KR100800561B1

KR100800561B1 - 시부트라민 술포닐염의 제조방법 및 이를 포함하는비만관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물

Info

Publication number: KR100800561B1
Application number: KR1020060028481A
Authority: KR
Inventors: 김대식; 이재형
Original assignee: 주식회사 삼오제약
Priority date: 2006-03-29
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2008-02-04
Anticipated expiration: 2026-03-29
Also published as: KR20070097780A

Abstract

본 발명은 비만 관련 질환의 예방 및 치료제로 유용한 신규 시부트라민(Sibutramine) 술포닐염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 비만 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 화합물은 우수한 용해도, 안정성 및 흡습성을 갖는 화합물로써 환자 체내에서의 이동이 수월하고 장기간 보관성이 뛰어나므로 이를 포함하는 조성물은 비만관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물로써 유용하게 사용할 수 있다.

시부트라민 술포닐염, 비만관련 질환, 약학조성물

Description

시부트라민 술포닐염의 제조방법 및 이를 포함하는 비만관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물{A method for preparation of Sibutramine sulfonate salt and a composition containing the same for treating and preventing obesity disease}

도 1은 결정성 시부트라민 메토황산 무수물의 박막 X-선 회절분광 스펙트럼(Thin Film X-ray Diffraction Spectrum)을 나타낸 도이고,

도 2는 결정성 시부트라민 아미노황산 무수물의 박막 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 도이며,

도 3은 결정성 시부트라민 메토황산 무수물의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)을 나타낸 도이고,

도 4는 결정성 시부트라민 아미노황산 무수물의 시차주사 열량 기록도를 나타낸 도이다.

본 발명은 비만관련 질환 예방 및 치료제로 유용한 신규 시부트라민 술포닐염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

최근 생활수준의 향상으로 위생환경이 개선되고 식생활이 서구화하여 평균 수명이 연장되면서, 질병의 양상 또한 선진국형으로 급격히 변화되고 있다. 따라서 성인병이 오늘날 가장 큰 의학적 과제로 등장하게 되었으며 이러한 성인병의 주요한 원인이 되고 있는 비만도 급격하게 증가되고 있는 상황이다. 비만은 소모하는 열량에 비해 과다한 열량을 섭취함으로써 여분의 열량이 체내에 지방의 형태로 축적되어지는 현상을 말한다. 비만은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등 다양한 원인에 의해 유발되어지는 것으로 생각되고 있으나 아직 그 정확한 원인이나 기작에 관해서는 명확히 정립된 바가 없는 상황이다. 그러나 비만은, 비만 그 자체가 갖는 문제점뿐만 아니라, 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 질병의 원인으로도 작용할 수 있기 때문에(Manson et al., New England J. Med ., 333, pp 677-685, 1995; Kopleman P.G., Nature, 404 pp 635-643, 2000; Must et al., JAMA, 282, pp 1523-1529, 1999) 전 세계적으로 비만치료에 많은 관심이 모아지고 있다.

한편, 콜레스테롤은 주로 간에서 생성되며, 지질단백질(lipoprotein)이라는 작고 둥근 입자형태로 혈액 중에 존재하게 되는데, 이 지질단백질이 콜레스테롤을 우리 몸 곳곳으로 운반한다. 지질단백질에는 저밀도 지질단백질(low density lipoprotein, LDL)과 고밀도 지질단백질(high density lipoprotein, HDL) 두 종류가 있으며, HDL은 다른 조직에서 간으로 콜레스테롤을 운반하기 때문에 HDL이 많으 면 혈관 등에서 콜레스테롤이 제거되며, 반면 LDL은 간에서 주로 생성되어 인체의 다른 조직으로 콜레스테롤을 운반하므로 LDL이 많으면 혈관에 콜레스테롤이 많이 쌓여 동맥경화가 촉진되고, 혈 중 콜레스테롤의 약 70 %는 위해한 콜레스테롤인 LDL로 존재한다(김경환, 이우주의 약리학 강의, 제 4 판, p 466-481, 2001).

