KR100815163B1

KR100815163B1 - 마크로라이드 용매화물

Info

Publication number: KR100815163B1
Application number: KR1020037006623A
Authority: KR
Inventors: 센텔라스빅토르; 디아고요세; 가르시아라파엘; 루데스케르요하네스
Original assignee: 바이오케미 에스.에이.
Priority date: 2000-11-27
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2021-11-26
Also published as: CA2429639C; SK287814B6; HRP20030430B1; HUP0302099A3; HU229488B1; BG107832A; AU2002221895A1; NO20032371L; NO20032371D0; EP1339730A2; SK6352003A3; HRP20030430A2; EE200300255A; NO324951B1; JP2004519430A; PL207076B1; US20040053862A1; US6949519B2; CZ303343B6; WO2002042315A2

Abstract

4.0% 내지 6.5%의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신, 그의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 그의 용도.

Description

마크로라이드 용매화물{Macrolide solvates}

본 발명은 마크로라이드 용매화물, 즉 아지트로마이신 및 유사 화합물의 용매화물에 관한 것이다. 아지트로마이신(9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A)은 예로서 [The Merck Index, 12th edition (1996), page 157 (item 946)]에 기술되어 있는 잘 공지되어 있는 항생제이며, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 아지트로마이신은 용매화물 형태, 예로서 모노하이드레이트와 같은 수화물의 형태 또는 디하이드레이트 형태로 수득될 수 있다. 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신은 정상 대기 습윤상태에 놓여졌을 때 불안정할 수 있고 분해 산물을 포함할 수 있고 예를 들면 에탄올 용액으로부터 물로 침전시키는 공지된 방법에 의해 생산된 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신은 그의 불안정성과 함께 고함량으로 잔류 용매를 포함할 수 있다. 따라서, 현재 시판중인 아지트로마이신은 정상 대기 습윤상태에서 안정성인 것으로 공지된 다히아드레이트 형태이다.

본 발명자는 놀랍게도 아지트로마이신이 안정성인 모노하이드레이트 예로서 결정질의 형태로 수득될 수 있음을 발견하였다.

일면으로 본 발명은 4.0% 내지 6.5% w/w의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 제공한다.

4.0% 내지 6.5% w/w의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 이하 "본 발명에 따른 아지트로마이신"으로 명명한다.

본 발명에 따른 아지트로마이신은 물을 4.0% 내지 6.5% 포함한다. 1 mol의 아지트로마이신 및 1 mol의 물로 구성된 조성물 형태의 아지트로마이신중 계산된 물의 양은 약 2.35% w/w이지만 물의 함량이 2.35% w/w와 상이한 아지트로마이신/물 조성물은 반드시 결정질 형태의 아지트로마이신이 모노하이드레이트 형태의 결정질 형태의 아지트로마이신과 상이하다는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명자는 본 발명에 따른 아지트로마이신의 X-레이 분말 회절 패턴이 EP 941 999, 도 2, 및 EP 984 020, 도 2에 기술된 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신에 대하여 기술된 X-레이 분말 회절과 일치하고 EP 941 999, 도 1, 및 EP 984 020, 도 4에 기술된 디하이드레이트 형태의 아지트로마이신의 X-레이 분말 회절 패턴과는 실질적으로 상이하다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 아지트로마이신은 실질적으로 결정질이고 일반, 예로서 정상 대기, 습윤상태, 예로서 승온하에서도 그의 X-레이 분말 회절 패턴을 유지하고, 즉, 적어도 2주, 예로서 6주 이상, 예를 들면, 2 내지 6주 이내에 그의 결정질 구조를 유지한다.

본 발명의 아지트로마이신은 추가로 그의 저함량의 아지트로마이신 분해 산물에 의해 정의될 수 있다. 예를 들면, 본 발명자는 샘플을 일반, 예로서 정상 대기, 습윤상태, 예로서 70% 내지 80%, 예를 들면 습도 75%에서 2 내지 6주, 예로서 6주, 및 그 이상, 예로서 승온, 예를 들면 실온 이상의 온도, 예를 들면, 35℃ 내 지 45℃, 예를 들면 40℃에 세팅하였을 때 본 발명에 따른 아지트로마이신의 샘플중 실제로는 아지트로마이신의 분해가 일어나지 않음을 발견하였고; 예를 들면, 본 발명자는 6주내에 습도 75% 환경하의 40℃의 온도하에서 본 발명에 따른 아지트로마이신의 분해는 2.0%미만, 1.0% 미만 및 0.5% 미만, 즉 (약) 0.1% 미만인 반면, 2.8% 내지 3.6%의 물 함량을 갖는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신은 이미 2주내 2.5%의 분해를 보였고, 분해는 4주내 증가하였고 동일한 조건하에서 6주내에서는 거의 7%임을 발견하였다.

