KR100422763B1 - 경피흡수 촉진 능력이 우수한 식물성 나노입자의 제조 및이를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인지질 또는 그 유도체를 사용하여, 내부에 생리활성 유효성분을 포집하고 있으면서 크기(지름)가 10∼300nm인 나노입자의 제조 및 응용에 관한 것이다. 상기 나노입자는 식물에서 추출한 인지질 또는 그 유도체를 주계면활성제로 사용하여 생리활성 유효성분의 물성에 따라 리포좀 또는 수중유형 유화제형으로 제조되며, 상기 나노입자 제조시 제형 내에 알코올, 디올, 폴리올류, 보다 바람직하게는 탄소수 4∼10개의 디올류를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명으로 제공되는 나노입자는 장기 안정도 및 생체 친화성이 우수하며, 특히 경피흡수 촉진 작용이 우수하여 유효 성분을 피부에 침투시키는 데에 효과적인 담체로 사용할 수 있으며, 이를 이용하여 효능이 우수한 화장료 및 의약용 외용제 조성물을 구성할 수 있다.

Description

경피흡수 촉진 능력이 우수한 식물성 나노입자의 제조 및 이를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물{Preparation of botanical nano-particles having excellent percutaneous absorption properties, and cosmetic and medical composition comprising the nano-particles}

본 발명은 인지질 또는 그 유도체를 사용하여 내부에 생리활성 유효성분을 포집하고 있는 크기(지름)가 10∼300nm 인 나노입자에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 인지질 또는 그 유도체로서, 식물 특히 대두에서 추출한 레시틴; 상기 레시틴을 수첨 반응시켜 불포화 이중결합을 제거한 수첨 레시틴; 또는 정제된 인지질로서 포스파티틸콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티틸글리세롤 또는 그 혼합물;을 주계면활성제로 사용하며, 내부에 포집되는 생리활성 유효성분의 물성에 따라 리포좀 혹은 수중유형 유화입자 형태로 제조되는, 입자 크기(지름)가 10∼300nm, 보다 바람직하게는 30∼60nm인 나노입자에 관한 것이다. 상기 나노입자는 수상에 분산된 형태로 제조되며, 나노입자의 제형 내에 알코올, 디올 또는 폴리올류, 보다 바람직하게는 탄소 수 4∼10개의 디올류를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 상기 나노입자를 함유한 화장료 및 의약용 외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명으로 제공되는 나노입자는 장기 안정도 및 생체 친화성이 우수하며, 특히 경피흡수 촉진 작용이 우수하여 유효 성분을 피부에 침투시키는 데에 효과적인 담체로 사용할 수 있다.

피부는 크게 각질층, 표피층, 진피층의 세 부분으로 구성되어 있으며, 각질층이 피부 최외각에 존재하게 된다. 피부는 인체의 일차 방어막으로서 체내의 제 기관을 온도 및 습도 변화와 자외선, 공해물질 등 외부환경의 자극으로부터 보호해 주는 기능을 가지고 있으며, 이러한 피부의 장벽기능은 주로 피부 최외각에 존재하는 각질층의 물리화학적인 성질에 의존한다. 각질층은 케라틴이라고 하는 단백질을 주성분으로 하는 각질세포와 그 세포들 사이를 채우고 있는 지질 층으로 구성되어 있다. 물질의 피부흡수에 있어 각질세포를 통과하여 흡수되는 것은 사실상 매우 어려우며, 각질세포 간의 지질층을 통과하는 경로가 일반적이다.

인지질은 일반적으로 각질층 지질의 유동성을 증가시켜 약물 또는 유효성분의 피부 흡수를 증가시킨다고 알려져 있다(Journal of controlled release, 58(1999), 207∼214).

일반적으로 경피흡수를 촉진시키기 위하여, 경피흡수 촉진제로 알려져 있는 유기용매, 계면활성제, 혹은 저급지방산 등을 첨가하는 방법이 공지되어 있으나, 화장료 및 의약품 외용제에 있어 적용할 수 있는 유기용매의 종류와 함량이 규제되어 있고, 또 경피흡수 촉진 효과가 있는 대부분의 유기용매, 계면활성제, 저급지방산 등은 각질층의 구조를 파괴함으로써 피부자극을 유발하는 경우가 많다는 점에서문제가 있다. 그러나 레시틴 또는 인지질은 이러한 피부 자극이 극히 적어 새로운 경피 흡수 시스템으로 각광받고 있다(PSIT Vol. 3, No.12(2000) 417∼425).

인지질, 특히 레시틴을 이용한 리포좀 및 수중유형 유화제형은 당 기술분야에 공지되어 있다. 그러나, 상기 레시틴이나 인지질 단독으로는 염이나 전하를 지닌 유기물 및 무기물에 의한 오염으로 계면막이 파괴되기 쉬우며, 열이나 pH 조건, 혹은 미생물에 의해 가수분해되기 쉬운 단점이 있어, 일반적인 저장 및 사용 환경에서 충분히 안정한 제형을 얻기 힘들다. 이러한 단점을 보완하여 주기 위하여, 레시틴이나 인지질 제형 내에 콜레스테롤을 첨가하여 안정도를 향상시키는 방법이 알려져 있으나, 일반적으로 콜레스테롤을 첨가할 경우 리포좀이나 유화제형의 입자 크기가 커지는 경향이 있으며, 피부에 도포 시 매끄럽지 않고 뻑뻑한 사용감이 나타나는 단점이 있다.