실제적으로 콜레스테롤은 인체의 기능을 정상적으로 유지시키는 데 필수적으로 필요한 구성 성분이며, 세포를 만드는데 꼭 필요한 영양소이고, 부신피질 호르몬, 남성 호르몬, 여성 호르몬 등 여러 가지 호르몬의 재료가 되는 성분이며, 담즙을 만드는 재료가 되므로 특히 지방질 음식을 소화시키는 데 도움을 준다. 또한, 생체막의 구성성분인 동시에 호르몬 합성의 출발물질로 쓰이는 등 인체에 반드시 필요한 영양소이다. 그러나 이러한 콜레스테롤도 과다 섭취하게 되면 혈관 내에 축적하여 심장계 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아직까지는 저콜레스테롤 식이요법 이외에 예방할 방법이 없으며, 콜레스테롤 저하제 등의 약품 복용이 효과는 있으나, 콜레스테롤 합성효소의 작용억제에 따른 간 기능 장애와 같은 부작용을 유발하는 등의 이유로 인하여 사용이 극히 제한적이다.

지방대사의 항상성은 지방의 생성과 분해간의 균형에 의해서 유지된다. ADD1/SREBP1은 지방생성을 조절하는 전사인자로서, 지방산, 중성지질, 콜레스테롤, 인지질 등의 합성과 흡수를 조절한다(Horton J.D. et al., J. Clin . Invest., 109, pp 1125-1131, 2002). SREBPs는 소포체막에 결합한 불활성 전구체로 합성되고, N 말단이 잘려나간 후, 활성화되어 핵으로 이동하게 되고 조절 유전자 프로모터의 SRE (sterol regulatory elements)에 결합하게 된다. 그 이형질체 중 SREBP1c는 중 성지질의 합성을 주로 조절하는 반면, SREBP2는 콜레스테롤 합성에 관여하는 것으로 알려졌다. SREBP1c에 의해 조절되는 유전자는 ACL (ATP citrate lyase), ACC (acetyl CoA carboxylase), FAS (fatty acidsynthase) 및 SCD (stearoyl-CoA desarurase) 등이다 (Osborn TF et al., J. Biol . Chem ., 275, pp 32379-32382, 2000; Soazig L. L et al., J. Biol . Chem ., 277, pp 35625-35634, 2002).

현재 비만치료제 개발 전략은 식사량 감소, 열량흡수의 억제, 발열반응 촉진, 에너지 대사 조절, 신경계를 통한 신호전달조절과 같은 것들이다(Kopleman P.G., Nature, 404, pp 635-643, 2000). 이러한 전략에 대하여 어느 하나 이상의 기능을 할 수 있도록 약물을 개발함으로써 비만치료에 이용하고자 하는 시도는 오랫동안 이어져오고 있으나, 아직까지 안전성과 효능을 동시에 갖고 있는 약물을 개발하는 것이 쉽지 않은 것이 현실이다.

따라서 안전성이 입증된 천연물로부터 비만 치료 전략에 부합하는 성분을 찾아 약물로써 이용하려는 시도는 합성 제제로부터 치료제를 개발하는 것에 비해 더욱 효율적인 접근방법이라 할 수 있을 것이다.

시부트라민(하기 화학식 A)은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민으로 명명되며 한 개의 비대칭 탄소 원자를 가지고있으며, 본래 우울증 치료제로 개발되던 중 이 약을 복용한 환자의 체중이 준다는 사실이 발견되어 비만치료제로 개발된 약물이다.

