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KR0173145B1 - 티아졸리딘 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

티아졸리딘 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR0173145B1
KR0173145B1 KR1019940703997A KR19940703997A KR0173145B1 KR 0173145 B1 KR0173145 B1 KR 0173145B1 KR 1019940703997 A KR1019940703997 A KR 1019940703997A KR 19940703997 A KR19940703997 A KR 19940703997A KR 0173145 B1 KR0173145 B1 KR 0173145B1
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KR
South Korea
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compound
thiazolidine
atom
general formula
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카주오 오가와
마사카주 후쿠시마
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고바야시 유키오
다이호 세이야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

다음 일반식 (1)
[식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 1개 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 저급알킬기 또는 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 저급아실아미노기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸리딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기, 티아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 알킬렌사슬 -(CH2)p- (여기서, p는 3, 4 또는 5를 나타낸다), 알킬렌디옥시 사슬 -O(CH2)qO- (여기서, q는 1, 2 또는 3을 나타낸다)을 형성하여 환을 형성하고, R4및 R5는 같거나 상이한 것으로 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고, Y는 산소원자 또는 이미노기를 나타내고; A 및 B은 각각 저급알킬렌기를 나타내고 ; m은 0 또는 1을 나타내며, ; 파선은 2중결합이 존재하거나 부재함을 나타낸다]로 표시되는 티아졸리딘, 그의 염, 그의 제조방법, 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물 및 이 화합물을 투여하여 당뇨병을 치료하는 방법을 개시한다.
본 발명의 따른 티아졸리딘 유도체 및 그의 염은 우수한 혈당저하작용 및 혈중지질저하작용을 나타낸다. 생체에 양호한 흡수성을 가지며 약효가 장시간 지속된다. 또한, 본 발명화합물은 인체에 대하여 우수한 분비 및 저독성을 가지므로 당뇨병치료제, 고지혈증 치료제, 동맥경화의 예방 및 치료제 및 비만증 방지제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
티아졸리딘 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규 티아졸리딘 및 그의 염에 관한 것이다. 더 상세히는 본 발명은 혈당 강하작용과 혈중지질 저하작용을 가지며 혈당저하제 및 항고지질혈증제로 유용한 티아졸린 유도체 또는 그의 염, 그의 제조방법, 이 화합물 1종 이상을 함유하는 약학적 조성물 및 당뇨의 치료방법에 관한 것이다.
[배경기술]
현재까지 저하작용을 나타내는 합성 당뇨병 치료제로서는 술포닐우레아 제제가 통상 사용되어 왔다. 그러나, 이들은 저혈당 증상을 일으킨다든지 내약성이 생기기 때문에 이를 사용할 시 충분히 관리할 필요가 있었다. 따라서 최근 상기 술포닐우레아 제제를 대체할 수 있는 혈당저하제의 개발이 진행중이다.
이들 중, 말초 신경에서 인슐린의 감수성을 높이고, 더욱이 혈당저하 작용을 나타내는 약제가 주목되고 있다.
그러나, 이들 제제의 효과는 그다지 만족할 만하지 못하고, 이들의 부작용도 충분히 저감되었다고 할 수 없다. 더욱이, 고지질혈증을 갖는 당뇨병자가 증가하므로, 상기 혈당 저하작용과 혈중지질 저하작용을 함께 갖는 약제의 개발이 강력히 요구되고 있다.
[발명의 개시]
이러한 상황하에서, 본 발명자는 예의 연구한 바, 어떤 특정한 티아졸리딘 유도체 및 그의 염이 상기 양작용을 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 다음 일반식 (1)로 표시되는 티아졸리딘 또는 그의 염 및 그의 제조방법을 제공한다.
[식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 1개 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 저급알킬기 또는 저급알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 저급아실아미노기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸린딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기, 디아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 알킬렌사슬 -(CH2)p- (여기서, p는 3, 4 또는 5를 나타낸다), 알킬렌디옥시 사슬 -O(CH2)qO- (여기서, q는 1, 2 또는 3을 나타낸다)을 형성하여 환을 형성하고, R4및 R5는 같거나 상이한 것으로 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; Y는 산소원자 또는 이미노기를 나타내고; A 및 B은 각각 저급알킬렌기를 나타내고 ; m은 0 또는 1을 나타내며, ; 파선은 2중결합이 존재하거나 부재함을 나타낸다].
또한 본 발명은 티아졸리딘 유도체(1) 또는 그의 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
더욱이 본 발명은 티아졸리딘 유도체(1) 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 당뇨병의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 티아졸리딘 유도체 또는 그의 염을 우수한 혈당강하 작용과 혈중지질 강하작용을 갖는다. 양호한 생체 흡수성과 장기간 지속하는 약효를 갖는다. 또한 생체에 대해 우수한 배출 및 저독성을 가져서 당뇨병 치료제, 고지혈증 치료제, 동맥경화증 방지 및 치료제 및 비만증 방지제와 같은 의약으로서 유용하다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
일반식 (1)로 표시되는 티아졸리딘 유도체는 광학이성체를 갖는다. 이들 광학이성체 모두 본 발명에 포함된다.
일반식 (1)에서 R1, R2및 R3중 할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요드원자를 들 수 있다.
일반식 (1)에서 R1, R2및 R3중 저급알킬기란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1∼6의 알킬기를 들 수 있다.
할로겐 함유 저급알킬기란 클로로메틸, 브로모메틸, 요도메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 4-크로로부틸, 5-클로로펜틸, 6-클로로헥실, 3-클로로-2-메틸프로필 등의 1∼3개의 할로겐 원자를 함유하는 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다.