다른 일면으로 본 발명은 적어도 2주, 예를 들면, 2, 예로서 4 및 6주내에 승온, 예를 들면, 40℃에서 습윤상태, 예로서 습도 75% 환경하에서 일반, 예로서 정상 대기에 샘플을 세팅하였을 때 샘플중 아지트로마이신의 분해는 2%미만, 1.5% 미만, 예로서 0.05% 내지 1.0%, 예로서 0.05% 내지 0.5%인 것을 특징으로 하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 제공한다.

상기 기술된 조건하에 본 발명에 따른 아지트로마이신 샘플중에서 일어나는 아지트로마이신 분해는 약전에 의해 허가된 상업용 아지트로마이신 형태의 분해 산물의 퍼센트 범위내이다.

본 발명에 따른 아지트로마이신은 추가로 그의 안정된 물 함량에 의해 정의될 수 있다. 예를 들면, 본 발명자는 샘플을 일반, 예로서 정상 대기, 습윤상태, 예로서 70% 내지 80%, 예를 들면 습도 75%에서 6주내, 예로서 4 내지 6주 이상, 예로서 승온, 예를 들면 실온 이상의 온도, 예를 들면, 35℃ 내지 45℃, 예를 들면 40℃에 세팅하였을 때 본 발명에 따른 아지트로마이신 샘플중 물의 함량은 실제로 증가하지 않고, 예를 들면, 물의 함량은 본질적으로 동일하게 남아있다는 것을 발견하고; 예로서 온도 40℃, 습도 75% 환경하에서 본 발명에 따른 아지트로마이신의 물 함량은 실질적으로 0주, 4주내, 및 6주내에 실질적으로 동일하게 남아있는 것을 발견하였다.

또다른 일면으로 본 발명은 4주, 예로서 4 내지 6주의 기간동안 승온, 예로서 실온이상의 온도, 예로서 35℃ 내지 45℃, 예로서 40℃에서 일반, 예로서 정상 대기, 습윤상태, 예로서 습도 75% 환경에 세팅하였을 때 그의 샘플중 물 함량은 실질적으로 0주에서와 동일하게 남아있는 것을 특징으로 하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 제공한다.

본 발명에 따른 아지트로마이신은 예를 들면 하기와 같이 수득할 수 있다: 어느 형태, 예로서 유리 염기 형태; 및 염 형태, 예로서 하이드로클로라이드 형태, 예로서 디하이드로클로라이드, 아세테이트; 및/또는 용매화물 형태, 예로서 4.0% 내지 6.5%로 상이한 물 함량을 갖는 모노하이드레이트 형태, 안하이드로스 형태, 또는 디하이드레이트 형태, 바람직하게 염 형태의 아지트로마이신을 출발물질로서 사용할 수 있다. 용매중 염 형태의 아지트로마이신 용액은 예를 들면 용매중 염 형태의 아지트로마이신을 용해시키거나; 용매중 유리 형태의 아지트로마이신을 염 형태로 전환시키거나; 산을 용매중 아지트로마이신에 가하여 제조할 수 있다. "용액"은 적어도 일부의 아지트로마이신(예: 염 형태)이 용해된 현탁액을 포함한다. 적절한 산은 유기산, 예를 들면, 포름산 또는 아세트산, 및 무기산 예를 들면, 염산, 브롬산, 질산 또는 황산 바람직하게 염산 또는 황산을 포함한다. 용매는 수성 용매 를 포함하여 염 형태의 아지트로마이신을 용해시키기에 적절한 용매를 포함한다. 수성 용매는 물 또는 유기 용매, 예로서 하나 이상의 유기 용매와의 물 혼합물, 예를 들면, 물 혼화성 및 물 불혼화성 유기 용매, 예로서 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올; 케톤 예로서 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤; 알킬 카복실산 에스테르, 예로서 포름 또는 아세트산의 (C_1-4)알킬 카복실산 에스테르 예로서, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트; 방향족 탄화수소 톨루엔, 크실렌; 에테르, 예로서 테트라하이드로푸란, 메틸 t. 부틸 에테르; 염소화된 탄화수소 메틸렌 클로라이드; 및 아미드 예로서 모노알킬 및 디알킬 아미드, 예로서 N-메틸 포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N, N-디메틸포름아미드; 바람직하게 물 또는 하나 이상의 알코올, 케톤, 알킬 아세테이트와의 혼합물; 예로서 물, 또는 수성 용매, 예로서 물 또는 0.5% 내지 20 % v/v ; 예로서 1% 내지 15 % v/v의 유기 용매를 포함하는 물을 포함한다. 본 발명은 유기 용매의 부재하에 물이 사용될 수 있음을 장점으로 한다.

