KR0144684B1

KR0144684B1 - 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0144684B1
Application number: KR1019890018482A
Authority: KR
Inventors: 미쓰아끼 오오따니; 다까하루 마쓰우라
Original assignee: 요시또시 가즈오; 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-13
Publication date: 1998-07-15
Anticipated expiration: 2009-12-13
Also published as: KR900009651A; ES2058559T3; HK1003785A1; ATE93509T1; EP0373949B1; DE68908674D1; US5047574A; EP0373949A1; DE68908674T2

Abstract

본문 내용 없음

Description

디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법

본 발명은 천연산물에서 생긴 여러 화합물을 비대칭적으로 합성하는데 유용하다. 더 상세히는 본 발명은 광학 활성 프로스타글란딘 등을 제조하는데 유용한 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

디에스테르 부위의 효소 가수분해 등의 디엘스 - 알더 반응(EP -A - 0312906)은 광학 활성 반 - 에스테르의 제조방법으로서 잘 알려져 있다. 그러나, 그러한 방법에 의해서도, 입체 화학적인 불순물이나 복잡한 반응들 때문에 입체 화학적으로 순수한 화합물을 대규모로 경제적으로 제조하는 것은 매우 어렵다.

중요한 중간체가 광학적 고순도로 수득된다면, 천연 근원의 유기 화합물과 여러 약화합물을 생산하는데 매우 유용하다.

본 발명은 매우 높은 광학적 순도로 화합물의 합성을 고안한 것이다. 그것은 입체 선택성 반응에 의해서, 그리고 반응에서 생긴 소량의 부산물을 매우 쉽게 제거함으로써 달성된다.

게다가 값싼 반응물을 가지고 상기 반응을 용이하게 달성할려는 것이 또한 본 발명의 취지이다.

본 발명은 식(III)의 디카르복실산의 광학 활성 모노에스테르를 제공하고, 또한 σ - 대칭 디카르복실산 무수물과 아릴아세트산 유도체의 반응과 아릴아세트산 잔류물의 제거를 특징으로 하는 식 (III)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 식 (III)의 화합물은 광학 활성 천연 산물과 약물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.

광범위한 연구의 결과, 본 발명자는 원하는 배열을 갖는 디카르복실산의 모노에스테르를 σ - 대칭산무수물과 (R) 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체를 반응시켜 제조할 수 있음을 발견하였다.

본 발명은 상기 발견에 근거한 것이다.

보다 자세한 것은 뒤에서 기술하겠지만, 이 반응에서 결과되는 부산물은 단일 결정화에 의해 쉽게 제거될 수 있다.

본 발명이 제공하는 비대칭합성은 여러 σ - 대칭산무수물에 응용된다. 중요한 디카르복실산의 모노에스테르는 프로스타글란딘, 테르펜, 아미노당, 뉴클레오티드, 알칼로이드등과 같이 천연 근원에서 수득되는 상기 유용한 화합물의 제조용 중간체로서 매우 중요하다.

본 발명은 하기식(III)의 디카르복실산의 광학 활성 모노에스테르와 같은 중요한 중간체를 제공한다.

상기식에서 R¹은 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 아릴, 또는 임의 치환 아르알킬이며, -X- 는 -O-, -S-, -O -O-, -(CH₂)_m-,

(상기식에서 m은 0 내지 4의 정수이고, R²는 수소, 메틸 또는 에틸이고 및 R³는 수소, 메틸, 벤질옥시카보닐, 또는 포르밀임)이고 ;

-Y- 는 -(CH₂)_n-,

(상기식에서 n은 0 내지 3의 정수이고, R²는 상기와 같고, R⁴는 수소, 메틸, 또는 에틸임)이고 ; z는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이며, 단 m 또는 n 이 동시에 0인 것과 (1S, 2R, 3S, 4R) -7- 옥사비시클로 [2, 2, 1]헵탄 - 2, 3 - 디카르복실산 2 - 메틸에스테르는 제외된다.

또한 본 발명은 하기식(I)의 산 무수물을 하기식(A)의 (R) - 또는 (S) -아릴아세트산 유도체와 반응시켜 하기식(II)의 아릴아세트산 유도체의 에스테르를 산출하고, 전술한 에스테르 (II)를 후속 에스테르화하여R¹을 도입하고 이어서 아릴아세트산 잔기를 제거하거나, 또는 전술한 에스테르(II)를 하기식 (IV)의 화합물과 후속 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(III)의 디카르복실산의 모노에스테르의 비대칭 합성 방법을 제공한다.

(상기식에서, R¹, x, y 및 z는 상기 정의된 바와 동일하며, M¹은 수소 또는 금속원자이며, R⁵는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아르알킬이며, Ar은 임의 치환된 아릴임)

R¹OM²IV

(R¹은 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 멘틸, 임의 치환 아릴, 또는 임의 치환 아르알킬이며, M²는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속임)

게다가 본 발명은 반응 공정을 통해 제조되는 고순도의 중요한 물질, 즉 하기식(II)의 (R) - 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체의 모노에스테르를 제공한다.

(상기식에서 R⁵, x, y, z 그리고 Ar은 각각 상기와 같다) 하기의 반응 표를 언급하여 좀더 자세히 본 발명을 설명하겠다. 트랜스 - 디카르복실산의 모노에스테르의 제조 방법 A

(R) - 아릴아세트산 유도체를 사용한 방법

(상기식에서 R¹, R⁵, x, y, z, Ar 및 M¹은 각각 전술한 것과 같다)

(단계 1)

화합물(I)에서 보여진 σ - 대칭을 갖는 전비대칭환무수물을 용매에서 (R) - 아릴아세트산 유도체와 반응시켜 목표 생성물(II-D)을 산출한다.

반응은 약 -100℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -78℃내지 약 0℃의 온도에서, 약 수십분 내지 수시간 이내에 달성된다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 1,2 - 디메톡시에탄, n-헥산, DMSO, 톨루엔, HMPA 등이 예시된다. 반응이 이행되는 아릴아세트산 유도체에 따라 목표 생성물(II-D)이 두가지 형태로 수득된다. 유리 카르복실산 유형은 (II-D(a))로 표시하고 에스테르 유형은 (II-D(e))로 표시한다. 화합물 (II-D(a))는 용이하게 결정화되기 때문에, 불순물에서 분리하여 다음 반응을 이행시킨다. 필요하다면, 화합물(II-D(e))를 화합물(II-D(e))로 전환시키기 위하여 탈보호시키고, 다음 반응을 진행할 수 있다.

탈보호는 바람직하게는 중성 또는 산성 조건하에서 수행한다. 아릴아세트산 잔류물과 고리 - 부착 카르보닐사이의 에스테르 결합이 탈보호 동안에 보존되어야 한다. 그래서, 알칼리 조건하에서는 전술한 에스테르 결합이 분리되기 때문에, 알칼리 조건은 상기 탈보호에 대해서는 적합치 않다. 통상적으로, 중성 조건하에서 팔라듐 탄소를 사용하는 촉매 가수 분해에 의해 탈보호를 진행시킨다. 화합물 (II-D)가 X또는 Y 자리에 이중 결합이나 환원되기 쉬운 다른 기능기가 있을 경우에는, 그 부위에서 수소 첨가 반응이 일어나고 때로는 동시에 단일 결합으로 된다. 만일 그러한 부위에 어떠한 영향도 없는 탈보호가 소망스럽다면, 트리플루오로아세트산, 염화 알루미늄, 아연- 아세트산 등의 시약을 사용하여 산성 조건하에서 반응을 수행하는 것이 권장된다. 소망스런 보호기는 LiL, LiC1 또는 NaCl등을 사용한 열 분해에 의해 제거될 수 있다.

(단계 2)

목표 화합물(III-D)는 하기식 (IV)의 화합물을 사용한 에스테르 교환 반응 및 이어서 입체 선택성 이성질체화에 의해 제조된다.

R¹OM²IV

(상기식에서 R¹및 M²은 상기 정의된 바와 동일하다)

식(IV)의 화합물로는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속과의 알콕시드, 아릴옥시드, 알케닐옥시드, 멘틸옥시드 또는 아르알킬 옥시드등을 들 수 있다.

알칼리 금속 또는 알칼리금속 알콕시드로는 나트륨 메톡시드, 리튬 메톡시드 또는 마그네슘 에톡시드 등을 들 수 있다.

알칼리 금속 또는 알칼리토금속 아릴옥시드로는 나트륨페녹시드, 리튬페녹시드, 마그네슘페녹시드, 나트륨 α-나프톡시드 또는 리튬 β-나프톡시드 등을 들 수 있다.