저급알콕시기로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1∼6개의 알콕시기를 들 수 있다.
할로겐 함유 저급 알콕시기란 클로로메톡시, 브로모메톡시, 요도메톡시, 플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡식, 트리브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1-클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4-클로로부톡시, 5-클로로펜틸옥시, 6-클로로헥실옥시, 3-클로로-2-메틸프로필옥시 등과 같은 1∼3개의 할로겐원자를 함유하는 탄소수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 들 수 있다.
저급 아실아미노기로서는 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노, 2-메틸프로파노일아미노, 바레릴아미노, 헥사노일아미노 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아실아미노기를 들 수 있다.
모노- 또는 디- 저급알킬아미노기란 아미노기의 수소원자의 1개 또는 2개가 각각 상기 저급 알킬기의 어느 하나로 치환된 것 또는 동일 또는 다른 2개의 기로 치환된 것을 의미한다.
저급알콕시카르보닐기란 카르복실기가 상기 어느 한 개의 알킬기에 의해 에스테르화된 기를 의미한다.
R4및 R5로 표시되는 저급알킬기로서는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있다. R4와 R5의 한쪽 모두가 수소원자인 것이 바람직하다. Y는 산소원자 또는 이미노기를 나타내며, 산소원자가 바람직하다.
A 및 B로 표시되는 저급알킬기로서는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 메틸메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 등의 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬렌기를 들 수 있다. B로서는 메틸렌 및 에틸렌이 바람직하다.
m은 0 또는 1을 나타내나, 0이 바람직하다.
본 발명의 티아졸리딘 유도체 (1)의 바람직한 예는 R1, R2및 R3가 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 트리플루오로메틸, 저급알콕시기, 트리플로오로메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기, 디메틸아미노기, 카르복실기, 에톡시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸리딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기 또는 티아졸리딘-2,3-디온-5-일메틸기이고, R1및 R2가 함께 결합하여 트리메틸렌기, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하여 환을 형성하고 ; R4및 R5가 각각 수소원자 또는 메틸기이고 ; A 및 B이 각각 메틸렌기 또는 에킬렌기를 나타내는 것이다.
티아졸리딘 유도체 (1)의 더욱 바람직한 예로서는 B가 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, m은 0을 나타내며, R4및 R5가 각각 수소원자이며 Y이 산소원자인 상기 화합물을 들 수 있다.
티아졸리딘 유도체 (1)의 특히 바람직한 예로서는 R1, R2및 R3가 각각 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급알콕시기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내는 화합물이다.
예를 들면, 특히 바람직한 티아졸리딘 유도체 (1)의 구체예로서는 다음 화합물을 들 수 있다.
·5-{4-[3-(메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-[3-(3,4-디플로오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-[3-(4-클로로-2-플로오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-[3-(4-트리플로오로메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-[3-(4-트리플로오로메틸페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-{2-[3-(4-트리플로오로메틸페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-{2-[3-(4-클로로-2-플로오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에톡시}벤질}-2,4-티아졸리딘디온
·5-{4-[3-(4-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸리딘디온
본 발명의 티아졸리딘 유도체 (1)의 염으로서는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기성 화합물을 작용시킨 산부가염 및(또는) 염기염을 들 수 있다. 상기 산부가염으로서는 본 발명의 티아졸리딘 유도체 (1)의 염기성기, 특히 아미노기, 모노- 또는 디- 저급알킬 아미노기를 갖는 화합물과 산, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브로화수소산 등의 무기산, 옥살산, 말레인산, 푸말산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 염기 염으로서는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과의 염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 시클로헥실아민, 트리에틸아민 등의 유기 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (1)로 표시되는 티아졸리딘 유도체는 각종 화합물을 원료로하여 예를 들면 하기 A법, B법 또는 C법에 의해 제조할 수 있다.
A법
(식중, W은 수소원자, 1개 또는 2개 이상의 치환기를 가져도 좋은 저급알칸술포닐옥시기, 1개 또는 2개 이상의 치환기를 가져도 좋은 저급아릴술포닐옥시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, m 및 파선은 전술한 바와 같다).
일반식 (3)으로 표시되는 화합물에서, W로 표시되는 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있으며, 치환기를 가져도 좋은 저급알칸술포닐옥시기로서는 예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 할로겐원자로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6의 알칸술포닐옥시기를 들 수 있으며, 또한, 치환기를 가져도 좋은 저급아릴술포닐옥시기로서는 예를 들면, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, p-클로로벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시 등의 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 공정 1∼4는 하기와 같이 수행된다.
[공정 1]
상기 일반식(4)로 표시되는 화합물은 일부 신규 화합물을 함유하나, 통상 p-히드록시벤즈알데히드(2)와 상기 일반식(3)으로 표시되는 공지 화합물[Chemical Review, 91, 437(1991)]을 적당한 용매중 염기성 화합물 존재하 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 한 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 아세톤; 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있다.
염기성 화합물로서는 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 3급 아민류 등의 유기 염기성 화합물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 금속탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 알칼리 금속 수산화물; 나트륨 칼륨 등의 알킬리 금속, 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등의 무기염기성 화합물 등을 들 수 있다. 반응비율로서는 p-히드록시벤즈알데히드 1몰에 대하여 일반식(3)의 화합물을 1∼2몰당량, 염기성 화합물을 1∼10몰당량, 바람직하기로는 1∼3몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 0℃∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼12시간이다.
상기 반응에 의해 얻어지는 일반식(4)의 화합물은 분리, 또는 분리하지 않고 공정 2에 사용할 수 있다.