(A)

시부트라민은 뇌에서 식욕을 조절하는 신경호르몬인 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수를 억제시켜 식욕을 떨어뜨리며 라세미 혼합물형태의 시부트라민은 비만 및 우울증, 요실금, 파킨슨씨병의 예방 및 치료제로 알려져 있다(유럽특허 제 397,831호; 유럽특허 제 230,742호; 영국특허 2,098,602호; 국제특허 0032182호; 유럽특허 제 282,206호). 그 외 시부트라민은 고지혈증, 담석증, 만성피로 증후군, 성기능장애, 불안장애, 골관절염 등의 질환을 예방 및 치료하는데 이용되는 것으로 알려져 있다(미국특허 제 5,459,164호, 제 6,162,831호, 제 6,232,347호, 제 6,365,631호, 제 6,376,554호, 제 6,376,551호, 제 6,376,552호).

이러한 시부트라민은 녹는점이 51 내지 55 ℃로써 열에 대한 안정성이 낮고 이로 인해 제약학상 취급하기 어려운 상태이므로 산-부가염 형태로 전환시키는 것이 필요하였다. 상기 문제점을 해결하기 위해 시부트라민 염산염인 시부트라민 염산염 일수화물이 개발되어(영국특허 제 2,184,122호) 의약품에 사용하고 있으며 현재까지 비만치료제로 알려진 메리디아(Meridia®) 또는 리덕틸(Reductil®)등의 의약품에 활성성분으로 이용되고 있다.

시부트라민 염산염 일수화물은 비흡습성 및 안정성은 좋으나 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 일반적으로 약학 조성물에 사용되는 활성 성 분의 물에 대한 용해도는 수용액 pH 1 내지 7의 범위에서 1mg/ml 이상의 용해도가 바람직하며 흡수과정에서의 붕해율을 고려하면 용해도가 3mg/ml보다 낮은 경우에는 생체 내 투여시 흡수과정에서 제한적인 영향을 받을 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 시부트라민 염산염 일수화물은 pH 5.2의 수용액에서 2.9mg/ml의 낮은 용해도(Merck Index, 13th Ed, p 1522)를 가지고 있어 약학 조성물로 사용하기에 문제점이 있었다.

이에 본 발명자들은 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 물에 대한 용해도가 탁월하며 비흡습성 및 안정성에 있어서 보다 뛰어난 신규 시부트라민 술포닐염을 합성함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 시부트라민에 제약학적으로 적절한 술폰기를 포함하는 작용기를 반응시켜, 수분에 대한 흡습성이 없고, 열에 대한 안정성이 좋으며, 물 또는 넒은 pH 범위의 수용액에 용해도가 탁월한 신규 시부트라민 술포닐염을 제조하는 방법 및 이를 함유하는 비만관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시부트라민에 술폰기를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규 시부트라민 술포닐염

을 제공한다.

(Ⅰ)

상기 식에서,

A는 OR₂ 또는 NR₃R₄이고,

R₁은 수소원자 또는 메틸기이며,

R₂는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이며,

R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로, 수소원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 R₃ 및 R₄가 상호 연결되어 5원 내지 7원 사이클릭 알킬기를 형성한다.

바람직하게, 상기 R₂는 메틸기이며, R₃ 및 R₄는 수소원자임을 특징으로 한다.

본 발명은 시부트라민을 유기 용매상에서 알콕시기 및 술포닐기를 포함하는 반응시약과 반응시켜 하기 일반식 Ia의 결정성 시부트라민 알콕시 술포닐염의 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 시부트라민을 유기 용매상에서 아미노기 및 술포닐기를 포함하는 반응시약과 반응시켜 하기 일반식 Ib의 결정성 시부트라민 아미노 술포닐염의 제조방법을 제공한다.

(Ia)

(Ib)

상기 제조단계에서 알콕시기 및 술포닐기를 포함하는 반응시약은 디메틸 황산염이 가장 바람직하며, 원액 또는 유기용매와의 혼합용액으로 반응용액에 주입되는 것이 통상적인 방법이며 술포닐기의 양은, 시부트라민 1 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량을 사용함이 바람직하다.