알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 알케닐옥시드로는 나트륨 알릴옥시드, 리튬알릴옥시드, 또는 마그네슘 알릴옥시드 등을 들 수 있다.

알칼리 금속 멘틸옥시드로는 나트륨 멘틸옥시드 또는 리튬 멘틸옥시드 등을 들 수 있다.

알칼리 금속 아르알킬옥시드로는 나트륨 벤질옥시드 또는 리튬 베질옥시드등을 들 수 있다.

용매로서는 메탄올, 에탄올, 알릴알코올 또는 페놀 등이 사용되며, 필요하다면 멘틸알코올, 피리딘 또는 테트라히드로푸란 등을 첨가할 수 있다.

반응은 약 -30℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃내지 약 80℃의 온도에서 약 3∼10시간 이내에 달성된다.

단계 1에서 하기 일반식 (II-D)로 표시된 소량의 화합물이 부산물로서 수득된다.

(상기식에서 R⁵, x, y, z 그리고 Ar은 각각 상기 정의된 바와 동일함.) 필요하다면, 전술한 부산물을 정량적으로 제거하기 위하여, 그것을 디카르복실산(II-D(a))로 전환시킬 수 있는데 이것은 보호기를 제거함으로써 재경정후에 모액에 잔류한다. 그리고 순수한 목표 생성물(II-D)는 다음 단계 2에 적용될 수 있다. 단계 1에서 생성물 (II-D(e))는 단리함이 없이 다음 반응을 이행시킬 수 있다. 에스테르는 크로마토그라피에 의해 정제될 수 있다.

(방법 B)

(S) - 아릴아세트산 유도체를 사용한 방법

(상기식에서 R¹, R⁵, x, y, z, Ar 및 M¹은 각각 상기 정의된 바와 동일하다.)

(단계 1)

(R) - 아릴아세트산 유도체에 대하여 전술한 단계 1에 따라서 화합물(I)을 (S) - 아릴아세트산 유도체와 반응시켜 목표 화합물 (II-L)을 수득한다. 반응이 이행되는 아릴아세트산 유도체에 따라, 두가지 유형의 목표 생성물(II-L)이 수득될 수 있다. 유리 카르복실산 형태와 에스테르 형태를 (II-L(a))와 (II-L(e))로 각각 표시한다. 화합물 (II-L(a))는 결정화에 의해 용이하게 단리될 수 있다.

(단계 2)

D 이성질체에 대한 전술한 단계 2에 따라서, 단계 1에서 제조된 화합물 (II-L)을 염기와 반응시켜 목표 화합물 (III-L)을 산출한다.

상술한 단계 1에서, 하기 일반식 (II'-L)로 표현된 소량의 화합물(II'-L)이 부산물로서 수득된다.

(상기식에서 R⁵, x, y, z 및 Ar은 각각 상기 정의된 바와 같다.) 전술한 부산물을 D - 이성질체의 아릴아세트산 유도체가 사용된 경우와 같은 방법으로 제거할 수있다. 화합물(II'-L(e))를 함유하는 혼합물은 단리함이 없이 다음 반응에 이용될 수도 있다. 또한 상술한 바와 같이 크로마토 그래피로 에스테르를 분리할 수 있다.

필요에 따라서는, 화합물(II'-D) 또는 (II'-L)을 단계 2의 반응에 의해 각각 소망하느 (III-L) 또는 (III-D)로 각각 변환시킬 수 있다.

cis -디카르복실산의 모노에스테르의 제조

화합물(III-D-2)의 제조

trans - 디카르복실산 모노에스테르를 위한 방법 A 또는 B의 단계 1에서와 동일한 방법으로 제조한 화합물(II) [II-D, II'-D, II-L 및 II'-L]을 사용한다.

상기 반응 도표에서, R⁵는 임의 치환된 알킬 임의 치환된 알케닐, 멘틸, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아르알킬이고, 및 R¹, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

(단계 1)

이 단계에서는, R¹부위를 화합물 (II-D 또는 II'-L)의 유리 카르복실의 에스테르화에 의해 도입한다.

에스테르화는 아릴아세트산 잔기와 고리 - 부착 카르보닐 사이의 에스테르 연결 및 2 - 위치에서의 배열을 유지하면서 수행된다. 반응은 원하는 R¹형성기를 가지는 디아조 - 화합물( 예. 디아조메탄, 디아조에탄, 디페닐디아조메탄, 페닐디아조메탄), 알코올 (예. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert - 부탄올, 벤질알코올, 멘톨, 페놀), 치환된 페놀(니트로페놀, 메틸페놀, 클로로페놀, 메톡시페놀)또는 나프톨 등을 사용하여 통상의 방식에 의해 수행된다. 반응을 촉진시키기 위하여, p-톨루엔 술폰산, 포름산, 황산 또는 염산 등과 같은 산을 가할 수 있다.

(단계 2)

이 단계에서는, 본 발명의 시스형 화합물 (III-D-2)를 아릴아세트산 잔기와 고리 - 부착 카르보닐 사이의 에스테르 연결을 분해시켜 제조한다.

반응 동안에 배열이 유지되어야 하므로, 통상적으로는 중성 조건하에서 팔라디움 - 탄소를 사용하여 환원적으로 반응을 수행한다.

화합물 (III-L-2)의 제조

(상기 반응 도표에서, R¹, R⁵, X, Y 및 Z는 각각 전술한 바와 같다.)

화합물 (III-L-2)를 (III-D-2)에 대한 상기 단계 1과 2에서와 동일한 방법으로 화합물 (II-L)또는 (II'-D)로부터 제조한다.

식 (II)의 본 발명의 화합물인 아릴아세트산 에스테르는 4가지 유형의 이성질체 (II-D), (II'-D), (II-L) 및 (II'-L)를 갖는다.

식(III)의 본 발명의 화합물인 디카르복실산의 모노에스테르는 4개의 비대칭 탄소 원자를 가지므로 8개의 이성질체를 갖는다. 본 발명은 그들 모두, 즉 하기식에서 보여진 배열을 갖는 화합물과 그의 거울상 이성질체를 포함한다.

(상기 식중에서, R¹, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.)

하기의 설명은 상기 정의에서 사용된 용어에 대해 기재한 것이다.

용어 알킬로는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec - 부틸, 펜틸 및 네오펜틸 등을 들 수 있다.

용어 알케닐로는 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐 및 프레닐 등을 들 수 있다.

용어 아릴로는 페닐, 및 α-또는 β나프틸 등을 들 수있다.

용어 아르알킬로는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 등을 들 수 있다.

용어 금속원자로는 리튬, 나트륨 및 칼륨 등과 같은 알칼리 금속원자, 및 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토 금속원자 또한 아연등을 들 수 있다.

용어 비시클이란 노르보란유형 (예, 비시클로 [2.2.2]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔등), 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵트 - 5- 엔, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 7-아자비시클로 [2.2.1]헵트 -5- 엔, 7-티아비시클로 [2.2.1] 헵탄, 및 7-티아비시클로 [2.2.1]헵트 -5-엔 등을 들 수 있다.

산무수물로서는 σ-대칭성을 갖는 이환식 또는 삼환식 무수물을 사용할 수 있다. 전술한 알킬, 알케닐, 아릴 및 아르알킬에 존재할 수 있는 치환제로서는 상술한 알킬 및 알콕시, 할로겐, 아미노, 아미노유도체 및 니트로 등을 들 수 있다.

용어 알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 펜틸톡시 등을 들 수 있다.

용어 할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등을 들 수 있다.

용어 아미노로는 히드록시아미노, 및 알킬아미노 등을 들 수 있다. 하기 실시예와 참고예들은 본 발명의 실시양태를 좀 더 자세히 설명하는 것이나, 이것이 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도는 아니다. 표, 실시예, 참고예에서 사용한 약자는 하기와 같은 의미를 갖는다.

Me : 메틸 CH₂Ph : 벤질

Et : 에틸 CHPh₂: 벤즈히드릴

Bu : 부틸 Ph : 페닐

THF : 테트라히드로푸란

DMF : 디메틸포름아미드

HMPA : 헥사메틸포스포르아미드

D-Mande : D - 만델산 및 그의 에스테르

L-Mande : L - 만델산 및 그의 에스테르

PCC : 클로로크롬산 피리디니움

PMB : P-메톡시벤질

[실시예 1]

(1S, 2R, 3S, 4R)-비시클로 [2.2.1]헵트 -5-엔-2,3-디카르복실산, 2-(벤질 D - 만델레이트) 에스테르 (II-1-D(e1))의 제조

질소 대기하에서, THF 50ml중의 벤질 D-만델레이트(5.33g, 22.0밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6M용액 13.13ml(21,0밀리몰)을 적하시키고, 혼합물을 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 THF 20ml중의 비시클로 [2.2.1] 헵트 -5엔-2-엔도, 3-엔도-디카르복실산 무수물(I-1) 3.32g (20ㅂ밀리몰)의 용액을 가하고, 결과된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 각각 세척하고 농축시켜서, 목표 생성물(II-1-D(e1))과 부산물 (II-1-D(el))의 혼합물 9.33g을 수득하였다.