유효성분의 경피흡수 통로로 이용하고자 하는 각질세포 사이의 지질 층의 폭, 즉 각질세포 사이의 간극은 대략 40∼60nm 인 것으로 알려져 있다(Journal of controlled release, 32(1994), 249). 따라서, 나노입자를 경피흡수 촉진을 위한 담체로서 사용하고자 하는 경우, 이 간극과 같거나 작은 크기로 제조하여야 더 우수한 효과를 기대할 수 있다. 그러나, 종래의 기술로 이러한 크기의 나노입자를 제조하기 위해서는 계면활성제를 과량 사용하게 됨으로 인하여 피부에 도포 시 끈적이는 사용감이 나타나는 단점이 있다.

상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 인지질 또는 그 유도체, 특히 레시틴을 이용한 나노입자의 물리화학적 안정도를 향상시킴과 동시에, 나노입자를 피부에 도포하였을 때 우수한 경피흡수 촉진 효과를 얻을 수 있도록 하기 위하여 입자 크기를 피부 각질세포 사이의 간극 보다 더 작게 만들 수 있는 방법을 연구하게 되었다.

그 결과, 본 발명자들은 나노입자 제조시 제형 내에 적절한 함량의 알코올, 디올 또는 폴리올류, 보다 바람직하게는 탄소 수 4∼10개의 디올류를 첨가함으로써 나노입자의 물리화학적 안정도를 향상시키고, 경피흡수 촉진에 효과적인 크기의 입자를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 적절한 함량의 알코올, 디올 또는 폴리올류, 보다 바람직하게는 탄소수 4∼10개의 디올류를 첨가하여, 유효성분의 경피흡수 촉진 효과가 우수하고 물리화학적 안정도를 향상시킨 인지질 또는 그 유도체을 이용한 나노입자의 제조 방법을 제공하는 것이다. 특히, 레시틴 또는 그 유도체를 이용하는 나노입자를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 나노입자를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물을 제공하는 것이다.

이에, 본 발명에서는 인지질 또는 그 유도체로 구성되어, 내부에 생리활성 유효성분을 함유하며 경피흡수 촉진 효과가 우수한 나노입자의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 레시틴 또는 그 유도체로 구성되어, 내부에 생리활성 유효성분을 함유하며 경피흡수 촉진 효과가 우수한 나노입자의 제조방법을 제공한다.

즉, 본 발명에서는 내부에 생리활성 유효성분을 포집하고 있으며, 인지질 또는 그 유도체, 특히 레시틴을 이용하여 제조되는 입자크기(지름)가 10∼300nm인 나노입자로서, 입자 크기의 조절을 위하여 상기 나노입자의 제조시 알코올로서, 모노알콜, 디올 또는 폴리올류를 사용하여, 경피흡수 촉진시키는 효과가 있는 나노입자 및 그의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 알코올은 탄소수 4∼10 개의 디올류인 것이 좋다.

본 발명에 따른 나노입자의 크기는, 보다 바람직하게는 30∼60nm인 것이 좋다. 상기 나노입자는 일반적으로 반투명한 수분산 제형으로 얻어진다.

본 발명에 사용되는 인지질 또는 그 유도체는 그 물리화학적 성질에 있어서 특별한 제한은 없으나 다만 그 유래가 식물성인 것이 좋다. 바람직하게는, 상기 인지질은 레시틴인 것이 좋으며, 상기 레시틴 또는 그 유도체 역시 식물에서 유래한 것이 바람직하다. 또한, 레시틴의 경우 상업적으로 시판되고 있기 때문에, 당업자라면 필요에 적합한 레시틴을 선정하여 구매하여 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명에서는 상기 나노입자를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물을 제공한다.

본원발명에 의하여 상기 알코올류를 첨가함으로써, 입자크기 조절이 용이할 뿐 아니라 나노입자의 안정성이 향상된다. 상기 본 발명의 조성에 의하여 나노입자의 크기는 10∼300nm, 바람직하게는 40∼60nm 정도로 조정하는 것이 가능하게 된다.

한편, 레시틴은 포스파티딜 콜린을 지칭하는 것이 일반적이며, 이러한 레시틴은 인지질의 일종이라고 할 수 있다. 본 발명에서, 인지질의 바람직한 예로서는 레시틴이 있으며, 레시틴의 대표적인 예로서 포스파티딜 콜린이 있다.

일반적으로 시중에서 구입할 수 있는 식물성 인지질로서는 식물 특히, 대두에서 추출된 레시틴을 사용할 수 있는데, 상기 시판되는 레시틴은 탄소수가 12∼24 개인 지방산 사슬을 가지며, 포스파티틸콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티틸글리세롤, 포스파티딜이노시톨 등의 인지질과 기타 지방산의 혼합물로 이루어져 있다. 한편, 경우에 따라 수첨 반응에 의해 지방산 사슬의 불포화 이중 결합을 제거한 수첨 레시틴을 사용할 수 있으며, 상기 레시틴을 보다 정제하여 상기 성분 인지질 중 특정 성분의 함량을 높인 정제 인지질을 사용할 수 있다.

또한 이 외에, 인지질의 지방산 사슬을 부분적으로 가수분해하여 제조된 리소레시틴, 레시틴에 하이드록시기를 도입한 하이드록실레이티드 레시틴 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 인지질 또는 그 유도체의 전체제형 중 함량은 0.1∼20중량％, 보다 바람직하게는 0.5∼8.0 중량％인 것이 좋다.

