로 가온시키고, 이 온도에서 하룻밤동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 9ℓ의 물에 붓고, 생성된 용액을 주변 온도에서 5.5시간동안 교반한 후, 여과하였다. 고형물을 물로 세척하고, 수거하고, 톨루엔에 현탁시키고, 마지막으로 용액을 진공하에 농축시켜 142g의 8-벤질옥시-퀴놀린-2-올을 수득하였다. 이 물질(142g, 0.565mol)을 무수 N2의 분위기하에 500㎖의 DCE에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(99㎖, 1.13mol)를 상기 용액에 적가하고, 이어서 1㎖의 DMF를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 주변 온도에서 30분간 교반한 후, 반응물을 84℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10시간동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 및 수성 포화 NaHCO3로 분배하였다. DCM 층을 다시 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 톨루엔으로부터 재결정하여 2가지의 8-벤질옥시-2-클로로-퀴놀린(68.3g 및 38.3g)이 수득되었다.
피페리딘-4-일-카밤산 t-뷰틸 에스터는 칼링(Carling) 등의 문헌[J. Med. Chem. 42(14), (1999), p.2706] 또는 메이즈(Mase) 등의 문헌[J. Org. Chem. 66(20), (2001), p.6775]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 반응식 1에 약술된 방법에 의해 중간체 H(실시예 1)로부터 제조될 수 있고, 실시예 2에서 1-[2-(5-사이클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민의 제조에 의해 예시된다.
실시예 1
{1-[2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 t-뷰틸 에스터(화합물 H)의 제조
5-하이드록시-벤즈이마다졸 중간체 H는 하기 반응식 2에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005010703594-pct00005
화합물 B의 제조
트라이플루오로-메테인설폰산 8-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-퀴놀린-2-일 에스터
2,8-퀴놀린다이올(A)(20.0g, 124mmol)을 무수 질소(N2)의 분위기하에 500㎖의 다이클로로메테인(DCM) 중에 현탁시켰다. 이 용액에 아미다졸(20.3g, 298mmol), 이어서 t-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(20.6g, 137mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.50g, 12.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주변 온도에서 교반한 후 DCM 및 1% 수성 중탄산나트륨(NaHSO4)으로 분배하였다. DCM 층을 모아 1% 수성 NaHSO4, 이어서 수성 포화 중탄산나트륨(NaHCO3), 마지막으로 염수로 2번 이상 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서 조질 생성물(40g)을 수득하였다. 고형물을 500㎖의 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 무수 N2 분위기하에 용해시켰다. 이 용액에 N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)(48.7g, 136mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%)(3.2g, 136mmol)를 천천히 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 추가의 1.00g의 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%)를 1시간 후 첨가하고, 추가 30분간 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 DCM 중에 용해시켰다. 물(1.0㎖)를 천천히 적가하여 임의의 미반응 나트륨 하이드라이드를 켄칭한 후, 반응 혼합물을 0.1N 수성 수산화나트륨(NaOH)으로 2번 추출하고, 염수로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 57g의 조질 트리플레이트 B를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C의 제조
([8-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-퀴놀린-2-일]-(4-메톡시-2-나이트로-페닐)-아민
트라이플루오로-메테인설폰산 8-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-퀴놀린-2-일 에스터 B(9.81g, 24.1mmol) 및 4-메톡시-2-나이트로아닐린(4.86g, 28.9mmol)을 무수 N2의 분위기하에 100㎖의 다이옥세인에 용해시켰다. 이 용액에 (11.0g, 33.7mmol)의 탄산세슘(Cs2CO3)(900㎎, 1.45mmol) 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(883㎎, 0.964mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간동안 반응시켰다. 그 다음, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, DCM으로 처리하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 적색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 헥세인/DCM(3:1)으로 용리시키면서 플래시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 적색 고형물로서 C 화합물 7.25g을 수득하였다.
