KR100568428B1 - 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 카르베딜롤을, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 가용화함으로써 용해도를 개선시킨 카르베딜롤 제제에 관한 것이다.

카르베딜롤, 가용화, 계면활성제, 폴록사머

Description

용해도가 개선된 카르베딜롤 제제{Formulation of carvedilol which has improved solubility}

본 발명은 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 카르베딜롤을, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 가용화함으로써 용해도를 개선시킨 카르베딜롤 제제에 관한 것이다.

일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리활성을 나타내려면 우선 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며, 이에 비례하여 혈액중의 약물농도가 좌우되는 중요한 지표로서, 이는 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다.

약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에, 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다. 대표적인 가용화 방법으로는, 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 방법, 결정을 무정형으로 바꾸는 방법, 난용성 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법, 그리고 수용성 고분 자 보조제를 결합시켜 가용성으로 만드는 방법 등이 있다. 또한, 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성하고, 그 중에서 난용성 물질을 취하여 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다. 보조용매를 사용하는 가용화 방법은 독성 문제로 인하여 주로 에탄올 계통의 용매를 사용하는데, 이는 에탄올의 사용량과 안정성의 측면에서 문제가 제기되고 있다. 난용성 물질을 가용성 염으로 만드는 방법은 주로 강산이나 강염기가 사용되는데, 이로 인하여 복통이나 조직 자극 등의 문제점이 발생한다.

카르베딜롤은 1-(9H-카르바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로파놀로서, 베타와 알파 1 차단작용을 통해 혈관을 확장하는 메커니즘을 갖고 있으며, 고혈압과 협심증 등의 허혈성 심질환에 1차 선택약으로 우수한 효과를 발휘한다. 카르베딜롤은 모든 심장질환의 말기증상이자 기존에 베타차단제의 투여가 금기시되었던 울혈성 심부전에 6∼12개월간 투여 시, 기존 약물에 비해 환자의 사망률을 65% 감소시키는 것으로 나타나, 1997년 5월 고혈압 치료제로는 처음으로 미국식품의약국(FDA)에서 울혈성 심부전 치료제로도 승인 받았다.

카르베딜롤은 현재 70여개국에서 사용되고 있으며, 국내에서는 1995년 발매 이후 고혈압과 만성 안정형 협심증, 울혈성 심부전 등 3가지 적응증을 가진 3세대 베타차단제중 유일한 약물로서 사용되고 있다. 카르베딜롤은 특히 부종, 반사성 빈맥, 마른기침 등 다른 항고혈압제에서 나타나는 부작용이 없으며, 말초혈류량이 유지되어 사지냉감이 없는 것이 특징이다. 또한, 혈압강하효과가 우수하고, 항산화작용에 의해 동맥경화증을 예방하며, 항증식작용으로 좌심실 비대를 감소시키는 효과 를 갖는 독특한 제제이다.

상기와 같은 효과를 갖는 카르베딜롤은, 물에 난용성이기 때문에 경구투여 시 7∼11시간 사이에 최고 혈중농도에 도달한다. 이러한 카르베딜롤의 수난용성을 개선하기 위하여 수용성 고분자 또는 보조제를 이용한 카르베딜롤의 가용화 방법이 연구되고 있다. 국제특허 제 1999/52526호에는 카르베딜롤, 수용성 보조제로서의 사카로스, 계면활성제 그리고 불용성 부형제를 이용하여 분무건조화하는 가용화 방법이 개시되어 있다. 또한, 국제특허 제 2001/74357호에는 카르베딜롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 그리고 수불용성 부형제를 이용하여 공융혼합물을 제조하는 고체 분산체 방법이 개시되어 있다. 상기 특허들의 가용화 방법으로 가용화된 카르베딜롤은 단독의 카르베딜롤보다 용해도가 우수하고, 개선된 약물 역학적 특성을 지닌다.

