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KR100453130B1 - 구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록공중합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록공중합체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR100453130B1
KR100453130B1 KR10-2001-0072538A KR20010072538A KR100453130B1 KR 100453130 B1 KR100453130 B1 KR 100453130B1 KR 20010072538 A KR20010072538 A KR 20010072538A KR 100453130 B1 KR100453130 B1 KR 100453130B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 생분해성 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤의 멀티블록 공중합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, A는 폴리락타이드(PL), 폴리글리콜라이드(PG) 또는 폴리락타이드/폴리글리콜라이드(PL/PG)이고, PCL은 폴리 ε-카프로락톤이고, n은 2 내지 2000의 정수이다.
본 발명에 따른 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체는 블록의 배열이 일정한 구조를 지니고 있어 유연성 및 탄성 등의 기계적 성질이 우수하며 생분해 기간이 적절하여 치과용 매트릭스, 상처 피복재 등의 의료용 소재와 인공 피부, 인공 혈관 등의 조직 세포의 배양 및 조직 재생 등을 위해 사용할 수 있다.

Description

구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체 및 이의 제조 방법 {Sequentially Ordered Biodegradable Lactide(Glycolide or Lactide/Glycolide)/ε-Caprolactone Multi-Block Copolymer and Process for the Preparation Thereof}
본 발명은 뛰어난 유연성과 탄성 등의 기계적 성질 및 적절한 가수분해성을 갖고 블록의 길이가 규칙적으로 배열된 생분해성의 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤의 멀티블록 공중합체 소재 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 멀티블록 공중합체로 이루어진 기계적 성질 및 적절한 가수분해성을 갖는 생분해성 소재에 관한 것이다.
최근 의료용 소재에 대한 관심이 높아짐에 따라 생분해성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 소재로는 천연 생분해성 고분자와 합성 생분해성 고분자가 있으며, 천연 생분해성 고분자 소재로는 콜라겐, 젤라틴 등의 폴리펩타이드류와 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-라이신 등의 폴리아미노산류 및 알긴산, 키틴등을 포함한 폴리사카라이드류 등이 있다. 그러나 이러한 천연 생분해성 고분자 소재는 제한된 물성을 지닐 뿐 아니라 가공성 및 대량 생산성 등의 문제에 있어 여러 가지 제약이 따른다.
따라서, 최근에는 합성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스테르를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다. 그러나 이러한 합성 고분자 물질은 생체를 대상으로 사용되는 물질이므로 반드시 생체안정성, 생체적합성, 저독성, 면역성 등의 여러 가지 조건을 만족하여야만 한다. 그러므로 미국의 FDA와 같은 기관으로부터 승인을 받은 물질과 비교적 생체적합성이 널리 알려진 물질로 제한되어 연구가 진행중에 있다. 현재 널리 상용되고 있는 생분해성의 합성 고분자로는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜라이드(PG), 폴리락타이드(PL) 및 이들의 유도체인 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 등이 있다.
특히, 생체 분해성 고분자중 가장 많이 연구되고 사용되는 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료는 매우 딱딱한 물성을 지니고 있어 유연하고 탄성이 요구되는 생분해성 소재를 확보하려는 연구는 매우 중요하다. 폴리카프로락톤의 매우 유연한 성질을 이용하여, 락타이드 및 글리콜라이드 등을 ε-카프로락톤과 공중합시킴으로써 유연하며 탄성을 갖는 공중합체를 제조하는 연구가 많이 진행되고 있으며 이러한 공중합체는 구조적으로 랜덤 혹은 블록 공중합체의 형태를 지닌다 (미국 특허 제4,057,537호). 이러한 공중합체는 랜덤 혹은 블록 공중합체의 형태로 제한된 물성을 지니고 있어 다양한 물성이 요구되는 생분해성 재료에 있어 특히 인체 조직 장기의 재생용 재료로 사용될 경우 많은 한계점을 나타낼 수 있다.