화합물 D의 제조
N 1 -[8-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-퀴놀린-2-일]-4-메톡시-벤젠-1,2-다이아민
([8-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-퀴놀린-2-일]-(4-메톡시-2-나이트로-페닐)-아민 C(21.9g, 51.3mmol)을 무수 N2 분위기 하에 200㎖의 에탄올(EtOH) 및 70㎖의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 10% 탄소상 팔라듐(2.18g)을 첨가하고, 이어서 10㎖의 무수 하이드라진을 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반한 후, 셀라이트(등록상표, Celite)를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 모은 여액을 진공하에 농축시켜 생성된 잔사를 DCM 및 수성 포화 NaHCO3로 분배하였다. 그 다음, DCM 층을 다시 포화 NaHCO3, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 D로서 황갈색 고형물 18.3g을 수득하였다.
화합물 E의 제조
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올
N1-[8-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-퀴놀린-2-일]-4-메톡시-벤젠-1,2-다이아민 D(18.3g, 46.1mmol)을 무수 N2 분위기 하에 40㎖의 2-메톡시에탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에 포름아미딘 아세테이트(5.28g, 50.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃로 가열하고, 이 온도에서 1.5시간동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고형물을 에틸 에테르(Et2O)로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 핑크색 고형물로서 13.3g의 E를 수득하였다.
화합물 F의 제조
트라이플루오로-메테인설폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스터
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올 E(13.9g, 47.8mmol)을 무수 N2 분위기 하에 100㎖의 무수 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)(20.3g, 47.8mmol)를 첨가한 후, 이어서 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%)(1.31g, 54.9mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 30분 후, 500㎎ 이상의 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%)를 첨가하고, 이어서 3.50g의 N-페닐-비스(트라이플루오로메테인설폰이미드)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 DCM에 용해시켰다. 이 용액에 1.0㎖의 물을 적가하여 임의의 미반응 나트륨 하이 드라이드를 분해시켰다. 혼합물을 계속해서 DCM 및 0.1M 수성 NaOH로 분배하였다. 그 다음, DCM 층을 다시 0.1N 수성 NaOH, 이어서 염수로 세척한 후, 황산마그네슘(MgSO4)을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 다음 반응에 바로 사용되는 20.7g의 조질 F를 핑크색 고형물로서 수득하였다.
화합물 G의 제조
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 t-뷰틸 에스터
트라이플루오로-메테인설폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스터 F(15.0g, 35.4mmol) 및 피페리딘-4-일-카밤산 t-뷰틸 에스터(14.2g, 70.9mmol)를 무수 N2 분위기 하에 200㎖의 다이옥세인 중에 용해시켰다. 이 용액에 Cs2CO3(16.2g, 49.6mmol), 라세미-BINAP(1.28g, 2.12mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.29g, 1.41mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 이 온도에서 하룻밤동안 반응시켰다. 그 다음, 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 포움을 수득하였다. 이 포움을 에틸 아세테이트(EtOAc)/DCM(1:5) 내지 EtOAc/DCM(7:3)의 구배로 용리시키면서 플래시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고형물로서 G 화합물 12.3g을 수득하였다.
화합물 H의 제조
{1-[2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 t- 뷰틸 에스터
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 t-뷰틸 에스터 G(8.40g, 17.7mmol)를 무수 N2 분위기 하에 50㎖의 트라이플루오로아세트산(TFA) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15분간 교반한 후, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 DCM 및 0.1N 수성 NaOH로 분배하였다. DCM 층을 다시 0.1N 수성 NaOH로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5.85g의 1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005010703594-pct00006
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민(500㎎, 1.10mmol)을 무수 N2 분위기 하에 10㎖의 DCM에 용해시켰다. 이 용액에 붕소 트라이브로마이드(300㎖, 3.30mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 추가 200㎖의 붕소트라이브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고, 탄산나트륨(Na2CO3)을 조심스럽게 첨가하여 생성된 용액의 pH를 9로 조절하였다. 슬러리를 여과하고, 고형물을 물, 이어서 Et2O로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올을 황색 고형물로서 수득하 였다.