[공정 2]
상기 일반식(4)에서 얻어진 화합물과 일반식(5)로 표시되는 공지 화합물을 브롬화리튬 및 트리-n-부틸포스핀 옥사이드의 존재하에 반응시킴으로서 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 본 반응은 보통 적당한 용매중에서 행하여진다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세톤, 메틸에텔케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있다. 반응비율로서는 일반식(4) 화합물 1몰에 대하여 일반식(5) 화합물 1∼1.5몰당량, 브롬화리튬 및 트리-n-부틸포르핀옥사이드를 0.01∼0.3몰당량, 바람직하기로는 0.03∼0.05몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 70℃∼140℃이다. 반응시간은 0.1∼6시간이며, 바람직하기로는 0.5∼2시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(6) 화합물을 분리 또는 분리하지 않고 공정 3에 사용할 수 있다.
[공정 3]
상기 일반식(1-a)에서 얻어진 화합물은 상기 일반식(6)으로 표시되는 화합물과 티아졸리딘디온(7)을 적당한 용매중, 염기성 화합물 존재하 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등의 지방산류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 알칼리금속 지방산염 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 3급아민류 등의 유기 염기성 화합물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 수소화나트륨 등의 수소화 알칼리금속 등의 무기 염기성 화합물 등을 들 수 있다. 반응비율로서는 일반식(6)화합물 1몰에 대하여 티아졸리딘디온(7)을 1∼3몰당량, 염기성 화합물을 0.1∼5몰당량, 바람직하기로는 1∼3몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 60℃∼140℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼12시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(1-a) 화합물은 그 자체 혈당저하작용을 가지나, 중간 원료로서 분리 또는 분리하지 않고 공정 4에 사용할 수 있다.
[공정 4]
상기 일반식(1-b)로 표시되는 화합물은 상기 일반식(1-a)로 표시되는 화합물을 불활성 용매중, 촉매 존재하에 접촉시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 에틸아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 백금 등을 사용할 수 있다. 수소압은 상압∼500기압, 바람직하기로는 상압∼80기압이다. 반응온도는 0℃∼100℃이며, 바람직하기로는 실온∼70℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 2∼24시간이다.
또한, 상기 A법에 의해 광학 활성인 화합물(3)을 사용함으로서 광학활성인 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 티아졸리딘 유도체를 제조할 수 있다.
B 법
(식중, R6는 치환기를 가져도 좋은 저급알칼기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급아릴기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X 및 m은 각각 전술한 바와 같다).
상기 일반식(8) 화합물에서 R6로 표시되는 저급알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 등 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기를, 또한, 치환기를 가져도 좋은 아릴기로서는 예를 들면, 페닐, 톨릴, p-클로로페닐, p-니트로페닐 등의 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환되어도 좋은 아릴기를 들 수 있다.
상기 공정 1'∼4'는 하기와 같이 행하여진다.
[공정 1']
일반식(5)로 표시되는 공지 화합물과 일반식(8)로 표시되는 공지 화합물을 브롬화리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥사이드의 존재하에 반응시킴으로서 일반식(9)로 표시되는 화합물을 얻는다. 본 반응은 보통 적당한 용매중에서 행하여진다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 크롤로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있다. 반응비율로서는 일반식(8) 화합물 1몰에 대하여 일반식(5) 화합물을 1∼1.5몰당량, 브롬화리튬 및 트리-n-부틸포스핀옥사이드를 0.01∼0.3몰당량, 바람직하기로는 0.03∼0.05몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 70℃∼140℃이다. 반응시간은 0.1∼6시간이며, 바람직하기로는 0.5∼2시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(9)의 화합물은 분리 또는 분리하지 않고 공정 2'에 사용할 수 있다.
[공정 2']
상기 일반식(9)에서 얻어진 화합물을 적당한 용매중, 산성 화합물 또는 염기성 화합물 존재하 작용시키고, 공지 관용의 가수분해를 행함으로서 일반식(10)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류; 디클로로메탄, 크롤로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류; 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 등의 알킬케톤류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 아세트산에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매나 이황화탄소, 아세트산, 물 등과 상기 각종 유기 용매와의 혼합용매 등을 들 수 있다.
산성 화합물로서는, 예를 들면 무수 염화알루미늄, 염화제2주석, 사염화티탄, 삼염화붕소, 삼불화붕소-에테르 착체, 염화아연 등의 루이스산, 염산, 아세트산, 질산, 황산 등의 무기산; 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 아세트산 등의 유기산; 산형 이온교환수지 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 3급아민류 등의 유기 염기성 화합물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염; 탄산수소나트륨; 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등의 무기염기성 화합물 등을 들 수 있다. 반응비율로서는 일반식(9)의 화합물 1몰에 대하여 상기 산성 화합물 또는 염기성 화합물을 1∼100몰당량, 바람직하기로는 1∼20몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 -20℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 -10℃∼120℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(10) 화합물은 분리 또는 분리하지 않고 공정 3'에 사용할 수 있다.
[공정 3']
상기 일반식(12)로 표시되는 화합물을 p-플루오로벤조니트릴(11)과 상기 일반식(10)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 염기성 화합물 존재하에 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 3급아민류 등의 유기 염기성 화합물; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속; 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속; 등의 무기염기성 화합물 등을 들 수 있다. 반응비율로서는 일반식(10)의 화합물 1몰에 대하여 p-플루오로벤조니트릴(11)을 1∼2몰당량, 염기성 화합물을 1∼5몰당량, 바람직하기로는 1∼2몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 0℃∼80℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 1∼8시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(12) 화합물은 분리 또는 분리하지 않고 공정 4'에 사용할 수 있다.
