[go: up one dir, main page]

KR100809201B1 - 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸 - Google Patents

카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸 Download PDF

Info

Publication number
KR100809201B1
KR100809201B1 KR1020057024471A KR20057024471A KR100809201B1 KR 100809201 B1 KR100809201 B1 KR 100809201B1 KR 1020057024471 A KR1020057024471 A KR 1020057024471A KR 20057024471 A KR20057024471 A KR 20057024471A KR 100809201 B1 KR100809201 B1 KR 100809201B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
benzothiazol
benzamide
chloro
dichloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020057024471A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060012031A (ko
Inventor
마티어스 헤인리치 네테코벤
스테판 로에버
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20060012031A publication Critical patent/KR20060012031A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100809201B1 publication Critical patent/KR100809201B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이 화합물은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다:
화학식 I
Figure 112005074573713-pct00044
상기 식에서,
R1, R2, R3, R3a 및 R3b는 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸{2-AMINOBENZOTHIAZOLES AS CB1 RECEPTOR INVERSE AGONISTS}
본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 벤조티아졸릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 벤조티아졸릴 유도체는 비만 및 기타 질환의 치료에 유용하다.
상세하게는, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005074573713-pct00001
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
R3a는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3b는 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
상이한 2개의 아형의 카나비노이드 수용체(CB1 및 CB2)가 단리되었으며, 이들은 모두 G 단백질 결합 수용체의 상과(superfamily)에 속한다. 또다른 CB1의 겹쳐진 형태인 CB1A도 개시되었으나, CB1에 대한 리간드 결합 및 수용체 활성화 측면에서의 상이한 성질을 나타내지 못하였다(문헌[D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara,J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31]). CB1 수용체는 주로 뇌에 위치하는 반면, CB2 수용체는 주변부에서 우세하게 분포되어 있고, 주로 비장 및 면역계 세포에 위치한다(문헌[S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-65]). 따라서, 부작용을 피하기 위해서는 CB1 선택적인 화합물의 바람직하다.
△9-테트라하이드로카나비놀(△9-THC)은 인도 대마에서 주된 정신활성 화합물이며(문헌[Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), canabis savita (marijuanan)], 이는 오랫동안 약제로서 사용되어 왔다(문헌[R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press]). △9-THC는 비선택적인 CB1/2 수용체 작용제이고 암 화학치료-유도된 구토(CIE)의 완화 및 식욕 자극을 통한 AIDS에 의한 체중 감소의 복귀를 위한 드로나비놀(마리놀(등록상표))로서 미국에서 입수가능하다. 영국에서, △9-THC의 합성 유사체인 나볼리논(LY-109514, 케사머(등록상표))는 CIE에 대해 사용된다(문헌[R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545] 및 문헌[E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314]).
아난드아마이드(아라키도닐에탄올아마이드)는 CB1 수용체에 대한 내생적인 리간드(작용제)로서 구분된다(문헌[R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8) (1999) 635-664]; 문헌[W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee,L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9]). 아난드아마이드 및 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 시냅스 앞부분의 신경 말단에서 음성 아네닐레이트 사이클라제 및 전압 민간성 Ca2+ 채널을 조절하고, 내부적 정류 K+ 채널을 활성화시키며(문헌[V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. DePetrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12)(1998) 521-8)], 이에 따라 신경 전달 물질 방출 및/또는 작용에 영향을 주어 신경 전달물질의 방출이 감소된다(문헌[A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther. , 90 (1) (2001) 45-60]).
△9-THC로서 아난드아마이드는 또한 CB1 수용체 조절 기작을 통해 공급을 증가시킨다. CB1 수용체 선택적인 길항제는 아난드아마이드의 투여와 관련된 공급의 증가를 차단시키고(문헌[C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology, 143 (3) (1999) 315-317] 및 문헌[C. C. Felder, E. M. Briley,J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60]), 식욕 억제 및 체중 감소를 유발한다(문헌[G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998)L113-PL117]).
랩틴은 시상하부가 영향 상태를 분별하고, 식품 섭취 및 에너지 균형을 조절하는 것을 통한 일차적인 신호이다. 다음의 일시적인 식품 억제의 경우, 즉 CB1 수용체 녹아웃(Knockout) 마우스가 야생형 한배 새끼에 비해 적은 양을 섭취할 경우, 야생형에서는 CB1 길항제 SR141716A가 식품 섭취를 감소시키지만 녹아웃 마우스는 그렇지 않다. 또한, 결핍 렙틴 신호화는 증가된 시상하부와 관련하지만, 소뇌 및 비만 ob/db 및 ob/on 마우스 및 주커(Zucker) 래트에서 엔도카나비노이드의 양에는 관련하지 않는다. 정상 래트 및 ob/ob 마우스의 급성 랩틴 처리는 시상하부에서 아난드아마이드 및 2-아라키도노일 글리세롤을 감소시킨다. 이러한 발견은 시상하부에서 엔도카나비노이드가 식품 섭취 및 렙틴에 의해 조절되는 중성 순환의 형태 부분을 유지하는 간장 활성 CC1 수용체일 수 있다는 것을 지적한다(문헌[V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai,F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825]).
CB1 선택적인 길항제/역작용제인 SR 141716A는 현재 비만 치료를 위한 상 III 임상적 시험에 적용되고 있다. 이중 결합 위약 조절된 연구에서, SR 141716A는 위약과 비교할 때 5, 10 및 20mg으로 매일 투여시 체중을 현저하게 감소시켰다(문헌[F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur,"Cannabinoidantagonists: From researcli tools to potential new drugs."Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001]).