그러므로, 분자배열이 규칙적인 생분해성 멀티블록 공중합체의 제조는 기존의 재료가 갖지 못하는 여러 가지 새로운 물성을 나타낼 것으로 기대되며, 특히 공중합체 내의 ε-카프로락톤 블록은 폴리락타이드의 딱딱한 특성을 유연하게 만들뿐 아니라, 소프트 세그맨트로 작용하여 재료에 탄성을 부여할 것으로 기대된다. 예로서 골격근, 평활근, 심근 등을 구성하는 근육 조직은 탄성 성질이 매우 중요하게 요구되므로, 탄성을 갖는 소재는 이러한 탄성 조직의 재생에 매우 뛰어난 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 목적은 유연성과 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고, 생분해 기간을 적절히 조절할 수 있는 생분해성 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 생분해성의 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 공중합체로부터 의료용 매트릭스 및 상처피복재 등의 의료용 소재를 제공하는 데 있다.
도 1은 일정한 크기의 변형에 대한 복원율을 나타낸 그림.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 연구한 결과, 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)와 ε-카프로락톤의 블록의 길이가 일정한 멀티블록 공중합체가 유연성과 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고, 적합한 생분해성을 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 우수한 기계적 성질 및 적합한 가수분해성을 갖는, 구조 배열이 일정한 생분해성의 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 생분해성의 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체는 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드)를 제조하는 과정, 상기 폴리머의 말단 또는 폴리 ε-카프로락톤의 말단에 반응성이 비교적 큰 작용기를 도입하는 과정, 이러한 폴리락타이드(폴리글리콜라이드 또는 폴리락타이드/글리콜라이드) 또는 폴리 ε-카프로락톤 말단의 반응기를 대응하는 폴리 ε-카프로락톤 또는 폴리락타이드(폴리글리콜라이드 또는 폴리락타이드/글리콜라이드) 말단의 히드록시기와 커플링시켜 멀티블록 공중합체를 제조하는 과정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) /ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체는 조직공학용 소재 및 의료용 소재로 사용 가능하며 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
상기 식에서,
A는 폴리락타이드(PL), 폴리글리콜라이드(PG) 또는 폴리락타이드/폴리글리콜라이드(PL/PG)이고,
PCL은 폴리 ε-카프로락톤이고,
n은 2 내지 2000의 정수이다.
또한, 본 발명은
폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 및 폴리 ε-카프로락톤을 제공하는 단계,
상기 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 또는 폴리 ε-카프로락톤의 말단에 반응성이 큰 작용기를 도입하는 단계 및
상기 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 또는 폴리 ε-카프로락톤 말단의 작용기를 대응하는 폴리 ε-카프로락톤 또는 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 말단의 히드록시기와 커플링시키는 단계
를 포함하는 상기 화학식 1의 생분해성 멀티블록 공중합체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 생분해성 멀티블록 공중합체의 분자량은 2000 내지 500,000이 바람직하고, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리 ε-카프로락톤의 분자량은 500 내지 30,000이 바람직하다.
또한, 락타이드, 글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 조성비는 1/9 내지 9/1이 바람직하고, 락타이드와 ε-카프로락톤의 조성비는1/9 내지 9/1이 바람직하다.
폴리락타이드를 사용한 제조예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다
본 발명의 멀티블록 공중합체는 락타이드를 개환중합하여 폴리락타이드를 제조한 후, 그 폴리머로부터 미반응 단량체 및 개시제를 제거하기 위하여 폴리락타이드를 클로로포름 혹은 메틸렌 클로라이드에 용해한 후 메탄올에 침전시켜 정제하고, 정제된 폴리락타이드의 말단에 반응성이 큰 아실할라이드 작용기를 도입한 후, 폴리카프로락톤과 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 공중합체의 제조 방법에 있어서, 1단계 공정은 폴리락타이드의 합성과정이다. 이러한 합성과정은 폴리락타이드의 일반적인 합성 과정이다.