[공정 4']
상기 일반식(12)로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 라니 닉켈을 작용시킴으로서 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 포름산, 아세트산, 물 등 또한 물과 상기 각종 유기 용매의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응비율로서는 일반식(2)의 화합물 1그램에 대하여 라니 닉켈 0.5∼10그램, 바람직하기로는 1∼3그램 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 50℃∼100℃이다. 반응시간은 0.5∼12시간이며, 바람직하기로는 1∼3시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(6) 화합물은 분리 또는 분리하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다.
이하 공정 5' 및 공정 6'에서 나타난 바와 같이 A법에서의 공정 3 및 공정 4에 준하여 상기 일반식(1-a) 및 (1-b)에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본법에 있어서 광학 활성인 화합물(8)을 사용함으로서 광학활성인 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 티아졸리딘 유도체를 제조할 수 있다.
C 법
(식중, R7는 저급알킬기를 나타내고, Z은 할로겐 원자를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X 및 m은 각각 전술한 바와 같다).
상기 일반식(15)의 화합물에서 R7로 표시되는 저급알킬기로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있다.
상기 공정 1∼4는 하기와 같이 행하여진다.
[공정 1]
상기 일반식(14)로 표시되는 화합물은 일부 신규 화합물이나, 통상 상기 일반식(13)으로 표시되는 공지 화합물[Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 24, 60, (1966)]을 불활성 용매중, 촉매 존재하에 접촉환원시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 에틸아세테이트, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 백금 등을 사용할 수 있다. 수소압은 상압∼500기압, 바람직하기로는 상압~80기압이다. 반응온도는 0℃∼100℃이며, 바람직하기로는 실온∼70℃이다. 반응시간은 0.5∼48시간이며, 바람직하기로는 2∼24시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(14)의 화합물은 분리 또는 분리하지 않고 공정 2에 사용할 수 있다.
[공정 2]
상기 일반식(16)로 표시되는 화합물은 상기 일반식(14)로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 할로겐화 수소(HZ)의 존재하 아질산트륨으로 디아조화하고, 아크릴산에스테르(15)를 산화제1구리 존재하 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 물; 아세트산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응비율로서는 일반식(14) 화합물 1몰에 대하여 할로겐화수소(HZ)를 1∼50몰당량, 아질산나트륨을 1∼2몰당량, 아크릴산 에스테르(15)를 1∼10몰당량, 산화 제1구리를 0.05∼0.5몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 0℃∼50℃이다. 반응시간은 0.1∼24시간이며, 바람직하기로는 0.5∼3시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(16)의 화합물은 중간 원료로서 분리 또는 분리하지 않고 공정 3에 사용할 수 있다.
[공정 3]
상기 일반식(1-c)로 표시되는 화합물은 상기 일반식(16)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 아세트산나트륨 존재하 티오우레아와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 물; 아세트산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
반응비율로서는 일반식(16) 화합물 1몰에 대하여 아세트산나트륨을 1∼3몰당량, 티오우레아를 1∼3몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매의 비점이며, 바람직하기로는 0℃∼100℃이다. 반응시간은 0.5~24시간이며, 바람직하기로는 1∼12시간이다.
본 반응에 의해 얻어지는 일반식(1-c) 화합물은 그 자체 혈당저하작용을 가지나, 분리 또는 분리하지 않고 공정 4에 사용할 수 있다.
[공정 4]
상기 일반식(1-b)로 표시되는 화합물은 상기 일반식(1-c)로 표시되는 화합물을 적당한 불활성 용매중, 산성 화합물을 작용시키고, 가수분해시킴으로서 제조될 수 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸에테르, 테르로히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매; 물; 아세트산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 산성 화합물로서는 예를 들면 염산, 질산, 황산 등의 무기산; 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 아세트산 등의 유기산을 사용할 수 있다.
반응비율로서는 일반식(1-c)의 화합물 1몰에 대하여 산성 화합물을 1∼100몰당량, 바람직하기로는 1∼20몰당량 사용하는 것이 좋다. 반응온도는 0℃∼용매로의 비점이며, 바람직하기로는 0℃∼100℃이다. 반응시간은 0.5∼60시간이며, 바람직하기로는 1∼36시간이다.
또한, 본법에 있어서, 광학 활성인 화합물(13)을 사용함으로서 광학활성인 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 티아졸리딘 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 염은 관용된 방법에 따라 일반식(1)의 유리 화합물과 상기 산 또는 염기성 화합물과 반응시킴으로서 용이하게 제조할 수 있다.
상기 A법, B법 또는 C법에 의해 얻어지는 본 발명 화합물(1)은 통상의 본리정제수단, 예를 들면 컬럼크로마토그래피, 재결정, 감압증류 등에 분리정제할 수 있다.
경구투여용 고형제제로 하기 위하여는 본 발명화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 활제, 착색제, 향미제 및(또는) 교후제를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 당의정, 과립제, 산제 또는 캅셀제로 할 수 있다. 첨가제로서는 당분야에 통상 채용되는 것이 사용될 수 있다. 부형제의 예로서는 유당, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오즈 및 규산 등을 들 수 있고 ; 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 슈크로오즈 용액, 전분용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 셸락, 인산칼슘및 폴리피롤리돈을 들 수 있고 ; 붕해제로서는 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노클리세라이드 및 유당을 들 수 있고 ; 활제로서는 정제탈크, 스테아레이트류, 붕산나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있고 ; 향미제로서는 슈크로오즈, 비터 오랜지 피일, 시트르산 및 타르타르산을 들 수 있다.