각각 CB1 수용체 길항제로서 제안된 기타 화합물 역작용제는 아미노알킬린돌(AAI; 문헌[M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward,J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183]), 유사 6-브로모프라바돌린(WIN54661; 문헌[F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock,J.Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6]) 또는 6-아이도프라바돌린(AM630; 문헌[K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61(1997) 115-118]; 문헌[R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55]). 국제 특허 출원 공개 제 9602248 호 또는 미국 특허 제 5596106 호에 개시된 아릴벤조[b]티오펜 및 벤조[b]푸레인(LY320135; 문헌[C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein,J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998)291-7]), 3-알킬-(5,5-다이페닐)-이미다졸리딘다이온(문헌[M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236] 및 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘다이온(문헌[F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756])이 hCB1 수용체상에서 역작용제로서 작용하는 각 CB1 수용체를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 국제 특허 출원 공개 제 00015609 호(FR2783246-A1), 제 0164634 호(FR2805817-A1), 제 0228346 호, 제 0164632 호(FR2805818-A1), 제 00164633 호(FR2805810-Al)는 CB1의 길항제로서 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체를 개시하였다. 국제 특허 출원 공개 제 0170700 호에서, 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체는 CB1 길항제로서 개시되었다. 몇몇 특허에서 가지화 및 비가지화 1,5-다이페닐-3-피라졸카복스아마이드 유도체는 CB1 길항제/역 작용제로서 개시되었다(국제 특허 출원 공개 제 0132663 호, 제 0046209 호, 제 9719063 호, 유럽 특허 제 658546 호, 제 656354 호, 미국 특허 제 5624941 호, 유럽 특허 제 576357 호, 및 미국 특허 제 3940418 호).
본 발명의 목적은 선택적인 직접 작용하는 CB1 수용체 길항제 각각의 역작용제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역작용제는 의약 치료, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 다음과 같이 정의한다.
본원에서, "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게 염소 및 불소를 말한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼로 예시된다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시"는 기 R'-O를 말하며, 이때 R'는 저급-알킬이다. 저급-알콕시기의 예는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이며, 특히 메톡시가 바람직하다.
용어 "다이-저급 알킬아미노"는 기 -N(R')R"를 말하며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 저급 알킬 잔기이다.
용어 "할로겐화 저급 알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소가 할로겐, 예컨대 불소 및 염소, 바람직하게는 불소로 치환된 저급 알킬 기를 말한다. 이중 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 특히 트라이플루오로메틸이 바람직하다.
용어 "할로겐화 저급 알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소가 할로겐, 예컨대 불소 및 염소, 바람직하게는 불소로 치환된 저급 알콕시 기를 말한다. 이중 바람직한 할로겐화 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 플루오로메톡시이며, 특히 트라이플루오로메톡시가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물의 무기 또는 유기 염, 예컨대 염산, 붕산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르트산, 메테인설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄하며, 살아있는 미생물에 대해 무독성이다. 바람직한 산과의 염은 포르메이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이며, 특히 하이드로클로라이드가 바람직하다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 이때 R1은 페닐, 또는 할로겐, 예컨대 클로로, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 아이소프로폭시, 저급 알킬, 예컨대 메틸, 할로겐화 저급 알콕시, 예컨대 트라이플루오로메톡시, 또는 다이-저급 알킬아미노, 예컨대 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다. 바람직한 실시태양에서, R1은 할로겐, 예컨대 클로로, 또는 저급 알콕시, 예컨대 메톡시로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다. 가장 바람직하게 R1은 4-클로로-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐 및 3,4-다이메톡시-페닐이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 이때 R1은 페닐, 또는 할로겐, 예컨대 클로로 및 플루오로, 할로겐화 저급 알킬, 예컨대 트라이플루오로메틸, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다. 바람직한 실시태양에서, R2는 할로겐으로 1-치환된 페닐이다. 가장 바람직한 R2는 오르토-클로로-페닐 또는 2,4-다이클로로-페닐이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 이때 R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이다. 바람직한 실시태양에서, R3은 수소, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이다. 가장 바람직한 R3은 수소이다.
치환기 R3은 벤즈티아졸 고리의 4-, 5-, 6- 또는 7-위치에 존재할 수 있다. 바람직하게, 치환기 R3은 벤즈티아졸 고리의 6-위치에 존재한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 이때 R3a는 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 n-뷰틸, 다이-저급 알킬아미노, 예컨대 다이메틸아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 전술된 바와 같은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 이때 R3b는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다. 바람직한 실시태양에서, R3b는 벤질, 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸로 1-치환된 페닐이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005074573713-pct00002
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
R3a는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3b는 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이되,
단, R3이 수소일 때, R1은 2-할로겐-페닐; 4-저급 알콕시-페닐; 3-저급 알킬-페닐; 4-할로겐-2-저급 알킬-페닐; 3-할로겐-2-저급 알킬-페닐; 4-할로겐-3-저급 알킬-페닐; 2-할로겐-4-저급 알킬-페닐; 3-할로겐-4-저급 알킬-페닐; 2-저급 알콕시-4-저급 알킬-페닐; 3-저급 알콕시-4-저급 알킬-페닐; 4-저급 알콕시-2-저급 알킬-페닐; 4-저급 알콕시-3-저급 알킬-페닐; 3-저급 알콕시-2-저급 알킬-페닐; 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 치환된 페닐; 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐화 알콕시 및 다이-저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 또는 3개의 기로 독립적으로 치환된 페닐; 할로겐화 알콕시 및 다이-저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기 및 저급 알킬 기로 치환된 페닐; 및 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐화 알콕시 및 다이-저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 기 및 2개의 저급 알킬 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이때 R1은 페닐, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고; R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고; R3은 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고; R3a는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고; R3b는 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다:
2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이 드,
2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-[6-(다이메틸아미노-l-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-