목표 생성물(II-1-D(e1))을 실리카겔(톨루엔 - 에틸아세테이트)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

IR(필름)ν_max: 3600∼ 2400, 1748, 1710, 1498, 1456, 1342, 1257, 1208, 1165, 1084, 1072, 912, 732, 696 cm^-1.

¹HNMR(CDCl₃TMS)δppm : 1.33(ABq, A부, J=8.9Hz, 1H), 1.48(ABq, B부, J-8.9hZ, 1H), 3.16(br. s. 1H), 3.21(br.s, 1H), 3.30(dABq, A부, J=3.2, 10.2Hz, 1H), 3.47(dABq, B부, J=3.4Hz, 10.2Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 5.97(s, 1H), 6.11(dABq, A부, J=2.9Hz, 5.9Hz, 1H), 6.28 (dABq, B부, J=2.8, 5.9Hz. 1H), 7.13 ∼7.52(m, 10H).

[실시예 2∼7]

실시예 1의 절차에 따라, 하기 반응식에서 예시한 것과 같이 반응시켜 목표 화합물 (II-D(e)), (II-D(a)), (II-L(e))을 산출시킨다. 반응 조건은 표 1에 기재한다.

(상기 식에서, R⁵, X, Y 및 Z는 각각 전술한 바와 동일하다.)

표 1에서, 실시예 5에서 제조된 목표 화합물(II-2-D(el))과 그 부산물 (II'-2-D(el))의 혼합물을 톨루엔 - 에틸아세테이트로 실리카겔상의 크로마토그래피를 행하여 75g의 목표 화합물(II-2-D(el))을 단리시켰으며, 단리된 수율은 78.6%이다.

원소 분석 : CHO0.2HO

계산치 (%) : C, 64.35; H, 6.13;

실측치 (%) : C, 64.37; H, 6.49.

HNMR(CDCl-TMS)δppm : 1.37∼2.00(m, 1H), 2.62(br. s. 2H), 3.06(dABq, A부, J=3.0, 12.0Hz, 1H), 3.22(dABq, B부, J=3.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 6.01(s, 1H), 7.33 ∼7.55(m, 5H).

[α]= -70.2 ± 0.6°(CHCl, C=1.965%, 24℃)

다른 생성물을 동일한 절차로 처리하여 화합물 [(II-1-D(el)), (II-1-D(e2)), (II-1-D(e3)), (II-2-D(a1)), (II-2-L(e1))]을 각각 단리시켰다.

[실시예 8]

(1R, 2R, 3S, 4S) -비시클로[2.2.1]헵탄 -2,3-디카르복실산, 2-(D-만델산)에스테르 (II-2-D(a1))의 제조

메탄올 30ml에 조절의 생성물 (II-1-D(e1))4.06g (10.0밀리몰)를 용해시킨 용액에, 10% 팔라디윰- 탄소를 0.4g첨가하고 혼합물을 수소 대기중 상압하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 5%의 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켜 수성층을 분리하였다. 유기층을 물로서 추출하였다. 수성층을 수집하여 메틸아세테이트로 세척시켰다. 2N염산으로 산성화시킨 후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 농축시켜 3.14g의 조질의 생성물(II-2-D(a1))을 산출하였으며, 산무수물로부터의 수율은 99%이다. 화합물 (II-2-D(a1)) : 화합물 (II'-2-D(a1)) = 86 : 14 (HPLC 로 결정).

소망하는 화합물 (II-2-D(a1))을 에틸아세테이트로 재결정함으로써 단리하였다(2.05g, 수율 64%).

모액을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에서 재결정시켜 부산물 (II'-2-D(a1))을 산출하였다.

화합물 II-2-D(a1)

Mp. 164 ∼ 166℃.

원소 분석 : C₁₇H₁₈O₆

계산치 (%) : C, 64.13; H, 5.17;

실측치 (%) : C, 63.83; H, 5.73.

¹HNMR(CDCl₃TMS)δppm : 1.46(br. s. 4H), 1.57∼1.75(m, 1H),1.84∼2.08(m, 1H), 2.40∼2.62(m, 2H),3.02(dABq, A부, J=3.6, 11.6Hz, 1H), 3.29(dABq, B부, J=4.4, 11.6Hz, 1H), 5.86(s, 1H), 7.33 ∼7.65(m, 5H).

[α]_D= -117.1 ± 0.8°(MeOH, C=1.934, 25℃)

화합물 II'-2-D(a1)

융점. 157∼158℃.

원소 분석 : C₁₇H₁₈O₆

계산치 (%) : C, 64.13; H, 5.71;

실측치 (%) : C, 64.02; H, 5.57.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.30∼1.66(m, 4H),1.69∼1.87(m, 1H), 1.96∼2.13(m, 1H),2.60(br. s, 2H), 3.04(dABq, A부, J=2.8, 12.1Hz, 1H), 3.13(dABq, B부, J=3.8, 12.1Hz, 1H), 5.84(s, 1H), 7.33 ∼7.58(m, 5H).

[α]_D= -81.8 ± 0.6°(MeOH, C=2.005, 25℃)

[실시예 9]

실시예 2에서 제조된 화합물(II-1-D(e1))을 실시예 8에서 기술한 바와 동일한 절차로써 반응시켜 하기식의 디카르복실산 (II-2-D(a1))을 수득하였다.

[실시예 10]

실시예 4와 5에서 제조된 화합물 (II-1-D(e3))과 (II-2-D(e1))을 DMSO에서 LiI와 반응시켜 상기의 디카르복실산 (II-2-D(a1))을 산출하였다.

[실시예 11]

실시예 7에서 제조된 화합물 (II-2-L(e1))을 실시예 8에서 기술한 바와 동일한 절차로써 반응시켜 하기의 디카르복실산 (II-2-L(a1))을 산출하였다.

융점. 162∼164℃.

[α]_D= +113.2 ± 1.5°(MeOH, C=1.0075, 23.5℃)

[실시예 12]

(1R, 2R, 3S, 4S) -비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2,3-디카르복실산, 2-(D-만델산)에스테르 (II-2-D(a1))의 제조

디클로로메탄 60ml속에 조질의 생성물 (II-1-D(e2)) 43g' 을 용해시켜 0℃로 냉각시킨 용액에, 아니졸 18ml와 트리플루오로아세트산 50ml를 첨갛가ㅗ 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 2N염산 용액으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축시키고, 건조시켜 조질의 (II-1-D(a1))[II'-1-D(a1) : II'-1-D(a1) = 74 : 26 (HPLC에 의해 결정)]을 산출하였다. 조질의 생성물을 에틸아세테이트로 재결정시켜 47%의 수율로 목표 화합물 (II-1-D(a1)) 13.37g을 산출하였다.

융점. 169∼171℃.

원소 분석 : C₁₇H₁₆O₆

계산치 (%) : C, 64.55; H, 5.10;

실측치 (%) : C, 64.46; H, 5.12.

IR(CHCl₃): 3500∼ 2400, 1734, 1438, 1375, 1342, 1256, 1168, 1146, 1072 cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.36(ABq, A부, J=7.2Hz, 1H), 1.51(ABq, B부, J=7.2Hz, 1H), 3.15(br. s. 2H), 3.43(dABq, A부, J=2.9, 10.4Hz, 1H), 3.53(dABq, B부, J=3.1Hz, 10.4Hz, 1H), 5.86(s, 2H), 6.14 ∼6.33(m, 2H), 7.32 ∼7.62(m, 5H).

[α]_D= -159.5 ± 1.0°(MeOH, C=1.993, 24℃)

[실시예 13]

실시예 1과 8의 절차에 따라, 화합물 (I-2)를 사용한 반응을 수행하여 목표 화합물 (II-2-D(a1))을 산출하였다.

비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도, 3-엔도-디카르복실산 무수물(I-2)(1.66g, 10.0밀리몰)을 n-BuLi 6.40ml(10.2밀리몰)의 존재하에 벤질 D- 만델레이트 2.66g(11.0밀리몰)과 반응시켰다. 정제하지 않고 중간체 (II-2-D(e2))를 가수소분해시켜 조질의 목표 생성물 (II-2-D(a1))2.64g [(II-2-D(a1)) : (II'-2-D(a1)) = 80 : 20]을 수율 83%로 산출하였으며, 이것을 에틸아세테이트로 재결정시켜 목표 화합물 (II-2-D(a1))1.47g을 수율 46%로 단리시켰다.