경구투여 액제를 제조하기 위하여는 본 발명의 화합물에 향미제, 완충액, 안정화제, 교후제등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내용제, 시럽제 또는 엘릭서제로 할 수 있다. 완충액의 예로서는 시트르산나트륨을 들 수 있으며, 안정화제의 예로서는 트라가칸트, 아카시아 및 젤라틴을 들 수 있다. 주사제를 제조하기 위하여는 본 발명의 화합물에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 이완제, 국부마취제 등을 가하고 생성혼합물을 피하주사제, 근육주사제 또는 정맥주사제로 할 수 있다. pH 조정제와 완충액으로 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 들 수 있다. 안정화제의 예로서는 나트륨피로술파이트, EDTA, 티오글리콜산 및 티오락트산을 들 수 있다. 국부마취제로서는 염산프로카인 및 염산리도카인을 들 수 있다. 이완제의 예로서는 염화나트륨 및 글루코오즈를 들 수 있다.
좌제를 제조하기 위하여는 본 발명 화합물에 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오버터 또는 지방산 트리글리세라이드와 같은 당분야 공지인 약학적으로 허용되는 담체와 필요에 따라, 트윈(Tween)과 같은 계면활성화제를 첨가하고, 통상의 방법에 따라 좌제로 한다.
연고제를 제조하기 위하여는 본 발명 화합물에 연고제를 제조하는데 통상 사용되는 베이스, 안정화제, 보습제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 연고제로 할 수 있다. 베이스의 예로서는 액상파라핀, 백색 와세린, 백랍, 옥틸도데실알코올 및 파라핀을 들 수 있으며 ; 보존제로서는 메틸파라옥시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 및 프로필파라옥시벤조에이트를 들 수 있다.
플래스터를 제조하기 위하여는 전술한 연고, 크림, 겔 또는 페이스트를 통상 사용되는 이면재 위에 코팅하면 된다. 이면제 적당한 예로서는 면직포, 레이온 또는 화학섬유, 부직포 및 연질 PVC, 폴리에틸렌 또는 폴리우레탄의 필름 또는 포움시이트를 들 수 있다.
전술한 각 제제에 배합되는 본 발명 화합물의 양은 환자의 조건 또는 투여형태에 따라 다르나, 통상 경구투여의 경우에는 약 1∼1000㎎, 주사제의 경우에는 약 0.1∼500㎎ 좌제의 경우에는 약 5∼1000㎎이다. 상기 제제의 1일 투여량은 환자의 조건, 체중, 연령 및 성별에 따라 다르며, 일괄적으로 결정할 수 없다. 통상 1일 투여량은 성인에 대해 약 0.1∼5000㎎, 바람직하기로는 약 1∼1000㎎이다. 투여는 1일 1회 또는 2∼4회 분할하여 투여할 수 있다.
[실시예]
이하, 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
(1) 일반식 (6) 화합물의 제조
[A법에 의한 합성]
[참고예 1]
(R)-(-)-4-(옥시라닐메톡시)-벤즈알데히드 [1]의 합성
4-히드록시벤즈알데히드 23.54g 및 (R)-(-)-글리시딜 m-니트로벤젠술포에이트 50g을 무수메틸에틸케톤 800㎖에 용해하고, 무수탄산칼륨 34.6g을 가하고, 2.5시간 환류했다. 반응액을 여과후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 수세후, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하고 헥산-에틸아세테이트 구배용출에 의해 정제하여 표제화합물 30.6g(수율 89%)을 얻었다.
비선광도 ;= -5.83°(c=1.0, CHCl3)
MASS 스펙트럼 (EI) m/z 178(M+)
[참고예 2]
(S)-(+)-4-(옥시라닐메톡시)-벤조알데히드 [2]의 합성
(R)-(-)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트 대신에 (S)-(+)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트르를 사용하여 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 표기화합물을 수율 91%로 얻었다.
비선광도 ;= -6.64°(c=1.0, CHCl3)
MASS 스펙트럼 (EI) m/z 178(M+)
[참고예 3]
4-(옥시라닐에톡시)-벤즈알데히드 [3]의 합성
(R)-(-)-글리시딜 m-니트로벤젠술포네이트 대신에 옥시라닐에틸 메탄술포네이트를 사용하는 이외는 참고예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 유상의 표기화합물을 수율 78%로 얻었다.
MASS 스펙트럼 (FAB) m/z 193(M++1)
화합물 [1]∼[3]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 1에 나타낸다.
[참고예 4]
4-[3-(4-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드 [4]의 합성
브롬화리튬 52㎎ 및 트리-n-부틸포스핀옥사이드 109㎎의 크실렌 1㎖ 용액에 140℃에서 4-메톡시페닐 이소시아네이트 1.3㎖ 및 4-(옥시라닐메톡시)벤즈알데히드 1.78g의 크실렌 5㎖ 용액을 적하하고, 동일온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 에탄올을 가하여 석출물을 여과하여 표제화합물 2.98(수율 91%)을 얻었다. 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 2에 나타냈다.
[참고예 5]
적당한 출발원료를 사용하여 참고예 4와 동일한 방법에 따라 표 2∼12에 화학식과 물성 등의 데이터를 나타낸 화합물 [5]∼[37], [39]∼[43], [45]∼[58] 및 [60]∼[75]를 합성했다.
[B법에 의한 합성]
[참고예 6]
(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트[76]의 합성
4-(옥시라닐메톡시)벤즈알데히드 대신에 (2S, 3S)-(-)-3-메틸-글리시딜 p-니트로벤조에이트를 사용하는 이외에는 참고예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 75%로 얻었다.