본 발명의 방법에 따른 염 형태의 아지트로마이신 용액의 제조를 위한 적절한 반응 조건은 예를 들면,

(i) 아지트로마이신이 분해되지 않는 온도, 예로서 -20℃ 내지 90℃, 0℃ 내지 70℃ 범위의 온도,

(ii) 적절한 압력, 예로서 대기압, 및 대기압 초과 또는 미만의 압력;

(iii) 적절한 희석, 예를 들면, 용매 1리터당 출발물질로서 사용되는 형태의 아지트로마이신 1g 내지 500g의 희석 범위를 포함한다.

용매중 염 형태의 아지트로마이신의 생성된 용액을 임의로 예를 들면 여과법, 목탄 처리법에 의해 적절하게 정제하여 불순물을 제거할 수 있다. 예를 들면 염 형태의 정제된 아지트로마이신 용액의 pH는 용매중 염 형태의 아지트로마이신 용액에 염기를 가하여 아지트로마이신이 유리 형태로 존재하는 pH, 예를 들면, 약 8.0 내지 13.0, 예로서 9.0 내지 12.0, 예로서 10.0 내지 11.0의 pH로서 조절될 수 있다. 유리 형태의 아지트로마이신의 "용액"은 적어도 일부의 아지트로마이신이 용해된 현탁액을 포함한다. 적절한 염기는 pH 조절에 적절한 염기, 예로서 무기 염기, 예로서 암모니아 또는 알칼리, 예로서 나트륨, 칼륨; 알칼리토, 예로서 칼슘, 마그네슘; 및 암모늄-하이드록시드, -카보네이트, -하이드로카보네이트; 및 유기 염기, 예로서 아민, 예로서 알킬 아민, 및 각 염기, 예로서 상기 기술된 각 염기의 혼합물을 포함한다. 염기는 바람직하게 수용액 형태의 하이드록시드, 예로서 나트륨, 또는 암모니아이다. 유리 형태 및 안정된 결정질의 모노하이드레이트의 아지트로마이신은 용액으로부터 침전될 수 있고 통상의 방법과 유사하게, 예를 들면, 원심분리 또는 여과법에 의해 분리될 수 있고; 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도를 포함하는 적절한 온도, 예로서 대기압 또는 진공하에; 물의 함량이 4.0% 내지 6.5%이 될 때까지 건조될 수 있다. 모노하이드레이트 형태의 결정질 아지트로마이신은 4.0% 내지 6.5%의 물을 포함하도록 수득될 수 있다.

또다른 일면으로 본 발명은

(i) 용매가 물 또는 물 및 유기 용매의 혼합물로부터 선택되는 염 형태의 아 지트로마이신 용액의 pH를 조절하고,

(ii) 모노하이드레이트 형태의 화학식(I)의 아지트로마이신을 분리하고

(iii) 건조시켜 4.0% 내지 6.5%의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 수득하는 단계를 포함하는, 4.0% 내지 6.5%의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 제조하는 방법을 제공한다.

실질적으로 유기 용매없이 용매로서 물만을 단독으로 사용하는 경우 본 발명에 따른 아지트로마이신을 수득할 수 있다. 실질적으로 없다는 것은 분석적으로 검출할 수 없는 양 내지 유기 용매 0.5% w/w(예를 들면 유럽 약전에서 낮은 독성 잠재능을 갖는 용매(3부류의 용매)에 대하여 약제학적 성분으로 적절한 것으로 정의된 범위)의 검출가능한 양까지를 포함한다.

또다른 일면으로 본 발명은 실질적으로 유기용매가 없는 결정질 모노하이드레이트의 아지트로마이신을 제공한다.

본 발명에 따른 아지트로마이신은 활성 성분으로서 아지트로마이신을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에서 유용하다.