또한 상기 제조단계에서 아미노기 및 술포닐기를 포함하는 반응시약은 아미노 황산이 가장 바람직하며, 원액 또는 유기용매와의 혼합용액으로 반응용액에 주입되는 것이 통상적인 방법이며 술포닐기의 양은, 시부트라민 1 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량을 사용함이 바람직하다.

상기 제조단계에서 유기용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.

상기 제조단계에서 유기용매의 사용량은 시부트라민 1g 중량에 대하여 1 내지 20ml, 바람직하게는 3 내지 10ml의 비율로 사용할 수 있다.

상기 제조단계에서 반응온도는 25 내지 120℃, 바람직하게는 용매의 비등점 범위에서 수행되며, 반응시간은 10 내지 24시간을 유지 하는 것이 바람직하다.

상기 제조단계에 의해서 제조된 시부트라민 술포닐염은 종래의 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 물에 대한 용해도가 탁월하며 비흡습성 및 안정성에 있어서도 뛰어난 장점을 가지고 있다.

본 제조방법은 상기 제법으로 얻어진 결정성 시부트라민 술포닐염을 유효성분으로 함유하고, 비만관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 약학 조성물을 제공한다.

상기 비만관련 질환은 과식, 과음 및 과식증, 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 지혈증 이상, 과지혈증, 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 비만 관련 위식도 역류, 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 요산과다혈증, 하부등 통증, 심장비대 또는 좌심실 비대증을 포함하며, 보다 구체적으로는 비만증을 포함한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 20 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

비교예 1. 시부트라민 염산염 일수화물의 제조

시부트라민 50.0g을 에틸 아세테이트 150ml에 용해시키고 6N 묽은 염산을 주입하여 pH 2.0에 맞춘다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 석출된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 진공 중에서 건조시켜 융점이 195℃인 하기 구조식 B의 시부트라민 염산염 일수화물 56.0g(수율 93.8%)을 수득하였다.

(B)

실시예 1. 시부트라민 메토황산염의 제조방법 1

시부트라민 100.0g을 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시키고, 실온에서 디메틸황산염 49.58g을 주입한 후 14시간동안 환류 시킨다. 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 300ml을 주입하고 1시간동안 교반 후, 석출된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 70℃에서 건조시켜 하기 물성치를 갖는 하기 구조식 C의 백색의 시부트라민 메토황산염 139.2g(수율: 96.0%)를 수득하였다.

입자분포도: X10=8.0μm, X50=28.0μm, X90=100.0μm

(Xn=A: n=입자 분포도, A=입자 밀도, Sympatec GmbH 입도분석기)

융점: 149.5~150.5℃

수분함량: 0.10%

MS m/z 이론치 294.81(M-Me)⁺ 실측치 294.36(M-Me)⁺

원소분석(C₁₉H₃₂ClNO₄S): 이론치- C:56.2 H:7.9 N:3.45 S:7.9

실측치- C:54.1 H:7.8 N:3.11 S:7.5

¹H-NMR (δ, CDCl3): 7.5~7.2(4H, dd), 4.1(1H, t), 3.7 (3H, s), 2.9(9H, s), 2.7(2H, d), 2.2(2H, d), 1.9(1H, m), 1.7~1.6(2H, m), 1.5(2H, t), 1.1(6H, t)

X-선 회절분석(I/Io≥200): 5.6±0.2, 11.4±0.2, 13.9±0.2, 16.1±0.2, 18.0±0.2, 19.7±0.2, 21.1±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 28.3±0.2

(C)

실시예 2. 시부트라민 메토황산염의 제조방법 2

시부트라민 100.0g을 에틸 아세테이트 300ml에 용해시키고, 실온에서 디메틸황산염 49.58g을 주입한 후 15시간동안 환류시킨다. 상온으로 냉각하고 석출된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 100ml 로 세척한다. 70℃에서 건조시켜 백색의 시부트라민 메토황산염 130.5g(수율: 90.0%)을 수득하였다.