그러나, 카르베딜롤은 분무건조화나 고체 분산체의 제조가 상대적으로 상당히 어려운 제제중의 하나이다. 본 발명자들도 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 고체 분산체를 제조하는 연구를 실시하였으나, 이산화규소와 같은 불용성 부형제가 존재하지 않을 때에는 고체 분산체가 생성되지 않는 결과를 얻었다. 이러한 고체 분산체의 제조로 카르베딜롤을 가용화하는 방법은 높은 제조비용과 많은 시간이 소요되므로 바람직하지 않다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 물에 난용성인 카르베딜롤을, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 가용화함으로써 용해도를 개선시킨 카르베딜롤 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 경구용 속붕해성 제제는 물에 난용성인 카르베딜롤을, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 가용화한 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 계면활성제는 카르베딜롤을 가용화하는 데에 사용되던 종래기술의 단점들을 개선하여, 손쉽게 약물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 것으로, 계면활성제를 결합액에 혼합하여 용출율을 증가시킨다.

본 발명의 경구용 속붕해성 제제에는 이온성 또는 비온성 계면활성제를 사용할 수 있는데, 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제로는 폴리옥실피마자유(polyoxyl castor oil)류, 폴리에틸렌글리콜스테아레이트, 폴리옥시-에틸렌알킬에테르,폴리옥시에틸렌피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에테르, 소르비탄지방산, 글리세릴모노올리에이트, 글리세릴모노스테아레이트 및 폴리비닐알콜 등을 들 수 있으나, 이들 대부분은 액상이고 비점이 높아 고형 제제에 사용할 수 있는 양이 상대적으로 제한되는 단점이 있다.

본 발명에서는 상기한 기존의 계면활성제 대신, 상온에서 고체상태인, 폴록사머로 공지된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 계면활성제로서 사용 하였다.

폴록사머는 일련의 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드 사이에 밀접한 상관성을 갖는 블록 공중합체이다. 구체적으로, 폴록사머는 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체인데, 좀 더 일반적으로는 폴리에틸렌-프로필렌글리콜 공중합체나 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서 공지되어 있다.

본 발명에 있어서, 계면활성제로서 사용되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 전체 중량대비 10∼15중량%를 95%의 에탄올에 용해하여 결합액을 제조한다. 이 결합액을 사용하여 카르베딜롤, 경질이산화규소 그리고 일부 붕해제를 과립화하여 건조하고, 기타 다른 부형제를 적정비율로 혼합하여 경구용 속붕해성 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 계면활성제로서 사용되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 전체 중량대비 10중량% 미만이면 카르베딜롤이 충분히 용출이 되지 않고, 전체 중량대비 15중량% 초과하면 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 융점이 50℃ 부근이기 때문에, 건조 시 건조과정이 복잡하고 어려워지며, 타정 시 온도가 증가하면 폴록사머가 용융되어 펀치에 붙는 스티킹(sticking) 현상이 발생하여 작업 효율이 감소하므로 바람직하지 않다.

본 발명에서 계면활성제로 사용되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 폴리옥시에틸렌부를 60∼90중량%, 더욱 바람직하게는 70∼85중량% 포함한다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 폴리옥시에틸렌부를 60중량% 미 만으로 포함하면, 성상이 액체이기 때문에 바람직하지 않다. 이러한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 폴리옥시에틸렌 분획은 친수성이지만, 폴리옥시프로필렌 분획은 소수성이다. 이러한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 이하, Lutrol, Monolan 및 Pluronic의 상표명으로 공지된 폴록사머로서 칭해진다. 이들은 낮은 독성과 피부자극성 등으로 경구 제제 및 외용 제제 제조에 널리 사용되고 있다.

본 발명의 경구용 속붕해성 정제에 바람직한 폴록사머는 F 시리즈이다. 바람직한 F 시리즈의 폴록사머로는 F68, F108 및 F127 등을 들 수 있으며, BASF사에 의해 Lutrol^R F68, Pluronic^R F108 및 Lutrol^R F127의 상표명으로 시판되는 것들이 특히 바람직하다.

본 발명의 경구용 속붕해성 제제에는 속붕해성을 유도하기 위해 붕해제가 첨가되는데, 붕해제로서는 크로스포비돈(CL-PVP), 교차결합된 히드록시프로필메틸셀룰로오스(L-HPC), 건조옥수수 전분, 전분글리콘산나트륨, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등으로부터 선택되는 1∼2종을 사용할 수 있다.