중간체 (II-2-D(e2))를 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.32∼1.97(m, 6H), 2.55(br. s, 1H), 2.60(br. s, 1H), 2.98(dABq, A부, J=3.7, 11.6Hz, 1H), 3.18(dABq, B부, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 6.03(s, 1H),7.15 ∼7.52(m, 10H).

[실시예 14 ∼ 16]

실시예 13의 절차에 따라서 반응을 수행하여 목표 생성물 (II-2-D(a1))을 수득하였다. 반응 조건은 표 2에 기재한다.

* : 에틸아세테이트에서 재결정을 시키면 55%의 단리 수율로 목표 생성물 1.74g이 산출된다. 또한, 실시예 14와 15의 목표 생성물도 동일 방법으로 단리한다.

[실시예 17]

(1R, 2R, 3S, 4S) -2-메톡시카르보닐-3-카르복시-비시클로[2.2.1]헵탄 (III-2-D-1)의 제조

화합물 (II-2-D(a1))5.51g (17.3밀리몰), THF 40ml, 메탄올 50ml및 소듐 메톡사이드 22.0ml(44.0밀리몰)(메탄올 중의 2M용액)의 혼합물을 질소 대기하에 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 2M 염산을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 3회 세척하였다. 유기층을 농축시켜 94% 수득율로 원하는 화합물 (III-2-D-1) 3.22g을 수득하였다.

융점. 59∼60℃.

원소 분석 : C₁₀H₁₄O₄

계산치 (%) : C, 60.58; H, 7.13;

실측치 (%) : C, 60.66; H, 7.08.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.20∼1.74(m, 6H), 2.59(br. s, 1H), 2.69(br. s, 1H), 2.79(d, J=5.4Hz, 1H), 3.27(dd, , J=3.8, 5.4Hz, 1H), 3.69(s, 3H)

[α]_D= +38.4 ± 0.4°(MeOH, C=2.002, 25℃)

[실시예 18]

(1R, 2R, 3S, 4S) -2-메톡시카르보닐-3-카르복시-비시클로[2.2.1]헵탄 (III-2-L-1)의 제조

실시예 17의 절차에 따라, 화합물 (II-2-L(a1))을 출발물질로서 사용하는 반응을 수행하였다. 화합물 (II-2-L(a1))은 실시예 17에서의 출발물질인 거울상 이성질체이었다. 반응은 하기 조건에서 진행시켰고, 78%의 수득율로 목표 화합물 (III-2-L-1) 7.46g을 산출하였다.

화합물 (II-2-L(a1))15.27g (48.0밀리몰)

에탄올 55ml

THF 60ml

메톡시화나트륨 60ml (120밀리몰)(메탄올속에 2M농도)

융점. 59∼60℃.

[α]_D= +38.3 ± 0.4°(MeOH, C=2.013, 25℃)

[실시예 19]

(1R, 2R, 3S, 4S) -3-카르복시-2-메톡시카르보닐 -비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔(III-1-L-1)의 제조.

실시예 17의 절차에 따라, 화합물 (II-1-D(a1))15g(47.4ml)fmf apxksdhf 50ml 및 THF 100ml에 용해시킨 소듐메톡사이드(메탄올 중의 2M) 71.1ml(142밀리몰)과 반응시켜서 목표 화합물 (III-1-D-1) 7.96g을 93.2% 수득율로 수득하였다.

융점. 78∼79℃.

원소 분석 : C₁₀H₁₂O₄

계산치 (%) : C, 61.21; H, 6.17;

실측치 (%) : C, 60.89; H, 6.13.

IR(CHCl₃): 3400∼ 2400, 1729, 1708, 1438, 1422, 1335, 1311, 1271, 1245, 1190, 1175, 1162, 1114, 1022 cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.48(ABq, A부, J=8.0Hz, 1H), 1.63(ABq, B부, J=8.0Hz, 1H), 2.66(dd, J=1.6, 4.6Hz, 1H), 3.14(br. s. 1H), 3.30(br. s. 1H), 3.43(dd, J=3.6, 4.6Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 6.14(dABq, A부, J=2.9Hz, 5.5Hz, 1H), 6.29(dABq, B부, J=3.1Hz, 5.5Hz, 1H).

[α]_D= -138.1 ± 0.9°(MeOH, C=2.005, 24℃)

[실시예 20]

(1R, 2R, 3S, 4S) -3-비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산, 2-(D-만델산)에스테르 (II-2-D(a1))의 제조.

질소 대기하에서, 60% 수소화나트륨 0.447g(11.1밀리몰)을 헥산으로 세척하고, 감압하에서 건조시키고, THF 10 ml에 현탁시켰다. 현탁액에 THF 30ml에 현탁시켰다. 현탁액에 THF 30ml과 벤질 D - 만델레이트 2.69g (11.1밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, THF 10ml에 비시클로 [2.2.1]헵 - 5 - 텐 - 2- 엔도, 3 - 엔도 - 디카르복실산 무수물 (I-1) 1.64g (10.0밀리몰)을 용해시킨 용액을 적하시켰다. 첨가후, 결과된 혼합물을 교반시키면서 0℃까지 가온시켰다. 통상적인 조작으로 반 - 에스테르를 산출하고, 이를 실시예 8의 절차에 따라 탈보호시켜 조질의 생성물 2.04g를 64%의 수득율로 수득하였다.(화합물 (II-2-D(a1)) : 화합물 (II'-2-D(a1))=59 : 41)

[실시예 21]

(1R, 2R, 3S, 4S) -비시클로[2.2.1]헵트 5-엔 - 2,3-디카르복실산, 2-메틸에스테르 (III-1-L-1)의 제조.

실시예 1의 절차에 따라, 벤질 D-만델레이트 대신에 P-메톡시벤질 L-만델레이트를 사용하는 반응을 수행하여 화합물(II-1-L(e4))를 주로 함유하는 조질의 생성물을 산출하였으며, 이를 단리없이 더 반응시켰다.

아세토니트릴 160ml에 용해시킨 상기 조질의 생성물 30.6g(70 밀리몰)의 용액에, 진한 염산 35.9ml(70밀리몰 ×6)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 4N NaOH로 조절한 다음, 빙냉하에 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만든다음, 에틸아세테이트로 세척시켰다. 유기층을 물로 다시 추출하고 수집된 수용액을 pH2의 진한 염산으로 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 결정질 잔류물을 산출하였다. 조질의 생성물 [85 : 15 비율의 (II-1-L(a1))과 (II'-1-L(a1))혼합물, (HPLC에 의함)]을 에틸아세테이트로 재결정시켜 화합물 (II-1-L(a1))11.2g을 50.2%의 수득율로 수득하였다.

융점. 168∼170℃.

화합물 (II-1-L(a1))의 IR과¹H-NMR데이타는 화합물(II-1-D(a1))과 동일하다.

[α]_D= -168.5 ± 1.0°(MeOH, 23.5℃, C=2.002%)

실시예 17의 절차에 따라, 화합물 (III-1-L-1) 345mg을 화합물 (II-1-L(a1))601mg으로부터 92.7% 수득율로서 제조하였다.

[α]_D= -140.8 ± 0.9°(MeOH, 23℃, C=2.018%)

융점. 78∼79℃.

[실시예 22]

(1R, 2R, 3S, 4S) -7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 - 2,3-디카르복실산, 2--D-만델산에스테르 (II-3-D(a1))의 제조.

실시예 1과 실시예 8의 절차에 따라, 화합물 (I-3) 10.5g(62밀리몰)로부터 화합물 (II-3-D(a1))과 (II'-3-D(a1))의 혼합물을 제조하였다. [(II-3-D(a1)) : (II'-3-D(a1))= 73 : 27(HPLC에 의함)]. 혼합물로부터 화합물 (II-3-D(a1))7.1g과 화합물 (II'-3-D(a1))1.5g을 각각 35. 8g및 7.6%의 수득율로써 재결정에 의해 단리하였다.

화합물 II-3-D(a1)

융점. 175∼177℃.

원소 분석 : C₁₆H₁₆O₇

계산치 (%) : C, 59.99; H, 5.04;

실측치 (%) : C, 59.85; H, 5.04.

¹H-NMR(CD₃OD-TMS)δppm : 1.55∼1.88(m, 4H), 3.13(ABq, A-부, J=9.6Hz, 1H), 3.19(ABq, B-부, J=9.6Hz, 1H), 4.83∼4.90(m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.35∼7.65(m, 5H)

IR(누졸)ν_max: 3480∼ 2200, 1733, 1712, 1659, 1229, 1220, 1185, 1011, 969, 936, 766, 735, 696 cm^-1.