본 발명에서 제공하는 나노입자의 내부에 포집되어 사용되는 생리활성 유효성분에는 특별한 제한은 없으나, 예를 들면, 젠타마이신(gentamycin), 디베카신(dibekacin), 카넨도마이신(kanendomycin), 리비도마이신(lividomycin), 토브라마이신(tobramycin), 아미카신(amikacin), 프라디오마이신(fradiomycin), 시소미신(sisomicin), 테트라사이클린 하이드로클로라이드(tetracycline hydrochloride), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(oxytetracyclinehydrochloride), 롤리테트라사이클린(rolitetracycline), 옥시사이클린 하이드로클로라이드(doxycycline hydrochloride), 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin), 티카르실린(ticarcillin), 세팔로틴(cephalothin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세포티암(cefotiam), 세프술로딘(cefsulodin), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세파졸린(cefazolin), 세포탁심(cefotaxime), 세포페라존(cefoperazone), 세프티족심(ceftizoxime), 목솔락탐(moxolactam), 락타모세프(latamoxef), 티에나마이신(thienamycin), 설파제신(sulfazecin), 아즈티레오남(azthreonam) 등의 항생제; 블레오마이신 하이드로클로라이드(bleomycin hydrochloride), 메토트렉테이트(methotrexate), 엑티노마이신 D(actinomycin D), 미토마이신 C(mitomycin C), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 아드리아마이신 네오카르시노스타틴(adriamycin, neocarcinostatin), 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluorouracil), 테트라하이드로푸릴-5-플루오로우라실(tetrahydrofuryl-5- fluorouracil), 크레스틴(krestin), 피시바닐(picibanil), 렌티난(lentinan), 레바미솔(levamisole), 베스타틴(bestatin), 아지멕손(azimexon), 글리시르히진(glycyrrhizin), 폴리 I:C, 폴리 A:U, 폴리 ICLC 등의 항종양제; 나트륨 살리실레이트(sodium salicylate), 설피린(sulpyrine), 나트륨 플루페나메이트(sodium flufenamate), 나트륨 디클로페낙(sodium diclofenac), 나트륨 인도메타신(sodium indomethacin), 모르핀 하이드로클로라이드(morphine hydrochloride), 페티딘 하이드로클로라이드(pethidine hydrochloride), 레보르파놀 타르타레이트(levorphanol tartrate), 옥시모르폰(oxymorphone) 등의 항염증, 해열, 진통제, 항부종제; 에페드린 하이드로클로라이드(ephedrine hydrochloride), 메틸에페드린 하이드로클로라이드(methylephedrine hydrochloride), 노스카핀 하이드로클로라이드(noscapine hydrochloride), 코데인 포스페이트(codeine phosphate), 디하이드로코데인 포스페이트(dihydrocodeine phosphate), 알로클라마이드 하이드로클로라이드(alloclamide hydrochloride), 클로페디아놀 하이드로클로라이드(chlophedianol hydrochloride), 피코페리다민 하이드로클로라이드(picoperidamine hydrochloride), 클로페라스틴(cloperastine), 프로토킬롤 하이드로클로라이드(protokylol hydrochloride), 이소프로테레놀 하이드로클로라이드(isoproterenol hydrochloride), 살부타몰 설페이트(salbutamol sulfate), 테르부탈린 설페이트(terbutaline sulfate) 등의 진해 거담제; 클로르프로마진 하이드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 프로클로라페라진(prochlorperazine), 트리플로로페라진(trifluoperazine), 아트로핀 설페이트(atropine sulfate), 스코폴라민 메틸브로마이드(scopolamine methylbromide) 등의 진정제; 피리디놀 메탄설포네이트(pridinol methanesulfonate), 투보쿠라린 클로라이드(tubocurarine chloride), 판쿠로늄 브로마이드(pancuronium bromide) 등의 근육이완제; 나트륨 페니토인(sodium phenytoin), 에토수시마이드(ethosuximide), 나트륨 아세타졸라미드(sodiumacetazolamide), 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드(chlordiazepoxide hydrochloride) 등의 항간질제; 메토클로프라미드(metoclopramide), L-히스티딘 모노하이드로클로라이드(L-histidine monohydrochloride) 등의 항궤양제; 이미파린(imipramine), 클로미프라민(clomipramine), 녹시프틸린(noxiptiline), 페넬진 설페이트(phenelzine sulfate) 등의 항우울제; 디펜하이드라민 하이드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride), 클로르페니라민 말레이트(chlorpheniramine maleate), 트리페레나민 하이드로클로라이드(tripelenamine hydrochloride), 메트딜라진 하이드로클로라이드(methdilazine hydrochloride), 클레미졸 하이드로클로라이드(clemizole hydrochloride), 디페닐피라졸린 하이드로클로라이드(diphenylpyraline hydrochloride), 메톡시펜아민 하이드로클로라이드(methoxyphenamine hydrochloride) 등의 항알레르기제; 트랜스-p-옥소캄포르(trans-p-oxocamphor), theophyllol(테오필롤), aminophylline(아미노필린), 에틸렌프린 하이드로클로라이드(etilefrine hydrochloride)등의 강심제; 프로파노롤 하이드로클로라이드(propranolol hydrochloride), 알프레노롤 하이드로클로라이드(alprenolol hydrochloride), 뷔페토롤 하이드로클로라이드(bufetolol hydrochloride), 옥시프레노롤 하이드로클로라이드(oxyprenolol hydrochloride) 등의 항부정맥제; 옥시페드린 하이드로클로라이드(oxyfedrine hydrochloride), 딜티아젬 하이드로클로라이드(diltiazem hydrochloride), 톨라졸린하이드로클로라이드(tolazoline