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KR100814109B1 - 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR100814109B1
KR100814109B1 KR1020060002175A KR20060002175A KR100814109B1 KR 100814109 B1 KR100814109 B1 KR 100814109B1 KR 1020060002175 A KR1020060002175 A KR 1020060002175A KR 20060002175 A KR20060002175 A KR 20060002175A KR 100814109 B1 KR100814109 B1 KR 100814109B1
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Abstract

본 발명은 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1 및 VHR과 같은 단백질 포스파타제(PPase)의 활성을 억제하는 로다닌(rhodanine) 유도체, 이의 제조방법 및 상기 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염은 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 능력을 가지는 바, 이러한 활성을 조절함으로써 자가면역질병, 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등에 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
로다닌 유도체, 단백질 포스파타제

Description

로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물{Rhodanine derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3(phosphatase of regenerating liver), LAR(leukocyte antigen-related), CD45(cluster of differentiation 45), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C (cell division cycle 25), Yop(Yersinia enterocolytica tyrosine phosphatase), PP1(protein phosphatases 1), VHR(vaccinia human-related)과 같은 단백질 포스파타제(PPase)의 활성을 억제하는 로다닌(rhodanine) 유도체, 이의 제조방법 및 상기 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 인산화 및 탈인산화는 세포 기능의 여러 단계 가운데 세포에 의한 신호를 유도하기 위하여 활용되는 중요한 메카니즘으로서 널리 알려져 있다. 세포에 의한 신호는 주로 키나아제가 관여하는 인산화 및 단백질 포스파타제가 관여하는 탈인산화 과정을 통해 전달된다. 특히, 상기 탈인산화 과정에 작용하는 단백질 포스파타제는 생체 내에서 이들의 독특한 활성으로 인해 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조정 및 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 상기 포스파타제로는 아미노산 티로신으로부터 인산염(phosphate)을 제거하는 PTP1B를 비롯하여 Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR 등과 같은 단백질 포스파타제가 있다. 이하에서 상기 단백질 포스파타제에 종래의 연구 결과를 살펴본다.
1. PTP1B
PTP1B는 여러가지 단백질 포스파타제 가운데 처음으로 정제되고 특성이 확인된 세포 내 단백질 포스파타제로서, 사람의 태반에서 단리된 ~50 Kda의 분자량을 가지며(Tonks et al., J. Biol. Chem. 1988, 263, 6722), 이후 클로닝되었다(Charbonneau at al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 5252; Chernoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2735).
PTP1B는 여러 가지 인간 세포에 풍부하게 존재하고 있다. 특히, PTP1B는 인슐린의 신호 전달 과정에 있어서 인슐린 수용체(IR)의 인산화 및 인슐린 수용체 기질(IRS-1)의 인산화를 억제하는 작용을 한다. Kennedy와 Ramachandran은 PTP1B 유전자를 넉아웃(knock-out)시킨 쥐를 이용한 생화학적 실험을 통하여(Science 1999, 283, 1544) 인슐린의 감도(sensitivity)가 증가하고, 상기 쥐에 인슐린을 처리할 경우 간 및 근육 세포에서 인슐린 수용체 단백질의 인산화가 증가하는 것을 발견하여 이를 증명하였다. 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 인슐린을 분비하는 췌장에서는 정상적으로 인슐린을 분비하지만, 인슐린이 작용하는 장기(근육, 간, 지방세포 등)에서 인슐린에 대한 저항성이 생겨 인슐린이 제 기능을 발휘하지 못하여 생기는 당뇨병인데, 인슐린 수용체(IR)의 탈인산화는 인슐린 내성(resistance)에 직접적인 관계가 있고, 이는 제2형 당뇨병에 관여함을 확인하였다. 따라서, PTP1B 저해제는 인슐린 수용체의 탈인산화 과정에서 작용을 하는 바, 잠재적으로는 인슐린 내성을 극복하고, 혈장의 당과 인슐린을 저혈당을 유발함이 없이 정상화시킬 수 있기 때문에, 제2형 당뇨병 치료제로써 유용할 것으로 기대되어 이 분야에 대한 연구가 매우 광범위하게 이루어지고 있다.
예를 들면, Wyeth-Ayerst와 American Home Products는 PTP1B 억제제에 대하여 광범위하게 수록된 10 여건의 특허를 공개하였고(US 6121271, US 6110963, US 6110962, US 6103708, US 6063815, US 6057316, US 6001867, ＷＯ9961436, ＷＯ9961410, ＷＯ9958522, ＷＯ9958521, ＷＯ9958520, ＷＯ9958519, ＷＯ9958518, ＷＯ9958514, ＷＯ9958511), 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다(Wrobel, J. et al., J. Med. Chem . 1999, 42, 3199, Malamas, M. S. et al., J. Med . Chem . 2000, 43, 995; Malamas, M. S. et al., J. Med . Chem . 2000, 43, 1293; Wrobel, J. et al., Bioorg . & Med. Chem . Lett . 2000, 10, 1535). 이들은 PTP1B 저해제 연구를 통하여 수십 nM의 IC50값을 갖는 벤조퓨란 및 벤조싸이오펜 바이페닐 등 새로운 화합물을 발표하였고, 쥐를 통한 생체 내 실험에서도 당뇨병 치료제로 널리 사용되고 있는 씨글리타존(ciglitazone)보다 더 좋은 혈장 내 당의 감소를 나타내는 물질을 발견하였다. 최근에는 임상에서 하기 구조로 표시된 PTP1B 저해제의 일종인 에르티프로타피브(ertiprotafib)의 개발이 임상 2상에서 중단된 상태이다.
Figure 112006001346284-pat00001
애버트(Abbott)사에서도 여러가지 골격군을 가지고 PTP1B저해제 개발에 대한 연구를 계속 진행하여 왔다(ＷＯ0264840, US 2002-077347, US 2002-072516, Diabetes 2002, 51(8), 2405). 에시바(Yeshiva) 대학의 알버트 아인슈타인 의과 대학의 Zhang 교수는 가상 스크리닝(Virtual Screening)을 통하여 새로운 구조를 가진 PTP1B 저해제를 제안하였고, 또한 PTP1B 결정을 이용한 분자 모델링을 이용하여서도 저해제를 제안하였다(Zhang, Z. et al., J. Biol. chem. 2002, 277 (35), 31818. J. Med. Chem. 2000, 43, 146, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 457, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 923, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2149, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1799, Biochemisty 1999, 38, 3793).
또한, 노보 노르디스크/온투젠(Novo Nordisk/Ontogen)사는 저분자이며 인산 유도체가 아니고, 펩티드도 아닌 PTP1B 억제제로서 하기의 구조를 갖는 옥살아미노 아릴산(oxalylaminoaryl acid) 유도체를 소개하였다(ＷＯ 9946237, 9946267, 0117516, Iversen, L. F. et al., J. Med. Chem. 2002, 45 (20), 4443; J. Biol. Chem. 2000, 275, 10300; Moller, N. P. H. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 7101). 이들은 연구를 통하여 합성된 PTP1B 저해제가 다른 단백질 티로신 포스파타제에 높은 선택성을 가지고 있음을 주장하였다.
Figure 112006001346284-pat00002
머크 프로스트 캐나다(Merck Frosst Canada)사도 α,α-디플루오로메틸포스폰산염(α,α-difluoromethylenephosphonates)의 구조를 제안하는 등 최근까지 지속적으로 연구를 진행하여 오고 있다(WO 0146206, 0146205, 0146204, 0146203, 0069889, 0017211, 0006712, Taylor, S. D. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 345; Taylor, S. D. et al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1457).
이외에도 PTP1B 저해제에 관한 연구논문 또한 지속적으로 발표되고 있다(Lilijebris et. al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 10, 1; Park et. al., Biochemistry 2002, 41, 9043; Cristopher et. al., J. Med . Chem . 2002, 45 (18), 3946; Choi et. al., Bioorg . & Med . Chem. Lett ., 2002, 12 (15), 1941; Bleasdale, J. E. et al., Biochemisty 2001, 40, 5642; Umezawa, K. et al., Tetrahedron 2000, 56, 741; Taylor, S. C. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 2000, 1271; Yokomatsu, T. et al., Bioorg . & Med . Chem . Lett. 1999, 9, 529).
그러나, 이러한 많은 연구 결과에도 불구하고 여전히 임상과정까지 진행된 물질이 존재하지 않아 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이다.
2. CD45
세포가 정상적으로 자라서 세포를 만들기 위해서는 매우 정교한 신호들 간의 균형이 필요하다. 그러나, 이러한 균형이 깨져 활성화 신호만 남게 되면 세포들은 걷잡을 수 없이 자라서 질병을 일으키게 된다. CD45는 바로 이러한 신호를 멈추는 역할을 하고 있다. CD45는 막에 위치한 PTPase(Protein Tyrosine Phosphatase)의 일종으로 T 세포나 B 세포의 신호전달에 관련된 것으로 알려져 있었다. 생쥐에서 CD45 단백질을 제거하자 사이토카인과 인터페론에 의해 야누스 키나아제(Janus kinase; JAK)와 STAT(signal transducer and activators of transcription)가 활성화되었으며, 이로부터 CD45가 야누스 키나아제를 억제함으로써 사이토카인의 신호를 억제한다는 사실이 알려졌다.
또한, CD45가 인터류킨-3에 의한 세포의 증식, 에리트로포이틴(erythropoietin)에 의한 적혈구 분화 및 항바이러스 반응을 억제한다는 것이 확인되었다. 상기 연구는 CD45가 면역체계를 억제하여 외부 침입자를 공격하지 못하도록 한다는 사실을 의미하기 때문에 CD45가 암세포의 증식이나 자가 면역질환을 억제할 수 있을 것으로 생각되며, CD45 억제제는 이식 거부(transplant rejection)의 예방 목적으로도 유용하게 활용될 수 있을 것으로 생각된다. 이에 관한 연구는 광 범위하게 이루어지고 있는데 아스트라제네카(AstraZeneca)사에서는 최근 이와 관련해서 여러 편의 특허를 출원하였다(ＷＯ 0146125, 0145681, 0145680, R. A. Urbanek et al., J. Med . Chem . 2001, 44, 1777). 또한, 이와 관련된 여러 편의 특허가 출원 또는 등록된 바 있다(JP2001114678, JP2001114689, WO 0128991, 0119830, 0119831, 0116097, 0128991). 그러나, 이러한 많은 연구 결과에도 불구하고 여전히 임상과정까지 진행된 물질이 존재하지 않아 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이다.
3. LAR
PTPase 계열의 LAR은 원상태의 세포에서 인슐린 수용체의 생리적 조절에 기여할 것으로 생각되었다(Hashimoto et al., J. Biol . Chem. 1992, 267, 13811). 그들은 LAR가 세포질성 도메인뿐만 아니라 재조합 PTP1B를 사용하여 정제된 IR의 탈인산화/비활성화 속도를 비교함으로써 위의 결론에 도달하였다. 쥐의 간종양 셀라인의 인슐린 신호화에 미치는 LAR의 효과를 연구하기 위하여 안티센스 억제가 최근에 사용되었다(Kulas et al., J. Biol . Chem. 1995, 270, 2435). LAR 단백질 수준을 약 60 % 억제하고 인슐린에 의한 자가 인산화를 대략 150 % 증가시키는 것이 병행되었다.
그러나, 인슐린 수용체 티로신 키나아제(insulin receptor tyrosine kinase, IRTK) 활성에서 단지 중간 정도인 35 %만의 증가가 관찰된 반면, 인슐린-의존성 포스파티딜이노시톨 3-키나제(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI 3-키나아제) 활성 은 350 %나 증가되었다. 상기 저자들은 LAR이 인슐린 수용체 자체 또는 다음에 일어나는 기질상에서의 PI 3-키나제 활성화에 결정적인 티로신 잔기들을 특이적으로 탈인산화시킬 수 있다고 예측하였다. 따라서, LAR 억제제는 비만(obesity), 손상된 글루코오스 내성(glucose intolerance), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압 (hypertension) 또는 혈관의 부분적 허혈(ischemic diesease)의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대되었다. 그러나, 이러한 많은 연구 결과에도 불구하고 여전히 임상과정까지 진행된 물질이 존재하지 않아 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이다.
4. Cdc25B
이중 특이적 포스파타제(dual specific phosphatase, 인산화된 티로신 또는 트레오닌에 모두 작용하는 포스파타제를 의미함)는 세포 분열 주기에(cell division cycle)에 관여하는 싸이클린 의존성 키나제(cyclin dependent kinase, CDK)의 티로신과 트레오닌(threonine) 잔기로부터 저해적 인산염(inhibitory phosphate)를 제거함으로써 CDK 활성에 관여한다. CDK가 활성화되면 세포 주기에서 MPF(M phase promoting factor)가 활성화되어 M기의 유사분열 활성(mitotic activity)이 증가하여 결과적으로 세포증식이 일어난다.
따라서, 이중 특이적 포스파타제의 활성을 억제하는 것은 결과적으로 세포 분열을 저해하여 세포 증식을 막을 수 있게 된다. Cdc25는 이중 특이적 포스파타제의 일종으로서, 사람 세포에서는 Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C의 세 종류가 있는 것으로 보고되어 있다. 이들 중 Cdc25B가 암세포에서 가장 높게 발현되어 있기 때문에 발암과정에 관여한다고 추정된다. 그러므로, Cdc25B 억제제는 M기 정체(M phase arrest)를 유도하여 유망한 항암제 개발 목표가 될 수 있는 바, 여러 연구를 통하여 이에 대한 억제제 연구가 진행되었고, 그 결과가 보고되어 있다(Otani, T. et al., J. of Antibiotics 2000, 53, 337; Lazo, J. S. et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2000, 8, 1451).