[α]_D= -111.9 ± 1.5°(MeOH, 23℃, C=1.013%)

화합물 II'-3-D(a1)

융점. 133∼135℃.

원소 분석 : C₁₆H₁₆O₇·0.5H₂O

계산치 (%) : C, 58.35; H, 5.21;

실측치 (%) : C, 58.33; H, 5.48.

¹H-NMR(CD₃OD-TMS)δppm : 1.55∼1.90(m, 4H), 3.12(ABq, A-부, J=9.6Hz, 1H), 3.22(ABq, B-부, J=9.6Hz, 1H), 4.75∼4.90(m, 2H), 5.74(s, 1H), 7.35∼7.65(m, 5H)

IR(누졸)ν_max: 3680∼ 2200, 1733, 1710(sh), 1230, 1177, 1044, 994, 925, 819, 724 cm^-1.

[α]_D= -92.0 ± 1.3°(MeOH, 23℃, C=1.014%)

[실시예 23]

(1R, 2R, 3S, 4S) -7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 - 2,3-디카르복실산, 2-메틸에스테르 (III-3-D-1)의 제조.

실시예 17의 절차에 따라서, 화합물(III-3-D-1) 190ml 을 화합물 (II-3-D(a1)) 610mg (1.9밀리몰)로부터 50.0%수득율로 제조하였다.

융점. 134∼135℃.

원소 분석 : C₉H₁₂O₅

계산치 (%) : C, 54.00; H, 6.05;

실측치 (%) : C, 53.98; H, 5.97.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.45∼1.95(m, 4H), 3.14(d, J=5.1Hz, 1H), 3.50(t-d, J=5.5, 1.5Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.84(t, J=5.0Hz, 1H), 4.92(d, J=5.0Hz, 1H).

IR(누졸)ν_max: 3400∼ 2480, 1725, 1255, 1215, 1201, 1184, 1173, 921, 816 cm^-1.

[α]_D= -73.3 ± 0.6°(MeOH, 24℃, C=2.009%)

[실시예 24]

(1R, 2R, 3S, 4S) -7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 - 2,3-디카르복실산, 2-메틸에스테르 (III-3-L-1)의 제조.

상기의 절차에 따라, 화합물 (III-3-D-1)ㅣ의 거울상 이성질체인 화합물 (III'-3-D(a1))로부터 27.5%의 수득율로서 제조하였다.

융점. 133∼134℃.

원소 분석 : C₉H₁₂O₅

계산치 (%) : C, 54.00; H, 6.05;

실측치 (%) : C, 54.03; H, 6.06.

¹HNMR과 IR데이타는 화합물(III-3-D-1)의 것과 각각 동일하였다.

[α]_D= -73.5 ± 0.6°(MeOH, 23℃, C=2.013%)

[실시예 25]

(1R, 2R, 3S, 4S) -7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 - 2,3-디카르복실산, 2-메틸에스테르 (III-3-D-2)의 제조.

통상의 방식으로, 화합물 (II-3-D(a1))4.5g (14.05밀리몰)을 에테르중의 디아조메탄의 용액으로 처리하여 화합물 (II-3-D(e5))4.77g을 97.5%의 수득율로 수득하였다.

디메틸에스테르 II-3-D(e5)

융점. 131∼132℃.

원소 분석 : C₁₈H₂₀O₇

계산치 (%) : C, 62.05; H, 5.80;

실측치 (%) : C, 61.87; H, 5.78.

¹HNMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.45∼1.70(m, 2H), 1.77∼1.93(m, 2H), 2.99(ABq, A-부, J=9.6Hz, 1H), 3.15(ABq, B-부, J=9.6Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.85∼4.93(m, 1H), 4.95∼5.03(m, 1H), 5.93(s, 1H), 7.34∼7.55(m, 5H).

IR(누졸)ν_max: 1724, 1732, 1198, 1143, 1055, 1009, 936, 725, 695cm^-1.

[α]_D= -103.2 ± 1.4°(CHCl₃, 23.5℃, C=1.009%)

에틸아세티이트 30ml중의 디메틸에스테르 (II-3-D(e5)) 4.18g(12밀리몰)의 용액에, 10% pd0C 400mg가하고, 혼합물을 수소 대기하에서, 1시간 동안 교반시켰다. 여과로서 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르에서 재결정하여 시스-반에스테르(III-3-D-2) 2.02g을 산출하였고 수득율은 84.2%이었다.

융점. 104∼106℃.

원소 분석 : C₉H₁₂O₅

계산치 (%) : C, 54.00; H, 6.05;

실측치 (%) : C, 53.83; H, 6.04.

¹HNMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.45∼1.60(m, 2H), 1.73∼1.93(m, 2H), 3.01(ABq, A-부, J=9.6Hz, 1H), 3.03(ABq, B-부, J=9.6Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 4.87∼5.03(m, 2H), 6.56(br, s, 1H)

IR(누졸)ν_max: 3400∼2480, 1736, 1731, 1228, 1198, 1169, 1010, 996, 924, 900, 821cm^-1.

[α]_D= -4.9 ± 0.2°(MeOH, 23.5℃, C=2.010%)

[α]_D= -7.9 ± 0.2°(MeOH, 23.5℃, C=2.010%)

이 생성물은 R.Bloch등에 의해 보고된 화합물 (III-3-D-2)의 [α]_D와 거의 동일한 값을 가졌다. (Tetrahedron Letters, 26, N0. 34, pp. 4087∼4090 (1985)[α]_D-3.9°(MeOH, 20℃, C=2%), 융점. 104℃))

[실시예 26]

화합물(II-3-D(e5))를 화합물 (II-3-D(a1))로부터 제조한 절차에 따라, 분해반응의 부산물(II'-3-D(a1))720mg (2.25밀리몰)을 사용하여 반응을 수행하여 화합물 (II'-3-D(e5)) 678mg을 수득하였고, 수득율은 86.6%이었다.

디메틸에스테르 II'-3-D(e5)

융점. 115∼116℃.

원소 분석 : C₁₈H₂₀O₇

계산치 (%) : C, 62.05; H, 5.80;

실측치 (%) : C, 61.85; H, 5.74.

¹HNMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.45∼1.70(m, 2H), 1.74∼1.95(m, 2H), 2.97(ABq, A-부, J=9.6Hz, 1H), 3.17(ABq, B-부, J=9.6Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.84∼4.95(m, 1H), 5.00∼5.10(m, 1H), 5.89(s, 1H), 7.33∼7.50(m, 5H),

IR(누졸)ν_max: 1753, 1737, 1725, 1220, 1190, 1164, 1145, 1056, 1028, 1004, 817, 735, 693cm^-1.

[α]_D= -84.7 ± 1.2°(CHCl₃, 23℃, C=1.008%)

화합물 (III-3-D-2)을 화합물 (II-3-D(e5))로부터 제조한 절차에 따라, 디메틸에스테르 (II'-3-D(e5)) 523mg(1.5밀리몰)을 사용하여 반응을 수행하여 시스 - 반 에스테르 (III-3-L-2) 271mg을 수득하였고, 수득율은 90.3%이었다.

융점. 103∼105℃.

원소 분석 : C₉H₁₂O₅·0.1H₂O

계산치 (%) : C, 53.51; H, 6.10;

실측치 (%) : C, 53.67; H, 5.90.

¹HNMR 과 IR데이타는 화합물(III-3-D-2)의 것과 각각 동일하였다.

[α]_D= -4.4 ± 0.2°(MeOH, 24℃, C=2.006%)

[α]_D= -7.0 ± 0.2°(MeOH, 24℃, C=2.006%)

[실시예 27]

(1R, 2R, 3S, 4S) -2-(메틸-D-만델옥시카르보닐) - 3- 메톡시카르보닐비시클로[2.2.1]헵탄 (II-2-D(e5))의 제조.

메탄올 375ml에 p-톨루엔술폰산 일수화물 2.73g(14.3밀리몰)과 화합물 (II-2-D(a1)) 22.72g(71.3밀리몰)을 용해시킨 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5% 탄산수소나트륨과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척시키고, 건조시키고, 그리고 농축시켜 조질의 목표 생성물 26.06g을 산출하였고, 그것을 에테르/석유 에테르에서 재결정시켜 일차로 18.59g (53.7밀리몰), 이차로 0.62g(1.8밀리몰), 삼차로 0.53g(1.5밀리몰)을 수득하였다. [총 단리 수득율 : 목표화합물 (II-2-D(e5))19.74g수득율 : 79.9%)]

융점. 61.5∼63.5℃.