hydrochloride), 헥소벤딘(hexobendine), 바메탄 설페이트(bamethan sulfate) 등의 혈관확장제; 헥사메토늄 브로마이드(hexamethonium bromide), 펜토리늄(pentolinium), 메캄라민 하이드로클로라이드(mecamlamine hydrochloride), 에카라진 하이드로클로라이드(ecarazine hydrochloride), 클로니딘 하이드로클로라이드(clonidine hydrochloride) 등의 혈압강하제; 나트륨 글미딘(sodium glymidine), 글리피지드(glypizide), 펜포르민 하이드로클로라이드(phenformin hydrochloride), 부폴민 하이드로클로라이드(buformin hydrochloride), 메트폴민(metformin) 등의 당뇨치료제; 나트륨 헤파린(sodium heparin), 나트륨 시트레이트(sodium citrate) 등의 항침전제; 트롬보플라스틴(thromboplastin), 트롬빈(thrombin), 메나디온 나트륨 비설피트(menadione sodium bisulfite), 아세토메나프톤(acetomenaphthone,) e-amino-caproic acid(e-아미노-카프록산), 트라넥사믹산(tranexamic acid), 카바족크롬 나트륨 설포네이트(carbazochrome sodium sulfonate), 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메탄설포네이트(adrenochrome monoaminoguanidine methanesulfonate) 등의 항상성제제; 이소니아지드(isoniazid), 에탐부톨(ethambutol), 나트륨 p-아미노살리실레이트(sodium p-aminosalicylate) 등의 항결핵제; 인슐린, 소마토스타틴(somatostatin), 소마토스타틴 유도체, 성장 호르몬, 프로락틴, 아드레노콜티코트로픽 호르몬(adrenocorticotropic hormone (ACTH)), 멜라노사이트 자극 호르몬(melanocyte stimulating hormone (MSH)), 티로이드 호르몬 방출 호르몬(thyroid hormone releasing hormone (TRH))과 이의 염 형태 및 유도체; 티로이드 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone (TSH)), 황체화 호르몬(luteinizing hormone (LH)), 난포 자극 호르몬(follicle stimulating hormone (FSH)), 바소프레신(vasopressin), 바소프레신 유도체, 옥시토신(oxytocin), 칼시토닌(calcitonin), 파라티로이드 호르몬(parathyroid hormone), 글루카곤(glucagon), 가스트린(gastrin), 세크레틴(secretin), 판크레오지민(pancreozymin), 콜레시스토키닌(cholecystokinin), 안지오텐신(angiotensin), 사람 태반유선자극호르몬(human placental lactogen), 사람 융모성 성선자극호르몬(human chorionic gonadotropin (HCG)), 엔케팔린(enkephalin), 엔케팔린 유도체, 엔돌핀(endorphin), 키오톨핀(kyotorphin), 인터페론 (a, b, g), 인터루킨 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, 투프신(tuftsin), 티모포에틴(thymopoietin), 티모신(thymosin), 티모시티뮬린(thymostimulin), 흉선 체액성 인자(thymic humoral factor (THF)), 혈청 흉선 인자(serum thymic factor (FTS)) 및 이의 유도체와 이 외의 흉선 인자들; 종양 괴사 인자 (TNF), 집단자극인자(colony stimulating factor (CSF)), 모티린(motilin), 디놀핀(dinorphin), 봄베신(bombesin), 뉴로텐신(neurotensin), 세룰레인(cerulein), 브라디키닌(bradykinin), 우로키나아제(urokinase), 아스파라기나아제 칼리크레인(asparaginase kallikrein), 물질 P 유사체 및 길항제, 신경성장인자, 혈액응고인자 VIII and IX, 라이소자임 클로라이드(lysozyme chloride), 폴리믹신 B(polymixin B), 콜리스틴(colistin), 그라미시딘(gramicidin), 바시트라신(bacitracin), 단백질 합성 자극 펩타이드, 위억제폴리펩타이드(gastric inhibitory polypeptide (GIP)), 혈관작용성 소장 폴리펩타이드(vasoactive intestinal polypeptide (VIP)), 혈소판-유도 성장인자(platelet-derived growth factor (PDGF)), 성장호르몬 방출 인자(GRF, somatocrinin), 골형태단백질(bone morphogenetic protein (BMP)), 표피성장인자(epidermal growth factor (EGF))등의 폴리펩티드, 프레드니솔론(prednisolone)와 그 유도체, 덱사메타손(dexamethasone) 및 그 유도체, 베타메타손(betamethasone) 및 그 유도체, 헥세스트롤 포스페이트(hexestrol phosphate), 헥세스트롤 아세테이트(hexestrol acetate), 메티마졸(methimazole), 하이드로코티손(hydrocortisone) 등의 호르몬 의약품; 조효소 Q10(coenzyme-Q10), 비네아트롤(vineatrol), 레스베라트롤(resveratrol), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르빈산(비타민 C) 및 이의 유도체, 토코페롤(비타민 E)와 이의 유도체 등의 항산화제; 트리클로산(triclosan), 클로로헥시딘(chlorohexidine), 염화 세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride), 천연 정유 등의 항균제; 미녹시딜(minoxidil) 등의 육모제; TGF(transforming growth factor), EGF(Epidermal growth factor), FGF(Fibroblast growth factor), IGF(Insuline-like growth factor)등의 성장 호르몬; 알부틴, 코직산 등의 미백원료, 콜라겐 합성 촉진제, 레티놀(비타민 A) 및 이의 유도체 등의 주름 완화제; 및 세라미드, 스핑고신, 파네솔 등의 피부장벽강화 및 피부 보습력 증강제; 등이 함유 가능하다. 또한, 이 밖에 화장료에서 널리 쓰이는 천연 추출물, 예를 들면 사포나리아 추출물, 버드나무 추출물, 파파야 추출물, 녹차 추출물, 소나무 새 순 추출물, 쌀겨 추출물, 로즈마리 추출물, 야생 팬지 추출물, 키위 추출물, 용담 추출물, 흰붓꽃 추출물, 위치하젤 추출물, 담쟁이 추출물, 당근 추출물, 감초 추출물, 클로브 추출물, 백련초 추출물, 닥나무 추출물, 카모마일 추출물 등을 포집하여 사용할 수 있다. 나노입자 내부에 포집하는 유효성분의 종류 및 함량은 목적과 경우에 따라 조절이 가능하다.