L-락타이드와 1,6-헥산디올을 옥토산주석 촉매와 함께 유리 앰플에 넣은 후 고진공 (0.01mmHg)하에 밀봉하여 130℃의 오일조에서 5시간 동안 반응을 수행한다. 반응 후 유리 앰플을 파괴하여 시료를 클로로포름에 용해한 후 메탄올용액에 추출하여 양말단에 히드록시기를 갖는 폴리락타이드(OH-PL-OH)를 제조하였다 (반응식 1 참조).
락타이드는 L-락타이드, D-락타이드 및 D,L-락타이드의 이성질체가 존재하며, 이러한 락타이드의 개환중합시에 염화주석, 옥토산주석, 산화주석, 염화아연, 산화아연 등의 촉매의 사용이 가능하나, 이중에서 생체적합성을 갖는 L-락타이드와 미국 FDA의 승인을 받은 옥토산 주석이 생분해성 고분자 재료의 합성에 가장 널리 이용되고 있다.
본 발명에도 락타이드 및 촉매로서 생체적합성을 갖는 L-락타이드 및 옥토산주석을 사용하였으며, 개시제로는 1,6-헥산디올을 사용하여 수평균 분자량이 약 6000인 폴리락타이드를 제조하였다. 한편, 반응과정에 있어서 단량체인 L-락타이드와 개시제인 1,6-헥산디올의 비율을 조절함으로써 다양한 분자량을 갖는 폴리락타이드 및 고분자량의 폴리락타이드의 제조가 가능하다.
락타이드를 이용한 개환중합 반응은 락트산을 이용한 축합 중합반응에 비해 얻어지는 폴리락타이드의 분자량 조절이 가능할 뿐만 아니라 분자량 분포도 균일하며, 또한 고분자량의 제조에도 매우 유리하다.
락타이드의 개환중합반응은 괴상중합법, 용액중합법, 현탁중합법 등이 가능하나 유기용매, 현탁안정제 등의 혼입 방지를 고려하면, 용융상태로 실시하는 괴상중합법에 의한 개환중합반응이 바람직하다. 락타이드 및 글리콜라이드와 같은 지방족 폴리에스테르의 반응 온도는 130-180℃ 정도가 가장 적당하며, 200℃ 이상에서는 에스테르 교환 반응이 발생하여 원하는 구조의 고분자를 형성할 수 없다.
반응 후 폴리락타이드는 클로로포름 혹은 메틸렌클로라이드 등의 용매에 매우 잘 용해되며, 이러한 용액은 메탄올에서 추출함으로써 미반응 단량체 및 개시제 등을 효과적으로 제거할 수 있다.
한편, 얻어지는 폴리락타이드(OH-PL-OH) 말단의 작용기는 히드록시기이며, 이러한 작용기는 합성시에 사용되는 개시제의 종류에 따라서 그 수를 조절할 수 있다. 본 발명에서 사용된 1,6-헥산디올은 2개의 히드록시기를 갖는 2가 알코올로써 반응 후 생성되는 폴리락타이드 양말단을 모두 히드록시기로 유도할 수 있다.
다음 2단계 공정은 폴리락타이드의 말단을 반응성이 큰 작용기로 치환하는 과정이다. 이러한 과정은 두 단계의 합성과정을 통하여 이루어진다. 첫째는 상기의 폴리락타이드의 말단기에 카르복실산을 도입하는 과정이며, 다음으로는 말단의 카르복실산을 아실할라이드 작용기로 치환시키는 과정이다 (반응식 2 참조).
1단계에서 합성된 폴리락타이드 말단에는 히드록시기가 존재하며, 이러한 히드록시기로 숙신산 무수물을 개환시킴으로써 카르복실산을 도입할 수 있다. 이러한 과정에서 사용되는 촉매로는 염기성의 피리딘, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있으나, 여러 단계의 평가과정을 통해 트리에틸아민(TEA)과 디메틸렌아미노피리딘 (DMAP)을 동시에 사용하였을 경우 가장 높은 반응율을 나타내었다. 또한 반응 용매로는 1,4-디옥산이 클로로포름에 비해 다소 높은 반응율을 나타었다.