원소 분석 : C₁₉H₂₂O₅

계산치 (%) : C, 65.88; H, 6.40;

실측치 (%) : C, 65.72; H, 6.42.

IR(누졸)ν_max: 3700∼3160, 2790, 2885, 1758, 1745, 1730, 1457, 1365, 1345, 1198, 1165, 1122, 1082, 1082, 1060, 1055, 1042, 1022, 748, 698cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.20∼2.00(m, 6H), 2.50∼2.65(br. m, 2H), 2.96(dABq, A부, J=3.8Hz, 11.8Hz), 3.21(dABq, B부, J=4.3, 11.8Hz), 3.54(s, 3H), 3.70(m, 3H), 5.94(s, 1H), 7.30∼7.52(m, 5H),

[α]_D= -77.8 ± 1.2°(CHCl₃, 23.5℃, C=1.00%)

[실시예 28]

(1R, 2R, 3S, 4S) -비시클로[2.2.1] 헵탄 2,3- 디카르복실산, 2-메틸에스테르 (III-2-D-2)의 제조.

10% 팔라디움-탄소 1.77g에 에틸 아세테이트 200ml중의 화합물 (II-2-D(e5)) 17.79g(51.4밀리몰)용액을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기중 실온에서 50분간 교반시켰다. 여과로 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 톨루엔 및 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수성층을 분리하였다. 유기츠을 다시 물로 추출하였다. 각각의 수성층을 톨루엔으로 세척하고, 결합된 수성층을 2N염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 및 농축시켜 목표 화합물(III-2-D-2)10.2g을 정량적으로 산출하였다.

원소 분석 : C₁₀H₁₄O₄

계산치 (%) : C, 60.59; H, 7.12;

실측치 (%) : C, 60.42; H, 7.05.

IR(누졸)ν_max: 3400∼2400, 2960, 2880, 1735, 1708, 1435, 1356, 1295, 1128, 1132, 1122, 1082, 1058cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.35∼1.53(m, 4H), 1.65∼1.88(m, 2H), 2.48∼2.64(br. m, 2H), 2.96(dABq, A부, J=3.4Hz, 11.7Hz), 3.03(dABq, B부, J=4.4, 11.7Hz, 1H), 3.64(s, 3H)

[α]_D= -17.1 ± 0.3°(MeOH, 23.0℃, C=2.059%)

[실시예 29]

(1R, 2R, 3S, 4S) -2-(메틸 -L -만델옥시카르보닐) - 3 -메톡시카르보닐비시클로[2.2.1] 헵탄(III-2-L(e5))의 제조.

실시예 27의 절차에 따라, 화합물 (III-2-L(a1))를 사용하여 반응을 수행하여 화합물 (II-2-L(e5))를 87.5%의 수득율로서 산출하였다.

융점. 65.1∼62.5℃.

[α]_D= -76.3 ± 1.2°(CHCl₃, 24℃, C=1.005%)

[실시예 30]

(1R, 2R, 3S, 4S) -비시클로[2.2.1]헵탄 -2, 3 -디카르복실산,2 - 메틸에스테르(III-2-L-2)의 제조.

실시예 28과 동일한 방법에 의하여 반응을 수행하여 목표 화합물 (III-2-L-2)를 정량적으로 산출하였다.

[α]_D= -17.4 ± 0.3°(MeOH, C=2.052%, 24℃)

[참고예 1]

아릴아세트산 유도체의 제조방법

(1) 벤질 D-만델레이트

벤젠 700ml중에 D-만델산 85.1g(599밀리몰), 벤질 알코올 65ml(6.28밀리몰), 및 p-톨루엔술폰산 1.01g(5.35밀리몰)을 용해시킨 용액을 6.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 에테르에서 재결정하여 목표 화합물 (D-2)123.5g을 91%의 수득율로 수득하였다.

융점. 103.5∼105℃.

원소 분석 : C₁₅H₁₄O₃

계산치 (%) : C, 74.36; H, 5.82;

실측치 (%) : C, 74.53; H, 5.90.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 3.44(d, J=5.6Hz, 1H), 5.14(ABq, A부, J=12.3,Hz, 1H), 5.22(d, J=5.6Hz, 1H)5.24(ABq, B부, J=12.3Hz, 1H), 7.15∼7.50(m, 10H),

[α]_D= -55.7 ± 1.0°(CHCl₃, C=1.003%, 24℃)

(2) 4-메톡시벤질 D-만델레이트

벤젠 300ml에 D-만델산 15.3g(100밀리몰), 4-메톡시벤질알코올 15.2g (110밀리몰), 및 p-톨루엔술폰산 0.197g(1.01밀리몰)을 용해시킨 용액을 7시간동안 환류시켰다. 혼합물은 물로 4회 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 - 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제된 다음, 에테르 - 석유 에테르로 재결정하여 목표 화합물 (D-3) 6.58g을 24%의 수득율로 수득하였다.

융점. 70.5∼73.5℃.

원소 분석 : C₁₆H₁₆O₄

계산치 (%) : C, 70.58; H, 5.92;

실측치 (%) : C, 70.55; H, 6.00.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 3.80(s, 3H), 5.05(ABq, A부, J=11.8Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 5.19(ABq, B부, J=11.8Hz, 1H), 6.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.30∼7.45(m, 5H).

[α]_D= -36.0 ± 0.8°(CHCl₃, C=1.017%, 24℃)

(3) 4-니트로벤질 D-만델레이트

DMF 300ml에 D-만델산 15.2g(100밀리몰), 4-니트로벤질브로마이드 21.6g(100밀리몰), 및 트리에틸아민 14.0ml(100밀리몰)을 용해시킨 용액을 실온에서 8시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 2N염산 및 물로 세척시키고 에테르 - 석유 에테르에서 재결정하여 68%수득율로 목표 화합물 (D-4)19.6g을 수득하였다.

융점. 143∼145℃.

원소 분석 : C₁₅H₁₃O₅

계산치 (%) : C, 67.72; H, 4.56; N, 4.88.

실측치 (%) : C, 62.76; H, 4.61; N, 4.99.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 3.26∼3.52(br, s, 1H), 5.25(ABq, A부, J=13.5Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 5.32(ABq, B부, J=13.5Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34∼7.48(br. s, 5H), 8.14(d, J=8.4Hz, 2H)

[α]_D= -40.0 ± 0.8°(CHCl₃, C=0.995%, 24℃)

(4) 벤즈히드릴 D -만델레이트

에틸아세테이트 200ml중의 D-만델산 25.0g (164밀리몰)의 용액에, 디페닐디아조에탄 38.9g (164밀리몰)을 실온에서 교반하에 가하였다. TLC 에 의해 반응의 완결을 검사하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르 - 석유 에테르에서 재결정하여 91%의 수득율로서 목표 화합물 (D-5) 47.7g 을 수득하였다.

융점. 91∼91.5℃.

원소 분석 : C₂₁H₁₈O₃

계산치 (%) : C, 79.22; H, 5.71.

실측치 (%) : C, 79.44; H, 5.67.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 3.47(d, J=5.3Hz, 1H), 5.28(d, J=5.3Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.87∼7.46(m, 15H)

[α]_D= -57.4 ± 1.0°(CHCl₃, C=1.023%, 24℃)

(5) 벤즈히드릴 L-만델레이트

참고예 1-(4) 의 절차에 따라, L-만델산 30.4g (200밀리몰)을 아세트산 에틸 200ml중의 디페닐디아조메탄 38.9g (200밀리몰)을 반응시켜 86%의 수득율로서 화합물 (L-2) 54.7 (172밀리몰)을 산출함으로써 원하는 화합물을 수득하였다.

융점. 91.5∼92.0℃.

[α]_D= -55.7 ± 0.9°(CHCl₃, C=1.013%, 24℃)

[참고예 2]

(1)

질소대기중에서, 아세톤 24ml 중의 화합물 (III-2-D-1) 2.80g(14.1밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.54ml(18.3밀리몰)과 에틸클로로카르보네이트 1.75ml(18.3밀리몰)을 첨가시켰다. 그런다음, 곧 무색의 고체가 침전되었다. 혼합물을 15분동안 교반시켰고, 물 8ml중의 아지드화나트륨 2.75(42.3밀리몰)의 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 빙냉하에 교반시키고, 2N 염산으로 산성화시켰다. 결과된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척시키고, 농축하였다. 에틸아세테이트를 완전히 제거하기 위하여 잔류물에 벤젠을 가하여 재농축시켰다.