다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐아세틸아미노-벤조티아졸-2-일) -벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-(6-(아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-[6-(다이메틸아미노-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
N-(6-(2-메틸벤조일아미노)-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)- 벤즈아마이드.
추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이때 R3은 수소이고, R1은 3,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐 및 4-클로로-3-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이때 R3은 수소이고, R1은 4-저급 알콕시-페닐, 3,4-다이-저급 알콕시-페닐, 3,4,5-트라이-저급 알콕시-페닐 및 3-저급 알콕시-4-저급 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 이때 R3은 수소이고, R1은 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 치환된 페닐이다.
R3은 수소인 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,5-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(4-메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(4-에톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-아이소프로폭시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드, 및
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,5-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(4-메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(4-에톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-아이소프로폭시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-[6-(다이메틸아미노-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐아세틸아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-[6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-[6-(다이메틸아미노-l-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
N-(6-(2-메틸벤조일아미노)-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)- 벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-yI-2-클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드, 및
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-3-에톡시-페닐)-벤즈아마이드, 및
N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드.
화학식 I의 화합물은 하기에 개시된 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
본 발명의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물(하기 반응식 1에서 각각 화학식 IB, IC 및 ID의 화합물)의 제조는 순차적이거나 또는 집중적인 합성 경로로 수행된다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 예시된다. 생성되는 산물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 하기 공정의 설명에서 공정의 치환기 및 표시는 달리 언급하지 않는 한, 상기에서 정의된 의미를 갖는다.
Figure 112005074573713-pct00003
상기 반응식 1에 따라 화학식 IB의 화합물(R3이 수소, 저급 알킬, 벤질, 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노인 화학식 I의 화합물)을 제조할 수 있다:
a) N-아릴-1,3-벤조티아졸-2-아민 유도체(IV)를 상업적으로 입수하거나, 또는 출발물질을 산 존재 또는 부재하에서 용매 없이 또는 용매를 사용하여 혼합시킴으로써, 당분야에 공지된 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 전구체, 바람직하게 적합한 1,3-벤조티아졸(II, 상업적으로 입수하거나 또는 예를 들어 유럽 특허 제 0043013 호에 개시된 일반적인 과정을 통해 합성적으로 수득가능함, 여기서 X는 적합한 이탈기로서 제조 공정동안 부작용을 유발하지 않으며, 일반적으로 Cl 또는 할로겐 등임) 및 아닐린(III, 상업적으로 입수가능함)으로부터 제조할 수 있다. 반응 또는 관련된 시약에 있어서 부작용을 나타내지 않고 어느 정도 이상으로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용될 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 다이옥세인 등을 들 수 있다. 이러한 상태에서 사용되는 산의 성질에 있어서 특정한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 산이 본원에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 산의 예로는 용매의 사용없이 또는 용매의 존재하의 HCl, HOAc 등을 들 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 통상적이라는 것을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 몇일의 기간이 대개 각 N-아릴-1,3-벤조티아졸-2-아민 유도체(IV)를 수득하는데 충분하다. 전술한 전환은 문헌(예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 97/49704 호 또는 문헌[Sawhney, S. N.; Akora, S. K.; Singh, J. V.; Bansal, O. P.; Singh, S. P., Indian J. Chem. 1978, 16, 605-609] 참조)에 개시된 방법에 의해 수행할 수 있다.
b) 상응하는 1,3-벤조티아졸-2-일-N-아릴-벤즈아마이드 유도체(IB)를 수득하기 위한 N-아릴-1,3-벤조티아졸-2-아민 유도체(IV)의 전환을 당분야에 공지된 방법에 따라 적합한 출발물질로부터 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물의 아닐린 잔기의 전환은 산의 존재 또는 부재하에서 및 염기의 존재 또는 부재하에서 IV와 적합한 산을 반응시킴으로써 수행되어 각 아마이드(IB)를 수득할 수 있다. 반응 또는 관련된 시약에 있어서 부작용을 나타내지 않고 어느 정도 이상으로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용될 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메테인, THF, 다이옥세인 등을 들 수 있다. 이러한 상태에서 사용되는 염기의 성질에 있어서 특정한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 본원에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필레틸아민, 칼륨 t-뷰톡사이드(KOtBu) 등을 들 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 통상적이라는 것을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 몇일의 기간이 대개 목적하는 1,3-벤조티아졸-2-일-N-아릴-벤즈아마이드 유도체(IV)를 수득하는데 충분하다. 이러한 개시된 전환은 문헌(예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999])에 개시된 방법에 의해 수행할 수 있다. 생성된 화학식 IB의 화합물(R3이 수소, 저급 알킬, 벤질, 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노인 화학식 I의 화합물)은 본 발명의 화합물이며, 목적하는 산물일 수 있고; 택일적으로 이들은 연속적인 반응을 거칠 수 있다.
화학식 IC의 화합물(R3이 아미노인 화학식 I의 화합물)은 하기와 같이 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
c) R3이 니트로인 화학식 IB의 화합물은 문헌에 광범위하게 개시되고 당분야에 공지된 환원 방법에 따라 이들의 각 아민-유도체(IC)로 전환 될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IB의 화합물(R3이 니트로이고, 바람직하게 6-위치에 존재함)의 니트로 작용기의 환원은 용매의 존재 또는 부재하 및 산의 존재 또는 부재하에서 IB(R3이 니트로이고, 바람직하게 6-위치에 존재함)와 환원제의 반응에 따라 수행될 수 있다. 이러한 상태에서 사용되는 환원제의 성질에 있어서 특정한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 환원제가 본원에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 염화주석, 수소 등을 들 수 있다. 이러한 상태에서 사용되는 산의 성질에 있어서 특정한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 산이 본원에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 산의 예로는 용매의 사용없이 또는 용매의 존재하의 HCl, HOAc 등을 들 수 있다. 반응 또는 관련된 시약에 있어서 부작용을 나타내지 않고 어느 정도 이상으로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용될 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨레인(THF), 다이옥세인 등을 들 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 통상적이라는 것을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 몇일의 기간이 대개 목적하는 산물(ID)을 수득하는데 충분하다. 생성된 화학식 ID의 화합물은 본 발명의 화합물이며, 목적하는 산물일 수 있고; 택일적으로 이들은 연속적인 반응을 거칠 수 있다.