융점: 149.5~150.5℃

수분함량: 0.07%

¹H-NMR: 상기 실시예 1의 데이터와 동일함.

실시예 3. 시부트라민 아미노황산염의 제조방법 1

시부트라민 100.0g을 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시키고 실온에서 아미노 황산 34.7g을 주입한 후 14시간동안 환류 시킨다. 상온으로 냉각하고 에틸 아세 테이트 300ml을 주입하고 1시간동안 교반 후, 석출된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 70℃에서 건조시켜 하기 물성치를 갖는 하기 구조식 D의 백색의 시부트라민 아미노황산염 125.2g(수율: 96.0%)를 수득하였다.

입자분포도 : X10=4.5μm, X50=18.0μm, X90=45.0μm

(Xn=A: n=입자 분포도, A=입자 밀도, Sympatec GmbH 입도분석기)

융점: 136.3~136.5℃

수분함량: 0.01%

MS m/z: 이론치 280.81(M-H)⁺ 실측치 280.41(M-H)⁺

원소분석(C₁₇H₂₉ClN₂O₃S): 이론치- C:54.1 H:7.7 N:7.4 S:8.5

실측치- C:54.2 H:7.9 N:7.0 S:8.5

¹H-NMR (δ, CDCl₃) : 9.5(2H, br, s), 7.5~7.2(4H, dd), 3.5 (1H, t), 3.0(3H, s), 2.9(2H, m), 2.6(2H, m), 2.3(3H, s), 2.0(1H, m), 1.8(2H, m), 1.5(2H, t), 1.0(6H, t)

X-선 회절 분석(I/Io≥200): 5.7±0.2, 11.5±0.2, 12.0±0.2, 14.8±0.2, 17.3±0.2, 19.2±0.2, 20.5±0.2, 22.1±0.2, 24.6±0.2, 25.9±0.2, 29.4±0.2

(D)

실시예 4. 시부트라민 아미노황산염의 제조방법 2

시부트라민 100.0g을 메탄올 300ml에 용해시키고, 실온에서 아미노황산 49.58g을 주입한 후 14시간동안 환류 시킨다. 감압 증류하여 메탄올을 제거한 후 에틸 아세테이트 300ml을 주입하고 1시간동안 교반 후, 석출된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 70℃에서 건조시켜 하기 물성치를 갖는 백색의 시부트라민 아미노황산염 119.8g(수율 : 89.0%)을 수득하였다.

융점: 136.0~136.5℃

수분함량: 0.03%

¹H-NMR: 상기 실시예 3의 데이터와 동일함.

실험예 1. 수분 및 열에 대한 안정성 실험

열에 대한 안정성 실험은 약학조성물에 사용되는 활성성분의 정제 및 캡슐제 등의 제품 제조공정은 물론 제품의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로 상기 실시예에서 제조된 구조식 C 및 구조식 D의 시부트라민 술포닐염들과 비교예에서 제조된 시부트라민 염산염 일수화물(상기 구조식 A)의 안정성을 비교하였다.

각각의 염을 60℃의 온도에서 보관하여 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월 후에 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하여 상대적인 안정성을 측정하였다.

염	초기	1개월	2개월	3개월	6개월
시부트라민 염산염 일수화물	1.000	0.999	1.000	0.998	0.995
시부트라민 메토황산염	1.000	1.000	0.999	1.000	1.000
시부트라민 아미노황산염	1.000	1.000	1.000	0.999	0.999

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 시부트라민 염산염 일수화물은 6개월이 지나면서 아주 소량 분해되는 경향을 보인 반면, 시부트라민 술포닐염들은 6개월이 지나도 분해가 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과로부터 본 발명의 시부트라민 술포닐염들은 시부트라민 염산염 일수화물보다 온도에 의한 화학적 안정성이 우수함을 확인 할 수 있었다.