본 발명에서 사용되는 유효성분이 수용성일 경우 나노입자는 리포좀 형태로 제조되며, 유효성분이 지용성일 경우 그 자체 혹은 적절한 용매에 용해시킨 형태로 사용할 수 있으며 이 경우 나노입자는 유효성분의 함량에 따라 리포좀 혹은 수중유형 유화제형(emulsion)으로 제조된다. 유효성분에 대한 인지질 또는 그 유도체의 양은 유효성분의 물리화학적인 성질에 따라 차이가 있으나 0.1∼10배의 중량비로 사용되며, 더욱 바람직하게는 0.5∼5배의 중량비로 사용한다.

본 발명에서 제공되는 나노입자의 계면막의 강도를 높이기 위해서는 콜레스테롤 및 그 유도체, 피토스테롤 및 그 유도체를 첨가하여 사용할 수 있다. 이러한 성분들은 인지질 또는 그 유도체로 이루어진 계면막 사이사이에 부착되어 계면막이 액정상으로 유지되도록 하는 작용이 있으며, 온도에 의한 급격한 상전이 현상을 막을 수 있어 통상적인 보관 온도, 즉 0∼40℃에서의 안정도를 향상시키는 기능이 있다.

본 발명에서 사용되는 콜레스테롤 및 그 유도체, 피토스테롤 및 그 유도체들의 성분, 순도, 물리화학적 성질에는 특별한 제한이 없으나, 다만 식물에서 유래된 것만을 사용하는 것으로 한다. 예를 들면, Nikko 사에서 판매하는 PEG-25 피토스테롤(상품명 Nikkol BPSH-25), Carotech 사에서 판매하는 피토스테롤(상품명 Steromax), Cognis 사에서 판매하는 rapeseed 스테롤이나 그 폴리옥시에틸렌화 유도체(상품명 Generol R, Generol R E5, Generol R E10), 대두 스테롤 또는 그 폴리옥시에틸렌화 유도체(상품명 Generol 122N, Generol 122N E 5D, Generol 122N E 10D, Generol 122N E 16, Generol 122N E25), Flytochem 사에서 판매하는 카놀라 스테롤(상품명 Flytosterol-85) 등을 사용할 수 있다.

본 발명에서는 나노입자의 안정화 및 입자 크기의 조절을 위해서 알코올, 즉, 모노 알콜, 디올 및 폴리올류를 사용한다. 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 1,2-프로판디올, 1,2-부탄디올, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 2,4-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 2,5-헥산디올, 3,6-옥탄디올, 3-메틸-1,3-부탄디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 에톡시디글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 PEG-400, PEG-4000 등 광범위한 분자량의 폴리옥시에틸렌 등을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 탄소수 4∼10 개의 디올류를 사용하는 것이 좋다.

이와 같은 디올에는 1,3-부탄디올, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 1,6-헥산디올, 2-메틸-2,4-펜탄티올 등이 있다. 2-에틸-1,3-헥산디올은 화장료에서 에톡시디글리콜, 디프로필렌 글리콜 등과 같이 용제로서 사용되는 물질이나, 피부에 대한 안전성이 에톡시디글리콜, 디프로필렌 글리콜보다 우수하여 생체친화성이 높으며, 나노입자의 입자 크기를 작게 조절하는 데에 탁월한 효과가 있다.

상기한 알코올, 디올 및 폴리올 류의 물질은 단독, 혹은 혼합하여 사용 가능하며, 나노입자 제형의 총 중량에 대하여 0.01∼20 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1∼15 중량％의 농도로 사용될 수 있다. 상기 물질을 적절한 농도로 사용하면, 각질층의 각질세포 간극을 통과할 수 있는 크기, 바람직하게는 60nm 이하의 나노입자를 제조할 수 있다.

또한 이러한 알코올, 디올 및 폴리올 류를 첨가하면, 제조되는 나노입자의 크기 분포가 균일해지는 특성이 있으며, 이로 인하여 작은 크기의 입자가 큰 입자에게 흡수/융합되는 오스트발트 라이프닝 현상을 방지할 수 있기 때문에 사용 및 보관/저장 시의 물리적인 안정성을 높일 수 있다.