5. VHR
이중 특이적 포스파타제인 VHR은 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 계열의 키나아제인 세포 외 신호 수용체 키나제(extracellular signal receptor kinase 1, ERK1)과 ERK2를 세포 외에서 조절함으로써 미토겐 시그널링(mitogenic signaling)을 조절한다. VHR은 세포 주기를 조절하고 있기 때문에 이의 억제제는 상술한 Cdc25B 억제제와 마찬가지로 항암제 등에 이용할 수 있다(Osada, H. et al., FEBS Letters 1995, 372, 54).
6. Prl -3
지금까지 결장암에서 나타나는 유전자 수준의 변화는 주로 종양 억제 유전자(tumor suppressor) 단백질들의 불활성화이었으나, 이들은 저분자 물질들에 의한 신약 표적으로 삼기에는 문제가 있었다. 최근 연구보고(Saha et al., Science 2001, 294, 1343)에서 Prl-3이라는 새로운 포스파타제가 여러 가지 결장암 세포의 전이에서 공통적으로 과발현되어 있음이 밝혀졌다. Prl-3의 활성은 결장암 전이에서 필수적인 것으로 보이므로, Prl-3의 효과적인 저해제 개발은 전이 단계의 결장암을 치료하는데 새로운 전기를 마련할 수 있는 중요한 신약표적이 될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 다양한 단백질 포스파타제는 과잉 발현되거나 활성이 변경되는 경우에는 다양한 질병의 진행이 유발되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들 단백질 포스파타제를 억제하는 물질의 개발은 특정 유형의 질병, 예를 들면, 당뇨병, 자가면역 질병 또는 다양한 형태의 암 예방 및 치료에 도움을 줄 수 있음을 시사한다.
이에, 본 발명자들은 로다닌으로부터 여러가지 유도체를 합성하고, 이들이 단백질 포스파타제를 억제할 수 있는 능력을 가지고 있음을 알아내고, 로다닌 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 대한 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 단백질 포스파타제의 활성을 억제할 수 있는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 로다닌 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이 의 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질병, 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 다양한 형태의 암 등의 질병 예방용 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112006001346284-pat00003
상기 식에서,
R1은 페닐-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 나이트로로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 할로겐 및 나이트로로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, CF3로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 페닐로 치환된 페닐-C1-C6알콕시,
C1-C6알콕시,
나이트로,
페녹시-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, 시아노로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, 4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘으로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시,
C1-C6알케닐옥시,
벤즈하이이드릴로 치환된 C1-C6알콕시, 벤조일로 치환된 C1-C6알콕시, 퓨란으로 치환된 C1-C6알콕시, 싸이오펜으로 치환된 C1-C6알콕시, 피리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 피리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, 모폴린으로 치환된 C1-C6알콕시, 벤질피페라진으로 치환된 C1-C6알콕시, 피롤리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, 테트라하이드로아이소퀴놀린으로 치환된 C1-C6알콕시, 이미다졸로 치환된 C1-C6알콕시, 카바졸로 치환된 C1-C6알콕시, 아크리딘으로 치환된 C1-C6알콕시,
벤조싸이아졸로 치환된 옥시-C1-C6알콕시, 아이소퀴놀린으로 치환된 옥시-C1-C6알콕시, 퀴놀린으로 치환된 옥시-C1-C6알콕시, 디벤조퓨란으로 치환된 옥시-C1-C6알콕시,
피리딘-옥시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 피리딘-옥시-C1-C6알콕시, 옥소로 치환된 피리딘-옥시-C1-C6알콕시,
C1-C6알콕시카보닐로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 아세틸로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 벤조일로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 메탄설포닐로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 벤젠설포닐로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시,
C1-C6알킬로 치환된 메틸아미노카보닐아미노-C1-C6알콕시, 페닐로 치환된 메틸아미노카보닐아미노-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 메틸아미노카보닐아미노-C1-C6알콕시,
벤질-NH-C(=S)-아미노-C1-C6알콕시,
페녹시, 할로겐으로 치환된 페녹시, 시아노로 치환된 페녹시,
모폴린, C1-C6알킬로 치환된 피페라진, 벤질로 치환된 피페라진,
피페리딘,
피롤리딘,
C1-C6알킬설포닐, 또는
C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐설포닐중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 하기 화합물 제1군의 치환체 중에서 선택될 수 있고;
삭제
<화합물 제1군>
Figure 112006001346284-pat00004
(상기 R1 가운데 A는 H, 1 또는 2 개의 할로겐, C1~C4 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1~C4 알콕시이다)
R2는 H, Br, 페닐-C1-C6알콕시 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시이고;
R3는 H,
할로겐,
히드록시,
할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시, 다이(C1-C6알킬)아민으로 치환된 C1-C6알콕시, 피페리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, 벤질피페라진으로 치환된 C1-C6알콕시, 모폴린으로 치환된 C1-C6알콕시, 테트라하이드로이소퀴놀린으로 치환된 C1-C6알콕시, 페녹사진으로 치환된 C1-C6알콕시, 인돌로 치환된 C1-C6알콕시, 이미다졸로 치환된 C1-C6알콕시, 카바졸린으로 치환된 C1-C6알콕시, 피리딘으로 치환된 C1-C6알콕시,
페녹시-C1-C6알킬카보닐로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 벤조일로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 아세틸로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 페닐아미노카보닐로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 벤질아미노카보닐로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 메탄설폰으로 치환된 아미노-C1-C6알콕시,
페닐-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시,
다이(C1-C6알킬)아민, 또는
다이(C1-C6알킬)아민으로 치환된 페닐 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 하기의 화합물 제2군의 치환체 중에서 선택될 수 있고;
<화합물 제2군>
Figure 112006001346284-pat00006
R4 는 H, 할로겐, 나이트로, C1-C6알콕시, 페닐-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 벤조싸이오펜, 벤조퓨란, C1-C6알콕시로 치환딘 페닐, 다이(C1-C6알킬)아민으로 치환딘 페닐, 벤조다이옥솔 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 하기 화합물 제3군의 치환체 중에서 선택될 수 있고;
<화합물 제3군>
Figure 112007067770659-pat00214
R5 는 H, C1-C6알콕시 또는 벤질옥시이고; 그리고,
상기 정의와 별개로, R3와 R4는 함께 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 형성할 수 있으며, R4와 R5는 함께 페닐을 형성할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 로다닌 유도체는;
1) 5-(2-벤질옥시-5-브로모벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
2) 5-(3-벤질옥시-나프탈렌-2-일메틸렌)-2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온,
3) 5-(2-벤질옥시-나프탈렌-1-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
4) 5-(5-브로모-2-펜에틸옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
5) 5-(5-브로모-2-아이소부톡시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
6) 5-(3-벤질옥시-7-브로모-나프탈렌-2-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
7) 5-(2,4-비스-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
8) 5-(2-벤질옥시-5-나이트로-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
9) 5-(2-벤질옥시-3-브로모-5-클로로-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
10) 5-(2-벤질옥시-6-메톡시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
11) 2-싸이옥소-5-(2,4,6-트리스-벤질옥시-벤질리덴)-싸이아졸리딘-4-온,
12) 5-[5-브로모-2-(4-클로로-2-나이트로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
13) 5-[5-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
14) 5-[5-브로모-2-(2-클로로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
15) 5-[5-브로모-2-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
16) 5-[5-브로모-2-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
17) 5-[5-브로모-2-(2,5-디메틸-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
18) 5-[2-(바이페닐-일메톡시)-5-브로모-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
19) 5-[5-브로모-2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
20) 5-[5-브로모-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
21) 5-[5-브로모-2-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
22) 5-[5-브로모-2-(4-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
23) 5-[5-브로모-2-(3-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
24) 5-[5-브로모-2-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
25) 5-[5-브로모-2-(2-나이트로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
26) 5-[5-브로모-2-(3-페닐-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
27) 5-[5-브로모-2-(5-페닐-펜틸옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
28) 5-(2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
29) 5-[3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-나프탈렌-2-나프탈렌-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
30) 5-[3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아 졸리딘-4-온,
31) 5-[3-(바이페닐-4-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
32) 5-(2-벤질옥시-4-디에틸아미노-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
33) 5-[2-(바이페닐-4-일메톡시)-4-디에틸아미노-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
34) 5-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-4-디에틸아미노-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
35) 5-[4-디에틸아미노-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
36) 5-(4-디에틸아미노-2-펜에틸옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
37) 5-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-나프탈렌-1-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
38) 5-[2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-1-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
39) 5-[5-브로모-2-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
40) 5-[5-브로모-2-(2-아이오도-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리 딘-4-온,
41) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-나프탈렌-1-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
42) 5-(2-펜에틸옥시-나프탈렌-1-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
43) 5-(5-클로로-2-나이트로-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
44) 5-[2,4-비스-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
45) 5-[2,3-비스-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
46) 5-(2,3-비스-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
47) 5-(2-벤질옥시-5-메톡시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
48) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-하이드록시-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
49) 5-(2,5-비스-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
50) 5-[2,5-비스-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
51) 5-[2,5-비스-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
52) 5-5-브로모-2-[2-(5-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
53) 5-[5-브로모-2-(1-페닐-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
54) 5-[5-브로모-2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
55) 5-[5-브로모-2-(1,1-디메틸-2-옥소-2-메틸l-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
56）5-(2-벤즈하이드릴옥시-5-브로모-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
57) 5-[5-브로모-2-(2-싸이오펜-2-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
58) 5-[5-브로모-2-(퓨란-2-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
59) 5-[5-브로모-2-(싸이오펜-2-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
60) 5-[5-브로모-2-(싸이오펜-3-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
61) 5-[5-브로모-2-(2-싸이오펜-3-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
62) 5-5-브로모-2-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
63) 5-[5-브로모-2-(피리딘-2-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
64) 5-[5-브로모-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
65) 5-[5-브로모-2-(2-싸이오펜-2-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
66) 5-[5-브로모-2-(1-퓨란-2-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
67) 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
68) 메탄설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
69) 2,4,6-트리메틸-벤젠설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
70) 4-브로모-벤젠설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
71) 5-(5-브로모-2-페녹시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
72) 5-(4-브로모-2-페녹시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
73) 5-(2-모폴린-4-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
74) 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
75) 5-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
76) 5-(5-브로모-2-모폴린-4-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
77) 5-[5-브로모-2-(2-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
78) 5-[5-브로모-2-(3-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
79) 5-[5-브로모-2-(4-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
80) 2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,
81) 5-[5-브로모-2-(2,4-디브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
82) 5-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-브로모-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
83) 5-(5-브로모-2-피페리딘-1-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
84) 5-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
85) 5-[4-브로모-2-(2-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
86) 5-[4-브로모-2-(3-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
87) 5-[2,4-비스-(4-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
88) 5-[5-브로모-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
89) 2-[5-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,
90) 5-(4-벤질옥시-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
91) 5-(5-벤조[b]싸이오펜-3-일-2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
92) 5-(5-벤조퓨란-2-일-2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
93) 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
94) 5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
95) 5-[4-(2-브로모-벤질옥시)-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
96) 5-[4'-디메틸아미노-4-(4-메톡시-벤질옥시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
97) 5-(4'-디메틸아미노-3-페녹시-바이페닐-4-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아 졸리딘-4-온,
98) 5-(4-벤질옥시-4'-메톡시에톡시-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
99) 5-[4'-디메틸아미노-4-(1-페닐-에톡시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
100) 5-[5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(1-페닐-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
101) 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
102) 5-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
103) 5-[4'-디메틸아미노-4-(3-메틸-부트-2-엔일록시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
104)　5-[4'-디메틸아미노-4-(1,1-디메틸-2-옥소-2-페닐-에톡시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
105）5-[5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(1,1-디메틸-2-옥소-2-페닐-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘- 4-온,
106）5-(4-벤즈하이드릴옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
107）5-(2-벤즈하이드릴옥시-5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤질리덴)-2-싸이옥소- 싸이아졸리딘-4-온,
108) 5-2-[2-(벤조싸이아졸-2-일옥시)-에톡시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
109) 5-5-브로모-2-[2-(아이소퀴놀린-5-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
110) 5-5-브로모-2-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
111) 5-5-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
112) 5-5-브로모-2-[2-(1-옥시-피리딘-3-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
113) 5-5-브로모-2-[2-(2-브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
114) 5-5-브로모-2-[2-(3-브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
115) 5-5-브로모-2-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
116) 5-5-브로모-2-[2-(3,5-디브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
117) 2-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹 시]-에톡시-벤조나이트릴,
118) 4-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에톡시-벤조나이트릴,
119) 5-5-브로모-2-[2-(2-클로로-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
120) 5-5-브로모-2-[2-(4-클로로-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
121) 5-5-브로모-2-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
122) 5-5-브로모-2-[2-(2-아이오도-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
123) 5-5-브로모-2-[2-(4-아이오도-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
124) 5-5-브로모-2-[2-(3-아이오도-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
125) 5-[5-브로모-2-(2-페녹시-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
126) 5-5-브로모-2-[2-(피리딘-3-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
127) 5-5-브로모-2-[2-(피리딘-4-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이 아졸리딘-4-온,
128) 5-5-브로모-2-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
129) 5-5-브로모-2-[2-(디벤조퓨란-2-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
130) 5-5-브로모-2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
131) 5-5-브로모-2-[2-(4-sec-부틸-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
132) 5-5-브로모-2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
133) 5-5-클로로-2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
134) 5-5-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페녹시)-프로폭시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
135) 5-5-브로모-2-[2-(퀴놀린-4-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
136) 5-5-브로모-2-[2-(아이소퀴놀린-1-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
137) 5-2-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에톡시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소 -싸이아졸리딘-4-온,
138) 5-[5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
139) 5-5-브로모-2-[2-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
140) 5-[5-브로모-2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
141) 5-[5-브로모-2-(2-카바졸-9-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
142) 5-2-[2-(9H-아크리딘-10-일)-에톡시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
143) 5-2-[3-(4-벤질-피페라진-1-일)-프로폭시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
144) 5-[5-브로모-2-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
145) 5-[5-브로모-2-(3-카바졸-9-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
146) 5-[5-브로모-2-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
147) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-브로모-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소- 싸이아졸리딘-4-온,
148) 5-[4-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에톡시]-2-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
149) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
150) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
151) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
152) 5-2-(2-브로모-벤질옥시)-4-[2-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
153) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-페녹사진-10-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
154) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-인돌-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
155) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
156) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-카바졸-9-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
157) 2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹 시]-에틸-메틸-카밤산 t-부틸 에스터,
158) 5-[5-브로모-2-(2-메틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온; 트리플루오로 아세트산 화합물,
159) 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-1-메틸-3-페닐-우레아,
160) 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아,
161) 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-3-에틸-1-메틸-우레아,
162) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-N-메틸-아세트아마이드,
163) 3-벤질-1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-1-메틸-싸이오우레아,
164) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-N-메틸-벤즈아마이드,
165) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-2-(4-클로로-페녹시)-N-메틸-아세트아마이드,
166) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-N-메틸-메탄설폰아마이드,
167) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹 시]-에틸-4,N-디메틸-벤젠설폰아마이드,
168) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-2-(4-클로로-페녹시)-아세트아마이드,
169) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-벤즈아마이드,
170) 1-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-3-페닐-우레아,
171) 1-벤질-3-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-우레아,
172) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-아세트아마이드,
173) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-메탄 설폰아마이드,
174) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 로다닌 유도체는 기하 및 광학 이성질체를 포함한다. 또한, 상기 로다닌 유도체의 유리형태, 산 또는 염기 부가염의 형태로도 존재할 수 있다. 이 경우, 산 부가염은 하이드로클로라이드, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 락트산, 말레산 또는 푸마르산이 바람직하고, 염기 부가염 은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 아민계 유기 염기염이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 상기 로다닌 유도체를 합성하는 경로는 여러가지가 가능하며, 이하에서 반응식 1~3을 통하여 각각을 구체적으로 설명한다. 이하에서, 하기 반응식 1~3에 표시되는 R1 내지 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 하기 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112006001346284-pat00010
상기 반응식 1에서 단계 (a)는 본 발명에 따른 로다닌 유도체를 합성하기 위한 중간체인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하기 위해, 이하의 3가지 제조방법 가운데 어느 하나에 의해 수행될 수 있다(제법 1~3).