본 발명의 경구용 속붕해성 제제는 약리적으로 가용화된 카르베딜롤 과립 약 40∼60중량%, 1∼2종의 붕해제 40∼70중량%, 및 1∼2종의 활택제 약 1∼5중량%를 포함하여 제조될 수 있다.

상기 활택제로는 스테아린산마그네슘, 탈크 또는 스테아린산 등으로부터 선택되는 1∼2종을 사용할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예 및 비교예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

카르베딜롤 고체 분산체의 제조

(단위: g)

성분	실험예 1	실험예 2	실험예 3
카르베딜롤	50	50	50
HPMC1)	36
폴리비닐피롤리돈		50
폴록사머			20
메틸렌클로라이드	800	800	800
에탄올	200	200	200
계	1086	1100	1070

¹⁾ HPMC : 히드록시프로필메틸셀룰로오스

1) 고체 분산체 용액의 제조

약 40℃의 메틸렌클로라이드에 카르베딜롤을 넣어 용해시킨다. 여기에 에탄올을 넣어 카르베딜롤을 완전히 용해시키고 상기 표와 같이, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴록사머를 넣어 용해시킨다.

2) 고체 분산체의 제조

위의 용액을 분무건조기를 이용하여 회전 압력 노즐을 통해 분사하여 미세한 점적을 생성시킨다. 생성된 미세 점적은 건조기로 전도된 뜨거운 공기(약 40℃)와 혼합되어 분말로 분리되고, 분리기를 통해 용기로부터 분리된다.

실험예 1, 2, 3 모두 카르베딜롤이 충분히 건조되지 않고, 분무건조기의 벽면에 달라붙어 만족할 만한 고체 분산체를 얻을 수 없었다. 또한, 실험예 2와 같이 계면활성제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용한 경우, 카르베딜롤과 폴리비닐피릴리돈 각각은 유기용매에 용해하나, 이 두 물질을 동시에 유기용매에 용해시킬 경우, 두 물질이 반응하여 재용해가 되지 않는 물질이 생성되었다. 이와 같이, 고체 분산체의 방법을 사용할 경우, 경질 무수규산과 같은 불활성 부형제가 존재하지 않으면, 작업효율이 떨어지는 단점이 있다.

카르베딜롤 가용화 정제의 제조

(카르베딜롤 일반 정제의 제조)

(비교예 1)

성분	사용량(g)
카르베딜롤	50
미결정셀룰로오스	68
유당	35
CL-PVP	25
스테아린산마그네슘	2
계	180

각 성분을 혼합기에서 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 넣고 5분간 혼합한 후, 정제당 90mg의 중량을 갖도록 타정하였다.

(카르베딜롤 가용화 정제의 제조)

(비교예 2)

성분	사용량(g)
카르베딜롤	50
미결정셀룰로오스	63
유당	35
라우릴황산나트륨	5
CL-PVP	25
스테아린산마그네슘	2
계	180

각 성분을 혼합기에서 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 넣고 5분간 혼합한 후, 정제당 90mg의 중량을 갖도록 타정하였다.

(실시예 1 및 비교예 3∼6)

성분	비교예 3	비교예 4	실시예 1	비교예 5	비교예 6
카르베딜롤	50	50	50	50	50
L-HPC		70	62	54	46
미결정셀룰로오스	70
LutrolR F68	16	16	24	30	30
CL-PVP	24	24	24	20	20
경질 무수규산	18	18	18	24	24
스테아린산마그네슘	2	2	2	2	10
계	180	180	180	180	180

1) 95% 에탄올에 Lutrol^R F68을 넣고 교반한 후, 용해시켜 결합액을 제조하였다.

2) 혼합기에서 카르베딜롤과 경질무수규산, 그리고 미결정셀룰로오스 또는 L-HPC를 넣고 혼합한 후, 1)의 결합액을 넣고 과립화하였다.

3) 습윤과립을 건조시키고, 정립한 후 나머지 부형제를 넣고 정제당 90mg의 중량을 갖도록 타정하였다.

(시험예) 카르베딜롤의 용출시험

실시예 1 및 비교예 1∼6의 검체 각각 6개씩을 가지고, 하기와 같은 조건으로 용출시험을 하여 30분 후 카르베딜롤의 용출율을 산출하였다.