화학식 ID의 화합물(R3이 -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b인 화학식 I의 화합물)은 하기와 같이 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
화학식 ID의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 따라 출발물질로부터 제조될 수 있다. 설폰아마이드 또는 아마이드(ID)(R3이 -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고, 바람직하게는 6-위치에 존재함)를 수득하기 위한 IC에서 아미노 잔기의 전환은 문헌에 개시된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어 화학식 ID의 화합물을 수득하기 위한 아민 유도체(IC) 또는 이들의 각 염의 전환은 용매의 존재 또는 부재하 및 염기의 존재 또는 부재하에서 IC와 각각의 적합한 산 클로라이드(VI) 또는 설포닐 클로라이드(VII)(공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물)의 반응에 의해 수행된다. 반응 또는 관련된 시약에 있어서 부작용을 나타내지 않고 어느 정도 이상으로 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용될 용매의 성질에 있어서 특정한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메테인(DCM), 테트라하이드로퓨레인(THF), 다이옥세인, 테트라하이드로퓨레인(THF) 등을 들 수 있다. 이러한 상태에서 사용되는 염기의 성질에 있어서 특정한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 본원에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필레틸아민 등을 들 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 주변 온도로부터 환류까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 통상적이라는 것을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 몇일의 기간이 대개 아마이드 또는 설폰아마이드 유도체(ID, R3이 -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고, 바람직하게는 6-위치에 존재함)를 수득하는데 충분하다. 이러한 반응을 수행하기 위한 반응 조건은 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999])에 개시되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기를 유도화시켜 생체내에서 모화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적 활성 물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방를 위한 치료적 활성 물질로서 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 치료적 성 물질, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방를 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 전술된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005074573713-pct00004
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
R3a는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3b는 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005074573713-pct00005
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
R3a는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3b는 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예 방하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005074573713-pct00006
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 또는 다이-저급 알킬아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
R3a는 저급 알킬, 다이-저급 알킬아미노, 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
R3b는 벤질, 페닐, 또는 저급 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
이러한 약제는 전술된 화합물을 포함한다.
본원에서 "CB1 수용체의 조절과 관련된 질병"이란 CB1 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질병을 의미한다. 이러한 질병으로는 정신 질환, 특히, 불안증 및 불안 질환, 정신병, 정신분열증, 우울증, 향정신제 남용을 비롯한 물질 남용 질환, 예를 들어 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 물질의 남용 및/또는 의존증, 신경장애, 편두통, 스트레스, 간질, 운동장애, 파킨슨병, 건망증, 기억 및 인지 장애, 노인 치매, 알쯔하이머병, 식이 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 심혈관 질환, 불임 질환, 염증, 감염, 암, 수초탈락(demyelinisation) 관련 질환, 신경염증, 특히 아테롬성 동맥경화증 또는 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염, 대뇌 혈관 질병 및 두개 외상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 태양에서, "CB1 수용체의 조절과 관련된 질병"이란 표현은 식이 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 물질의 남용 및/또는 의존증에 관한 것이다. 보다 바람직한 태양에서, 상기 용어는 식이 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 비롯한 물질의 남용 및/또는 의존증에 관한 것이며, 특히 비만이 바람직하다.
또한 바람직한 목적은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료적 효과량의 리파제 억제제, 특히 오를리스타트와 혼합하거나 조합하여 투여함을 포함하는 인간에서의 II형 당뇨병(비인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 동시, 개별 또는 연속 투여를 위한 전술된 방법에 관한 것이다.
또한 바람직한 목적은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량과 함께 비만 또는 식이 장애를 처리하기 위한 기타 약물의 치료적 효과량을 혼합 또는 조합으로 투여하여 효과적인 경감을 수득할 수 있는 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 적합한 기타 약물로는 식욕 감퇴제, 리파제 억제제 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약제의 혼합 또한 조합은 연속, 개별 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
바람직한 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기에 적합한 식욕 감퇴제는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로로펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, 사이클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 프르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페레인, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르프슈도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로파놀아민, 피실로렉스 및 시부트라민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
가장 바람직한 식욕 감퇴제는 시부트라민 및 펜테르민이다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기에 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루록세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험이 수행된다:
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 인간 카나비스 CB1 수용체가 방사성리간드로서 [3H]-CP-55,940과 접합된 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 일시적으로 감염된 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 측정하였다. [3H]-리간드를 사용하여 갓 제조된 세포 막 제제를 본 발명의 화합물을 첨가하거나 또는 첨가없이 배양 한 후, 유리섬유 필터를 통해 여과함으로써 결합 및 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터상 방사활성을 액체 신틸레이션 계수(liquid scintillation counting)로서 측정하였다.
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 인간 카나비스 CB1 수용체가 방사성리간드로서 [3H]-CP-55,940과 접합된 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 일시적으로 감염된 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 측정하였다. [3H]-리간드를 사용하여 갓 제조된 세포 막 제제를 본 발명의 화합물을 첨가하거나 또는 첨가없이 배양 한 후, 유리섬유 필터를 통해 여과함으로써 결합 및 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터상 방사활성을 액체 신틸레이션 계수로서 측정하였다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항활성은 인간 카나비노이드 CB1 수용체가 안정적으로 발현되는 CHO 세포를 사용하여 기능적으로 연구함으로써 측정하 였다(문헌[M. Rinaldi-Carmona et. al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871] 참조). 세포계에서 인간 카나비노이드 수용체의 안정한 발현은 우선적으로 문헌[Nature 1990,346, 561-564 (CB1)] 및 문헌[Nature 1993,365, 61-65 (CB2)]에 각각 개시되어 있다. 아데닐릴 사이클라제는 포르콜린을 사용하여 자극되고 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량함으로써 측정된다. CB1 수용체 작용제(예를 들어 CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의해 수반되는 CB1 수용체의 활성은 농도 의존적 방법에서 포르스콜린 유도된 cAMP의 축적을 감소시킬 수 있다. 이러한 CB1 수용체 매개된 반응은 CB1 수용체 길항제, 예컨대 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 문헌[Devane et. al. , Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613]에 개시된 실험적인 조건을 사용하여 측정된, CB1 수용체에 대한 우수한 친화도를 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물은 길항제이고, 5μM 미만, 바람직하게는 2μM 미만의 IC50의 친화도를 갖는 CB1 수용체에 대해 선택적이다, 이들은 CB2 수용체에 대해 10배 이상의 선택도를 나타낸다.
Figure 112005074573713-pct00007
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 기타 치료적으로 유효한 물질과 조합으로, 적절한 무독성 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레노스 투여형으로 제조함으로써 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙할 방식으로 수행할 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그 의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체 물질은, 예를 들면, 식용유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식용유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 맞춰질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000㎎, 특히 약 1 내지 약 100㎎의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 위약 약물동력학적 프로파일에 따라, 화합물을 일일 투여단위, 예를 들어 1 내지 3 투여 단위로 1 또는 몇회로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎의 화 학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로도 그 범위를 한정하는 것은 아니다.
MS = 질량 분광계; ISP = ESI(전자분사, 양성 이온)와 상응하는 이온 분사(약성 이온); THF = 테트라하이드로퓨레인; DMSO = 다이메틸설폭사이드; DMF = 다이메틸포름아마이드; DCM = 다이클로로메테인; KOtBu = 칼륨 t-부톡사이드; NMR = 핵자기 공명 분광학
실시예 1(출발물질)
a) 벤조티아졸-2-일-(4-클로로-페닐)-아민
20ml의 아세트산 중의 2-클로로-1,3-벤조티아졸(1.7g, 10밀리몰) 및 4-클로로아닐린(2.6g, 10밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 200ml의 물로 희석하고 생성된 혼합물을 150ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 상을 100ml의 물로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 건조 증발시켰다. 잔류물을 헥세인/에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정하여 1.4g(54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005074573713-pct00008
b) 벤조티아졸-2-일-(3,5-다이클로로-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 3,5-다이클로로아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00009
c) 벤조티아졸-2-일-(3,4-다이클로로-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 3,4-다이클로로아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00010
d) 벤조티아졸-2-일-(4-메톡시-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 4-메톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00011
e) 벤조티아졸-2-일-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 4-클로로-2-메틸아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00012
f) 벤조티아졸-2-일-(4-에톡시-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 4-에톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00013
g) 벤조티아졸-2-일-(3,4-메톡시-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 3,4-다이메톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00014
h) N-벤조티아졸-2-일-N',N'-다이메틸-벤젠-1,4-다이아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 N,N-다이메틸-p-페닐렌다이아민(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00015
i) N-벤조티아졸-2-일-N',N'-다이에틸-벤젠-1,4-다이아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 N,N-다이에틸-p-페닐렌다이아민(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 298.2(MH+, 100%).
j) 벤조티아졸-2-일-(3-메톡시-페닐)-아민
표제 화합물을 상업적으로 입수하거나 또는 상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 3-메톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 합성하였다. MS(m/e): 257.0(MH+, 100%).
k) 벤조티아졸-2-일-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 4-클로로-3-메톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/z): 291.3(MH+, 100%).
l) 벤조티아졸-2-일-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 4-트라이플루오로메톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/z): 310.0(MH+, 100%).
m) (4- 에톡시 - 페닐 )-(6-니트로- 벤조티아졸 -2-일)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-6-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 4-에톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112005074573713-pct00016
n) (3,4-다이에톡시-페닐)-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-아민
상기 실시예 1a)에 개시된 절차에 따라 2-클로로-6-클로로-벤조티아졸(상업적으로 입수가능함) 및 3,4-다이메톡시아닐린(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 332.2(MH+, 100%).