제법 1: 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물인 로다닌 유도체 합성의 중간체를 얻기 위한 상기 단계 (a)는 화학식 2의 화합물을 질소 분위기 하에서 다양한 치환체를 갖는 알킬 또는 아릴 브로마이드와 적당한 염기의 존재하에 교반시킴으로써 수행될 수 있다. 반응이 종료되는 시점은 상기 화학식 2의 반응물질이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층 크로마토그래피에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
구체적으로는, 상기 염기로는 2~10 당량의 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소디움하이드라이드을 사용하는 것이 바람직하며, 촉매로써 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨을 사용할 수 있다.
반응의 용매로는 디메틸포름아마이드, 아세톤 등의 용매가 바람직하고, 반응온도는 실온~120 ℃ 범위 내인 것이 바람직하며, 반응은 1~36시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 상기 치환체를 갖는 알킬 또는 아릴 브로마이드로는 하기 화합물 제4군 가운데 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다.
<화합물 제4군>
Figure 112006001346284-pat00011
(A는 수소, 1 또는 2 개의 할로겐, C1~C4 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1~C4 알콕시이다)
제법 2: 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물인 로다닌 유도체 합성의 중간체를 얻기 위한 상기 단계 (a)는 미즈노브 반응(Mitsunobu reaction)을 이용할 수 있다 (O. Mitsunobu, Bull. Chem . Soc . Jpn . 1967, 40, 4235; O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1). 이 경우, 하기 화합물 제5군에 기재된 1~3 당량의 다양한 종류의 알콜 가운데 어느 하나의 알콜, 트리페닐포스핀, 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 조건하에서 반응시켜서 얻을 수 있다. 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에텔에테르 또는 벤젠에서 사용할 수 있고, 반응 온도는 0~30 ℃ 범위 내인 것이 바람직하며, 반응은 1~12시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
<화합물 제5군>
Figure 112006001346284-pat00012
(A는 수소, 1 또는 2 개의 할로겐, C1~C4 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1~C4 알콕시이다)
제법 3: 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물인 로다닌 유도체 합 성의 중간체를 얻기 위한 상기 단계 (a)는 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화합물 제6군의 다양한 종류의 설포닐 클로라이드 가운데 선택되는 어느 하나와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
<화합물 제6군>
Figure 112006001346284-pat00013
이 경우, 염기로는 1~3 당량의 피리딘 또는 트리에틸아민을, 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄을 사용할 수 있고, 반응온도는 0~30 ℃의 범위 내인 것이 바람직하고, 반응은 1~12시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
이후, 상술한 단계 (a) 가운데 어느 하나의 단계를 수행하여 얻어지는 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 얻기 위해, 상기 반응식 1의 단계 (d)를 수행할 수 있다.
단계 (d)는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 암모늄 아세테이트 또는 소듐 아세테이트, 및 아세트산 조건하에서 하기 화학식 4로 표시되는 2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온(로다닌)과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 얻는다. 이 경우, 상기 암모늄아세테이트 또는 소듐아세테이트는 2~5 당량이 바람직하고, 아세트산은 5~10 당량이 바람직하며, 용매로서는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매가 바람직하다. 또한, 반응온도는 5~120 ℃의 범위 내인 것이 바람직하 고, 반응은 3~24 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 반응이 종료되는 시점은 상기 화학식 3의 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층 크로마토그래피에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
Figure 112006001346284-pat00014
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 하기 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 제조하는 방법을 제공한다(제법 4).
Figure 112006001346284-pat00015
상기 반응식 2는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 합성하기 위해, 화학식 5로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 단계 (b)를 수행함으로써, 중간체인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유도한다.
제법 4: 구체적으로는, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 상업적으로 구매할 수 있다. 상기 단계 (b)는 화학식 5로 표시되는 화합물을 공지의 방법(Chen, C. et. al. J. Med . Chem . 2004, 47, 6821; Marsh, C. Eur . J. Org . Chem . 2003, 14, 2566)에 따라서 다양한 종류의 아민 또는 페놀 유도체와 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물을 얻을수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 상기 아민 또는 페놀 유도체로는 하기 화합물 제7군의 화합물 가운데 선택되는 것이 바람직하고, 무기 염기로는 탄산칼륨, 소디움 하이드라이드, 탄산 나트륨 등이 바람직하다.
<화합물 제7군>
Figure 112006001346284-pat00016
(상기 구조식에서 A는 수소, 1 또는 2 개의 할로겐, C1~C4 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1~C4 알콕시이다)
이 경우, 상기 아민 또는 무기염기의 양은 2~10 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 용매로서는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드와 같은 극성 용매가 바람직하다. 또한, 반응온도는 100~150 ℃의 범위 내인 것이 바람직하고, 반응은 3~24 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 단계 (b)의 종료 시점은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층 크로마토그래피에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
이후, 상기 단계 (b)에 의해 합성된 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 얻기 위해, 반응식 1에서 설명한 단계 (d)를 동일하게 수행할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 하기 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 제조하는 방법을 제공한다(제법 5).
Figure 112006001346284-pat00017
상기 반응식 3은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 합성하기 위해, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 단계 (c)를 수행함으로써, 중간체인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유도한다.
제법 5: 구체적으로, 상기 화학식 6의 화합물은 상업적으로 구매할 수 있다. 상기 단계 (c)는 화학식 6으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매조건하에서 보론산과 반응시켜 바이아릴 커플링을 유도하는 스즈끼반응(Suzuki reaction; Ismail, M. et. al. Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 5045; Mor, M et. al. J. Med . Chem . 2004, 47, 4998)에 의해 치환기 R4를 도입하는 반응이다. 이때, R1은 상술한 제법 1~3에 의해서 도입될 수 있다.
이 경우, 상기 단계 (c)에 사용되는 보론산으로는 하기 화합물 제8군의 보론산 가운데 어느 하나를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 물과 같은 극성용매가 바람직하고, 반응온도는 실온~120 ℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 반응에 사용되는 팔라듐 촉매의 양에 따라 반응은 3~15 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 이 경우, 팔라듐의 양은 0.01~0.3 당량이 바람직하다. 단계 (c)의 종료 시점은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 전부 소비되는 때이며, 이는 박층 크로마토그래피에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
<화합물 제8군>
Figure 112006001346284-pat00018
이후, 상기 단계 (c)에 의해 합성된 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 얻기 위해, 반응식 1에서 설명한 단계 (d)를 동일하게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 로다닌 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 통상적으로 이용되는 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다. 이 경우, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄설폰산, 캠포설폰산, 4-니트로벤젠설폰산, 히드록시-O-설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 포스파타제(phosphatase)의 활성에 의해 유발되는 질병의 예방용 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 포스파타제의 활성을 억제함으로써, 자가 면역 질병, 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 다양한 형태의 암 등의 질병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는, 예를 들면, 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사제, 정맥주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진 제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적인 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 화합물 1~174의 제조
실시예 1: 5-(2- 벤질옥시 -5- 브로모벤질리덴 )-2- 싸이옥소 - 싸이아졸리딘 -4-온(화합물 1)의 제조
Figure 112006001346284-pat00019
단계 1): 2- 벤질옥시 -5- 브로모벤즈알데하이드의 제조
5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(5 g, 24.9 mmol)를 아세톤(200 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드(5.11 mL, 29.9 mmol), 요오드화 칼륨(KI, 2.07 g, 12.45 mmol)및 탄산칼륨(K2CO3, 5.17 g, 37.4 mmol)을 가한 후, 70 ℃에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응의 생성 화합물을 에틸아세테이트(EtOAc)로 희석시키고, 식염수로 씻어준 후, 황산마그네슘(MgSO4)로 건조시키고 농축하였다. 이를 실리카 컬럼크로마토그래피(10 % 에틸아세테이트/헥산)를 이용하여 분리하고 농축하여 목적화합물 (5.88 g, 81 %)을 얻었다.
단계 2): 5-(2- 벤질옥시 -5- 브로모벤질리덴 )-2- 싸이옥소 - 싸이아졸리딘 -4-온의 제조
상기 단계 1)에서 얻은 2-벤질옥시-5-브로모벤즈알데하이드(0.29 g, 1 mmol)를 2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온(0.133 g, 1 mmol) 및 암모늄 아세테이트(0.154 g, 2 mmol)과 함께 벤젠(30 ml)에 녹이고, 아세트산(0.572 g, 10 mmol)을 가하여 110 ℃에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 이후, 상기 반응혼합물을 냉각시켜 얻은 고체를 여과시키고, 헥산 및 물로 세척하여 목적 화합물을 얻었다(0.289 g, 71%).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 13.8(brs, 1H), 7.90-7.59(m, 2H), 7.45-7.33(m, 6H), 7.19(d, J=9.0Hz, 1H), 5.25(s, 2H)
실시예 2: 5-[5- 브로모 -2-(2- 싸이오펜 -2-일- 에톡시 ) 벤질리덴 ]-2- 싸이옥소 - 싸이아졸리딘 -4-온(화합물 57)의 제조
Figure 112006001346284-pat00020
단계 1): 4- 브로모 -2-( 다이메톡시메틸 )페놀의 제조
5-브로모살리실알데하이드(4.00 g, 19.90 mmol)을 메탄올(50 ml)에 녹인 후, 오르토포름산 트리메틸(9.70 g, 10.00 ml, 91.41 mmol), TsOHㆍH2O (38.04 mg, 0.20 mmol)을 가하여 실온에서 1 시간 반응하였다. 이를 탄산칼륨(55.28 mg, 0.40 mmol)을 가하여 중화시킨 후, 식염수와 5 %-탄산수소나트륨(=1:1, 50 ml)으로 씻어주고 pet. ether로 추출하였다(×2). 상기 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 목적 화합물(흰색 고체, 4.92 g, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H) 7.34-7.29 (m, 2H) 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 5.51 (s, 1H) 3.84 (s, 9H).