말단이 카르복실산인 폴리락타이드(HOOC-PL-COOH)는 티오닐클로라이드 (SOCl2)와 반응하여 반응성이 큰 아실할라이드기로 치환된다. 이때 용매로는 무수 상태인 메틸렌클로라이드가 사용되고 촉매로는 디메틸포름아미드(DMF)가 사용되며, 60℃에서 3-4시간 반응시킨다. 이렇게 합성된 폴리락타이드 양말단의 아실할라이드 작용기는 높은 반응성으로 인해 매우 불안정하여 장기간 보관시 공기 중의 수분과 반응하여 다시 카르복실산으로 전환된다. 그러므로, 합성된 아실할라이드기를 갖는 폴리락타이드(ClCO-PL-COCl)는 반응 후 즉시 커플링 반응에 사용되어야 한다.
마지막 단계의 공정은 2단계에서 합성된 말단에 아실할라이드 작용기를 갖는 폴리락타이드(ClCO-PL-COCl)와 양말단기가 히드록시기인 폴리 ε-카프로락톤(HO-PCL-OH)의 커플링 반응이다. 이러한 반응을 통하여 락타이드/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체를 제조할 수 있다. 반응시 용매 혹은 촉매로서 염기성의 피리딘이 사용되며, 이는 반응 중 발생되는 염산가스를 제거하여 반응이 정반응쪽으로 진행될 수 있도록 유도하는 역할을 한다. 또한 피린딘 첨가시 발열반응이 일어나므로 0℃에서 조금씩 첨가하여 반응시킨다.
이와같은 방법으로 제조된 락타이드/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체는 90% 이상의 정량적인 수율로 얻어졌으며,1H-NMR 및 GPC에 의해서 각각의 작용기의 반응 및 분자량 증가를 통하여 말단기를 통한 커플링 반응을 확인할 수 있었다.
비교예로는 락타이드/ε-카프로락톤의 랜덤공중합체와 락타이드/ε-카프로락톤/락타이드의 삼중블록 공중합체를 제조하여 비교하였다.
DSC에 의한 열분석 결과, 랜덤 공중합체는 낮은 유리전이 온도를 나타냈으며, 비결정성으로 인하여 용융온도는 존재하지 않았다. 그러나 삼중블록 공중합체는 각각의 고유한 용융온도를 나타내었다. 한편, 멀티블록 공중합체는 하나의 용융온도를 나타내었으며, 이 온도는 삼중블록의 용융온도에 비해 약 15℃ 정도 낮게 측정되었다.
인스트론(Instron)에 의한 기계적 물성 측정 결과, 제조된 모든 공중합체가 450% 이상의 비교적 높은 연신율을 나타내었으나, 인장강도는 삼중블록이 20 Mpa, 멀티블록 공중합체는 11-17 Mpa, 랜덤공중합체는 0.001 Mpa을 나타내었다.
한편, 탄성력 평가를 위한 측정 결과, 삼중블록과 랜덤공중합체의 경우 10%의 변형율에 대해 각각 57%와 17%의 낮은 복원율을 보인 반면, 락타이드/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체는 50%의 변형율에 대해서도 90% 이상의 매우 높은 복원율을 나타내었다 (도 1 참조).
<비교예 1>
건조된 100 mL의 유리 앰플에 L-락타이드 14.4g(0.1몰) 및 ε-카프로락톤11.4g(0.1몰)과, 촉매로서 옥토산주석 0.406 g(0.001몰)과 개시제로서 0.059 g(0.0005몰)의 1,6-헥산디올을 첨가하였다. 반응물이 담긴 앰플에 테플론 코팅된 마그네틱 바를 넣고, 앰플을 0.01 ㎜Hg에서 약 2시간 동안 진공 상태를 유지시켜 수분을 제거하고, 앰플을 토치램프로 가열하여 봉합하였다.봉합된 앰플을 150℃의 오일조에 넣고 교반하여 24시간 동안 중합을 진행하였다. 중합이 진행됨에 따라 중합계는 점도가 높아졌으며, 교반이 불가능하게 되었다. 반응을 종결한 후 앰플을 액체질소를 사용하여 냉각시킨 후 파괴하고 중합체를 회수하였다. 회수된 시료는 클로로포름에 용해시킨 후 메탄올에 침전시켜 촉매와 미반응 단량체 및 저분자량의 폴리머를 제거하였다. 얻어진 시료는 상온에서 24시간 이상 진공 건조하였다.