실시예 2: N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00017
0.5ml의 THF 중의 벤조티아졸-2-일-(4-클로로-페닐)-아민(39.1mg, 0.15밀리몰), 0.18ml의 THF 중의 2-클로로벤조일 클로라이드(45.2mg, 0.18밀리몰) 및 THF 중의 KOtBu의 1M 용액 0.17ml의 혼합물을 50℃에서 16시간동안 가열하였다. 0.5ml의 포름산을 가한 후, 혼합물을 아세토니트릴/물 구배 용출하면서 역상에서 예비 HPLC 분리를 수행하였다. 산물 분획을 증발하여 40.1mg(67%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 399.3(MH+, 100%).
실시예 2에 개시된 절차에 따라 벤조티아졸-2-일-아릴-아민 유도체 및 산 클로라이드로부터 N-벤조티아졸-2-일-N-아릴-벤즈아마이드 유도체를 합성하였다. 이의 결과는 하기 표 1에 나타내었으며, 실시예 3 내지 실시예 34를 포함한다.
Figure 112005074573713-pct00018
Figure 112005074573713-pct00019
Figure 112005074573713-pct00020
Figure 112005074573713-pct00021
Figure 112007070978158-pct00046
Figure 112005074573713-pct00023
실시예 35: N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00024
4ml의 아세트산 중의 2-클로로벤즈티아졸(0.339mg, 2밀리몰, 상업적으로 입수가능함) 및 3-메톡시-4-메틸아닐린(0.275g, 2밀리몰, 상업적으로 입수가능함)을 115℃에서 4시간동안 가열하였다. 실온에서 식힌 후, 혼합물을 아세토니트릴/물 구배 용출하면서 역상에서 예비 HPLC 분리를 수행하였다. 벤조티아졸-2-일-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-아민의 산물 분획을 건조 증발하고 실시예 2에 개시된 절차에 따라 2-클로로벤조일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 409.3(MH+, 100%).
실시예 35에 개시된 절차에 따라 2-클로로벤즈티아졸과 각 아닐린(상업적으로 입수가능함)을 반응시킨 다음, 각 산 클로라이드와 반응시켜 N-벤조티아졸-2-일-N-(아릴)-벤즈아마이드 유도체를 합성하였다. 이의 결과는 하기 표 2에 나타내었으며, 실시예 36 내지 실시예 43을 포함한다.
Figure 112005074573713-pct00025
Figure 112005074573713-pct00026
실시예 44: 2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00027
실시예 2에 개시된 절차에 따라 (3,4-다이메톡시-페닐)-(6-니트로-벤즈티아졸-2-일)-아민 및 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드(상업적으로 입수가능함)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 504.1(MH+, 100%).
실시예 45: N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00028
25ml의 DMF 및 4ml의 1N HCl 중의 2,4-다이클로로-N-)3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드(2g, 3.97밀리몰)의 혼합물을 2.24g의 염화주석(II) 다이하이드레이트로 처리하고 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 실온에서 식힌 후, 50ml의 포화 NaHCO3를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 데칼리트로 처리하고 여과하였다. 여과물의 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과 및 건조 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 구배 용출하면서 역상 예비 HPLC로 정제하여 536mg(29%)의 표제 화합물을 황색을 띠는 무정형 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 474.0(MH+, 100%).
실시예 46: 2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00029
0.7ml의 DCM 중의 N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드(33.2mg, 0.07밀리몰), NEt3(18.2mg, 0.18밀리몰) 및 0.2ml DCM 중의 메테인설포닐 클로라이드의 혼합물을 실온에서 16시간동안 반응시켰다. 모든 휘발성물을 증발시킨 후 잔류물을 DMF/아세토니트릴에 녹이고 아세토니트릴/물 구배 용출하면서 역상에서 예비 HPLC 분리를 수행하여 9.6mg(25%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 522.1(MH+, 100%).
실시예 42에 개시된 합성 절차에 따라 N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드 및 설포닐클로라이드 또는 산 클로라이드(상업적으로 입수가능함)로부터 2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-아미도-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 또는 2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-설포아미도-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 유도체를 합성하였다. 이 결과는 하기 표 3에 나타내었으며 실시예 47 내지 52를 포함한다.
Figure 112007070978158-pct00047
Figure 112007070978158-pct00048
실시예 53: 2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00032
실시예 2에 개시된 절차에 따라 (3,4-다이메틸-페닐)-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-아민 및 2-클로로벤조일 클로라이드(상업적으로 입수가능함)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 469.7(MH+, 100%).
실시예 54: N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00033
실시예 45에 개시된 절차에 따라 2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):440.1(MH+, 100%)
실시예 46에 개시된 합성 절차에 따라 N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드 및 설포닐클로라이드 또는 산 클로라이드(상업적으로 입수가능함)로부터 2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-아미도-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 또는 2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-6-설포아미도-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드 유도체를 합성하였다. 이 결과는 하기 표 4에 나타내었으며 실시예 55 내지 61을 포함한다.
Figure 112007070978158-pct00049
Figure 112007070978158-pct00050
실시예 62: N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드
Figure 112005074573713-pct00036
테트라하이드로퓨레인(5ml)에 용해된 벤조티아졸-2-일-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민(0.2g, 0.6밀리몰)에 칼륨-t-부틸레이트(0.11g, 1.0밀리몰) 및 2-클로로벤조일클로라이드(0.13g, 0.7밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 물(10ml)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 울혈시키고, MgSO4로 건조시키고 증발 및 크로마토그래피(실리카 겔; n-헥세인/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물(0.26g; 89%)을 수득하였다. MS(m/z): 449.4(MH+, 100%).
실시예 61에 개시된 합성 절차에 따라 벤조티아졸-2-일-페닐아민 유도체 및 산 클로라이드로부터 벤조티아졸-2-일-벤즈아마이드 유도체를 합성하였다. 이 결과는 하기 표 5에 나타내었으며 실시예 63 내지 67을 포함한다.
Figure 112007070978158-pct00051
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112005074573713-pct00038
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액을 사용하여 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350 ㎎의 핵을 생성한다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112005074573713-pct00039
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112005074573713-pct00040
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부분)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔류 물을 가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적합한 과잉공급을 사용하여 용기에 충전하고 멸균한다.