비선광도 ;= -55.39°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 7]
(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트 [77]의 합성
4-(옥시라닐메톡시)벤즈알데히드 대신에 (R)-(-)-2-메틸-글리시딜 p-니트로벤조에이트를 사용하는 이외에는 참고예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 92%로 얻었다.
비선광도 ;= -71.28°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 8]
(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸 p-니트로벤조에이트 [78]의 합성
4-(옥시라닐메톡시)벤즈알데히드 대신에 (S)-(+)-2-메틸-글리시딜 p-니트로벤조에이트를 사용하는 이외에는 참고예 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 96%로 얻었다.
비선광도 ;= -71.79°(c=1.0, CHCl3)
화합물[76]∼[78]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 13에 나타냈다.
[참고예 9]
(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소오사졸리딘-5-일메틸알코올[79]의 합성
참고예 6에서 얻은 화합물[76] 2.43g의 메탄올 20㎖용액에 8% 수산화나트륨 수용액 3.8㎖를 가하고, 50℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 수세후, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 여액을 감압하 농축했다. 잔사는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 이용하여 헥산-에틸아세테이트 구배용출에 의해 정제하여 표제 화합물 1.04g(수율: 92%)을 얻었다.
비선광도 ;= -21.19°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 10]
(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸알코올[80]의 합성
화합물[76] 대신에 참고예 7에서 얻은 화합물[77]을 사용하는 이외에는 참고예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 95%로 얻었다.
비선광도 ;= -24.89°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 11]
(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸알코올[81]의 합성
화합물[76] 대신에 참고예 8에서 얻은 화합물[78]을 사용하는 이외에는 참고예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 95%로 얻었다.
비선광도 ;= 21.39°(c=1.0, CHCl3)
화합물[79]∼[81]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 14에 나타냈다.
[참고예 12]
4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일메톡시벤조니트릴[82]의 합성
60% 수소화나트륨 200㎎의 무수 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 현탁액에 질소기류하에서 참고예 9에서 얻은 화합물[79] 0.98g의 N,N-디메틸포름아미드 7㎖ 용액을 적하하고, 50℃에서 25분간 교반했다. 이어어 동일 온도에서 p-플루오로벤조니트릴 500㎎의 무수 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액을 가하고 30분간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 수세후, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 여액을 감압하 농축했다. 잔사는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 이용하여 헥산-에틸아세테이트 구배용출에 의해 정제하여 표제 화합물 0.98g(수율: 70%)을 얻었다.
비선광도 ;= -74.70°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 13]
4-(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴[83]의 합성
화합물[79] 대신에 참고예 10에서 얻은 화합물[80]을 사용하는 이외에는 참고예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 76%로 얻었다.
비선광도 ;= -83.56°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 14]
4-[(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤조니트릴[84]의 합성
화합물[79] 대신에 참고예 10에서 얻은 화합물[80]을 사용하는 이외에는 참고예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 76%로 얻었다.
비선광도 ;= -73.86°(c=1.0, CHCl3)
[참고예 15]
4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드[85]의 합성
참고예 12에서 얻은 화합물[82] 0.88g을 80% 포름산 수용액에 녹인 용액에 라니 닉켈 1.8g을 가하고 1.5시간 가열 환류했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 감압하 농축했다. 잔사는 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 헥산-에틸아세테이트 구배용출에 의해 정제하여 표제화합물 0.71g(수율: 80%)을 얻었다.
비선광도 ;= -68.99°(c=1.0, CHCl3)
화합물[82]∼[85]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 15에 나타냈다.
[참고예 16]
4-[(R)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드[44]의 합성
화합물[82] 대신에 참고예 13에서 얻은 화합물[83]을 사용하는 이외에는 참고예 15와 동일한 방법으로 반응시켜 유상의 표에 화합물을 수율 85%로 얻었다.
화합물[44]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 6에 나타낸다.
[참고예 17]
4-[(S)-(+)-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드[59]의 합성
화합물[82] 대신에 참고예 14에서 얻은 화합물[84]을 사용하는 이외에는 참고예 15와 동일한 방법으로 반응시켜 유상의 표에 표제 화합물을 수율 85%로 얻었다.
화합물[59]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 8에 나타낸다.
[참고예 18]
4-[3-(포르밀페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드[38]의 합성
화합물[60] 대신에 참고예 5에서 얻은 화합물[37], 즉,4-[3-(4-시아노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤즈알데히드를 사용하는 이외에는 참고예 15와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수율 89%로 얻었다.
화합물[38]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 5에 나타낸다.
(2) 일반식(16)의 화합물의 합성 (C법)
[참고예 19]
4-[3-(2-피리딜)-2옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시아닐린[88]의 합성
4-[3-(2-피리딜)-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤젠 4.64g의 1,4-디옥산 50㎖, N,N-디메틸포름아미드 150㎖ 용액에 10% 팔라듐탄소 0.47g을 가하고, 수소 기류하, 실온, 5기압에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 여과후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올을 가하고, 석출물을 여과하여 표제화합물 3.41g(수율: 81%)을 얻었다.
[참고예 20]
메틸 3-{4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}페닐-2-브로모프로피오네이트[89]의 합성
메탄올 40㎖, 아세톤 10㎖ 및 47% 브롬화수소산 8.0g에 참고예 19에서 얻은 화합물[88] 3.30g을 녹인 용액에 아질산나트륨 0.90g을 가하고, 빙냉하 0.5시간 교반했다. 이어서 메틸 아크릴레이트 6.4㎖를 가하고, 40℃에서 산화 제1구리 256㎎를 가하고 동일 온도에서 20분간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 암모니아수, 식염수의 순서로 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과후, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하고, 헥산-에틸아세테이트 구배용출에 의해 정제하여 유상의 표제화합물 2.7g(수율 53%)을 얻었다.
