JPWO2002006237A1 - Medicines consisting of dicyanopyridine derivatives - Google Patents
Medicines consisting of dicyanopyridine derivativesInfo
- Publication number
- JPWO2002006237A1 JPWO2002006237A1 JP2002-512141A JP2002512141A JPWO2002006237A1 JP WO2002006237 A1 JPWO2002006237 A1 JP WO2002006237A1 JP 2002512141 A JP2002512141 A JP 2002512141A JP WO2002006237 A1 JPWO2002006237 A1 JP WO2002006237A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- amino
- added
- dicyano
- dicarbonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】 優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用、及び当該作用に基づく膀胱平滑筋収縮作用を有し、頻尿、尿失禁の処置に用いることができる化合物の提供。３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩。 (57) [Abstract] A compound is provided that has excellent large-conductance calcium-activated K channel opening activity and bladder smooth muscle contraction activity based on said activity, and can be used to treat frequent urination and urinary incontinence. It is a 3,5-dicyanopyridine derivative or a salt thereof.
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、３，５−ジシアノピリジン誘導体又はそれらの製薬学的に許容され
る塩を有効成分とする医薬組成物、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャ
ネル開口薬、膀胱平滑筋弛緩剤及び頻尿、尿失禁治療剤、並びに、新規な３，５
−ジシアノピリジン誘導体又はそれらの製薬学的に許容される塩に関する。[Detailed Description of the Invention] TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a 3,5-dicyanopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a large conductance calcium-activated K channel opener, a bladder smooth muscle relaxant and a therapeutic agent for frequent urination and urinary incontinence, and a novel 3,5-dicyanopyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- dicyanopyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
背景技術
Ｋチャネルは細胞の静止膜電位や活動電位の発生に重要な役割を果たしており
、Ｋチャネルの開口は細胞膜を過分極させることにより細胞の興奮性を抑制して
、平滑筋弛緩作用を発現することが知られている（Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５４，１
９１４−２０，１９９５）。BACKGROUND ART K channels play an important role in generating the resting membrane potential and action potential of cells, and it is known that the opening of K channels suppresses the excitability of cells by hyperpolarizing the cell membrane, thereby exerting a smooth muscle relaxant effect (J. Urol., 154, 1
914-20, 1995).
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル（ｍａｘｉ−Ｋチャネル若し
くはＢＫチャネルともいう）は細胞内Ｃａ濃度の上昇、膜の脱分極を感知して開
口するカルシウム感受性Ｋチャネルの１つであり、広く生体内に分布して興奮性
の負のフィードバック系として重要な機能を担っている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．，２９１，Ｃ９−Ｃ３４，１９９６）。そのためｍａｘｉ−Ｋチャネルを
開口する薬剤は、平滑筋においては弛緩作用を、あるいは神経細胞においては過
度の神経興奮の抑制作用を発現することで、様々な臓器機能保護作用、臓器機能
改善作用を示すことが期待される。 Large-conductance calcium-sensitive K channels (also called maxi-K channels or BK channels) are one of the calcium-sensitive K channels that open in response to an increase in intracellular Ca concentration and membrane depolarization. They are widely distributed in the body and play an important role as an excitatory negative feedback system (Am. J. Physi.
ol., 291, C9-C34, 1996). Therefore, drugs that open maxi-K channels are expected to exert a relaxing effect on smooth muscles and an inhibitory effect on excessive nerve excitation in nerve cells, thereby protecting and improving various organ functions.
その中でも特に膀胱平滑筋はｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤であるカリブドトキ
シン及びイベリオトキシンに対する感受性が高いことが知られており（Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５９（１），４３９−４４３，１９９
１）、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口する薬剤は高い膀胱選択性を示す頻尿・尿失
禁の治療薬として期待できる。 Among these, bladder smooth muscle is known to be particularly sensitive to maxi-K channel inhibitors, charybdotoxin and iberiotoxin (J. Ph.
armacol. Exp. Ther. , 259(1), 439-443, 199
1) Drugs that open maxi-K channels are expected to be effective as therapeutic agents for frequent urination and urinary incontinence, with high bladder selectivity.