본 발명에서 나노입자의 제조시 인지질 또는 그 유도체의 유화력을 보조하기 위하여 보조계면활성제를 사용할 수 있다. 보조계면활성제의 종류와 구조에는 제한이 없으나, 예를 들면, 고급지방산비누, 알킬황산에스테르염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염, 알킬에테르인산에스테르염, N-아실아미노산염 등의 음이온계면활성제; 염화알킬트리메틸암모늄, 염화디알킬디메틸암모늄, 염화벤잘코늄 등의 양이온계면활성제; 알킬디메틸아미노초산베타인, 알킬아미드디메틸아미노초산베타인, 2-알킬-N-카르복시-N-하이드록시이미다졸리늄베타인 등의 양쪽성계면활성제; 폴리옥시에틸렌 형태, 다가알콜에스테르 형태, 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 블록 공중합체 등의 비이온성계면활성제;를 첨가할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현에 있어서, 제조된 나노입자의 수분산 안정도를 향상시키기 위하여 제형 내에 적절한 점증제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 아카시아검, 잔탄 검, 젤란 검, 로커스트 빈 검, 전분 등의 천연 고분자와, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등의 합성 고분자와 이들의 공중합체 및 가교된 형태의 물질을 사용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 나노입자를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물의 제형에는 특별한 제한은 없으나 다만 피부, 점막, 구강, 두피 또는 모발 등에 사용되는 것으로서, 예를 들면 유연화장수, 영양화장수, 크림, 팩, 젤, 패치 등의 기초 화장료와 립스틱, 메이크업 베이스, 파운데이션 등의 색조 화장료, 샴푸, 린스, 바디클렌저등의 세정료, 치약, 구강 청정제 등의 구강용 조성물, 헤어 토닉, 젤, 무스 등의 정발제, 양모제, 염모제 등의 모발용 조성물일 수 있으며, 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제와 같은 의약품 및 의약외품 등으로 폭넓게 적용 가능하다.

본 발명에서 제공되는 나노입자의 계면막을 구성하는 물질, 즉 인지질 또는 그 유도체, 계면막 강화제, 보조계면활성제의 경우 식물에서 유래된 물질을 사용하는 것이 가장바람직하며, 일부 성분을 합성 물질로 대체할 수 있으나, 동물에서 유래된 물질은 사용하는 것은 바람직하지 않다. 본 발명자들은 이러한 식물성 원료로 제조된 나노입자를 피토나노스피어(Phytonanosphere, PNS)라고 명명한다.

식물성 원료가 특히 바람직한 이유는, 소 등에서 유래된 레시틴은 최근 문제 시 되고 있는 광우병의 감염 등의 문제가 있기 때문으로서, 제품의 인체에 대한 안전성등을 고려하여 식물성 레시틴이 바람직하다. 본 발명에 의한 식물성 레시틴또는 수첨 레시틴은 필요에 따라 제조할 수도 있으나 상업적으로 시판되는 제품을 사용할 수 있다. 당업자라면 필요에 따라 목적에 부응하는 적당한 식물성 레시틴을 선정하여 사용할 수 있다.

이하, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 하기 실시예, 시험예 등으로 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

대두 수첨 레시틴 4g, 카놀라 스테롤 1g, PEG-5 평지씨(rapeseed) 스테롤 1g, 해바라기씨 오일 10g, 파네솔(farnesol) 6g, 프로필렌 글리콜 16g, 2-에틸-1,3-헥산디올 8g을 혼합하여 60℃ 에서 가온, 용해시킨 다음, 이를 미리 가열된 증류수를 가하여 총 200g으로 맞춘 후, 일반 균질기(homogenizer)로 3,000∼6,000rpm에서 3분간 유화한 후, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer, 고압균질기)를 사용하여 1,000 bar에서 3회 재순환 처리한 다음, 하이드록시에틸셀룰로스 1중량％ 용액을 10g 가하여 균일하게 교반하여 주었다. 수득된 나노입자는 푸른빛이 도는 반투명한 현탁액으로 제조되었다. 본 실시예에서 사용된 유효성분은 파네솔(farnesol)로서, 상기 파네솔은 각질세포 분화를 촉진하는 효과가 있으며, 각질세포에서 filaggrin 단백질의 발현을 촉진하여 결과적으로 피부 보습 기능 강화 작용이 있는 물질이다.

<실시예 2>

상기 실시예 1에서 2-에틸-1,3-헥산디올 8g 대신 1,2-펜탄디올을 8g 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.

<비교예 1>

상기 실시예 1과 같은 방법으로 진행하되 프로필렌 글리콜 10g을 사용하고 2-에틸-1,3-헥산디올은 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.

<실시예 3>

대두 레시틴 4g, 대두 스테롤 1g, 하이드로코티손 1g, 에탄올 10g, 2-에틸-1,3-헥산디올 5g을 혼합하여 50℃로 가온, 용해한 후, 이에 40℃의 증류수를 가하여 총 200g이 되도록 조정한 다음, 균일하게 교반한 후에 마이크로플루이다이저(Microfluidizer, 고압균질기)를 사용하여 1000bar 에서 2회 재순환 처리하였다. 수득된 나노입자는 미황색의 반투명한 현탁액으로 제조되었다. 본 실시예에서 사용된 유효성분은 하이드로코티손으로서, 피부의 염증 및 홍반 등의 치료에 널리 사용되는 물질이다.

<실시예 4>

상기 실시예 3에서 2-에틸-1,3-헥산디올 5g 대신 1,3-부탄디올을 5g 사용하였다는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 제조되었다.

<비교예 2>

상기 실시예 3에서 2-에틸-1,3-헥산디올을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하다.