온 도 : 37±0.5℃

용 출 액 : pH 4.5 구연산 완충액 1000ml

용 출 법 : 제 2법(패들법)

교반속도 : 90rpm

시험방법 : 각 검체를 상기의 조건에서 용출시험을 한 후, UV spectrophotometer로 285nm 파장에서 흡광도를 측정하여 용출율을 산출하였다.

	붕해시간(분)	30분 후 카르베딜롤의 용출율(%)
비교예 1	3	44
비교예 2	2	55
비교예 3	8	63
비교예 4	3	69
실시예 1	3	84
비교예 5	4	82
비교예 6	12	73

비교예 1과 같이 계면활성제를 첨가하지 않은 일반 카르베딜롤은 규정 용출액에서 30분 후 카르베딜롤의 용출율이 44%에 지나지 않았다. 계면활성제로서 라우릴황산나트륨을 사용한 비교에 2는 붕해시간은 빨랐으나, 충분한 가용화가 이루어지지 않아 카르베딜롤의 용출율이 약 55%에 지나지 않았다. 그러나, 이것은 계면활성제를 첨가하지 않은 일반 카르베딜롤에 비해 용출율이 약 10% 개선된 것이다.

계면활성제로서 폴록사머(Lutrol^R F68)가 사용된 실시예 1 및 비교예 3∼6에서는, 폴록사머의 첨가량이 증가함에 따라 카르베딜롤의 용출율도 증가했으나, 비교예 5, 6과 같이 폴록사머의 첨가량이 15중량%를 초과하면, 더 이상 용출율이 증가하지 않았다.

또한, 분말결합제로서 미결정셀룰로오스를 사용하고, 붕해제로서 크로스포비돈만 단독으로 사용한 비교예 3은 만족할 만한 붕해도를 보이지 않았으나, L-HPC를 습윤과립에 사용하고 붕해제로서 크로스포비돈을 함께 사용한 실시예 1 및 비교예 5의 경우, 붕해시간이 빨라지고 카르베딜롤의 용출율도 높아져서 경구용 속붕해성 정제를 제조할 수 있었다.

그러나, 비교예 5에서와 같이, 폴록사머의 첨가량이 16중량% 이상에서는 타정시 온도가 증가하면서 폴록사머가 용융되어 스티킹 현상이 발생되었고, 비교예 6 에서와 같이 이러한 스티킹현상을 방지하고자 활택제인 스테아린산마그네슘을 과량으로 사용하면, 오히려 붕해시간이 지연되면서 용출율이 저하되는 현상이 관찰되었다.

그러나, 계면활성제로서 폴록사머를 사용하였을 경우 원래 카르베딜롤의 용해도보다 월등히 우수한 용해도를 보였으며, 붕해제로서 크로스포비돈과 L-HPC를 함께 사용한 실시예 1의 경우, 용출율이 약 2배 증가하여 경구투여시 빠른 흡수를 기대할 수 있다.

본 발명에 의하면, 물에 난용성인 카르베딜롤을, 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 가용화함으로써 용해도를 개선시킨 카르베딜롤 제제가 제공된다.

계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용한 본 발명의 카르베딜롤의 가용화 기법은 카르베딜롤의 원래 용해도에 비해 2배 정도 용해도를 증대시키며, 이러한 가용화 기법을 바탕으로 제조된 카르베딜롤을 고형 제제로 제제화 함으로써, 용출특성이 우수한 카르베딜롤 제제를 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 카르베딜롤 뿐 아니라, 다른 난용성 약물에도 비교적 쉽게 적용 가능한 진보된 가용화 기법이라고 할 수 있다.

Claims (4)

1. 물에 난용성인 카르베딜롤;

   계면활성제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체;

   붕해제로 크로스포비돈 및 교차결합된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC);

   부형제로 경질 무수규산; 및

   활택제로 스테아린산마그네슘을 포함하고,

   상기에서 카르베딜롤의 가용화를 위하여 전체 제제 180중량부 대비 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 24중량부, 크로스포비돈 24중량부 및 교차결합된 히드록시프로필셀룰로오스 62중량부가 되게 한 것을 특징으로 하는 카르베딜롤 함유 경구용 속붕해성 제제.
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