실험예 2. 물에 대한 용해도 측정

상기 실시예에서 제조된 시부트라민 술포닐염들과 비교예에서 제조된 시부트라민 염산염 일수화물의 물에 대한 용해도를 비교하였다. 대한약전에 명시되어있는 용해성은 따로 규정이 없는 한 의약품을 고형인 경우 가루로 한 다음 용매중에 넣고 20ㅁ6℃에서 5분마다 30초간씩 세게 흔들어 섞을 때 30분 이내에 녹는 정도를 말한다. 용해도 시험은 이를 기준으로 하여 pH 5.2의 정제수 100ml에 시부트라민 술포닐염들과 시부트라민 염산염 일수화물을 각각 포화될 때까지 측정하였다.

염	물에 대한 용해도(mg/ml, pH5.2)
시부트라민 염산염 일수화물	2.9
시부트라민 메토황산염	140
시부트라민 아미노황산염	1,500

상기 표 2에 나타낸 바와 같이 pH 5.2의 정제수에서 시부트라민 술포닐염들의 용해도는 시부트라민 염산염 일수화물에 비교하여 현저히 높다는 것을 알 수 있었다. 따라서 본 발명의 시부트라민 술포닐염들은 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 용해도 측면에서 매우 우수한 특성을 가지고 있으므로 생체 이용률에 있어서도 보다 효과적일 것으로 기대된다.

실험예 3. 비흡습성 실험

상기 실시예에서 제조된 시부트라민 술포닐염들과 비교예에서 제조된 시부트라민 염산염 일수화물을 40℃에서 80%와 0%(염화칼슘으로 노출된 건조기 사용, Desiccator)의 상대습도 조건에서 각각 1일, 2일 및 4일간 지속적으로 노출시킨 후, 각각의 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였다. 그 결과 하기 표 3에 활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타내었다.

온도 상대습도	시간(일)	시부트라민 메토황산염	시부트라민 염산염 일수화물	시부트라민 아미노 황산염
-	초기	0.09	5.29	0.03
40℃ 80%	1 2 4	0.08 0.10 0.10	5.18 5.13 5.13	0.03 0.04 0.04
40℃ 0%	1 2 4	0.08 0.10 0.11	4.83 4.57 4.08	0.04 0.03 0.03

상기 표 3에 나타낸 바와 같이 시부트라민 술포닐염들은 다습조건에서 시부트라민 염산염 일수화물과 동일하게 수분을 흡수하지 않은 비흡습성 염임을 확인 하였으며, 반대로 습도가 없는 조건에서도 수분과는 관계가 전혀 없는 안정한 무수물임을 확인하였고 시부트라민 염산염 일수화물의 경우는 시간이 경과함에 따라 결정수가 방출되는 불안정한 염임을 확인할 수 있었다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 시부트라민 술포닐염들은 우수한 용해도, 안정성 및 흡습성을 갖는 화합물로써 환자 체내에서의 이동이 수월하고 장기간 보관성이 뛰어나므로 비만 관련 질환 예방 및 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims

삭제
삭제
삭제
시부트라민을 유기 용매상에서 알콕시기 및 술포닐기를 포함하는 반응시약과 반응시켜 하기 화학식(Ⅰ)의 결정성 시부트라민 메토 황산염을 제조하는 제조방법.

(Ⅰ)
시부트라민을 유기용매 상에서 아미노기 및 술포닐기를 포함하는 반응시약과 반응시켜 하기 화학식(Ⅱ)의 결정성 시부트라민 아미노 황산염을 제조하는 제조방법.

(Ⅱ)
제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4항 또는 제5항에 있어서, 상기 반응시약이 시부트라민 1 몰당량에 대하여 1 내지 2 몰당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유기용매의 사용비는 시부트라민 1g 중량에 대하여 1 내지 20ml의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제
삭제