이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 mL/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 실시하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 46000및 1.70이었다. 시차주사 열분석으로 측정한 유리전이 온도는 8.36℃ 이었다.
<비교예 2>
건조된 100 mL 삼구플라스크에 ε-카프로락톤 11.4g(0.1몰), 촉매로서 옥토산주석 0.203 g(0.0005몰) 및 개시제로서 0.059 g(0.0005몰)의 1,6-헥산디올을 첨가하였다. 반응물이 담긴 삼구플라스크에 교반기를 설치하고 0.01 mmHg에서 2시간 진공상태를 유지하여 수분을 제거하고 건조질소를 계속하여 주입하였다.
삼구플라스크를 110℃의 오일조에 넣고 교반하여 40시간 동안 중합을 진행하였다. 반응이 진행됨에 따라 중합계는 점도가 높아졌다. 중합기 내에 추가로 L-락타이드 14.4 g(0.1몰)과 옥토산 주석 0.203 g(0.0005몰)을 첨가한 후 120℃의 오일조에 넣고 교반하여 150시간 동안 중합을 진행하였다. 반응이 진행됨에 따라 점도가 높아졌으며, 교반이 불가능하게 되었다. 반응을 종결한 후 앰플을 액체질소를 사용하여 냉각시킨 후 파괴하고 중합체를 회수하였다. 회수된 시료는 클로로포름에 용해시킨 후 메탄올에 침전시켜 촉매와 미반응 단량체 및 저분자량의 폴리머를 제거하였다. 얻어진 시료는 상온에서 24시간 이상 진공 건조하였다.
얻어진 중합체는 흰색을 띄었으며 수득률은 95%이상의 정량적인 수치로 얻어졌다. 수소(1H) 핵자기 공명 분석으로부터 개시제에 의해 ε-카프로락톤과 락타이드가 개환되었고, 삼중블록이 형성되었음을 확인하였다. 시차주사 열분석으로 측정된 용융 온도는 54.00℃와 165.31℃이었다.
<실시예 1>
건조된 500 mL 유리 앰플에 단량체인 L-락타이드 200 g(1.3889몰)를 넣고, 촉매로서 옥토산 주석 2.8007 g(0.0069몰)과 개시제로서 12.5434 g(0.1063몰)의 1,6-헥산디올을 첨가하였다. 테플론으로 코팅된 마그네틱 바를 앰플에 넣고 반응물이 담긴 앰플을 0.01 mmHg에서 2시간 진공 상태를 유지하여 수분을 제거하고 건조 질소를 주입하였으며, 이 과정을 5회 반복하고 진공하에서 앰플을 토치램프로 가열하여 봉합하였다.
봉합된 앰플을 130℃의 오일조에 넣고 교반하여 5시간 동안 중합을 진행하였다. 중합이 진행됨에 따라 중합계는 점도가 높아졌으며, 교반이 불가능하게 되었다. 반응을 종결한 후 앰플을 액체질소를 사용하여 냉각시킨 후 파괴하고 중합체를회수하였다. 회수된 시료는 클로로포름에 용해 후 메탄올에 침전시켜 촉매와 미반응 단량체 및 저분자량의 폴리머를 제거하였다. 얻어진 시료는 상온에서 24시간 이상 진공 건조하였다.