결과된 오일은 벤젠 20ml에 용해시키고, 혼합물을 80℃로 가열시켜 열적 재배열을 수행시켰다. 질소기체의 발생이 중지되었을 때, 트리에틸아민 2.54ml (18.3밀리몰)과 벤질 알코올 1.75ml(16.9밀리몰)을 가하고, 결과된 혼합물을 1.5시간동안 환류시켰다. 반응이 종료된 후에, 반응 혼합물에 2N 염산을 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고 재결정하여 71%의 수득율로 화합물 (1) 3.03g을 수득하였다.

융점. 61∼62℃.

원소 분석 : C₁₇H₂₁O₄

계산치 (%) : C, 67.30; H, 6.99; N, 4.62.

실측치 (%) : C, 67.46; H, 7.04; N, 4.73.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.22∼1.86(m, 6H), 1.92(dd, J=2.0, 5.0Hz, 1H), 2.50(br. s, 2H), 3.70(br. s, 3H), 4.23(br. s, 1H), 4.90(br. s, 1H), 5.09(br. s, 2H), 7.22∼7.45(m, 5H).

[α]_D= -40.1 ± 0.4°(CHCl₃, C=2.006%, 25℃)

(2)

메탄올 13ml중의 화합물 (1) 1.42g(4.67밀리몰)의 용액에 10% 팔라디움 - 탄소 0.130g을 가하고, 혼합물을 실온 상압 수소 대기중에서 30분동안 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축시켰다. 질소대기중에서 디클로로메탄 10ml와 제조된 조질의 생성물의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민 1.94ml(14.0밀리몰)과 벤젠술포닐클로라이드 0.66ml(5.17밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피로 정제하여 81%의 수득율로 목표 화합물 (2) 1.17g을 수득하였다.

융점. 129∼130℃.

원소 분석 : C₁₅H₁₉O₄S

계산치 (%) : C, 58.22; H, 6.20; N, 4.52; S, 10.36.

실측치 (%) : C, 58.11; H, 6.07; N, 4.53; S, 10.09.

[α]_D= -0.4 ± 0.4°(CHCl₃, C=0.992%, 25℃)

[α]_D= -36.2 ± 0.8°(CHCl₃, C=0.992%, 25℃)

(3)

질소 대기중에서, 수소화알미늄리튬 0.412g (10.9밀리몰)을 THF 15ml 중의 화합물 (2) 1.12g (3.62밀리몰)의 용액에 실온에서 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 잔존하는 수소화알미늄리튬을 분해시키기 위해, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 농축시켜 98.2%의 수득율로 목표 화합물 1.00g을 수득하였다.

융점. 121∼122℃.

원소 분석 : C₁₄H₁₉O₃

계산치 (%) : C, 59.75; H, 6.82; N, 4.98; S, 11.39.

실측치 (%) : C, 59.83; H, 6.91; N, 5.02; S, 11.33.

[α]_D= -6.8 ± 0.5°(CHCl₃, C=1.000%, 26℃)

(4)

질소 대기중에서, PCC 18.4g (85. 4밀리몰)과 분자체 (4A분말) 25.1g을 디클로로메탄 600ml중의 화합물 (3) 8.01g (28.5밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다.

반응의 완결을 TLC로 검사하고 무기물질을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피로 제거하였다. 응리액을 농축시켜 중간체 (4)를 수득하였다. 중간체가 그리 안정한 거은 아니기 때문에, 더 정제않고, 차기 반응을 시켰다.

질소 대기중에서, n-부틸리튬(헥산에서 1.6M)56.0ml(84.0밀리몰)을 -78℃에서 THF 160ml 중의 메톡시에틸트리페닐포스포늄클로라이드 31.20g(91.0밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 첨가호, 드라이어스 중탕을 얼음 중탕으로 바꾸고 혼합물을 0℃에서 25분동안 교반시켰다. 반응혼합물을 드라이아이스 - 아세톤 중탕에서 다시 -78℃까지 냉각시키고, THF 80ml와 상기 중간체(4) 7.27g의 용액을 그것에 적하시켰다.

첨가후, 얼음 중탕을 제거하고 혼합물을 35분동안 교반시켰다. 얼음 - 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 중간체(5)를 수득하고, 이것은 불안정하기 때문에, 더 정제않고, 차기 반응을 진행시켰다.

질소 대기중에서, 90%포름산 5.0ml을 화합물 (5) 5.86g에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC로 검사한 다음, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 화합물(3)으로부터 목표 화합물(6) 3.30g을 40%의 수득율로 수득하였다.

융점. 100∼103℃.

원소 분석 : C₁₅H₁₉O₃S

계산치 (%) : C, 61.40; H, 6.54; N, 4.77; S, 10.93.

실측치 (%) : C, 61.39; H, 6.51; N, 4.90; S, 11.02.

[α]_D= +36.5 ± 0.8°(CHCl₃, C=0.994%, 25.5℃)

(5)

질소 대기중에서, 포타슘 t-부톡사이드 7.55g(67.3밀리몰)을 THF 80ml중의 4-카르복실부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 14.8g(33.3밀리몰)의 현탁액에 실온으로 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, -20℃로 냉각시켰다.

THF 20ml중의 화합물 (6) 3.25g (11.1밀리몰)의 용액에 상기 혼합물을 서서히 가하고, 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 얼음 중탕을 제거하고, 다시 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 농축시켰다. 제조된 조질의 생성물을 톨루엔과 1N수산화나트륨 사이에 분배시키고 수성층을 분리하였따.

유기층을 다시 물로 추출하였다. 수집된 수성층을 2N염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 79%의 수득율로 목표 화합물 (7) 3.29g을 수득하였다.

융점. 62℃.

원소 분석 : C₂₀H₂₇NO₄S

계산치 (%) : C, 63.63; H, 7.21; N, 3.71; S, 8.49.

실측치 (%) : C, 63.56; H, 7.21; N, 3.83; S, 8.43.

[α]_D= +5.3 ± 0.5°(CHCl₃, C=1.003%, 22℃)

[α]_D= +27.1 ± 0.7°(CHCl₃, C=1.015%, 24℃)

[참고예 3]

(1)

질소대기중에서, 아세톤 25ml 중의 화합물 (III-2-L-2) 5.00g(25.2밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 3.90ml(28.0밀리몰)과 에틸클로로카르보네이트 2.65ml(27.7밀리몰)을 첨가시켰다. 그러자, 무색고체가 곧 침전되었다. 혼합물을 30분동안 교반시키고, 아지드화나트륨 1.72g(26.5밀리몰)의 수용액 6ml를 첨가시켰다. 혼합물을 빙냉하에서 45분동안 교반시키고, 2N 염산으로 산성화시켰다. 결과된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 5%탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축하였다. 에틸아세테이트를 완전히 제거하기 위해, 잔류물에 벤젠을 가하고 다시 농축시켰다.

결과된 오일을 벤젠 25ml에 용해시키고, 열적 재배열을 이행하도록 가열하였다. 질소기체의 발생이 중지되었을 때, 벤질 알코올 2.75ml(26.5밀리몰)과 트리에틸아민 3.90ml(28.0밀리몰)을 첨가하였고, 결과된 혼합물을 75분동안 환류시켰다. 반응이 끝난 후, 2N 염산을 반응 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 톨루엔 - 에틸 아세테이트로 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피로 정제하여 52.1% 수득율로 목표화합물 (8) 3.99g(13.2밀리몰)을 수득하였다.

원소 분석 : C₁₇H₂₁O₄

계산치 (%) : C, 67.31; H, 6.98; N, 4.62.

실측치 (%) : C, 67.12; H, 6.96; N, 4.63.

IR(CHCl₃)ν_max: 3400, 2950, 2880, 1718, 1505, 1453, 1438, 1358, 1325, 1316, 1163, 1152, 1080, 1062, 1035, 1028cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.32∼1.70(m, 6H), 2.49(br. s, 2H), 2.96(dd, J=4.3Hz, 3Hz, J=11.1Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.97∼4.18(m, 1H), 5.08(s, 2H), 6.65∼6.83(br. m, 1H), 7.28∼7.44(m, 5H)

[α]_D= +6.1 ± 0.5°(CHCl₃, C=1.010%, 23.5℃)

[α]₃₆₅= +28.5 ± 0.7°(CHCl₃, C=1.010%, 23.5℃)

(2)

메탄올 15ml중의 화합물 (8) 3.87g(12,8밀리몰)의 용액에 10% 팔라디움 - 탄소 0.602을 가하고, 혼합물을 실온 상압하 수소 대기중에서, 100분 동안 교반시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 농축시켰다. 질소대기중에서 디클로로메탄 10ml와 제조된 조질의 생성물의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그 혼합물에 트리에틸아민 3.60ml(25.8밀리몰)과 페닐술포닐클로라이드 1.66ml(13.0밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5%탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물(9) 3.20g(10.3밀리몰)을 81.0%의 수득율로 수득하였다.