화합물[88] 및 [89]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 16에 나타낸다.
(3) 일반식(6)의 화합물로부터 일반식(1-a) 및 (1-b)의 화합물의 변환
[실시예 1]
5-{4-[4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질리덴]2,4-티아졸린디온[86]의 합성
참고예 15에서 얻은 화합물[85] 0.64g, 2,4-티아졸린디온 0.26g 및 아세트산나트륨 0.31g의 톨루엔 5㎖ 용액을 4시간 가열 환류했다. 반응액을 증류한 후, 75% 아세트산 수용액 4㎖를 가하고, 석출물을 여과하여 표제 화합물 0.70g(수율: 85%)을 얻었다.
비선광도 ;= -97.60°(c=1.0, DMF)
화합물[86]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 15에 나타냈다.
[실시예 2]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표 17-27에 나타낸 화합물 [92]∼[163]을 합성했다.
[실시예 3]
5-{4-[(4S,5S)-(-)-3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온[87]의 합성
실시예 1에서 얻은 화합물[86] 0.65g, 1,4-디옥산 70㎖에 7.5% 팔라듐탄소 2.0g을 가하고 수소 기류하, 50℃, 50기압에서 6기간 교반했다. 반응액을 여과후, 감압 농축하여 거품상의 표제화합물 400㎎(수율: 62%)을 얻었다.
비선광도 ;= -67.25°(c=1.0, DMF)
화합물[87]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 15에 나타냈다.
[실시예 4]
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 3과 동일한 방법에 의해 표 28∼37에 나타낸 화합물[164]∼[196] 및 [200]∼[236]을 합성했다.
[실시예 5]
5-{4-[3-(4-아세트아미드페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온[197]의 합성
실시예 4에서 얻은 5-{4-[3-4-아미노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온(화합물 195) 500㎎의 아세트산 30㎖ 용액에 무수 아세트산 0.14㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올을 가하여 석출물을 여과하여 표제화합물 222㎎(수율: 40%)을 얻었다.
화합물[197]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 30에 나타냈다.
[실시예 6]
5-{4-[3-(4-카르복시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온[198]의 합성
실시예 4에서 얻은 5-{4-3[(4-에톡시카르보닐페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온(화합물 180) 1.2g의 아세트산 30㎖, 농염산 10㎖ 용액을 21시간 가열환류했다. 반응액을 빙냉후, 물 30㎖를 가하고, 석출물을 여과하여 표제화합물 747㎎(수율: 66%)을 얻었다.
화합물[198]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 30에 나타냈다.
[실시예 7]
5-{4-[3-(4-히드록시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온[199]의 합성
화합물[180] 대신에 5-{4-[3-(4-이소프로폭시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2,4-티아졸린디온(화합물 188)을 사용하는 이외는 실시예 6과 동일하게하여 표제화합물을 수율 41%로 얻었다.
융점 ; 197∼202℃
화합물[199]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 30에 나타냈다.
(4) 일반식(16)의 화합물로부터 일반식(1-b) 및 (1-c)의 화합물로의 변환
[실시예 8]
5-{4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시}벤질-2-이미노-4-티아졸린디온[90]의 합성
참고예 20에서 얻은 화합물[89] 2.60g의 에탄올 25㎖ 용액에 티오우레아 545㎎, 아세트산나트륨 492㎎을 가하고, 22시간 가열 환류했다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하여 석출한 결정을 여과한 후, 에틸아세테이트로 세정하여 표제 화합물 1.81g(수율: 76%)을 얻었다.
화합물[90]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 16에 나타냈다.
[실시예 9]
5-{4-[3-(2-피리딜)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]메톡시벤질}-2,4-티아졸린디온[91]의 합성
실시예 8에서 얻은 화합물[90] 1.50g의 2N 염산수 10㎖ 용액을 30분간 가열 환류했다. 반응액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화하여 석출한 결정을 여과한 후, 에탄올로 세정하여 표제 화합물 879㎎(수율: 58%)을 얻었다.
화합물[91]의 화학식 및 물성 등의 데이터를 표 16에 나타냈다.
[제제예]
다음에 실시예 4에서 얻은 화합물[179]를 사용하여 제제예를 든다.
[제제예 1 : 정제]
하기 성분의 각 양으로 통상의 방법에 따라 정제를 제조했다.
[제제예 2 : 과립제]
하기 성분의 양을 사용하여 통상의 방법에 따라 과립제를 제조하였다.
[제제예 3 : 미세 섭틸라에]
하기 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 미세 섭틸라에를 제조하였다.
[제제예 4 : 캡슐제]
하기 성분을 통상의 방법에 따라 캡슐제를 제조했다.
[제제예 5 : 내복시럽]
하기 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 내복시럽을 제조했다.
[제제예 6 : 주사제]
하기 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 주사제를 제조했다.
[제제예 7 : 좌제]
하기 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 좌제를 제조했다.