단계 2): 2-((4- 브로모 -2-( 다이메톡시메틸 ) 페녹시 )에틸) 싸이오펜
상기 단계 1에서 제조된 4-브로모-2-(다이메톡시메틸)페놀(200 mg, 0.81 mmol)을 벤젠(15 ml)에 녹이고 트리페닐포스핀(254.42 mg, 0.97 mmol), 2-(2-싸이에닐)에탄올(124.34 mg, 0.11 ml, 0.97 mmol)을 가하였다. 얼음 수조를 이용하여 반응물의 온도를 0 ℃로 낮추고 여기에 디이소프로필 아조디카복실레이트(196.14 mg, 0.19 ml, 0.97 mmol)를 천천히 적가한 후 30분 동안 실온에서 반응하였다. 이 후, 식염수 및 에틸아세테이트로 추출하고, 상기 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 → 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1:20)로 정제하여 목적화합물(무색 오일, 270 mg, 93.4 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 5.0 ,1.4 Hz, 1H) 6.99-6.92 (m, 2H) 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 5.57 (s, 1H) 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 1H) 3.39-3.31 (m, 8H);
m/e (상대적 세기) 358 (M+2, 0) 356 (M+,0) 294 (5) 292 (4) 111 (100) 97 (72).
단계 3): 2-(2-( 싸이오펜 -2-일) 에톡시 )-5- 브로모벤즈알데하이드
상기 단계 2에서 제조한 2-((4-브로모-2-(다이메톡시메틸)페녹시)에틸)싸이오펜(230 mg, 0.64 mmol)을 THF (20 ml)에 녹인 후, 0 ℃로 낮춰어 1N-HCl (15 ml)을 가하였다. 1시간 동안 반응시킨 후, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화(약 pH 8)시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 목적화합물(노란색 반고체, 190 mg, 95.5 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H) 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H) 6.98-6.84 (m, 3H) 4.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
단계 4): 5-(2-(2-( 싸이오펜 -2-일) 에톡시 )-5- 브로모벤질리덴 )-2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -4-온의 제조
단계 3)에서 제조된 2-(2-(싸이오펜-2-일)에톡시)-5-브로모벤즈알데하이드(140 mg, 0.45 mmol)를 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온(59.94 mg, 0.45 mmol) 및 암모늄 아세테이트(69.37 mg, 0.90 mmol)와 함께 벤젠(15 ml)에 녹인 후, 아세트산(270.23 mg, 0.26 ml, 4.50 mmol)을 가하여 2 시간 동안 환류 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 냉각시키고, n-헥산과 물(각 5～10 ml씩)를 가하여 노란색 고체를 얻었다. 이를 n-헥산을 이용해 여과하여 최종 목적화합물(흰색 고체, 165 mg, 86.4 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (brs, 1H, NH) 7.76 (s, 1H) 7.62 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 6.97-6.93 (m, 2H) 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H);
m/e (상대적 세기) 427 (M+2, 3) 425 (M+,4) 111 (100) 45 (42)
실시예 3: 메탄설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소싸이아졸리딘-5-일리덴메틸) 페닐 에스터(화합물 68)의 제조
Figure 112006001346284-pat00021
단계 1): 메탄설폰산 4- 브로모 -2- 포름일 에스터
5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(0.5 g, 2.49 mmol)를 피리딘 5 mL에 녹인 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.342 g, 2.99 mmol)를 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 상기 반응액은 디클로로메탄으로 추출하고 식염수로 씻어준 후, MgSO4로 건조시키고 농축하여 컬럼 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)로 분리한 후 농축하여 목적화합물(0.407 g, 59 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 10.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H);
EI-MS m/z (상대적 세기) 280 (M+, 17), 200 (20), 143 (19), 79 (22), 63 (100), 53 (15)
단계 2): 메탄설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)페 닐 에스터의 제조
상기 단계 1에서 제조한 메탄설폰산 4-브로모-2-포름일 에스터(0.1 g, 0.353 mmol)를 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온(0.048 g, 0.358 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.055 g, 0.717 mmol)와 함께 벤젠 30 mL에 녹이고 아세트산(0.215 mL, 3.58 mmol)을 가하여 4시간 동안 110 ℃에서 환류 교반하였다. 상기 반응 화합물을 냉각시켜 얻은 고체를 여과한 후, 헥산과 물로 씻어서 목적화합물(0.029 g, 21 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H);
EI-MS m/z (상대적 세기) 393 (M+, 10), 300 (13), 227 (37), 199 (17), 79 (74), 59 (100)
실시예 4: 5-[5- 브로모 -2-(2- 브로모페녹시 ) 벤질리덴 ]-2- 싸이옥소싸이아졸리딘-4-온(화합물 77)의 제조
Figure 112006001346284-pat00022
단계 1): 5- 브로모 -2-(2- 브로모 - 페녹시 )- 벤즈알데하이드의 제조
5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(0.203 g, 1 mmol)를 DMA 2.5 mL에 녹이고 2-브로모페놀(0.182 g, 1.05 mmol)과 탄산칼륨(0.138 g, 1 mmol)을 넣고 120 ℃에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 상기 반응 화합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 식염수로 씻어준 후, MgSO4로 건조, 농축하여 컬럼크로마토그래피(20 % 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하고 농축하여 목적화합물(0.164 g, 46 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 10.53 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8 , 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
EI-MS m/z (상대적 세기) 356 (M+, 15), 275 (20), 200 (36), 75 (97), 63 (100), 50 (50).
단계 2): 5-[5- 브로모 -2-(2- 브로모페녹시 ) 벤질리덴 ]-2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -4-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5-브로모-2-(2-브로모페녹시)벤즈알데하이드(0.1 g, 0.281 mmol)를 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온(0.048 g, 0.358 mmol) 및 암모늄 아세테이트(0.055 g, 0.717 mmol)와 함께 벤젠 30 mL에 녹이고 아세트산(0.215 mL, 3.58 mmol)을 넣고 4시간 110 ℃에서 환류 교반시켰다. 반응 화합물을 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하고, 헥산 및 물로 씻어서 목적화합물(0.089 g, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H);
EI-MS m/z (상대적 세기) 300 (6), 120 (31), 76 (46), 59 (60), 40 (100).
실시예 5: 5-(4- 벤질옥시 -4'-디메틸아미노- 바이페닐 -3- 일메틸렌 )-2- 싸이옥소 -싸이아졸리딘-4-온(화합물 95)의 제조
Figure 112006001346284-pat00023
단계 1): 4'-디메틸아미노-4- 하이드록시바이페닐 -3- 카브알데하이드의 제조
감압튜브에서 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(0.5 g, 2.49 mmol), 4-디메틸아미노페닐 보론산(0.62 g, 3.73 mg), 디클로로[1,1'-페로세닐비스(디페닐-포스핀)]팔라듐(Ⅱ)디클로로메탄 (Pd(dppf)Cl2, 0.33 g, 0.40 mmol, 'dppf'=1,1'-bis(diphenylphospino)ferrocene) 및 탄산나트륨(0.53 g, 4.98 mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르 : 물(15 ml: 5 ml)에 용해시키고, 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 생성물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 식염수로 세척한 후, 무수 MgSO4 건조시키고, 이를 농축하여 컬럼크로마토그래피(10 % 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하였다. 이를 다시 농축하여, 4'-디메틸아미노-4-하이드록시바이페닐-3-카브알데하이드를 얻었다(0.383 g, 64 %).
단계 2): 4- 벤질옥시 -4' 디메틸아미노바이페닐 -3- 카브알데하이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 4'-디메틸아미노-4-하이드록시바이페닐-3-카브알데 하이드(0.1 g, 0.41 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서와 같은 방법을 수행하여 4-벤질옥시-4' 디메틸아미노바이페닐-3-카브알데하이드(0.114 g, 83 %)를 얻었다.
단계 3): 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아 졸리딘 -4-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 4-벤질옥시-4' 디메틸아미노바이페닐-3-카브알데하이드(0.1 g, 0.302 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서와 같은 방법으로 2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온(0.04 g, 0.302 mmol)과 반응시켜 목적 화합물을 얻었다(0.081 g, 60 %).
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 7.89(s, 1H), 7.68(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.26(m, 3H), 6.84(d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 2.94(s, 6H)
< 실시예 6> 5-5- 브로모 -2-[2-(3- 브로모페녹시 ) 에톡시 ] 벤질리덴 -2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -4-온(화합물 114)의 제조
Figure 112006001346284-pat00024
단계 1 : 5- 브로모 -2-(2- 브로모에톡시 ) 벤즈알데하이드의 제조
5-브로모살리실알데하이드 (5.00 g, 24.87 mmol)를 DMF (200 ml)에 녹이고 K2CO3 (4.47 mg, 32.34 mmol), 1,2-다이브로모에탄 (46.73 mg, 21.44 ml, 248.73 mmol)을 가한 뒤 50 ℃에서 9 시간 동안 가열 교반시켰다. 반응 후 상온으로 식힌 뒤 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였으며, 수기 유기층은 NH4Cl 포화수용액으로 한번 더 씻어 주었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산 1/9→1/5) 하여 목적화합물을 얻었다 (노란색 고체, 300 mg, 90.1 %)을 얻었다.
단계 2 : 5- 브로모 -2-[2-(3- 브로모페녹시 ) 에톡시 ] 벤즈알데하이드
단계 1에서 제조한 5-브로모-2-(2-브로모에톡시)벤즈알데하이드 (170 mg, 0.55 mol)을 DMF (20 ml)에 녹이고 K2CO3 (229.43 mg, 1.66 mmol), KI (9.96 mg, 0.06 mmol), 3-브로모페놀 (95.46 mg, 0.55 mmol)을 가한 뒤 2 시간 동안 가열 교반시켰다. 반응 후 상온으로 냉각시킨 후, 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였으며, 수기 유기층은 NH4Cl 포화수용액으로 한 번 더 씻어 주었다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1/9) 하여 목적화합물 (연노란색 고체, 161 mg, 72.7 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H) 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) 7.17-7.09 (m, 3H) 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 6.89-6.83 (m, 1H) 4.46-4.34 (m, 4H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 400 (M+2, 7) 398 (M+, 6) 120 (88) 63 (100).
단계 3 : 5-5- 브로모 -2-[2-(3- 브로모페녹시 ) 에톡시 ] 벤질리덴 -2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -4-온의 제조
단계 2에서 제조한 5-브로모-2-[2-(3-브로모페녹시)에톡시]벤즈알데하이드 (146 mg, 0.36 mmol)를 벤젠 (15 ml)에 녹인 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온과 반응시켜 목적화합물 (노란색 고체, 145 mg, 77.5 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.64 (m, 2H) 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.29-7.21 (m, 3H) 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) 4.46 (m, 2H) 4.41 (m, 2H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 436 (15) 157 (24) 155 (24) 120 (87) 40 (100).
< 실시예 7> 5-[2-(2- 브로모벤질옥시 )-4-(2- 모폴린 -4- 일에톡시 ) 벤질리덴 ]-2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온(화합물 149)의 제조방법
Figure 112006001346284-pat00025
단계 1 : 2-(2- 브로모벤질옥시 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 벤즈알데하이드의 제조
문헌의 방법 (J. Med. Chem. 1979, 22, 1535)의 방법으로부터 얻어진 2-하이드록시-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)벤즈알데하이드(3 g, 13.45 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 목적화합물(4.4 g, 83 %)를 얻었다.
단계 2 : 2-(2- 브로모벤질옥시 )-4- 하이드록시벤즈알데하이드의 제조
단계 1에서 제조한 2-(2-브로모벤질옥시)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)벤즈알데하이드(4.4 g)을 10 % HCL 30 mL와 EtOH 20 mL에 녹이고 1시간 교반한 다음 에틸아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘(MgSO4)로 건조시키고 농축하였다. 생성된 고체를 헥산으로 씻어준 후 목적화합물(3.78 g, 91 %)를 얻었다.
단계 3 : 2-(2- 브로모벤질옥시 )-4-(2- 브로모에톡시 )- 벤즈알데하이드의 제조
단계 2에서 제조한 2-(2-브로모벤질옥시)-4-하이드록시벤즈알데하이드 (1.34 g, 4.36 mmol)를 DMF에 녹인 후, K2CO3 (3.01 g, 21.8 mmol), 다이브로모에탄 (8.19 g, 43.6 mmol)을 넣고 18시간 동안 교반하였다. 그 후 냉각하여 여과하고 식염수로 씻어주고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출된 화합물을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하여 목적화합물 (흰색 고체, 1.68 g, 93 %)을 얻었다.
단계 4 : 2-(2- 브로모벤질옥시 )- 4-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 ) 벤즈알데하이드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 2-(2-브로모벤질옥시)-4-(2-브로모에톡시)벤즈알데하이드 (100 mg, 0.241 mmol)을 아세톤에 녹인 후, K2CO3(66.6 mg, 0.482 mmol), NaI(3.6 mg, 0.024 mmol), 모폴린 (0.032 ml, 0.362 mmol)을 넣고 환류 교반한다. 24시간 후 냉각하여 여과한 후 식염수로 씻어주고 CH2Cl2로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (50 % EA/Hx)하여 목적화합물 (노란색 오일, 52 mg, 51 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J=4.8 Hz, 4H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 419(M+, 0.2), 293(9), 149(34), 100(85), 42(100).
단계 5 : 5-[2-(2-브로모벤질옥시)-4-(2-모폴린-4-일에톡시)벤질리덴]-2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온(화합물 149)의 제조
상기 단계 4에서 제조한 2-(2-브로모벤질옥시)- 4-(2-모폴린-4-일-에톡시)벤즈알데하이드 (43 mg, 0.102 mmol)를 벤젠에 녹인 후 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온과 반응시켜 목적화합물 (노란색 고체, 25 mg, 46 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.70 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J=4.6 Hz, 4H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 534(M+, 0.5), 169(5), 114(26), 100(100).