本発明の化合物はｍａｘｉ−Ｋチャネル開口する作用を有し、細胞の膜電気ポ
テンシャルを過分極することで、例えば平滑筋の弛緩作用または神経興奮の抑制
作用を介して、高血圧、喘息、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心
筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害
、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿
病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛の軽減、特に膀胱不安定性の治
療、例えば頻尿・尿失禁、夜尿症の予防及び／又は治療に有用である。 The compound of the present invention has the effect of opening maxi-K channels and hyperpolarizes the membrane electric potential of cells, thereby, for example, through a relaxing effect on smooth muscle or an inhibitory effect on nerve excitation, and is useful for the prevention and/or treatment of hypertension, asthma, premature birth, irritable bowel syndrome, chronic heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, cerebrovascular spasm, cerebral hypoxia, peripheral vascular disorder, anxiety, male baldness, erectile dysfunction, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, other diabetic complications, infertility, alleviation of urinary tract stones and associated pain, and particularly the treatment of bladder instability, for example, frequent urination, urinary incontinence, and nocturnal enuresis.
ｍａｘｉ−Ｋチャネル開口薬については、以下の構造のピロール誘導体である
ＮＳ−８がラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用を示し、その作用に対しカリブドトキ
シンが阻害作用を発現し、更に麻酔ラット律動性膀胱収縮を消失させ、膀胱の最
大収縮圧に影響を与えることなく膀胱容量を増大させた旨が報告されている（日
本泌尿器科学会雑誌，８９（２），１３８，１９９８）。 Regarding maxi-K channel openers, it has been reported that NS-8, a pyrrole derivative with the following structure, relaxes the smooth muscle of the bladder isolated from rats, that charybdotoxin inhibits this action, and furthermore, that it abolishes rhythmic bladder contractions in anesthetized rats and increases bladder capacity without affecting the maximum bladder contraction pressure (Journal of the Japanese Urological Association, 89(2), 138, 1998).
また、ＪＰ８−６７６７０号公報には、以下に示す４−フェニル−６−アミノ
ニコチン酸誘導体がｍａｘｉ−Ｋチャネル調節剤として開示され、脳疾患の処置
に有用であることが記載されている。 Furthermore, JP8-67670 discloses the following 4-phenyl-6-aminonicotinic acid derivative as a maxi-K channel modulator, and states that it is useful for treating brain diseases.
（式中、Ｄはニトロ又はシアノを表す。その他の記号については、該公報を参照
のこと。）
この他、ＥＰ４７７８１９及びＥＰ６１７０２３のベンズイミダゾール誘導体
、ＷＯ９４／２２８０７及びＷＯ９６／０６６１０のピリジン誘導体、ＷＯ９６
／２５４７のチオピラノピリジン誘導体、ＥＰ６９８５９７のシクロヘキサジエ
ン誘導体、ＥＰ７５８６４９のピラン誘導体、ＷＯ９８／０４１３５の含窒素５
員環誘導体、ＷＯ９８／１６２２２のインドール誘導体、ＷＯ９８／２３２７３
及びＷＯ９９／０９９８３のキノリン誘導体、ＷＯ９９／０７６６９及びＷＯ９
９／０７６７０のアントラニル酸誘導体がｍａｘｉ−Ｋチャネル開口薬として報
告されているが、３，５−ジシアノピリジン誘導体についての報告はない。 (In the formula, D represents nitro or cyano. For other symbols, see the publications.) In addition, benzimidazole derivatives in EP 477819 and EP 617023, pyridine derivatives in WO 94/22807 and WO 96/06610,
/2547 thiopyranopyridine derivatives, EP 698597 cyclohexadiene derivatives, EP 758649 pyran derivatives, WO 98/04135 nitrogen-containing 5
membered ring derivatives, indole derivatives of WO98/16222, WO98/23273
and quinoline derivatives of WO99/09983, WO99/07669 and WO9
Although anthranilic acid derivatives of 9/07670 have been reported as maxi-K channel openers, there have been no reports of 3,5-dicyanopyridine derivatives.
一方、３，５−ジシアノピリジン誘導体としては、ＷＯ０１／２５２１０に２
−アミノ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−スルファニルピリジン誘導体
が、アデノシン受容体リガンドとして開示され、心血管系疾患、泌尿生殖器系疾
患、呼吸器系疾患、炎症及び神経系炎症疾患、糖尿病特に膵臓における糖尿病、
神経変性疾患、疼痛、肝繊維症及び肝硬変の予防及び／又は治療に有用であると
記載されている。 On the other hand, as a 3,5-dicyanopyridine derivative, there are two compounds described in WO01/25210.