Claims (25)

  1. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007037071076-pct00041
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐화-C1-C8 알콕시 또는 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R2는 할로겐, 할로겐화-C1-C8 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R3은 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
    R3a는 C1-C8 알킬, 다이(C1-C8 알킬)-아미노, 벤질, 페닐, 또는 C1-C8 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R3b는 페닐, 또는 C1-C8 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐 또는 C1-C8 알콕시로 독립적으로 1- 또는 2-치환된 페닐인, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 4-클로로-페닐, 4-클로로-3-메톡시-페닐 또는 3,4-다이메톡시-페닐인, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐으로 1-치환된 페닐인, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 2-클로로-페닐 또는 2,4-다이클로로-페닐인, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 벤즈티아졸 고리의 6-위치에 존재하는, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3a가 메틸, n-뷰틸, 다이메틸아미노, 벤질, 페닐, 또는 메틸로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐인, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3b가 C1-C8 알킬로 1-치환된 페닐인, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112007005601193-pct00042
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐화-C1-C8 알콕시 또는 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화-C1-C8 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R3은 수소, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
    R3a는 C1-C8 알킬, 다이(C1-C8 알킬)-아미노, 벤질, 페닐, 또는 C1-C8 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R3b는 페닐, 또는 C1-C8 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이되,
    단, R3이 수소일 때, R1은 2-할로겐-페닐; 4-C1-C8 알콕시-페닐; 3-C1-C8 알킬-페닐; 4-할로겐-2-C1-C8 알킬-페닐; 3-할로겐-2-C1-C8 알킬-페닐; 4-할로겐-3-C1-C8 알킬-페닐; 2-할로겐-4-C1-C8 알킬-페닐; 3-할로겐-4-C1-C8 알킬-페닐; 2-C1-C8 알콕시-4-C1-C8 알킬-페닐; 3-C1-C8 알콕시-4-C1-C8 알킬-페닐; 4-C1-C8 알콕시-2-C1-C8 알킬-페닐; 4-C1-C8 알콕시-3-C1-C8 알킬-페닐; 3-C1-C8 알콕시-2-C1-C8 알킬-페닐; 할로겐화-C1-C8 알콕시 또는 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 치환된 페닐; 할로겐, C1-C8 알콕시, 할로겐화-C1-C8 알콕시 및 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐; 할로겐화-C1-C8 알콕시 및 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기 및 C1-C8 알킬 기로 치환된 페닐; 및 할로겐, C1-C8 알콕시, 할로겐화-C1-C8 알콕시 및 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 기 및 2개의 C1-C8 알킬 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3이 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b인 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-[6-(다이메틸아미노-l-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-
    다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐아세틸아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-(6-(아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-[6-(다이메틸아미노-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드, 및
    N-(6-(2-메틸벤조일아미노)-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)- 벤즈아마이드.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R1이 3,5-다이클로로-페닐, 3,4-다이클로로-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐 및 4-클로로-3-메톡시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R1이 4-C1-C8 알콕시-페닐, 3,4-다이(C1-C8 알콕시)-페닐, 3,4,5-트라이(C1-C8 알콕시)-페닐 및 3-C1-C8 알콕시-4-C1-C8 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  16. 제 11 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R1이 할로겐화-C1-C8 알콕시 또는 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 치환된 페닐인 화학식 Ia의 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,5-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(4-메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(4-에톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-아이소프로폭시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드, 및
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,5-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이클로로-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(4-메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(4-에톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-4-시아노-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2,4-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이메틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-4-니트로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-다이에틸아미노-페닐)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-4-플루오로-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(4-에톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-4-플루오로-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-아이소프로폭시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-(6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-[6-(다이메틸아미노-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
    2,4-다이클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐아세틸아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-니트로-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-[6-아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    N-[6-(부테인-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-[6-(다이메틸아미노-1-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-(6-벤젠설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-(6-페닐메테인설포닐아미노-벤조티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
    2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[6-(톨루엔-2-설포닐아미노)-벤조티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
    N-(6-(2-메틸벤조일아미노)-벤조티아졸-2-일)-2-클로로-N-(3,4-다이메톡시-페닐)- 벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드,
    N-벤조티아졸-2-일-2,4-다이클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드, 및
    N-벤조티아졸-2-일-2-클로로-4-플루오로-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-벤즈아마이드.
  19. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는,
    불안증, 정신병, 정신분열증, 우울증, 알콜 의존증, 니코틴 의존증, 신경장애, 편두통, 스트레스, 간질, 운동장애, 파킨슨병, 건망증, 기억 및 인지 장애, 노인 치매, 알쯔하이머병, 식이 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 심혈관 질환, 불임 질환, 염증, 감염, 암, 수초탈락(demyelinisation) 관련 질환, 아테롬성 동맥경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염, 대뇌 혈관 질병 및 두개 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007005601193-pct00045
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 할로겐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, 할로겐화-C1-C8 알콕시 또는 다이(C1-C8 알킬)-아미노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R2는 페닐, 또는 할로겐, 할로겐화-C1-C8 알킬, 니트로 또는 시아노로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R3은 수소, 니트로, 아미노, -NHSO2-R3a 또는 -NHCO-R3b이고;
    R3a는 C1-C8 알킬, 다이(C1-C8 알킬)-아미노, 벤질, 페닐, 또는 C1-C8 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이고;
    R3b는 페닐, 또는 C1-C8 알킬로 독립적으로 1-, 2- 또는 3-치환된 페닐이다.
  20. 제 11 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 8 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는,
    불안증, 정신병, 정신분열증, 우울증, 알콜 의존증, 니코틴 의존증, 신경장애, 편두통, 스트레스, 간질, 운동장애, 파킨슨병, 건망증, 기억 및 인지 장애, 노인 치매, 알쯔하이머병, 식이 장애, 비만, II형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 심혈관 질환, 불임 질환, 염증, 감염, 암, 수초탈락 관련 질환, 아테롬성 동맥경화증, 길랑-바레 증후군, 바이러스성 뇌염, 대뇌 혈관 질병 및 두개 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 19 항에 있어서,
    비만을 치료하기 위한 약학 조성물.
  25. 삭제
KR1020057024471A 2003-06-20 2004-06-11 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸 Expired - Fee Related KR100809201B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03013403 2003-06-20
EP03013403.5 2003-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060012031A KR20060012031A (ko) 2006-02-06
KR100809201B1 true KR100809201B1 (ko) 2008-02-29