< 실시예 8> 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]에틸-3-에틸-1-메틸우레아(화합물 161)의 제조
Figure 112006001346284-pat00026
단계 1 : t-부틸 2- 하이드록시에틸메틸카바메이트의 제조
2-(메틸아미노)에탄올 (500 mg, 0.53 ml, 6.66 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml)에 녹이고 Boc2O (1.48 g, 6.79 mmol)을 가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응물을 식염수와 CH2Cl2로 추출하였으며, 수기 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압농축하여 무색 오일의 목적화합물을 얻었다 (무색 오일, 정량적);
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.74 (q, J = 10.5, 5.2 Hz, 2H) 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H) 2.91 (s, 3H) 1.45 (s, 9H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 144 (20) 102 (24) 57 (70) 44 (100).
단계 2 : t-부틸 2-(4- 브로모 -2-( 다이메톡시메틸 ) 페녹시 ) 에틸메틸카바메이트
4-브로모-2-다이메톡시메틸페놀 (6.00 g, 24.3 mmol)을 벤젠 (100 ml)에 녹이고 트리페닐포스핀 (7.63 g, 29.1 mmol), 상기 단계 1에서 제조한 t-부틸 2-하이드록시에틸메틸카바메이트 (5.10 g, 29.1 mmol)를 가하였다. 얼음조를 이용하여 반응물의 온도를 0 ℃로 낮추고 여기에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (5.88 g. 5.73 ml, 29.1 mmol)를 천천히 적가한 후 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후 식염수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산 =1/20)로 정제하여 목적화합물 (무색 오일, 11.30 g, 96.1 %)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H) 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 5.57 (s, 1H) 4.09 (m, 2H) 3.62 (m, 2H) 3.34 (s, 6H) 2.99 (s, 3H) 1.46 (s, 9H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 390 (1) 216 (16) 102 (100) 57 (87).
단계 3 : t-부틸 2-(4- 브로모 -2- 포르밀페녹시 )- 에틸메틸카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 t-부틸 2-(4-브로모-2-(다이메톡시메틸)페녹시)에틸메틸카바메이트 (300 mg, 0.74 mmol)를 THF (15 ml)에 녹인 후, 0 ℃에서 1N-HCl (20 ml)을 가하였다. 2 시간 반응 후, NaHCO3 포화수용액으로 중화 (약 pH 8)하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1/9)로 정제하여 목적화합물 (무색 오일l, 259 mg, 98.4 %)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.4 (s, 1H) 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 7.62 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 4.20 (m, 2H) 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H) 2.98 (s, 3H) 1.47 (s, 9H).
단계 4 : 5- 브로모 -2-(2- 메틸아미노에톡시 )- 벤즈알데하이드 트리플루오로 아세트산의 제조
t-부틸 2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)에틸메틸카바메이트 (1.26 g, 3.52 mmol)을 CH2Cl2 (50 ml)에 녹이고 0 ℃로 낮추어 TFA (4.01 g, 2.71 mmol, 35.17 mmol)를 가한 다음 9 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나면 반응물을 그대로 감압농축하고 완전히 건조하여 목적화합물(짙은 갈색 오일, 정량적)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.64 (brs, acid, TFA) 8.95 (s, 1H) 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.79 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.61 (m, 2H) 4.29 (m, 2H) 3.64 (s, 3H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 214 (13) 212 (14) 69 (61) 44 (100).
단계 5 : 1-[2-(4- 브로모 -2- 포르밀페녹시 )에틸]-3-에틸-1- 메틸우레아의 제조
상기 단계 5에서 제조한 5-브로모-2-(2-메틸아미노에톡시)벤즈알데하이드 트리플루오로 아세트산 (400 mg, 1.07 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml) 에 녹이고, Et3N (130.33 mg, 0.18 ml, 1.29 mmol)을 가하여 2～3 분 동안 교반하였다. 여기에 Ethyl isocyanate (76.40 mg, 85 ㎕, 1.07 mmol)를 가하고 실온에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응 후 상기 반응물을 식염수와 CH2Cl2로 추출(×3)하였으며, 수기 유 기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산=1/1→CH2Cl2/CH3OH→98/2)로 정제하여 목적화합물 (연노란색 고체, 204 mg, 57.7 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H, CHO) 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.62 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 4.49 (brs, 1H, NH) 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H) 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H) 3.34-3.21 (m, 2H) 3.00 (s, 1H, N-CH3) 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 330 (M+2, 0.2) 328 (M+, 0.2) 129 (19) 57 (32) 44 (100).
단계 6 : 1-2-[4- 브로모 -2-(4-옥소-2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -5- 일리덴메틸 ) 페녹시 ]에틸-3-에틸-1-메틸우레아의 제조
상기 단계 5에서 제조한 1-[2-(4-브로모-2-포르밀페녹시)에틸]-3-에틸-1-메틸우레아 (140 mg, 0.43 mmol)를 벤젠 (15 ml)에 녹인 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온과 반응시켜 목적화합물 (노란색 고체, 31 mg, 16.2 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H) 7.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H) 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 6.28 (t, J = 4.9 Hz, 1H, NH) 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.03 (q, J = 19.4, 13.8, 6.8 Hz, 2H) 2.89 (s, 3H, N-CH3) 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 258 (4) 256 (4) 149 (3) 129 (25) 44 (100).
< 실시예 9> N-2-[3-(2- 브로모벤질옥시 )-4-((4-옥소-2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -5-일리덴)메틸)페녹시]에틸벤즈아마이드(화합물 169)의 제조
Figure 112006001346284-pat00027
단계 1 : t-부틸-2-(3-(2- 브로모벤질옥시 )-4- 포르밀페녹시 ) 에틸카바메이트의 제조
2-(2-브로모벤질옥시)-4-하이드록시벤즈알데하이드 (60 mg, 0.20 mmol)를 DMF (10 ml)에 녹인 뒤 t-부틸-2-브로모에틸카바메이트 (43.70 g, 0.20 mmol), K2CO3 (54.18 mg, 0.39 mmol)을 가하여 100 ℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응완료 후, 상기 반응물을 NH4Cl 포화수용액과 에틸아세테이트로 추출하였으며, 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1/9→1/5)로 분리하여 목적화합물 (연노란색 고체, 69 mg, 79.3 %)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.99 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 10.9, 5.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 451 (M+2, 1), 449 (M+, 1), 394 (1), 169 (85), 88 (80), 57 (100).
단계 2 : 4-(2- 아미노에톡시 )-2-(2- 브로모벤질옥시 ) 벤즈알데하이드의 제조
단계 1에서 제조한 t-부틸-2-(3-(2-브로모벤질옥시)-4-포르밀페녹시)에틸카바메이트 (449 mg, 1mmol)를 CH2Cl2에 녹이고 0 ℃로 온도를 낮춘 후 TFA (30 eq.)를 적가한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 반응완료 후, 상기 반응물은 그대로 감압농축하고 완전히 건조한 뒤 목적화합물(448 mg, 100 %)을 얻었으며, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. NMR 확인은 Et3N로 base 처리한 후 free amine 형태로 만든 후 CDCl3에 녹여 확인하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H) 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.64-7.53 (m, 2H) 7.41-7.33 (m, 1H) 7.27-7.19 (m, 1H) 6.76 (brs, NH2) 6.59-6.52 (m, 2H) 5.23 (s, 2H) 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H) 3.82 (q, J = 10.5, 5.1 Hz, 2H).
단계 3 : N-(2-(3-(2- 브로모벤질옥시 )-4- 포르밀페녹시 )에틸) 벤즈아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조한 4-(2-아미노에톡시)-2-(2-브로모벤질옥시)벤즈알데하이드 (200 mg, 0.43 mmol)를 CH2Cl2 (20 ml)에 녹이고 Et3N (87.02 mg, 0.12 ml, 0.86 mmol)을 가하여 2～3 분 동안 교반하였다. 여기에 벤조일클로라이드 (60.45 mg, 50 ㎕, 0.43 mmol)를 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응완료 후, 상기 반응물을 식염수와 CH2Cl2로 추출(×3)하였으며, 수기 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 여액을 감압 농축하였다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1/5→1/3)로 분리하여 목적화합물 (흰색 고체, 78 mg, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 3H), 7.76-7.37 (m, 6H), 7.33-7.19 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 454 (M+, 0.5), 169 (123), 148 (100), 105 (53).
단계 4 : N-2-[3-(2- 브로모벤질옥시 )-4-((4-옥소-2- 싸이옥소싸이아졸리딘 -5- 일리덴 ) 메틸 ) 페녹시 ] 에틸벤즈아마이드
단계 3에서 제조한 N-(2-(3-(2-브로모벤질옥시)-4-포르밀페녹시)에틸)벤즈아마이드 (60 mg, 0.13 mmol)을 benzene (10 ml)에 녹인 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온과 반응시켜 목적화합물 (노란색 고체, 65 mg, 87.8 %)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (m, 1H) 7.88-7.84 (m, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.61-7.32 (m, 7H) 6.86-6.78 (m, 2H) 5.26 (s, 2H) 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H);
mass spectrum m/e (relative intensity) 169 (22), 148 (100), 105 (46), 77 (45).
이하에는 상기 실시예 1~9의 제조방법 중 어느 하나의 제조방법에 의해 제조되는 본 발명의 로다닌 유도체의 구조식 및 1H NMR 데이터를 표 1~9에 나타내었다.