-amino-3,5-dicyano-4-aryl-6-sulfanylpyridine derivatives are disclosed as adenosine receptor ligands, and are useful in treating cardiovascular diseases, urogenital diseases, respiratory diseases, inflammatory and neuroinflammatory diseases, diabetes, especially pancreatic diabetes,
It is said to be useful in the prevention and/or treatment of neurodegenerative diseases, pain, liver fibrosis and cirrhosis.
また、特公昭４８−２４７２６号公報には、下記の構造の３，５−ジシアノピ
リジン誘導体が駆カビ剤、殺虫剤、除草剤、駆ダニ剤、駆線虫剤及び微生物撲滅
剤、ことに殺バクテリア剤の作用物質として使用することができることが記載さ
れている。 Furthermore, Japanese Patent Publication No. 48-24726 discloses that 3,5-dicyanopyridine derivatives having the following structure can be used as active ingredients in fungicides, insecticides, herbicides, miticides, nematicides and microorganism-killing agents, especially bactericides.
また、Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｔａｉｐｅｉ）（２０００），４
７（２），３４７−３５０．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），
３３（１１），８８７−８９７．、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−
Ｂａｓ（１９９４），１１３（１），３５−９．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．（１９８４），１９（６），５５５−７には、３，５
−ジシアノピリジン誘導体の合成法又は３，５−ジシアノピリジン誘導体の合成
中間体としての使用について記載されている。 Also, J. Chin. Chem. Soc. (Taipei) (2000), 4
7(2), 347-350. , Eur. J. Med. Chem. (1998),
33(11), 887-897. , Recl. Trav. Chim. Pays-
Bas (1994), 113(1), 35-9. , Eur. J. Med. Che
M. Chim. Ther. (1984), 19(6), 555-7
The synthesis of dicyanopyridine derivatives or their use as intermediates in the synthesis of 3,5-dicyanopyridine derivatives are described.
さらに、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ
．Ｅｌｅｍ．（２０００），１６３，２９−４０．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．
（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）（２０００），（１８），１７７５−１７７６．、Ｍｅ
ｎｄｅｌｅｅｖ Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００），（３），１１４−１１５．、Ｒ
ｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．（２０００），４９（２），３４８−３５４．、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０００），９７（１
１），６０７３−６０７８．、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）
，３５（９），１３７７−１３８４．、Ｃｈｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｊ．（Ｔａｉｐ
ｅｉ）（１９９９），５１（５），３１３−３１８．、Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ Ｃ
ｏｍｍｕｎ．（２０００），（１），７−９．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（２０００），１２２（８），１５７２−１５７９．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．（２０００），１２２（８），１５８０−１５８８．、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆ
ｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９９９），５４（９），１２０５−
１２０９．、Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９９），（４），１６
６−１６７．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９９），５（２）
，１７９−１８２．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），３
６（２），４８１−４８３．、Ｊ．Ｓｅｒｂ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９９）
，６４（１），９−１８．、ＡＩＰ Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．（１９９８），４５
０（ＳＣＩＦＩ ９７：Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉ
ｎｇ Ｆｉｂｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｏｒｓ），１４−２４．、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃ
ｈｅｍ．／Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．（１９９８），３４０（７），６７６−６７８
．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）（１９９８）
，３４（２），１８８−１９４．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐ
ｄ．（Ｎ．Ｙ．）（１９９８），３４（１），９６−１０１．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）（１９９８），Ｖｏｌｕｍｅ Ｄ
ａｔｅ １９９７，３３（１２），１４３０−１４３７．、Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．
Ｃｈｉｍ．（１９９８），４３（２），１６３−１７０．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）（１９９８），Ｖｏｌｕｍｅ Ｄａｔ
ｅ １９９７，３３（１１），．、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｃｍ．（１９９
７），３３（７），１０１４−１０１７．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｏｍｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）（１９９８），Ｖｏｌｕｍｅ Ｄａｔｅ １９９７，
３３（７），７９３−７９８．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ
．（Ｎ．Ｙ．）（１９９７），３３（５），５８７−５９５．、Ｒｕｓｓ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９７），４６（１１），１９０９−１９１１．、Ｃｈｅ
ｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）（１９９８），Ｖｏｌｕ
ｍｅ Ｄａｔｅ １９９７，３３（７），８７１−８７２．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９９７），（２１），３２８５−３
２９０．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１９９７），（９），３１
２−３１３．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），５（８），１
５４３−１５５３．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７），３