<시험예 1>

실시예 1∼4 에서 수득된 나노입자의 평균 입자 크기를 측정하기 위하여 동적 레이저 광산란법 (Dynamic light scattering, 기기 모델 Zetasizer 3000HS, Malvern, UK)을 이용하여 측정하였으며, 산란각은 90도로 고정하고, 온도는 25도로 유지하면서 측정하였다. 수역학적 입자직경과 분산도(polydispersity)는 CONTIN 방법에 의거하여 계산하였으며, 입자의 평균 크기(지름)는 Z-평균값을 기준으로 삼았다. 또한, 저장 안정성을 시험하기 위하여 제조시의 입자크기뿐 아니라, 2주 및 4주후의 입자크기도 관찰하여 입자크기 변화를 측정하였다.

그 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

실시예 1 ∼ 4 에서 수득된 나노입자의 평균 크기(지름)

	입자크기(지름; nm)
실시예 1	53
실시예 2	87
비교예 1	131
실시예 3	46
실시예 4	72
비교예 2	109

위의 결과를 살펴보면, 2-에틸-1,3-헥산디올이 첨가하여 제조된 나노입자의 크기가 일반적으로 더 작게 나타남을 알 수 있으며, 디올 함량이 적은 비교예 1, 2에서는 입자크기가 더 크다는 것을 알 수 있다.

<시험예 2> 보관 안정도 시험

실시예 1, 2, 3, 4 및 비교예 1, 2에서 얻어진 나노입자의 크기를 30℃에서 보관하였을 때 입자 크기의 변화를 측정하였다.

	제조 직후	2주 후	4주 후
실시예 1	53nm	55nm	58nm
실시예 2	87nm	91nm	94nm
비교예 1	131nm	143nm	159nm
실시예 3	46nm	48nm	50nm
실시예 4	72nm	78nm	84nm
비교예 2	109nm	117nm	132nm

표 2에서 보듯이 디올 함량이 적은 비교예 1, 2에서는 입자 크기의 증가가 다른 실시예보다 더 크며, 육안으로도 확인할 수 있었다. 이러한 입자 크기 증가 현상은 작은 입자가 큰 입자에 융합되는 오스트발트 라이프닝이 진행되고 있음을 의미한다.

<처방예 1>

상기 실시예 1, 2 에서 제조된 나노입자를 함유하는 영양화장수의 처방을 하기 표 3 에 나타내었다. 각 성분의 함량은 중량％를 기준으로 하였다.

영양화장수

성분명	제형예 1	제형예 2	비교제형예 1	비교제형예 2
세토스테아릴 알콜	1.0	1.0	1.0	1.0
스쿠알란	7.0	7.0	7.0	7.0
폴리솔베이트 60	1.0	1.0	1.0	1.0
솔비탄모노스테아레이트	0.3	0.3	0.3	0.3
실시예 1	5.0	-	-	-
실시예 2	-	5.0	-	-
비교예 1	-	-	5.0	-
파네솔	-	-	-	0.15
글리세린	3.0	3.0	3.0	3.0
트리에탄올아민	0.2	0.2	0.2	0.2
카르복시비닐폴리머	0.2	0.2	0.2	0.2
방부제	미량	미량	미량	미량
향	미량	미량	미량	미량
증류수	to 100	to 100	to 100	to 100

표 3 에서 제형예 1, 2는 상기 실시예 1, 2의 나노입자를 함유하는 제형이며, 비교제형예 1은 상기 비교예 1의 나노입자를 함유하며, 비교제형에 2는 제형예 1, 2와 비교제형예 1에 포함되어 있는 것과 동량의 파네솔을 첨가한 것이다.

<처방예 2>

상기 실시예 3, 4 에서 제조된 나노입자를 함유하는 연고의 처방을 하기 표 4 에 나타내었다. 각 성분의 함량은 중량％를 기준으로 하였다.

연고 처방

성분명	제형예 3	제형예 4	비교제형예 3	비교제형예 4
밀납	2.0	2.0	2.0	2.0
글리세릴스테아레이트	2.5	2.5	2.5	2.5
세토스테아릴 알코올	1.5	1.5	1.5	1.5
폴리솔베이트 60	0.5	0.5	0.5	0.5
솔비탄세스퀴올리에이트	5.0	5.0	5.0	5.0
세칠에칠헥사노에이트	5.0	5.0	5.0	5.0
스쿠알란	8.0	8.0	8.0	8.0
유동파라핀	8.0	8.0	8.0	8.0
글리세린	4.0	4.0	4.0	4.0
프로필렌글리콜	5.0	5.0	5.0	5.0
실시예 3	10.0	-	-	-
실시예 4	-	10.0	-	-
비교예 2	-	-	10.0	-
하이드로코티손				0.1
방부제	미량	미량	미량	미량
향	미량	미량	미량	미량
증류수	to 100	to 100	to 100	to 100

표 4에서 제형예 3, 4는 상기 실시예 3, 4의 나노입자를 함유하는 제형이며, 비교제형예 3은 상기 비교예 2의 나노입자를 함유하며, 비교제형에 4는 제형예 3, 4와 비교제형예 3에 포함되어 있는 것과 동량의 하이드로코티손을 단순히 첨가한 것이다.