실시예 1 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ
1
Figure 112007067770659-pat00028
 13.8 (brs, 1H), 7.90-7.59 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.19 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), (실시예 1)
2
Figure 112007067770659-pat00029
 13.85 (brs, 1H), 8.04-7.79 (m, 3H), 7.55 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 8H), 5.32 (s, 2H)
3
Figure 112007067770659-pat00030
 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.57-7.28 (m, 8H), 5.41 (s, 2H)
4
Figure 112007067770659-pat00031
 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.10 (m, 7H), 4.28 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.4Hz, 2H)
5
Figure 112007067770659-pat00032
 7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.86 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.08 (qin, 1H), 0.98 (d, J=6.6Hz, 6H)
6
Figure 112007067770659-pat00033
 8.35 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.79-7.51 (m, 2H), 7.65-7.36 (m, 6H), 5.31 (s, 2H)
7
Figure 112007067770659-pat00034
 7.81 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 10H), 6.91 (m, 2H), 5.19 (s, 2H)
8
Figure 112007067770659-pat00035
 8.39-8.33 (m, 1H), 8.21-8.21 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.74-7.41 (m, 6H), 5.44 (s, 2H)
9
Figure 112007067770659-pat00036
 7.97 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 7H), 4.95 (s, 2H)
10
Figure 112007067770659-pat00037
 7.85 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 6H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.27 (s, 2H)
11
Figure 112007067770659-pat00038
 7.90 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 15H), 6.49 (s, 2H), 5.30 (s, 4H), 5.14 (s, 2H)
12
Figure 112007067770659-pat00039
 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)
13
Figure 112007067770659-pat00040
 7.75-7.70 (m, 1H), 7.54-7.34 (m, 6H), 5.30 (s, 2H)
14
Figure 112007067770659-pat00041
 7.71 (s, 1H), 7.58-7.39 (m, 5H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)
15
Figure 112007067770659-pat00042
 7.74-7.62 (m, 4H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)
16
Figure 112007067770659-pat00043
 7.76 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)
17
Figure 112007067770659-pat00044
 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)
18
Figure 112007067770659-pat00045
 7.73-7.63 (m, 6H), 7.66-7.33 (m, 6H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)
19
Figure 112007067770659-pat00046
 7.84 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)
20
Figure 112007067770659-pat00047
 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.20 (s, 2H)
21
Figure 112007067770659-pat00048
 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.28 (s. 2H)
22
Figure 112007067770659-pat00049
 7.68-7.58 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H)
23
Figure 112007067770659-pat00050
 7.66 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H)
24
Figure 112007067770659-pat00051
 7.73-7.65 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.23 (m, 4H), 5.27 (s, 2H)
25
Figure 112007067770659-pat00052
 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.60 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)
26
Figure 112007067770659-pat00053
 7.98 (s, 1H) 7.48-7.45 (m, 2H) 7.31-7.18 (m, 5H) 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.19 (quin, J = 6.9, 4.6, 2.3 Hz, 2H)
27
Figure 112007067770659-pat00054
 9.16 (brs, NH) 7.98 (s, 1H) 7.48-7.44 (m, 2H) 7.32-7.26 (m, 3H) 7.22-7.18 (m, 2H) 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H) 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.22 (quin, J = 9.2, 6.9, 2.3 Hz, 2H)
28
Figure 112007067770659-pat00055
 7.87 (s, 1H), 7.51-7.32 (m, 7H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.26 (s, 2H)
29
Figure 112007067770659-pat00056
 78.04-7.85 (m, 3H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.58-7.33 (m, 5H), 5.38 (s, 2H)
30
Figure 112007067770659-pat00057
 78.10-7.81 (m, 4H), 7.56-7.40 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.77 (s, 6H)
31
Figure 112007067770659-pat00058
 8.06-7.98 (m, 4H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 7H), 7.56-7.37 (m, 4H), 5.40 (s, 2H)
32
Figure 112007067770659-pat00059
 7.84 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 1.06 (t, J = 6.4 Hz, 6H)
33
Figure 112007067770659-pat00060
 7.86 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 4H), 7.58-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 6.6 Hz, 6H)
34
Figure 112007067770659-pat00061
 7.69 (s, 1H), 7.59-7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52-6.44 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 6H)
35
Figure 112007067770659-pat00062
 7.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.48-6.46 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.42 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.07 (t, J = 6.6 Hz, 6H)
36
Figure 112007067770659-pat00063
 7.84 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.50-6.40 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
37
Figure 112007067770659-pat00064
 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.83-7.61 (m, 2H), 7.57-7.22 (m, 5H), 5.42 (s, 2H)
38
Figure 112007067770659-pat00065
 8.10-8.06 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.43 (m, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.71 (s, 6H)
39
Figure 112007067770659-pat00066
 7.75 (s, 1H) 7.34-7.30 (m, 3H) 7.23-7.16 (m, 1H) 7.07-6.92 (m, 2H) 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H) 5.09 (s, 2H)
40
Figure 112007067770659-pat00067
 7.76 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)
41
Figure 112007067770659-pat00068
 8.13-8.02 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01-7.25 (m, 7H), 5.41 (s, 2H)
42
Figure 112007067770659-pat00069
 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 7.61-7.40 (m, 3H), 7.36-7.21 (m, 5H), 4.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
43
Figure 112007067770659-pat00070
 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 3H)
44
Figure 112007067770659-pat00071
 7.81 (s, 1H), 7.74-7.58 (m, 4H), 7.08-7.30 (m, 5H), 6.96-6.84 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.24 (s, 2H)
45
Figure 112007067770659-pat00072
 7.81 (s, 1H), 7.61-7.31 (m, 8H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 4H)
46
Figure 112007067770659-pat00073
 7.71 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.45-7.20 (m, 10H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)
47
Figure 112007067770659-pat00074
 7.84 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.24-7.05 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
48
Figure 112007067770659-pat00211
 13.6 (br, 1H), 10.54 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.23 (m, 5H), 6.59-6.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H)
49
Figure 112007067770659-pat00076
 7.79 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 10H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)
50
Figure 112007067770659-pat00077
 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 2H), 7.47-7.23 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)
51
Figure 112007067770659-pat00078
 7.64 (s, 1H), 7.57-7.28 (s, 8H), 6.98 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H)
52
Figure 112007067770659-pat00079
 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H) 7.58 (s, 2H) 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 2H) 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 4.53 (s, 4H)
53
Figure 112007067770659-pat00080
 7.83 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.46-7.22 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
54
Figure 112007067770659-pat00081
 7.68-7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.8 Hz, 6H)
55
Figure 112007067770659-pat00082
 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.40 (m, 5H), 6.54 (d, J = 9.9 Hz , 1H), 1.73 (s, 6H)
56
Figure 112007067770659-pat00083
 7.91 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 12H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H)
실시예 2 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
57
Figure 112006001346284-pat00084
 13.81 (brs, 1H, NH) 7.76 (s, 1H) 7.62 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 6.97-6.93 (m, 2H) 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ( 실시예 2)
58
Figure 112006001346284-pat00085
 7.72-7.63 (m, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H) 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 6.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H) 3.32 (s, 4H)
59
Figure 112006001346284-pat00086
 7.81 (s, 1H) 7.42-7.37 (m, 2H) 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 5.0, 1.6 H, 1H) 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 5.26 (s, 2H)
60
Figure 112006001346284-pat00087
 7.89 (s, 1H) 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H) 7.41-7.27 (m, 3H) 7.09 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 5.16 (s, 2H)
61
Figure 112006001346284-pat00088
 7.85 (s, 1H) 7.43-7.27 (m, 2H) 7.26-7.23 (m, 1H) 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H) 6.99 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H) 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H) 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
62
Figure 112006001346284-pat00089
 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 2.58 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H) 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
63
Figure 112006001346284-pat00090
 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 7.87-7.82 (m, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) 7.51-7.48 (m, 2H) 7.40-7.34 (m, 1H) 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 5.35 (s, 2H)
64
Figure 112006001346284-pat00091
 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.14(d, J=9H, 1H), 4.27 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 4H), 2.98 (t, J=5.4Hz, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H)
65
Figure 112006001346284-pat00092
 8.49 (d, J=4Hz, 1H), 7.72-7.54 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.4Hz, 2H)
66
Figure 112006001346284-pat00093
 7.63-7.59 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 3H), 5.26 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.33-1.12 (m, 2H), 1.21 (t, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 3 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
67
Figure 112006001346284-pat00094
 7.81 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)
68
Figure 112006001346284-pat00095
 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); ( 실시예 3)
69
Figure 112006001346284-pat00096
 7.78 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.23 (s, 3H)
70
Figure 112006001346284-pat00097
 7.85-7.78 (m, 4H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H)
실시예 4 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
71
Figure 112006001346284-pat00098
 7.65-7.61 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26-7.07 (m, 3H), 6.85-6.80 (m, 1H)
72
Figure 112006001346284-pat00099
 7.69 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.98 (s, 1H)
73
Figure 112006001346284-pat00100
 8.00 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.91 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.98 (t, J=4.5 Hz, 4H)
74
Figure 112006001346284-pat00101
 7.66 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 2H), 3.31 (brs, 4H), 3.21 (brs, 4H), 2.83 (s, 3H)
75
Figure 112006001346284-pat00102
 7.97 (s, 1H), 7.45-7.29 (m, 7H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H)
76
Figure 112006001346284-pat00103
 7.85 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 3.89 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.94 (t, J=4.5 Hz, 4H)
77
Figure 112006001346284-pat00104
 7.83-7.74 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ( 실시예 4)
78
Figure 112006001346284-pat00105
 7.85-7.62 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H)
79
Figure 112006001346284-pat00106
 7.67-7.59 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 9.8 Hz, 1H)
80
Figure 112006001346284-pat00107
 8.07-8.06 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H)
81
Figure 112006001346284-pat00108
 7.97 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 2H)
82
Figure 112006001346284-pat00109
 7.59-7.37 (m, 8H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.96 (brs, 4H), 2.78 (brs, 4H)
83
Figure 112006001346284-pat00110
 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.85 (brs, 4H), 1.66-1.56 (m, 6H)
84
Figure 112006001346284-pat00111
 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.10 (brs, 4H), 1.87 (brs, 4H)
85
Figure 112006001346284-pat00112
 7.84-7.77 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.81 (s, 1H)
86
Figure 112006001346284-pat00113
 7.62-7.36 (m, 6H), 7.16-7.09 (m, 2H)
87
Figure 112006001346284-pat00114
 7.68-7.36 (m, 6H), 7.11-6.93 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H)
88
Figure 112006001346284-pat00115
 7.68 (dd, J=8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (2, 2H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2H), 3.32 (brs, 4H), 3.19 (brs, 4H), 2.83 (s, 3H)
89
Figure 112006001346284-pat00116
 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
실시예 5 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
90
Figure 112006001346284-pat00117
 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.60-7.30 (m, 1H), 5.32 (s, 2H)
91
Figure 112006001346284-pat00118
 8.12-8.07 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 10H), 5.35 (s, 2H)
92
Figure 112006001346284-pat00119
 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.38 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.51-7.25 (m, 10H), 5.34 (s, 2H)
93
Figure 112006001346284-pat00120
 7.89 (s, 1H), 7.68(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (s, 6H); ( 실시예 5)
94
Figure 112006001346284-pat00121
 7.92-7.72 (m, 2H), 7.56-7.31 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.94 (s, 6H)
95
Figure 112006001346284-pat00122
 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.26 (m, 7H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.93 (s, 6H)
96
Figure 112006001346284-pat00123
 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.17 (m, 6H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 6H)
97
Figure 112006001346284-pat00124
 7.66-7.36 (m, 7H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H)
98
Figure 112006001346284-pat00125
 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.26 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
99
Figure 112006001346284-pat00126
 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 8H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.69 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
100
Figure 112006001346284-pat00127
 13.87 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.52-6.98 (m, 10H), 6.05 (s, 2H), 5.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
101
Figure 112006001346284-pat00128
 13.81 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.24 (m, 8H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (s, 6H)
102
Figure 112006001346284-pat00129
 13.84 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.56-6.99 (m, 10H), 6.07 (s, 2H), 5.32 (s, 2H)
103
Figure 112006001346284-pat00130
 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.49 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
104
Figure 112006001346284-pat00131
 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.44 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.74 (s, 6H)
105
Figure 112006001346284-pat00132
 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.41 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 1.75 (s, 6H)
106
Figure 112006001346284-pat00133
 8.05 (s, 1H), 7.66-7.11 (m, 15H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.92 (s, 6H)
107
Figure 112006001346284-pat00134
 8.07 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.55-6.97 (m, 15H), 6.77 (s, 1H), 6.05 (s, 2H)
실시예 6 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ
108
Figure 112007067770659-pat00135
 7.62-7.59 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.40-7011 (m, 2H), 4.41 (s, 4H)
109
Figure 112007067770659-pat00136
 8.76 -8.74 (m, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 4H)
110
Figure 112007067770659-pat00212
 8.19 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)
111
Figure 112007067770659-pat00213
 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J= 6.4 hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 1H), 4.46 (s, 4H)
112
Figure 112007067770659-pat00139
 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J= 6.4 hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 1H), 4.46 (s, 4H)
113
Figure 112007067770659-pat00140
 7.84 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.57 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) 7.40-7.32 (m, 3H) 7.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.91 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) 4.59-4.53 (m, 2H) 4.50-5.27 (m, 2H)
114
Figure 112007067770659-pat00141
 7.70-7.64 (m, 2H) 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.29-7.21 (m, 3H) 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) 4.46 (m, 2H) 4.41 (m, 2H); (실시예 6)
115
Figure 112007067770659-pat00142