Family

ID=33522251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057024471A Expired - Fee Related KR100809201B1 (ko) 2003-06-20 2004-06-11 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7297707B2 (ko)
EP (1) EP1638556B1 (ko)
JP (1) JP2007506654A (ko)
KR (1) KR100809201B1 (ko)
CN (1) CN100368407C (ko)
AT (1) ATE390922T1 (ko)
AU (1) AU2004251002B2 (ko)
BR (1) BRPI0411699A (ko)
CA (1) CA2528785A1 (ko)
DE (1) DE602004012858T2 (ko)
ES (1) ES2303077T3 (ko)
MX (1) MXPA05013733A (ko)
RU (1) RU2344132C2 (ko)
WO (1) WO2005000301A1 (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003257145B2 (en) 2002-08-02 2008-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted furo (2,3-b) pyridine derivatives
AU2003300967B2 (en) 2002-12-19 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
CA2528785A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 Matthias Heinrich Nettekoven 2-amidobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists
CN1867332A (zh) * 2003-10-24 2006-11-22 索尔瓦药物有限公司 包含选择性cb1－拮抗剂和脂肪酶抑制剂的肥胖症的联合治疗
AR046132A1 (es) * 2003-10-24 2005-11-23 Solvay Pharm Gmbh Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2974093B1 (fr) 2011-04-15 2015-05-08 Michelin Soc Tech Procede de preparation d'un melange maitre d'elastomere et d'une charge inorganique renforcante
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2025212515A1 (en) * 2024-04-04 2025-10-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Agents for use in the treatment of endoplasmic stress

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002248A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
US5376665A (en) * 1992-05-21 1994-12-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
TR200001312T2 (tr) * 1997-11-10 2000-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzotiyazol protein tirozin kinaz önleyicileri.
IL141769A0 (en) * 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR0109457A (pt) 2000-03-23 2003-06-03 Solvay Pharm Bv Composto, composição farmacêutica,método de preparação de composições farmacêuticas, processo para prepapação de compostos, e, métodos de tratamento de distúrbios psiquiátricos, de distúrbios gastrointestinais e de distúrbios cardiovasculares
CA2407587A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Sankyo Company, Limited Ppar.gamma. modulators
EP1797878A3 (en) * 2000-06-21 2010-01-20 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole derivatives
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
EP1341774B1 (en) * 2000-12-06 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6433188B1 (en) * 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
CA2528785A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 Matthias Heinrich Nettekoven 2-amidobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002248A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of the chemical society, pp. 230-236(1962) *
Journal of the chemical society, pp. 230-236, 1962 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN100368407C (zh) 2008-02-13
ES2303077T3 (es) 2008-08-01
US20040266845A1 (en) 2004-12-30
WO2005000301A1 (en) 2005-01-06
MXPA05013733A (es) 2006-03-08
JP2007506654A (ja) 2007-03-22
EP1638556A1 (en) 2006-03-29
RU2006101458A (ru) 2007-07-27
ATE390922T1 (de) 2008-04-15
US7297707B2 (en) 2007-11-20
RU2344132C2 (ru) 2009-01-20
CA2528785A1 (en) 2005-01-06
KR20060012031A (ko) 2006-02-06
CN1805745A (zh) 2006-07-19
EP1638556B1 (en) 2008-04-02
DE602004012858T2 (de) 2009-05-14
DE602004012858D1 (de) 2008-05-15
BRPI0411699A (pt) 2006-08-29
AU2004251002A1 (en) 2005-01-06
US20070021478A1 (en) 2007-01-25
AU2004251002B2 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100809201B1 (ko) 카나바노이드 수용체 1 역작용제로서 2-아미노벤조티아졸
JP4527729B2 (ja) 新規チアゾール誘導体
JP4271660B2 (ja) ピロリル−チアゾール及びｃｂ１受容体逆作動物質としてのその使用
EP0022317A1 (en) 2-Oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
US7144890B2 (en) Spiro-pentacyclic compounds
FR2677021A1 (fr) Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
KR100491601B1 (ko) 치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및(디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제학적 조성물
MXPA06006116A (en) Novel thiazole derivates

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E90F Notification of reason for final refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
PG1701 Publication of correction

St.27 status event code: A-5-5-P10-P19-oth-PG1701

Patent document republication publication date: 20080410

Republication note text: Request for Correction Notice (Document Request)

Gazette number: 1008092010000

Gazette reference publication date: 20080229

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20110226

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20110226

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000