<시험예 3> 경피흡수 측정 실험

처방예 1, 2 에서 제조한 제형예 1, 2, 3, 4 및 비교제형예 1, 2 ,3, 4 를 이용하여 경피흡수 시험을 수행하였다. 경피 흡수는 헤어리스 기니피그 피부를 대상으로 프란츠 투과셀을 이용하여 측정하였다. 시험 직전, 헤어리스 기니피그의 복부 부분 피부를 채취하여, 평방 1㎠의 면적으로 절단한 후, 이를 투과경의 직경이 0.9㎝인 투과셀에 장치하고, 클램프로 고정하였다. 피부의 한쪽면(donor 용기)은상기한 제형예 1∼4 및 비교제형예 1∼4를 0.5㎖를 넣어주었다. 반대쪽면(receptor 용기)은 정제수와 에탄올이 4:1 중량비로 혼합된 용매와 접촉하도록 하였으며, 시험시 온도는 실제 피부 온도인 32℃를 유지하였다. 시험 시작 후, 일정 시간 간격으로 용매의 일부를 채취한 후, 흡수된 파네솔 및 하이드로코티손의 양을 측정하여, 도포 농도 당 피부흡수량(㎍/㎠/중량％)으로 나타내었으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

파네솔의 정량 분석은 가스 크로마토그래피 방법으로 수행하며, 그 조건은 다음과 같다.

주입기 : 스플릿 비율 1:50

검출기 : Flame Ionization Detector

컬 럼 : 30m DBWAX 0.25mm LD

컬럼 압력 : 10psi

주입기 온도 : 250℃

검출기 온도 : 250℃

오븐 온도 프로그램

시작 : 200℃

가열 속도 : 4℃/분 to 250℃

하이드로코티손은 고속 액체 크로마토그래피 방법으로 측정하며, 그 조건은 다음과 같다.

컬럼 : MightySil ODS(4.6X250mm, 5mm)

이동상 : 아세토니트릴/ 10mM 인산완충액 (35/65)

유속 : 1ml/min

검출기 : UV 254nm

경피흡수 측정결과

	경과시간(hour)		경과시간(hour)
	0		4	8	12	0	4	8	12
제형예 1	0	8.15	18.98	33.13	제형예 3	0	14.30	26.59	49.99
제형예 2	0	6.72	15.84	28.21	제형예 4	0	13.25	26.73	48.35
비교제형예 1	0	4.86	11.58	20.93	비교제형예 3	0	10.38	18.06	34.81
비교제형예 2	0	2.59	6.25	12.32	비교제형예 4	0	5.23	11.65	23.06

상기의 시험 결과를 살펴보면, 본 발명에 의한 나노입자를 함유하고 있는 제형이 그렇지 않은 제형보다 유효성분의 경피흡수에 보다 효과적임을 알 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하여 제공되는 나노입자는 피부 각질 세포의 간극보다 더 작은 크기로 제조가 가능하며, 이로 인하여 나노입자 내부에 포집된 생리활성 유효성분의 경피흡수를 촉진시키는 데에 이용할 수 있다. 즉, 생리활성 유효성분을 내부에 포집하고 있는 나노입자를 이용하여, 향상된 경피흡수 능력을 부여함으로써, 피부에서의 목적하는 효과가 우수한 화장료 및 의약용 외용제 조성물을 제공할 수 있는 것이다.

Claims (11)

1. 내부에 생리활성 유효성분을 포집하고 있는 나노입자로서,

   인지질 또는 그 유도체를 이용하여 제조되고;

   상기 나노입자의 입자크기(지름)는 10∼300nm로 조정되며;

   상기 나노입자의 제조시 알코올로서, 모노알콜, 디올 또는 폴리올류를 첨가하여 제조되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
2. 제 1항에 있어서, 상기 나노입자의 크기는 30∼60nm인 것을 특징으로 하는 나노입자.
3. 제 1항에 있어서, 상기 인지질 또는 그 유도체는 레시틴에서 유래한 것으로서 레시틴 또는 그 유도체인 것을 특징으로 하는 나노입자.
4. 제 3항에 있어서, 상기 레시틴 또는 그 유도체는 탄소수가 12∼24 개인 지방산 사슬을 갖는 인지질로서, 포스파티틸콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티틸글리세롤, 포스파티딜이노시톨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 나노입자.
5. 제 1항에 있어서, 상기 나노입자의 계면막을 강화하기 위하여, 대두 스테롤,평지씨 스테롤, 카놀라 스테롤 또는 그 유도체를 더 첨가하는 것을 사용하는 나노입자.
6. 제 1항에 있어서, 상기 알코올은 탄소수 4∼10 개의 디올인 것을 특징으로 하는 나노입자.
7. 제 6항에 있어서, 상기 디올은 1,3-부탄디올, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 1,2-옥탄디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 1,6-헥산디올, 2-메틸-2,4-펜탄티올 또는 2-에틸-1,3-헥산디올인 것을 특징으로 하는 나노입자.
8. 제 1항에 있어서, 상기 생리활성 유효성분은 항생제, 항종양제, 항염증제, 해열제, 진통제, 항부종제, 진해 거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈압강하제, 당뇨치료제, 항상성제제, 호르몬제, 항산화제, 육모제, 양모제, 항균제, 미백원료, 콜라겐 합성 촉진제, 주름 제거·완화제, 피부장벽 강화제, 피부 보습력 증강제 또는 피부 미용제인 것을 특징으로 하는 나노입자.
9. 제 1항에 있어서 상기 인지질 또는 그 유도체는 식물에서 유래한 것임을 특징으로 하는 나노입자.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 의한 나노입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 외용제 조성물.
11. 내부에 생리활성 유효성분을 포집하고 있으며, 레시틴 또는 그 유도체를 이용하는 나노입자의 제조방법에 있어서,

    상기 나노입자의 제조시 알코올로서, 모노알콜, 디올 또는 폴리올류를 첨가하고, 그 입자크기(지름)를 10∼300nm 조정하는 것을 특징으로 하는 나노입자의 제조방법.