 7.68-7.64 (m, 2H) 7.47-7.36 (m, 3H) 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 6.97 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H) 4.45 (m, 2H) 4.38 (m, 2H)
116
Figure 112007067770659-pat00143
 7.77 (s, 1H) 7.64-7.60 (m, 2H) 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.25-7.17 (m, 2H) 4.47 (m, 4H)
117
Figure 112007067770659-pat00144
 7.73-7.63 (m, 4H) 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.49-7.25 (m, 2H) 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 4.57-4.53 (m, 4H)
118
Figure 112007067770659-pat00145
 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H) 7.67-7.65 (m, 2H) 7.47 (s, 1H) 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 4.49 (s, 4H)
119
Figure 112007067770659-pat00146
 7.71-7.65 (m, 2H) 7.48 (s, 1H) 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.36-7.25 (m, 3H) 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 4.51-4.47 (m, 4H)
120
Figure 112007067770659-pat00147
 7.65-7.55 (m, 3H) 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 4.51-4.47 (m, 4H)
121
Figure 112007067770659-pat00148
 7.64-7.62 (m, 2H) 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.29-7.22 (m, 2H) 4.51-4.47 (m, 4H)
122
Figure 112007067770659-pat00149
 7.78-7.74 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 4H)
123
Figure 112007067770659-pat00150
 7.69 (s, 1H) 7.65-7.55 (m, 3H) 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 4.47-4.44 (m, 2H) 4.36-4.34 (m, 2H)
124
Figure 112007067770659-pat00151
 7.69-7.64 (m, 2H) 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.36-7.33 (m, 2H) 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 4.47-4.45 (m, 2H) 4.39-4.36 (m, 2H)
125
Figure 112007067770659-pat00152
 7.69-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.02-6.91 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.36 (m, 2H)
126
Figure 112007067770659-pat00153
 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 4.3 Hz, 1H) 7.69-7.65 (m, 2H) 7.49-7.44 (m, 2H) 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 4.55-4.45 (m, 4H)
127
Figure 112007067770659-pat00154
 8.45 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H) 7.68-7.59 (m, 2H) 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H) 4.51 (m, 4H)
128
Figure 112007067770659-pat00155
 8.82 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.68-7.63 (m, 2H) 7.48-7.45 (m, 2H) 7.41-7.37 (m, 1H) 7.35-7.28 (m, 1H) 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 4.56 (s, 4H)
129
Figure 112007067770659-pat00156
 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.72-7.58 (m, 4H) 7.54-7.47 (m, 2H) 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H) 4.53-4.47 (m, 4H)
130
Figure 112007067770659-pat00157
 7.71-7.63 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 4H), 4.43 (brs, 2H), 4.30 (brs, 2H), 3.69 (s, 3H)
131
Figure 112007067770659-pat00158
 7.72 (s, 1), 7.66 (dd, J = 9.0 ,2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.47 (brs, 2H), 4.32 (brs, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 1.47 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (t, J= 7.4 Hz, 3H)
132
Figure 112007067770659-pat00159
 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02-6.87 (m, 3H), 4.42 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 2.38 (s, 6H)
133
Figure 112007067770659-pat00160
 7.72 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.95-6.82 (m, 3H), 4.45-4.43 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)
134
Figure 112007067770659-pat00161
 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.00-6.84 (m, 3H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 7.28-7.17 (m, 8H)
135
Figure 112007067770659-pat00162
 δ 8.30 (s, 1H), 7.82-7.43 (m, 6H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.9 Hz, 2H)
136
Figure 112007067770659-pat00163
 δ 8.21 (s, 1H), 7.67-7.23 (m, 6H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.9 Hz, 2H)
137
Figure 112007067770659-pat00164
 7.62-7.05 (m, 9H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.86(m, 2H), 2.62-2.57 (m, 8H)
138
Figure 112007067770659-pat00165
 7.69-7.39 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 2.90-2.88(m, 2H), 2.64-2.60 (m, 4H), 1.55-1.51(m, 4H)
139
Figure 112007067770659-pat00166
 7.51-7.44 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 5H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H)
140
Figure 112007067770659-pat00167
 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.33(s, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.9 Hz, 2H)
141
Figure 112007067770659-pat00168
 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.54-7.42(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 7.05(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.85 (brs, 2H), 4.47 (brs, 2H)
142
Figure 112007067770659-pat00169
 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.42 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 4H), 6.65-6.63 (m, 4H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H)
143
Figure 112007067770659-pat00170
 7.52-7.33 (m, 9H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.87-2.83 (m, 8H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H)
144
Figure 112007067770659-pat00171
 7.58-7.39 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 6H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H)
145
Figure 112007067770659-pat00172
 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H)
146
Figure 112007067770659-pat00173
 8.33(s, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H)
실시예 7 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
147
Figure 112006001346284-pat00174
 7.77-7.31 (m, 6H), 6.85-6.83 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (t, J-5.4Hz, 2H), 3.81(t, J=5.4Hz, 2H)
148
Figure 112006001346284-pat00175
 7.77-7.71 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 6H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.30 (brs, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.90 (brs, 2H), 3.07-2.87 (m, 8H)
149
Figure 112006001346284-pat00176
 7.74-7.70 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J=4.6 Hz, 4H); ( 실시예 7)
150
Figure 112006001346284-pat00177
 7.75-7.71 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.39 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.33-3.12 (m, 2H), 1.21 (t, J=6.8 Hz, 3H)
151
Figure 112006001346284-pat00178
 7.74-7.71 (m, 2H), 7.62-7.31 (m, 4H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 4H), 1.70-1.66 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 2H)
152
Figure 112006001346284-pat00179
 7.71-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.34-2.80 (m, 6H)
153
Figure 112006001346284-pat00180
 7.70-7.68 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 6.83-6.66 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H)
154
Figure 112006001346284-pat00181
 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.45 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 2H)
155
Figure 112006001346284-pat00182
 7.78-7.70 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.50-7.28 (m, 4H), 6.94 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.37 (brs, 2H)
156
Figure 112006001346284-pat00183
 8.16 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 4H), 7.59-7.16 (m, 8H), 6.63-6.58 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.82 (brs, 2H), 4.46(brs, 2H)
실시예 8 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
157
Figure 112006001346284-pat00184
 7.69 (s, 1H) 7.64 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.25 (m, 2H) 3.57 (m, 2H) 2.88 (s, 3H) 2.50 (d, J = 1.7 Hz, 9H)
158
Figure 112006001346284-pat00185
 8.72 (brs, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 4.37 (t, J = 4.1 Hz, 2H) 3.41 (m, 2H) 2.51 (s, 3H)
159
Figure 112006001346284-pat00186
 7.79 (s, 1H) 7.34-7.29 (m, 3H) 7.19-7.11 (m, 2H) 6.99 (s, 1H) 6.93-6.86 (m, 1H) 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H) 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H) 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H) 3.14 (s, 3H)
160
Figure 112006001346284-pat00187
 8.13 (s, 1H, NH) 7.67 (s, 1H) 7.59 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 6.79 (8.9 Hz, 2H) 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.69 (s, 3H, OCH3) 3.07 (s, 3H, N-CH3)
161
Figure 112006001346284-pat00188
 7.71 (s, 1H) 7.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H) 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 6.28 (t, J = 4.9 Hz, 1H, NH) 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.03 (q, J = 19.4, 13.8, 6.8 Hz, 2H) 2.89 (s, 3H, N-CH3) 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ( 실시예 8)
162
Figure 112006001346284-pat00189
 7.70-7.61 (m, 2H) 7.41 (m, 1H) 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 4.23 (q, J = 15.4, 9.8, 4.9 Hz, 2H) 3.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H) 3.07 (s, 3H) 2.00 (s, 3H)
163
Figure 112006001346284-pat00190
 8.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H, NH) 7.73 (s, 1H) 7.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.28-7.17 (m, 5H) 4.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 4.36 (m, 2H) 4.22 (m, 2H) 3.22 (s, 3H, N-CH3)
164
Figure 112006001346284-pat00191
 7.71-7.63 (m, 1H) 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.40-7.36 (m, 5H) 7.26 (brs, 1H) 7.07 (brs, 1H) 4.39 (brs, 2H) 4.27 (brs, 1H) 3.86 (brs, 1H) 3.66 (brs, 1H) 3.01 (s, 3H)
165
Figure 112006001346284-pat00192
 7.67-7.64 (m, 3H) 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.24-7.18 (m, 4H) 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 4.84 (s, 2H) 4.21 (m, 2H) 3.71 (m, 2H) 3.13 (s, 3H)
166
Figure 112006001346284-pat00193
 7.73 (s, 1H) 7.66 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H) 2.89 (s, 3H)
167
Figure 112006001346284-pat00194
 7.67-7.61 (m, 4H) 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H) 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 3.62 (t, J = 5.3 Hz 2H) 3.32 (s, 3H) 2.37 (s, 3H)
실시예 9 및 이와 동일한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물
번호 화합물 구조 1 H-NMR ( DMSO - d 6 , 200 MHz) δ
168
Figure 112006001346284-pat00195
 8.38 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67-7.158 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H). 5.27 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H)
169
Figure 112006001346284-pat00196
 8.72 (m, 1H) 7.88-7.84 (m, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.61-7.32 (m, 7H) 6.86-6.78 (m, 2H) 5.26 (s, 2H) 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H); ( 실시예 9)
170
Figure 112006001346284-pat00197
 8.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.15 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H)
171
Figure 112006001346284-pat00198
 8.00 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 6H), 6.85-6.74 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.84 (m, 2H)
172
Figure 112006001346284-pat00199
 8.13 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H)
173
Figure 112006001346284-pat00200
 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)
174
Figure 112006001346284-pat00201
 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 6H), 6.83-6.74 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H)
<실험예 > 본 발명의 로다닌 유도체의 단백질 포스파타제 활성 억제 효과 측정
본 발명에 따른 상기 화합물 1~174의 로다닌 유도체들에 대한 단백질 포스파타제의 활성 억제능을 알아보기 위해 다음과 같은 실험을 실시하여 IC50값을 측정하였다.
실험은 유전공학적으로 재조합된 효소들을 사용하였으며, FDP(fluorescein diphosphate)를 기질로 사용하고 생성물인 FMP(fluorescein monophosphate)의 형광을 측정하는 통상적인 방법으로 수행하고 그 결과를 하기 표 10에 나타냈다. 표 10의 수치는 20 μM 농도에서, 화합물 1, 2, 4, 18, 19, 32, 141, 142, 157의 로다닌 유도체에 의한 단백질 포스파타제(PTP1B, Yop, VHR, PP1, CD45, LAR, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, pp2A 및 Prl-3)에 대한 활성 억제도를 % 농도로 나타낸 것이다.
화합물 IC50
PTP1B Yop VHR PP1 CD45 LAR Cdc25A Cdc25B Cdc25C pp2A Prl-3
1 >>20 2.98
2 >>20 >>20 >>20 1.03
4 10 >>20 >>20
18 2.1 >>20
19 5.0 >>20 >>20 >>20
32 >>20 >>20 >>20 >>20 1.34
141 47 >>20 2.7 1.6
142 13 4.4 >>20 3.6
157 >>20 >>20 >>20 6.2
표 1에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 로다닌 유도체들은 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 능력을 가지고 있음을 알 수 있다.
<제제예>
1. 시럽제의 제조
실시예 5에 의해 제조된 로다닌 유도체로부터 통상적인 염 제조방법으로 얻은 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온의 염산염 2 g, 당 25.4 g 및 사카린 0.4 g을 온수 80 g에 용해시키고, 이 용액을 냉각시킨 다음 여기에 클리세린 8.0 g, 사카린 0.4 g, 향미료 0.04 g, 에탄올 4.0 g, 소르브산 0.4 g 및 물로 이루어진 용액을 제조하였다. 이 혼합물을 시럽 용기에 넣고 물을 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 본 시럽제의 구성성분은 하기 표 11에 나타난 바와 같다.
구성성분 함량
5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온의 염산염 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
2. 정제의 제조
실시예 5에 의해 제조된 로다닌 유도체로부터 통상적인 염 제조방법으로 얻은 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온의 염산염 250 g, 락토오스 175.9 g, 감자 전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g을 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가한 후, 분쇄하여 14 메쉬 체를 통과시켰다. 이를 건조시키고, 감자 전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가하여 얻은 혼합물을 정제로 제조하였다. 본 정제의 구성성분은 하기 표 12에 나타난 바와 같다.
구성성분 함량
5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온의 염산염 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액 50 ml
감자전분 160 g
스테아린산 마그네슘 5 g
증류수 정량
3. 주사액제의 제조
실시예 2에 의해 제조된 인덴 유도체로부터 통상적인 염 제조방법으로 얻은 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온의 염산염 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ml를 만들었다. 이 용액을 용기에 넣고 20 ℃에서 30분 동안 가열하여 멸균시키고 주사액제를 제조하였다. 본 주사액제의 구성성분은 하기 표 4에 나타난 바와 같다.
구성성분 함량
5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온의 염산염 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
본 발명에 의한 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염은 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 능력을 가지는 바, 이러한 활성을 조절함으로써 자가면역질병, 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성 질병 등에 관련된 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    <화학식 1>
    Figure 112008003621813-pat00202
    상기 식에서,
    R1은 페닐-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 나이트로로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 할로겐 및 나이트로로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, CF3로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 페닐로 치환된 페닐-C1-C6알콕시,
    C1-C6알콕시,
    나이트로,
    페녹시-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, 시아노로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시, 4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘으로 치환된 페녹시-C1-C6알콕시,
    C1-C6알케닐옥시,
    벤즈하이이드릴로 치환된 C1-C6알콕시, 벤조일로 치환된 C1-C6알콕시, 퓨란으로 치환된 C1-C6알콕시, 싸이오펜으로 치환된 C1-C6알콕시, 피리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 피리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, 모폴린으로 치환된 C1-C6알콕시, 벤질피페라진으로 치환된 C1-C6알콕시, 피롤리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, 테트라하이드로아이소퀴놀린으로 치환된 C1-C6알콕시, 이미다졸로 치환된 C1-C6알콕시, 카바졸로 치환된 C1-C6알콕시, 아크리딘으로 치환된 C1-C6알콕시,
    벤조싸이아졸로 치환된 옥시-C1-C6알콕시, 아이소퀴놀린으로 치환된 옥시-C1-C6알콕시, 퀴놀린으로 치환된 옥시-C1-C6알콕시, 디벤조퓨란으로 치환된 옥시-C1-C6알콕시,
    피리딘-옥시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬로 치환된 피리딘-옥시-C1-C6알콕시, 옥소로 치환된 피리딘-옥시-C1-C6알콕시,
    C1-C6알콕시카보닐로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 아세틸로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 벤조일로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 메탄설포닐로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시, 벤젠설포닐로 치환된 메틸아미노-C1-C6알콕시,
    C1-C6알킬로 치환된 메틸아미노카보닐아미노-C1-C6알콕시, 페닐로 치환된 메틸아미노카보닐아미노-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 메틸아미노카보닐아미노-C1-C6알콕시,
    벤질-NH-C(=S)-아미노-C1-C6알콕시,
    페녹시, 할로겐으로 치환된 페녹시, 시아노로 치환된 페녹시,
    모폴린, C1-C6알킬로 치환된 피페라진, 벤질로 치환된 피페라진,
    피페리딘,
    피롤리딘,
    C1-C6알킬설포닐, 또는
    C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐설포닐이고;
    R2는 H, Br, 페닐-C1-C6알콕시 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시이고;
    R3는 H,
    할로겐,
    히드록시,
    할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시, 다이(C1-C6알킬)아민으로 치환된 C1-C6알콕시, 피페리딘으로 치환된 C1-C6알콕시, 벤질피페라진으로 치환된 C1-C6알콕시, 모폴린으로 치환된 C1-C6알콕시, 테트라하이드로이소퀴놀린으로 치환된 C1-C6알콕시, 페녹사진으로 치환된 C1-C6알콕시, 인돌로 치환된 C1-C6알콕시, 이미다졸로 치환된 C1-C6알콕시, 카바졸린으로 치환된 C1-C6알콕시, 피리딘으로 치환된 C1-C6알콕시,
    페녹시-C1-C6알킬카보닐로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 벤조일로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 아세틸로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 페닐아미노카보닐로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 벤질아미노카보닐로 치환된 아미노-C1-C6알콕시, 메탄설폰으로 치환된 아미노-C1-C6알콕시,
    페닐-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시,
    다이(C1-C6알킬)아민, 또는
    다이(C1-C6알킬)아민으로 치환된 페닐이고;
    R4 는 H, 할로겐, 나이트로, C1-C6알콕시, 페닐-C1-C6알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6알콕시, 벤조싸이오펜, 벤조퓨란, C1-C6알콕시로 치환딘 페닐, 다이(C1-C6알킬)아민으로 치환딘 페닐 또는 벤조다이옥솔이고;
    R5 는 H, C1-C6알콕시 또는 벤질옥시이고; 그리고,
    상기 정의와 별개로, R3와 R4는 함께 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐을 형성할 수 있으며, R4와 R5는 함께 페닐을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 하기 화합물 제1군의 치환체 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염;
    <화합물 제1군>
    Figure 112006001346284-pat00204
    (상기 R1 가운데 A는 수소, 1 또는 2개의 할로겐, C1~C4 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1~C4 알콕시이다)
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3는 하기 화합물 제2군의 치환체 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염;
    <화합물 제2군>
    Figure 112006001346284-pat00205
  4. 제1항에 있어서, 상기 R4는 하기 화합물 제3군의 치환체 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염;
    <화합물 제3군>
    Figure 112007067770659-pat00215