얻어진 중합체는 흰색을 띄었으며, 수득률은 95% 이상의 정량적인 수치로 얻어졌다. 수소(1H) 핵자기 공명 분석으로부터 개시제에 의해 락타이드가 개환되었고, 양 말단기에 히드록시기가 도입되었음을 확인하였다. 말단기와 단량체의 적분비를 통해 분자량이 약 2800임을 확인하였다. 시차주사 열분석으로 측정된 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 47.85℃와 144.53℃이었다.
상기와 동일한 방법을 사용하여 개시제인 1,6-헥산디올과 단량체인 락타이드의 몰비율을 조절하여 분자량이 1000 내지 10000인 폴리락타이드를 제조하였다.
<실시예 2>
500 mL 플라스크에 실시예 1에서 중합된 중합체 10.00 g(0.0036몰)와 숙신산 무수물 0.9023 g(0.0090몰)을 각각 첨가하고, 촉매로서 DMAP 0.9319 g(0.0076몰)과 트리에틸아민 0.7961 g(0.0076몰)을 첨가하였다. 용매로는 200 mL의 1,4-디옥산을 사용하여 상온에서 24시간 반응시켰다. 반응 후 메탄올에 침전시켜 미반응의 숙신산 무수물 및 촉매를 제거하였다. 얻어진 시료는 상온에서 24시간 이상 진공 건조하였다. 반응 후 수소(1H) 핵자기 공명 분석으로부터 히드록시기에 의해 숙신산 무수물이 개환되어 말단에 카르복실기가 도입되었음을 확인하였다.
실시예 1에서 합성한 분자량이 각각 1000 내지 10000인 폴리락타이드를 사용하여 위와 동일한 방법으로 합성하고 정제하여 각각의 생성물(HOOC-PL-COOH)을 수득하였다.
<실시예 3>
250 mL 플라스크에 실시예 2에서 합성된 물질(HOOC-PL-COOH) 5.00 g(0.0017몰)을 첨가한 후 125 mL의 정제된 메틸렌클로라이드에 완전히 용해시켰다. 티오닐클로라이드 0.8086 g(0.0068몰)와 디메틸포름아미드 2 내지 3방울을 촉매로 첨가한 후 60℃에서 약 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후 진공증류하여 용매와 미반응 티오닐클로라이드를 제거하였고, 정제 과정없이 수소(1H) 핵자기 공명 분석에 의해 말단에 아실할라이드기가 도입되었음을 확인하였으며. 확인된 시료는 즉시 커플링 반응에 사용하였다.
실시예 2에 의해 합성된 분자량이 각각 1000 내지 10000인 폴리락타이드 (HOOC-PL-COOH)를 사용하여 위와 동일한 방법으로 각각의 생성물 (ClOC-PL-COCl)을 합성하였다.
<실시예 4>
미국의 폴리사이언시스사(Polysciences, Inc.)의 분자량 530, 1250, 2000 및 3000의 폴리카프로락톤디올 10.00 g(0.0080몰)을 클로로포름에 용해시킨 후 에틸에테르에 침전시켜 정제하였다. 얻어진 시료는 상온에서 24시간 이상 진공 건조하였다.
<실시예 5>
250 mL 플라스크에 실시예 3에서 합성된 분자량 3000의 폴리락타이드 5.00 g (0.0017몰)과 실시예 4에서 얻어진 분자량 1250의 폴리카프로락톤디올 2.125g(0.0017몰)을 첨가한 후, 반응 용기를 완전히 질소 분위기로 치환시켰다. 75 mL의 정제된 메틸렌클로라이드에 완전히 용해시킨 후, 0℃의 빙조를 이용하여 반응 용기의 온도를 충분히 낮게 유지한 후 정제된 피리딘 1 mL를 조금씩 첨가하였다. 피리딘 용액을 첨가한 후 반응용기의 온도를 상온으로 유지하여 24시간 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 침전시켜 중합체를 수득하고, 얻어진 시료는 상온에서 24시간 이상 진공 건조하였다.