（４），３７１−３８０．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７），５３（２３
），７９１１−７９１６．、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），１２８
（１），２９−３５．、Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．（Ｒｕｓｓ．Ｅｄ．）（１９
９６），６２（１１−１２），６１−６６．、Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ（
１９９７），３５２（５），６３６−６４０．、Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．
（１９９７），８（１），１−６．、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏ
ｅｄｉｎ．（１９９６），（８），１０９９−１１０３．、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅ
ｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９９６），（８），１０９４−１０９８．
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２（３１），１０４９７−１０５０
６．、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９９６），（１
），６７−７３．、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．（１９９
６），（４），９３８−９４２．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２
（３），１０１１−２６．、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９９５）
，１３２（９），９２０−４．、Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．（Ｉ
ｎｄｉａ）（１９９５），Ｖｏｌｕｍｅ Ｄａｔｅ １９９５，１８（１＆２）
，１５−１６．、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），１２６（６／７）
，６６３−７１．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５），５１（２），６３５
−４８．、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９９４），３０（４），５８１−７．
、Ａｓｗａｎ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｕｌｌ．（１９９４），１５ １０
８−１９．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４），５０（２２），６７０５−
１４．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４），３８（６），１２９９−３０
５．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３１（１），４９
−５２．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）（１９９３
），３２６（１２），９５９−６１．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３
），２３（１８），２６０５−９．、Ｃｏｒｒｏｓ．Ｓｃｉ．（１９９３），３
４（５），７７９−８４．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９２
），２９（７），１６９３−７０２．、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９
９２），１２２（８），２９９−３０３．、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ
：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９９２），４７（１０），１４３８−４０．、ＥＰ４
７６６０７、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９９
２），４７（４），５７２−８．、Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｓｃｉ．，Ａｓｓｉｕｔ
Ｕｎｉｖ．（１９９１），２０（２），４３−５３．、Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｓ
ｃｉ．，Ａｓｓｉｕｔ Ｕｎｉｖ．（１９９１），２０（２），１３５−４０．
、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），１２２（１２），１０３５−４５
．、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．（１９９１）
，（７），１６４３−６．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１９９１
），（７），１７８−９．、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃ
ｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．（１９９１），５５（１−４），１７５−８３．
、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１９９１），（５），１１６−１７
．、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．（１９９０），６０（１２），２７５０−
５．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓ．（１９９０），１３（３），２
７４−７．、ＤＥ３９０５２３８、Ｏｒｉｅｎｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）
，５（４），２７３−８０．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１９９
０），（６），１８６−７．、ＤＤ２７５６８８、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕ
ｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．（１９９０），４８（１−
４），２８１−４．、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ（１９９０
），２９Ｂ（４），３２２−５．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１
９９０），（５），１３６−７．、Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．（Ｒｕｓｓ．Ｅｄ
．）（１９９０），５６（１），６５−９．、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９
８９），２５（６），１３２３−３０．、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８９
），２５（３），６２２−８．、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３
３０（５），８１７−１３．、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８８），２４（
４），８５４−６１．、Ａｃｔａ Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．（１９８７），４４（
１），３２−４１．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ（１９８８），３３（２
），２１８−１９．、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９８７），１１７（
７），３８５−９．、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．（１９８７），５７（４
），９５９−６１．、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．
（１９８７），４２（１），１０７−１１．、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，
Ｂ：Ａｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６），４１Ｂ（６）
，７８１−３．、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．
（１９８６），（１），１５３−９．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８５）