  5. 제1항에 있어서, 상기 로다닌 유도체는;
    1) 5-(2-벤질옥시-5-브로모벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    2) 5-(3-벤질옥시-나프탈렌-2-일메틸렌)-2-싸이옥소싸이아졸리딘-4-온,
    3) 5-(2-벤질옥시-나프탈렌-1-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    4) 5-(5-브로모-2-펜에틸옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    5) 5-(5-브로모-2-아이소부톡시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    6) 5-(3-벤질옥시-7-브로모-나프탈렌-2-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    7) 5-(2,4-비스-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    8) 5-(2-벤질옥시-5-나이트로-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    9) 5-(2-벤질옥시-3-브로모-5-클로로-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    10) 5-(2-벤질옥시-6-메톡시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    11) 2-싸이옥소-5-(2,4,6-트리스-벤질옥시-벤질리덴)-싸이아졸리딘-4-온,
    12) 5-[5-브로모-2-(4-클로로-2-나이트로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    13) 5-[5-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    14) 5-[5-브로모-2-(2-클로로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    15) 5-[5-브로모-2-(2,4-디클로로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    16) 5-[5-브로모-2-(3,4-디클로로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    17) 5-[5-브로모-2-(2,5-디메틸-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    18) 5-[2-(바이페닐-일메톡시)-5-브로모-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    19) 5-[5-브로모-2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    20) 5-[5-브로모-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    21) 5-[5-브로모-2-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    22) 5-[5-브로모-2-(4-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    23) 5-[5-브로모-2-(3-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    24) 5-[5-브로모-2-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    25) 5-[5-브로모-2-(2-나이트로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    26) 5-[5-브로모-2-(3-페닐-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    27) 5-[5-브로모-2-(5-페닐-펜틸옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    28) 5-(2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    29) 5-[3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-나프탈렌-2-나프탈렌-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    30) 5-[3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    31) 5-[3-(바이페닐-4-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    32) 5-(2-벤질옥시-4-디에틸아미노-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    33) 5-[2-(바이페닐-4-일메톡시)-4-디에틸아미노-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    34) 5-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-4-디에틸아미노-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    35) 5-[4-디에틸아미노-2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    36) 5-(4-디에틸아미노-2-펜에틸옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    37) 5-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-나프탈렌-1-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    38) 5-[2-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-1-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    39) 5-[5-브로모-2-(2-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    40) 5-[5-브로모-2-(2-아이오도-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    41) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-나프탈렌-1-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    42) 5-(2-펜에틸옥시-나프탈렌-1-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    43) 5-(5-클로로-2-나이트로-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    44) 5-[2,4-비스-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    45) 5-[2,3-비스-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    46) 5-(2,3-비스-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    47) 5-(2-벤질옥시-5-메톡시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    48) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-하이드록시-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    49) 5-(2,5-비스-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    50) 5-[2,5-비스-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    51) 5-[2,5-비스-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    52) 5-5-브로모-2-[2-(5-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    53) 5-[5-브로모-2-(1-페닐-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    54) 5-[5-브로모-2-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    55) 5-[5-브로모-2-(1,1-디메틸-2-옥소-2-메틸l-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    56）5-(2-벤즈하이드릴옥시-5-브로모-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    57) 5-[5-브로모-2-(2-싸이오펜-2-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    58) 5-[5-브로모-2-(퓨란-2-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    59) 5-[5-브로모-2-(싸이오펜-2-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    60) 5-[5-브로모-2-(싸이오펜-3-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    61) 5-[5-브로모-2-(2-싸이오펜-3-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    62) 5-5-브로모-2-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    63) 5-[5-브로모-2-(피리딘-2-일메톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    64) 5-[5-브로모-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    65) 5-[5-브로모-2-(2-싸이오펜-2-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    66) 5-[5-브로모-2-(1-퓨란-2-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    67) 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
    68) 메탄설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
    69) 2,4,6-트리메틸-벤젠설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
    70) 4-브로모-벤젠설폰산 4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐 에스터,
    71) 5-(5-브로모-2-페녹시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    72) 5-(4-브로모-2-페녹시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    73) 5-(2-모폴린-4-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    74) 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    75) 5-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    76) 5-(5-브로모-2-모폴린-4-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    77) 5-[5-브로모-2-(2-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    78) 5-[5-브로모-2-(3-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    79) 5-[5-브로모-2-(4-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    80) 2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,
    81) 5-[5-브로모-2-(2,4-디브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    82) 5-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-브로모-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    83) 5-(5-브로모-2-피페리딘-1-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    84) 5-(5-브로모-2-피롤리딘-1-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    85) 5-[4-브로모-2-(2-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    86) 5-[4-브로모-2-(3-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    87) 5-[2,4-비스-(4-브로모-페녹시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    88) 5-[5-브로모-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    89) 2-[5-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-벤조나이트릴,
    90) 5-(4-벤질옥시-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    91) 5-(5-벤조[b]싸이오펜-3-일-2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    92) 5-(5-벤조퓨란-2-일-2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    93) 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    94) 5-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    95) 5-[4-(2-브로모-벤질옥시)-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    96) 5-[4'-디메틸아미노-4-(4-메톡시-벤질옥시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    97) 5-(4'-디메틸아미노-3-페녹시-바이페닐-4-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    98) 5-(4-벤질옥시-4'-메톡시에톡시-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    99) 5-[4'-디메틸아미노-4-(1-페닐-에톡시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    100) 5-[5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(1-페닐-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    101) 5-(4-벤질옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    102) 5-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-벤질옥시-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    103) 5-[4'-디메틸아미노-4-(3-메틸-부트-2-엔일록시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    104)　5-[4'-디메틸아미노-4-(1,1-디메틸-2-옥소-2-페닐-에톡시)-바이페닐-3-일메틸렌]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    105）5-[5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(1,1-디메틸-2-옥소-2-페닐-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘- 4-온,
    106）5-(4-벤즈하이드릴옥시-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-일메틸렌)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    107）5-(2-벤즈하이드릴옥시-5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤질리덴)-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    108) 5-2-[2-(벤조싸이아졸-2-일옥시)-에톡시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    109) 5-5-브로모-2-[2-(아이소퀴놀린-5-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    110) 5-5-브로모-2-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    111) 5-5-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    112) 5-5-브로모-2-[2-(1-옥시-피리딘-3-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    113) 5-5-브로모-2-[2-(2-브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    114) 5-5-브로모-2-[2-(3-브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    115) 5-5-브로모-2-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    116) 5-5-브로모-2-[2-(3,5-디브로모-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    117) 2-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에톡시-벤조나이트릴,
    118) 4-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에톡시-벤조나이트릴,
    119) 5-5-브로모-2-[2-(2-클로로-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    120) 5-5-브로모-2-[2-(4-클로로-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    121) 5-5-브로모-2-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    122) 5-5-브로모-2-[2-(2-아이오도-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    123) 5-5-브로모-2-[2-(4-아이오도-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    124) 5-5-브로모-2-[2-(3-아이오도-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    125) 5-[5-브로모-2-(2-페녹시-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    126) 5-5-브로모-2-[2-(피리딘-3-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    127) 5-5-브로모-2-[2-(피리딘-4-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    128) 5-5-브로모-2-[2-(퀴놀린-7-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    129) 5-5-브로모-2-[2-(디벤조퓨란-2-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    130) 5-5-브로모-2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    131) 5-5-브로모-2-[2-(4-sec-부틸-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    132) 5-5-브로모-2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    133) 5-5-클로로-2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    134) 5-5-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페녹시)-프로폭시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    135) 5-5-브로모-2-[2-(퀴놀린-4-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    136) 5-5-브로모-2-[2-(아이소퀴놀린-1-일옥시)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    137) 5-2-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에톡시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    138) 5-[5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    139) 5-5-브로모-2-[2-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    140) 5-[5-브로모-2-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    141) 5-[5-브로모-2-(2-카바졸-9-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    142) 5-2-[2-(9H-아크리딘-10-일)-에톡시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    143) 5-2-[3-(4-벤질-피페라진-1-일)-프로폭시]-5-브로모-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    144) 5-[5-브로모-2-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    145) 5-[5-브로모-2-(3-카바졸-9-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    146) 5-[5-브로모-2-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    147) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-브로모-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    148) 5-[4-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에톡시]-2-(2-브로모-벤질옥시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    149) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    150) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    151) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    152) 5-2-(2-브로모-벤질옥시)-4-[2-(3,4-디하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤질리덴-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    153) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-페녹사진-10-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    154) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-인돌-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    155) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    156) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-카바졸-9-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온,
    157) 2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-메틸-카밤산 t-부틸 에스터,
    158) 5-[5-브로모-2-(2-메틸아미노-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온; 트리플루오로 아세트산 화합물,
    159) 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-1-메틸-3-페닐-우레아,
    160) 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아,
    161) 1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-3-에틸-1-메틸-우레아,
    162) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-N-메틸-아세트아마이드,
    163) 3-벤질-1-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-1-메틸-싸이오우레아,
    164) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-N-메틸-벤즈아마이드,
    165) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-2-(4-클로로-페녹시)-N-메틸-아세트아마이드,
    166) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-N-메틸-메탄설폰아마이드,
    167) N-2-[4-브로모-2-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-4,N-디메틸-벤젠설폰아마이드,
    168) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-2-(4-클로로-페녹시)-아세트아마이드,
    169) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-벤즈아마이드,
    170) 1-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-3-페닐-우레아,
    171) 1-벤질-3-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-우레아,
    172) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-아세트아마이드,
    173) N-2-[3-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-옥소-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸-메탄 설폰아마이드 또는
    174) 5-[2-(2-브로모-벤질옥시)-4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-벤질리덴]-2-싸이옥소-싸이아졸리딘-4-온, 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  6. (1) 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 화합물 3으로 표시되는 중간체를 제조하는 단계(단계 a) 및
    (2) 상기 단계 a)를 수행하여 제조된 화학식 3으로 표시되는 중간체를 아세트산나트륨 및 아세트산 조건하에서 하기 화학식 4로 표시되는 로다닌과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 제조하는 단계(단계(d))를 포함하는 제1항에 따른 로다닌 유도체의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112007067770659-pat00207
    <화학식 4>
    Figure 112007067770659-pat00208
    (상기 반응식 1에서 R1~R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 a)는;
    출발물질인 제6항의 반응식 1의 화학식 2로 표시되는 화합물과 질소분위기에서 염기의 존재하에서 치환체를 갖는 알킬 또는 아릴 브로마이드와 반응시킴으로써, 제6항의 반응식 1의 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 로다닌 유도체의 제조방법(제법 1).
  8. 제6항에 있어서, 상기 단계 a)는;
    출발물질인 제6항의 반응식 1의 화학식 2로 표시되는 화합물을 1~3 당량의 알콜과 반응시켜 설파이드, 에테르 또는 알킬아미노기를 도입시킴으로써, 제6항의 반응식 1의 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 로다닌 유도체의 제조방법(제법 2).
  9. 제6항에 있어서, 상기 단계 a)는;
    출발물질인 제6항의 반응식 1의 화학식 2로 표시되는 화합물 및 설포닐클로라이드를 1~3 당량의 피리딘 또는 트리에틸아민과 반응시켜 설포네이트를 도입시킴으로써, 제6항의 반응식 1의 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 로다닌 유도체의 제조방법(제법 3).
  10. 하기 반응식 2에 나타나는 바와 같이,
    1) 화학식 5로 표시되는 출발물질을 아민 또는 페놀 유도체와 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조하는 단계(단계 b) 및
    2) 상기 단계 b)로부터 제조된 화학식 3으로 표시되는 중간체를 아세트산나트륨 및 아세트산 조건하에서 제3항의 화학식 4로 표시되는 로다닌과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 제1항에 따른 로다닌 유도체의 제조방법.
    <반응식 2>
    Figure 112007067770659-pat00209
    (상기 반응식 2에서 R1~R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)
  11. 하기 반응식 3에 나타나는 바와 같이,
    1) 화학식 6으로 표시되는 출발물질을 보론산과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조하는 단계(단계 c) 및
    2) 상기 단계 c)로부터 제조된 화학식 3으로 표시되는 중간체를 아세트산나트륨 및 아세트산 조건하에서 제6항의 화학식 4로 표시되는 로다닌과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체를 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 제1항에 따른 로다닌 유도체의 제조방법.
    <반응식 3>
    Figure 112007067770659-pat00210
    (상기 반응식 3에서 R1~R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 로다닌 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 비만 및 암으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 어느 하나의 단백질 포스파타제의 활성에 의해 유발되는 질병의 예방용 및 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 단백질 포스파타제는 PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1 또는 VHR 단백질 포스파타제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질병은 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질병은 비만인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 단백질 포스파타제는 PTP1B 또는 LAR 단백질 포스파타제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질병은 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단백질 포스파타제는 Prl-3, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, 또는 VHR 단백질 포스파타제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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