융점. 112.5∼113.5℃.

원소 분석 : C₁₅H₁₉O₄S

계산치 (%) : C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53; S, 10.36.

실측치 (%) : C, 58.33; H, 6.19; N, 4.45; S, 10.08.

IR(KBr)ν_max: 3335, 3270, 2965, 2880, 1705, 1445, 1435, 1368, 1352, 1330, 1202, 1165, 1092, 905, 758, 732, 725, 690, 667, 586, 552cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.22∼1.76(m, 6H), 2.30(br. s, 2H), 2.43(br. s. 1H), 2.64(dd, J=4.8Hz, J=10.6Hz, 1H), 3.51(s, 3H), 3.66∼3.82(m, 1H), 6.74(d, J=8.8Hz, 1H), 3.66∼3.82(m, 1H), 6.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42∼7.51(m, 3H), 7.77∼7.90(m, 2H)

[α]_D= -42.1 ± 0.8°(CHCl₃, C=1.002%, 24℃)

(3)

질소 대기중에서, THF 30ml 중의 수소화알미늄리튬 1.54g 의 현탁액에 THF 30ml 중의 화합물 (9) 3.00g (9.70밀리몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 잔존하는 수소화알미늄리튬을 분해하기 위해서, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 연이어서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 농축시켜 목표 화합물 (10) 2.70g을 99.0% 수득율로 수득하였다.

융점. 97.5∼99.5℃.

원소 분석 : C₁₄H₁₉O₃S

계산치 (%) : C, 59.76; H, 6.81; N, 4.98; S, 11.39.

실측치 (%) : C, 59.68; H, 6.77; N, 4.92; S, 11.14.

IR(KBr)ν_max: 3640∼ 3360, 3260, 2960, 2890, 1482, 1463, 1448, 1340, 1310, 1165, 1155, 1092, 1046, 955, 755, 718, 688, 595, 575, 549cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.16∼2.27(m, 10H), 3.40∼3.56(m, 1H), 3.62(dABq, A부, J=5.0, 11.0Hz, 1H), 3.81(dABq, B부, J=9.0, 11.0Hz, 1H), 5.51∼5.78(br. m, 1H), 7.46∼7.70(m, 3H), 7.85∼8.00(m, 2H).

[α]_D= +35.1 ± 0.8°(CHCl₃, C=1.005%, 24.0℃)

화합물 (10)의 라세미체는 비대칭 컬럼을 사용한 HLPC(ULTRON ES _OVM)에 의해 (+) - 이성질체와 (-) -이성질체로 분리될 수 있다.

(4)

질소 대기중에서, 디클로로메탄 15ml 에 PCC 0.700g (3.25밀리몰)과 분자체 (4A분말) 0.703g을 현탁시킨 현탁액에 빙냉하에서 디클로로메탄 5ml중의 화합물 (10) 0.304g(1.08밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반시키고, 또 30℃에서 45분간 교반시켰다. 반응의 완결을 TLC로 검사하고, 실리카겔을 통과시킴으로써 무기물질을 제거시켰다. 용리액을 농축시켜 화합물(11a)와 (11b)의 혼합물을 정량적으로 수득하였다. ((11a) : (11b) = 9 : 1). 화합물 (11a)가 그리 안정하지 못하므로, 단리 절차동안에 화합물(11b)로 점차로 전환되었다.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 2.58∼2.66(br. m, 1H), 2.74∼2.88(m, 1H), 3.64∼3.78(d, J=7.5Hz, 1H), 9.49(s, 1H).

(단지 화합물(11a)의 특징적인 신호만 나타냄).

(5)

질소 대기중에서, 0.2N메톡시화나트륨의 메탄올 용액 1.0ml(0.200밀리몰)을 메탄올 3.0ml에 화합물 (11a)와 (11b)의 혼합물 0.551(1.97밀리몰)을 용해시킨 용액에 가하고, 결과된 혼합물을 실온에서 60분간 교반시켰다. 반응의 완결을 TLC로 검사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 2N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목표 화합물(11b) 0.537g을 97.5% 수득율로 수득하였다.

융점. 100∼103℃.

원소 분석 : C₁₄H₁₇O₃S

계산치 (%) : C, 60.19; H, 6.13; N, 5.01; S, 11.48.

실측치 (%) : C, 60.08; H, 6.09; N, 5.11; S, 11.41.

IR(KBr)ν_max: 3250, 2960, 2940, 1712, 1462, 1448, 1338, 1325, 1158, 1145, 1128, 1090, 1080, 753, 720, 682, 655, 590, 542cm^-1.

¹H-NMR(CDCl₃-TMS)δppm : 1.05∼1.85(m, 6H), 2.18∼2.31(m, 2H), 2.45(d, J=3.6Hz, 1H), 3.81∼3.94(m, 1H), 4.90∼5.05(br. m, 1H), 7.40∼7.67(m, 3H), 7.76∼7.97(m, 2H), 9.55(s, 1H).

[α]_D= -47.6 ± 0.9°(CHCl₃, C=1.009%, 24.0℃)

상기와 같이 제조된 화합물(11b)는 참고예2(4)에서 제조된 화합물(4)와 동일하다. 또 그것은 참고예 2(4) 및 (5)에서와 동일한 방법으로 화합물 (7)로 전환될 수 있다.

Claims

하기식의 디카르복실산의 광학 활성 모노-에스테르 또는 이의 거울상 이성질체.

[상기 식중에서, R¹은 (1) 알콕시, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거가 치환되지 않은 알킬, (2) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 알케닐, (3) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴, 또는 (4) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이다.]
하기식 (I)의 산무수물을 하기식 (A)의 (R) - 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체와 반응시켜 하기식 (II)의 아릴아세트산 유도체의 에스테르를 제조하고, 이어서, 상기 에스테르 (II)를 계속하여 에스테르화시켜 R¹을 도입한 다음, 아릴아세트산 잔기를 제거함을 특징으로 하는 하기식의 디카르복실산의 광학 활성 모노-에스테르 또는 이의 거울상 이성질체의 비대칭 합성 방법.

[상기 식중에서, R¹은 (1) 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거가 치환되지 않은 알킬, (2) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 알케닐, (3) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴, 또는 (4) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이고, -X-는 -(CH₂)_m- (상기 식중에서, m은 1이다)이고, -Y-는 -(CH₂)_n-또는
(상기 식중에서, n은 2이고, R²는 수소염)이며 Z는 수소이고, M¹은 수소 또는 금속원자이며, R⁵는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 알킬 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이며, Ar은 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴이다.]
하기식(II)의 아릴아세트산 유도체의 광학 활성 모노-에스테르.

[상기 식중에서, R⁵는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거가 치환되지 않은 알킬 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이며, Ar은 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴이며 -X-는 -O-, -S-, -O-O-, -(CH₂)_m-

(상기 식중에서, m은 0 내지 4의 정수, R²는 수소, 메틸, 또는 에틸이고, R³는 수소, 메틸, 벤질옥시카르보닐, 또는 포르밀임.)이고, -Y-는 -(CH₂)_n-

(상기 식중에서, n은 0내지 3이고, R²는 상기 정의와 동일하며, R⁴는 수소, 메틸 또는 에틸임)이며, Z는 수소, 저급알킬, 또는 페닐이고, 단 m및 n은 동시에 0이 아니다.]
하기식(I)의 산 무수물을 하기식 (A)의 (R)- 또는 (S)-아릴아세트산 유도체와 반응시켜 하기식 (II)의 아릴아세트산 유도체의 에스테르를 제조하고, 이어서 상기 에스테르 (II)를 하기식 (IV)의 화합물과 계속 반응시킴을 특징으로 하는 하기식의 디카르복실산의 광학 활성 모노-에스테르 또는 이의 거울상 이성질체의 비대칭 합성 방법.

[상기 식중에서, R¹은 (1) 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거가 치환되지 않은 알킬, (2) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 알케닐, (3) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴, 또는 (4) 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이고, -X-는 -(CH₂)_m- (상기 식중에서, m은 1이다)이고, -Y-는 -(CH₂)_n-또는
(상기 식중에서, n은 2이고, R²는 수소임)이며 Z는 수소이고, M¹은 수소 또는 금속원자이며, R⁵는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 알킬 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이며, Ar은 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴이고, M²는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고, 상기식 (IV)에 있어서, R¹은 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거가 치환되지 않은 알킬; 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 알케닐; 멘틸; 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴; 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시아미노, 알킬아미노 또는 니트로로 치환되었거나 치환되지 않은 아르알킬이다.]