，２３（１２），３１０７−１０．、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１
９８６），（９），１６３９−４４．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８５）
，２３（８），２０１３−１７．、Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１
９７７）（１９８５），８（３），１７１−８２．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９
８５），１１８（６），２１９８−２０７．、Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，Ｓｅｒ．Ｃ（
１９８４），８０（３），２６８−７２．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８
５），２３（１），９３−８．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８４），（８），６
７９−８１．、ＤＤ２１０２６２、Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，Ｓｅｒ．Ｃ（１９８３）
，７９（３），３６８−７２．、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．（１９８３）
，５３（５），１１８７−８．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９
８２），１９（５），１０２１−４．、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８２）
，１８（１１），２４２１−５．、ＤＤ１５０８９４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１
９８２），（４），３２０−２．、Ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ Ｄｏｃ．（１９８１）
，ＶＩＮＩＴＩ １５０９−８１，１２ ｐｐ．Ａｖａｉｌ．：ＶＩＮＩＴＩ．
、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），１１２（８−９），９７３−８５
．、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），１１２（１１），１２７１−７
．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１），（７），５２９−３０．、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（１９８１），（７），５３１−３．、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ｐｎ．（１９８１），５４（３），７８７−９．、Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，Ｓｅｒ．
Ｃ（１９８０），７６（１），６８−９．、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓ
ｅｃｔ．Ｂ（１９８０），１９Ｂ（２），１５１−２．、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．（１９７９），５３（１０），２１２１−７．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗ
ｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）（１９７９），３１２（６），４７８−８６．、Ａ
ｎ．Ｑｕｉｍ．（１９７８），７４（４），６４８−５０．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ（１９７８），（９），６８１−２．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９７８），（６），５４９−５３．、Ａｎ．Ｑｕｉｍ．
（１９７７），７３（１１），１３５９−６２．、Ａｆｉｎｉｄａｄ（１９７８
），３５（３５４），１３８−４０．、Ｐｒｏｃ．Ｒ．Ｉｒ．Ａｃａｄ．，Ｓｅ
ｃｔ．Ｂ（１９７７），７７Ｂ（１９−４７），５３３−８．、Ｙａｋｕｇａｋ
ｕ Ｚａｓｓｈｉ（１９７７），９７（９），１０２２−３３．、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．（１９７７），４２（２１），３４１０−１３．、Ａｎ．Ｑｕｉｍ．
（１９７６），７２（１１−１２），９２６−３０．、ＰＬ７２７５０、Ａｎ．
Ｑｕｉｍ．（１９７４），７０（１２），９５１−８．、Ａｃｔａ Ｐｏｌ．Ｐ
ｈａｒｍ．（１９７４），３１（３），２７１−８．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
（１９７４），３９（２５），３７３５−８．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９
７４），３９（１２），１６８５−８．、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９
７３），１１（１２），１３１５−１６．、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７
３），２６（１１），２５６７−９．、ＤＥ２２０６５０６、Ａｃｔａ Ｐｏｌ
．Ｐｈａｒｍ．（１９７２），２９（６），５４５−５３．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９７２），（２３），２９４６−５
０．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７２），２０（７），１５４４
−５０．、Ｉｎｄ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅ（１９６８），３３（５），４４９−
５４．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ（１９６８），（１０），１２５２−８．、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ（１９６８），（８），９６０−６．、Ａｎ．Ｒ．Ｓ
ｏｃ．Ｅｓｐ．Ｆｉｓ．Ｑｕｉｍ．，Ｓｅｒ．Ｂ（１９６７），６３（６），６
９１−７０２．、Ｒｅｖ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｃｉｅｎｃ．Ｅｘａｃｔａｓ，Ｆｉｓ
．Ｎａｔ．Ｍａｄｒｉｄ（１９６６），６０（１），３５−１４４．にも３，５
−ジシアノピリジン誘導体についての報告がある。 Furthermore, Phosphorus, Sulfur Silicon Related
．． Elem. (2000), 163, 29-40. , Chem. Commun.
(Cambridge) (2000), (18), 1775-1776. ,Me
ndeleev Commun. (2000), (3), 114-115. ,R
uss. Chem. Bull. (2000), 49(2), 348-354. ,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2000), 97(1
1), 6073-6078. , Russ. J. Org. Chem. (1999)
, 35(9), 1377-1384. , Chin. Pharm. J. (Taip
ei) (1999), 51(5), 313-318. , Mendeleev C.
ommun. (2000), (1), 7-9. , J. Am. Chem. Soc.
(2000), 122(8), 1572-1579. , J. Am. Chem. S
oc. (2000), 122(8), 1580-1588. , Z. Naturf
orsch. , B: Chem. Sci. (1999), 54(9), 1205-
1209. , Mendeleev Commun. (1999), (4), 16
6-167. , Heterocycle Commun. (1999), 5(2)
, 179-182. , J. Heterocycle. Chem. (1999), 3
6(2), 481-483. , J. Serb. Chem. Soc. (1999)
, 64(1), 9-18. , AIP Conf. Proc. (1998), 45
0 (SCIFI 97: Conference on Scintillati
ng Fiber Detectors), 14-24. , J. Prakt. C
hem. /Chem. -Ztg. (1998), 340(7), 676-678
．． , Chem. Heterocycle. Compd. (N.Y.) (1998)
, 34(2), 188-194. , Chem. Heterocycle. Comp
d. (N.Y.) (1998), 34(1), 96-101. , Chem. He
terocycle. Compd. (N.Y.) (1998), Volume D
ate 1997, 33(12), 1430-1437. , Rev. Room.