반응 후 수소(1H) 핵자기 공명 분석으로부터 말단에 히드록시기와 아실할라이드기가 정량적으로 커플링되었음을 확인하였다. 또한 GPC 분석 결과, 제조된 멀티블록 공중합체는 폴리카프로락톤과 폴리락타이드의 분자량보다 크게 나타났으며, 단봉분포의(unimodal) 분자량 분포를 나타내었다. 이로써 완전한 구조의 멀티블록 공중합체의 제조를 확인하였다.
또한, 실시예 3과 실시예 4를 통해 얻어진 다양한 분자량의 폴리락타이드(ClOC-PL-COCl)와 폴리카프로락톤디올을 사용하여 위와 동일한 방법으로 합성하고 정제하여 각각의 생성물을 제조하였으며, 동일한 분석을 수행하여 멀티블록 형성을 확인하였다.
<실시예 6>
출발물질로서 분자량 1000의 폴리글리콜라이드 1.7 g(0.0017몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에서 기재된 것과 동일한 방법으로 폴리글리콜라이드와 폴리카프로락톤의 멀티블록 공중합체를 제조하였다.
<실시예 7>
출발물질로서 분자량 3000의 폴리락타이드/폴리글리콜라이드 공중합체 5 g(0.0017몰)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5에서 기재된 것과 동일한 방법으로 폴리락타이드/폴리글리콜라이드 공중합체와 폴리카프로락톤의 멀티블록 공중합체를 제조하였다.
<실시예 8>
실시예 5, 6 및 7에서 합성된 ε-카프로락톤/L-락타이드 멀티블록 공중합체, ε-카프로락톤/글리콜라이드 멀티블록 공중합체 및 ε-카프로락톤/락타이드/글리콜라이드 멀티블록 공중합체를 각각 5 g씩 핫프레스를 이용하여 두께 1 mm의 시트 형태의 필름을 제조하였다. 제조된 필름을 가로 10 mm, 세로 70 mm 크기로 잘라 인스트론(Instron, Model 5567, Canton MA, USA)을 이용하여 기계적 특성과 탄성을 측정하였다.
측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
공중합체의 종류와 조성에 따른 특성
제조예 조성몰비 Tg(℃) Tm(℃) 중량평균분자량 분자량분포 연신율(%) 인장강도(MPa) 모듈러스(MPa)
비교예1 [CL]/[LA]4.99/5.01 -8.47 - 46000 1.7 468 0.001 0.6
비교예2 [CL]/[LA]0.58/0.42 - 54,165.31 82000 1.67 654 20.02 220
실시예5 1 [CL]/[LA]0.09/0.91 43.9 154.1 36000 2.2 - - -
2 [CL]/[LA]0.22/0.78 23.7 150.1 98000 2.37 618 10.83 39.3
3 [CL]/[LA]0.27/0.73 24.2 150.4 43000 1.3 738 16.48 21.4
실시예6 [CL]/[GL]0.56/0.44 21.3 156.7 54000 2.1 673 8.69 17.8
실시예7 [CL]/[GL]/[LA]0.40/0.42/0.18 28.4 - 48000 1.9 752 7.12 15.9
표 1에 기재되어 있는 바와 같이, 본 발명의 멀티블록 공중합체는 1개의 용융온도를 갖는 특징이 있다. 이는 비교예 1에 나타난 종래의 랜덤 공중합체가 용융온도를 갖지 못하는 것과 구별되며, 또한 비교예 2에 나타난 종래의 삼중블록 공중합체가 2개의 용융온도를 갖는 것과 구별된다. 본 발명의 멀티블록 공중합체는 인장강도 및 모듈러스가 적절하여 가공하기가 용이하고 연신율 또한 기존의 공중합체에 비해 큰 값을 나타내고 있다.