[약리시험]
[시험예(마우스에서 혈당저하 작용)]
피험 화합물을 2.5㎎/㎖ 되도록 0.5%(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈(HPMC)용액에 현탁하고, 8∼10주령의 숫컷 KK-Ay마우스(Nippon Clea Inc. ; 1군 6마리)에 체중 10g당 0.1㎖의 비율로 경구 주입 튜브를 사용하여 강제 경구 투여했다. 피험화합물은 1일당 아침 저녁 2회 투여하고, 5일간 연속투여했다. 시험 개시 전일 및 투여종료의 다음날에 마우스의 꼬리정맥에서 채혈하여 헤파린을 가한 채혈관에 넣고, 각 마우스의 혈당치를 글루코오즈옥시다아제법으로 측정했다.
약물 투여군 및 약물비투여군의 혈당치로부터 다음식에 의해 혈당저하율을 산출했다.
측정결과를 표 38에 나타냈다.
[산업상 이용성]
본 발명의 따른 티아졸리딘 유도체 및 그의 염은 우수한 혈당저하작용 및 혈중지질저하작용을 나타낸다. 생체에 양호한 흡수성을 가지며 약효가 장시간 지속된다. 또한, 본 발명화합물은 인체에 대하여 우수한 분비 및 저독성을 가지므로 당뇨병치료제, 고지혈증 치료제, 동맥경화의 예방 및 치료제 및 비만증 방지제로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 다음 일반식(1)
    [식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 1개 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C2-6아실아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸린딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기, 티아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 알킬렌사슬 -(CH2)p- (여기서, p는 3, 4 또는 5를 나타낸다), 알킬렌디옥시 사슬 -O(CH2)qO- (여기서, q는 1, 2 또는 3을 나타낸다)을 형성하여 환을 형성하고; R4및 R5는 같거나 상이한 것으로 각각 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; Y는 산소원자 또는 이미노기를 나타내고; A 및 B은 각각 C1-4알킬렌기를 나타내고; m은 0 또는 1을 나타내며, ; 파선은 2중결합이 존재하거나 부재함을 나타낸다]로 표시되는 티아졸리딘, 그의 염.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-6알킬기 트리플루오로메틸기, C1-6알콕시기, 틀플루오로메톡시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아세틴아미노기, 디메틸아미노기, 카르복실기, 에톡시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸린디-2,4-디온-5-일리덴메틸기 또는 티아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 트리메틸렌기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기를 형성하여 환을 형성하고; R4및 R5는 각각 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; A 및 B은 각각 메틸렌기 또는 알킬렌기를 나타내는 티아졸리딘 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, B가 메틸렌기 또는 알킬렌기를 나타내고; m은 0을 나타내며; R4및 R5는 각각 수소원자를 나타내며; Y이 산소원자인 티아졸리딘 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2및 R3은 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, C1-6알킬기, 트리플루오로메틸기, 저급알콕시기, 또는 트리플루오로메톡시기인 티아졸리딘 또는 그의 염.
  5. 하기 일반식(6)
    [식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 1개 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C2-6아실아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸린딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기, 티아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 알킬렌사슬 -(CH2)p- (여기서, p는 3, 4 또는 5를 나타낸다), 또는 알킬렌디옥시 사슬 -O(CH2)qO- (여기서, q는 1, 2 또는 3을 나타낸다)을 형성하여 환을 형성하고; R4및 R5는 같거나 상이한 것으로 각각 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; A 및 B은 각각 C1-4알킬렌기를 나타내고; m은 0 또는 1을 나타낸다]로 표시되는 하합물을 하기 일반식 (7)
    로 표시되는 티아졸리딘디온과 반응시키고, 필요에 따라 반응 생성물을 접촉환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (1-a)
    (식중, R1, R2, R3, R4, R5, X, A, B, 및 m은 전술한 바와 같고, 파선은 2중결합이 존재하거나 부재함을 나타낸다)로 표시되는 티아졸리딘 유도체의 제조방법.
  6. 하기 일반식(16)
    [식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 1개 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C2-6아실아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸린딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기, 티아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 알킬렌사슬 -(CH2)p- (여기서, p는 3, 4 또는 5를 나타낸다), 또는 알킬렌디옥시 사슬 -O(CH2)qO- (여기서, q는 1, 2 또는 3을 나타낸다)을 형성하여 환을 형성하고; R4및 R5는 같거나 상이한 것으로 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; A 및 B은 각각 C1-4알킬렌기를 나타내고; m은 0 또는 1을 나타내며, R7은 C1-6알킬기를 나타내고, Z은 할로겐 원자를 나타낸다]로 표시되는 화합물을 아세트산나트륨 존재하에서 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1-c)
    (식중, R1, R2, R3, R4, R5, X, A, B, 및 m은 전술한 바와 같다)로 표시되는 티아졸리딘 유도체의 제조방법.
  7. 하기 일반식(1-c)
    [식중, R1, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소원자, 할로겐원자, 1개 이상의 할로겐으로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, C2-6아실아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시카르보닐기, 시아노기, 2-옥사졸릴기, 티아졸린딘-2,4-디온-5-일리덴메틸기, 티아졸리딘-2,4-디온-일메틸기를 나타내며, 또한 R1과 R2는 함께 알킬렌사슬 -(CH2)p- (여기서, p는 3, 4 또는 5를 나타낸다), 알킬렌디옥시 사슬 -O(CH2)qO- (여기서, q는 1, 2 또는 3을 나타낸다)을 형성하여 환을 형성하고, R4및 R5는 같거나 상이한 것으로 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고; X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; A 및 B은 각각 C1-4알킬렌기를 나타내고; m은 0 또는 1을 나타낸다]로 표시되는 화합물을 산성 화합물과 작용시켜 반응생성물을 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1-b).
    (식중, R1, R2, R3, R4, R5, X, A, B, 및 m은 전술한 바와 같다.)로 표시되는 티아졸리딘 유도체의 제조방법.
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