또다른 일면으로 본 발명은 예를 들면, 본질적으로 본 발명에 따른 아지트로마이신과 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 희석제로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 동일한 농도의 아지트로마이신을 포함할 수 있고 디하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 포함하는 공지된 약제학적 조성물과 동일한 용량으로, 현재 상용되는 바와 같이 동일한 징후에 대하여 사용될 수 있다.

하기 실시예에서 온도는 섭씨온도이고 보정되지 않았다. 하기 실시예에 따라 수득된 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신의 X-레이 분말 회절 패턴은 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신의 것과 일치한다. 하기 실시예에 따라 수득된 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신은 승온에서 정상 대기 습윤상태하에서 6주동안 보관되었을 때 그의 결정성 및 그의 X-레이 분말 회절 패턴을 유지하였고 실질적으로 분해 산물을 포함하지 않았다. 물 함량(% w/w)은 K. Fischer에 의해 측정되었다.

실시예

83ml의 물중 20 g의 아지트로마이신 현탁액에 용해될 때까지 HCl을 가하였다. 수득한 용액을 여과하여 용해되지 않은 입자를 제거하고 약 55℃의 온도에서 20% NaOH를 가하여 pH를 10 내지 11로 조절하면서 103ml의 물에 수득한 여액을 가하였다. 고체 침전물을 여과하고, 세척하고 물 함량이 4.0 내지 6.5%될 때까지 건조시켰다. 결정형의 모노하이드레이트 형태의 18.4 g의 아지트로마이신을 수득하였다. 물 함량: 6.0% 정상 대기 습윤상태하에 실온에서 2일후 물 함량: 6.3% 정상 대기 습윤상태하에 실온에서 13일후 물 함량: 6.3%

수득한 아지트로마이신의 X-레이 분말 회절 패턴은 EP 941 999, 도 2, 및 EP 984 020, 도 2에 기술된 바와 같이 1일째, 2일째 및 13일째의 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신의 X-레이 분말 회절 패턴과 일치하였다.

안정성 및 비교 실시예

- 5.3%의 물, 및

- 2.8%의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신 샘플을 40℃의 온도에서 상대습도 75%인 환경에 6주동안 세팅하였다. 아지트로마이신의 효능(함량), 아지트로마이신 분해 및 샘플중 물 함량은 0주, 2주, 4주 및 6주에 측정하였다. 효능 및 분해를 HPLC에 의해 아지트로마이신 안하이드로스에 기초하여 측정하였다. 물 함량은 Karl Fischer 방법에 의해 측정하였다.

- 하기 표 1에 세팅된 바와 같이 5.3%의 물을 포함하는 아지트로마이신

- 하기 표 2에 세팅된 바와 같이 2.8%의 물을 포함하는 아지트로마이신에 대하여 결과를 수득하였다.

표 1

주	효능(%)	분해(%)	물(%)
0	99.8	-	5.3
2	98.9	0.1	5.3
4	99.5	0.1	5.3
6	99.5	0.1	5.3

표 2

주	효능(%)	분해(%)	물(%)
0	99.7	-	2.8
2	대조군 없음	2.5	2.8
4	대조군 없음	6.1	3.3
6	91.6	6.6	3.6

표 1 및 표 2에서 두 샘플중 결정형 아지트로마이신은 0 및 6주후 EP 941 999, 도 2, 및 EP 984 020, 도 2에 따른 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신의 것과 일치하는 X-레이 분말 회절 패턴을 보였다. 동일한 기간내 각 샘플중 아지트로마이신의 효능(%)을 "효능"(%)하에 표 1 및 표 2에 기록하였다. 동일한 기간내 각 샘플중 아지트로마이신의 분해(%)를 "분해"(%)하에 표 1 및 표 2에 기록하였다. 동일한 기간내 각 샘플중 물 함량(%)을 "물"(%)하에 표 1 및 표 2에 기록하였다.

Claims

4.0% 내지 6.5% w/w의 물을 포함하는 안정한 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신.
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(i) 용매가 물인, 염 형태의 아지트로마이신 용액의 pH를 조절하고,

(ii) 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 분리하고

(iii) 건조시켜 4.0% 내지 6.5%의 물을 포함하는 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 수득하는 단계를 포함하는, 4.0% 내지 6.5%의 물을 포함하는 안정한 모노하이드레이트 형태의 아지트로마이신을 제조하는 방법.