또한, 상기 실시예 5, 6 및 7에서 합성한 멀티블록 공중합체의 탄성을 평가하였다. 평가 방법은 인스트론을 사용하여 1 cm/분의 속도로 변형율을 각각 10%씩 변화시키면서 공중합체의 복원율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
공중합체의 종류와 적용된 변형율에 따른 복원력
변형율 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
비교예 1 57.6 51.0 45.1 46.5 42.1 27.3 16.9 16.9 15.9 15.9
비교예 2 17.6 8.8 5.5 4.6 4.0 2.4 1.9 1.0 0.8 0.2
실시예5 1 0 - - - - - - - - -
2 100 97.6 92.8 90.3 89.5 87.6 87.6 87.3 84.9 84.0
3 100 98.9 96.9 94.5 90.8 90.9 90.9 90.2 90.2 90.2
실시예 6 100 97.3 92.6 91.0 90.2 88.4 87.7 86.1 85.2 84.4
실시예 7 100 97.2 91.7 89.8 88.9 86.3 85.6 84.1 83.5 83.1
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 멀티블록 공중합체는 비교예 1에 나타난 종래의 랜덤 공중합체나 비교예 2에 나타난 종래의 삼중블록 공중합체와는 달리 매우 우수한 탄성을 갖는다. 50% 변형율에서 90% 이상의 복원율을 나타내어 종래의 공중합체의 42% 및 4%의 복원율에 비해 매우 우수한 탄성을 나타내었다.
본 발명에 의한 제공된 락타이드/ε-카프로락톤 멀티블록 공중합체 제조 방법은 기존에 사용되었던 커플링 반응에 비해 매우 높은 반응 수율을 얻을 수 있으며, 구조의 배열이 규칙적인 고분자량의 중합체를 얻을 수 있다. 또한 분자쇄의 형태가 에스테르 결합으로 연결되어 체내의 대사과정에서 인체에 무해한 형태로 소멸될 수 있다.
이러한 멀티블록 공중합체는 기존의 공중합체에 비해 더 유연하고 탄성이 커서 기존의 중합체가 갖는 기계적 성질의 한계를 극복할 것으로 기대된다. 특히 생체적합성이 뛰어난 생분해성 소재로써 의료용 매트릭스, 상처피복재 및 조직공학용 소재등의 의료용 소재로 사용될 수 있다

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 생분해성 멀티블록 공중합체.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A는 폴리락타이드(PL), 폴리글리콜라이드(PG) 또는 폴리락타이드/폴리글리콜라이드(PL/PG)이고,
    PCL은 폴리 ε-카프로락톤이고,
    n은 2 내지 2000의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 분자량이 2000 내지 500,000인 생분해성 멀티블록 공중합체.
  3. 제1항에 있어서, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리 ε-카프로락톤의 분자량이 500 내지 30,000인 생분해성 멀티블록 공중합체.
  4. 제1항에 있어서, 락타이드, 글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 조성비가 1/9 내지 9/1인 생분해성 멀티블록 공중합체.
  5. 제1항에 있어서, 락타이드와 ε-카프로락톤의 조성비가 1/9 내지 9/1인 생분해성 멀티블록 공중합체.
  6. 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 및 폴리 ε-카프로락톤을 제공하는 단계,
    상기 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 또는 폴리 ε-카프로락톤의 말단에 아실할라이드를 도입하는 단계 및
    상기 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 또는 폴리 ε-카프로락톤 말단의 아실할라이드를 대응하는 폴리 ε-카프로락톤 또는 폴리락타이드(글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드) 말단의 히드록시기와 커플링시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 생분해성 멀티블록 공중합체의 제조 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A는 폴리락타이드(PL), 폴리글리콜라이드(PG) 또는 폴리락타이드/폴리글리콜라이드(PL/PG)이고,
    PCL은 폴리 ε-카프로락톤이고,
    n은 2 내지 2000의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서, 생분해성 멀티블록 공중합체의 분자량이 2000 내지 500,000인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리 ε-카프로락톤의 분자량이 500 내지 30,000인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 락타이드, 글리콜라이드 또는 락타이드/글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 조성비가 1/9 내지 9/1인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 락타이드와 ε-카프로락톤의 조성비가 1/9 내지 9/1인 방법.
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