Figure 112005010703594-pct00007
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올(460㎎, 1.30mmol)을 무수 N2 분위기 하에 5㎖의 무수 DCM에 용해시켰다. 이 용액에 다이-t-뷰틸다이카보네이트(279㎎, 1.30mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, DCM 및 수성 포화 NaHCO3로 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc로 용리시키면서 플래시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 273㎎의 H 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 2
1-[2-(5-사이클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민의 제조
{1-[2-(5-하이드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카밤산 t-뷰틸 에스터 H(200㎎, 0.435mmol)를 무수 N2 분위기 하에 1.5㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 Cs2CO3(170㎎, 0.520mmol), 이이서 사이클로프로필 메테인 브로마이드(46㎖, 0.48mmol)를 첨가하였다. 계속해서 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, EtOAc 및 물로 분배하였다. EtOAc 층을 물, 이어서 염수로 4번 이상 세척하였다. 그 다음, EtOAc를 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 녹색 오일을 MeOH/다이클로로메테인(DCM)(2:98)으로 용리시키면서 플래시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 녹색 오일을 수득하였다. 오일을 무수 N2 분위기 하에 1.5㎖의 TFA 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분간 교반한 후, 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 및 수성 0.1N NaOH로 분배하였다. 그 다음, DCM 층을 염기성 염수(pH=10)로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 118㎎의 1-[2-(5-사이클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005010703594-pct00008
실시예 3
1-[2-(5-사이클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민의 베실레이트 염의 제조
1-[2-(5-사이클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민의 베실레이트 염은 1당량의 벤젠설폰산을 1당량의 1-[2-(5-사이클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민과 반응시켜 제조된다. 생성물은 유기 화합물의 염의 제조에 이용되는 널리 공지된 기법 중 임의의 하나를 사용하여 회수된다.
실시예 4
1-{2-[5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민의 제조
1-{2-[5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민은 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조되고, 487.2의 LRMS(MH+)를 갖는 것으로 측정되었다.
실시예 5
(+)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민의 제조
(±)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민은 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조되고, 430.4의 LRMS(MH+)를 갖는 것으로 측정되었다. 1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민의 라세미체는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 기법을 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
실시예 6
1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민의 제조
1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페 리딘-4-일아민은 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조되고, 444.4의 LRMS(MH+)를 갖는 것으로 측정되었다.
실시예 7
1-[2-(5-아이소뷰톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민의 제조
1-[2-(5-아이소뷰톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민은 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조되고, 410.0의 LRMS(MH+)를 갖는 것으로 측정되었다.
실시예 8
1-{2-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민의 제조
1-{2-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민은 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조되고, 444.4의 LRMS(MH+)를 갖는 것으로 측정되었다.

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  15. 삭제
  16. (±)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    (+)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    (-)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-이소부톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 (±)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 (+)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 화합물.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 (-)-1-{2-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 화합물.
  21. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-[2-(5-이소부톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 화합물.
  22. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{2-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 화합물.
  23. 제 17 항에 있어서,
    상기 염이 벤젠설포네이트 염인 화합물.
  24. 제 18 항에 있어서,
    상기 염이 벤젠설포네이트 염인 화합물.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 염이 벤젠설포네이트 염인 화합물.
  26. 제 20 항에 있어서,
    상기 염이 벤젠설포네이트 염인 화합물.
  27. 제 21 항에 있어서,
    상기 염이 벤젠설포네이트 염인 화합물.
  28. 제 22 항에 있어서,
    상기 염이 벤젠설포네이트 염인 화합물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 하기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 1의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 712007002628140-pct00015
    화학식 2
    Figure 712007002628140-pct00016
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 사이아노, CF3, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, OC1-C6 알킬, OC3-C6 사이클로알킬 및 NR7R8 중에서 선택되고;
    R4는 -(CR5R6)nH 또는 -(CR5R6)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 여기서 n은 1 내지 5 범위의 정수이고, m은 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 방향족인 경우 1 내지 3개의 R1 치환기로 선택적으로 치환되고, 비방향족인 경우 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고 헤테로원자에 인접하지 않은 임의의 위치 또는 헤테로원자에 직접 부착된 곳에서 1 내지 3개의 R9 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 중에서 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R9는 할로, 사이아노, CF3, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, OC1-C6 알킬, OC3-C6 사이클로알킬 및 NR7R8 중에서 독립적으로 선택된다.
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