Chim. (1998), 43(2), 163-170. , Chem. Hete
rocycle. Compd. (N.Y.) (1998), Volume Dat
e 1997, 33(11),. , Russ. J. Org. Chcm. (199
7), 33(7), 1014-1017. , Chem. Heterocycle.
Compd. (N.Y.) (1998), Volume Date 1997,
33(7), 793-798. , Chem. Heterocycle. Compd
．． (N.Y.) (1997), 33(5), 587-595. , Russ. Ch
em. Bull. (1997), 46(11), 1909-1911. , Che
m. Heterocycle. Compd. (N.Y.) (1998), Vol.
me Date 1997, 33(7), 871-872. , J. Chem. S
oc. , Perkin Trans. 1 (1997), (21), 3285-3
290. , J. Chem. Res. , Synop. (1997), (9), 31
2-313. , Bioorg. Med. Chem. (1997), 5(8), 1
543-1553. , Heterocycle. Commun. (1997), 3
(4), 371-380. , Tetrahedron (1997), 53 (23
), 7911-7916. , Monash. Chem. (1997), 128
(1), 29-35. , Ukr. Khim. Zh. (Russ.Ed.) (19
96), 62(11-12), 61-66. , Dokl. Akad. Nauk (
1997), 352(5), 636-640. , Heteroat. Chem.
(1997), 8(1), 1-6. , Khim. Geterotsikl. So
edin. (1996), (8), 1099-1103. , Khim. Get it
rotsikl. Soedin. (1996), (8), 1094-1098.
, Tetrahedron (1996), 52(31), 10497-1050
6. , Khim. Geterotsikl. Soedin. (1996), (1
), 67-73. , Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. (199
6), (4), 938-942. , Tetrahedron (1996), 52
(3), 1011-26. , Bull. Soc. Chim. Fr. (1995)
, 132(9), 920-4. , Natl. Acad. Sci. Lett. (I
ndia) (1995), Volume Date 1995, 18 (1 & 2)
, 15-16. , Monash. Chem. (1995), 126 (6/7)
, 663-71. , Tetrahedron (1995), 51(2), 635
-48. , Zh. Org. Khim. (1994), 30(4), 581-7.
, Aswan Sci. Technol. Bull. (1994), 15 10
8-19. , Tetrahedron (1994), 50(22), 6705-
14. , Heterocycles (1994), 38(6), 1299-30
5. , J. Heterocycle. Chem. (1994), 31(1), 49
-52. , Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) (1993
), 326(12), 959-61. , Synth. Commun. (1993
), 23(18), 2605-9. , Corros. Sci. (1993), 3
4(5), 779-84. , J. Heterocycle. Chem. (1992
), 29(7), 1693-702. , Gazz. Chim. Ital. (19
92), 122(8), 299-303. , Z. Naturforsch. ,B
:Chem. Sci. (1992), 47(10), 1438-40. , EP4
76607, Z. Naturforsch. , B: Chem. Sci. (199
2), 47(4), 572-8. , Bull. Fac. Sci. ,Assiut
Univ. (1991), 20(2), 43-53. , Bull. Fac. S
ci. , Assiut Univ. (1991), 20(2), 135-40.
, Monash. Chem. (1991), 122(12), 1035-45
．． , Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1991)
, (7), 1643-6. , J. Chem. Res. , Synop. (1991
), (7), 178-9. , Phosphorus, Sulfur Silic
on Relat. Elem. (1991), 55(1-4), 175-83.
, J. Chem. Res. , Synop. (1991), (5), 116-17
．． , Zh. Obshch. Khim. (1990), 60(12), 2750-
5. , Arch. Pharmaceutical Res. (1990), 13(3), 2
74-7. , DE3905238, Orient. J. Chem. (1989)
, 5(4), 273-80. , J. Chem. Res. , Synop. (199
0), (6), 186-7. , DD275688, Phosphorus, Su
lfur Silicon Relat. Elem. (1990), 48(1-
4), 281-4. , Indian J. Chem. , Sect. B (1990
), 29B(4), 322-5. , J. Chem. Res. , Synop. (1
990), (5), 136-7. , Ukr. Khim. Zh. (Russ.Ed.
．． ) (1990), 56(1), 65-9. , Zh. Org. Khim. (19
89), 25(6), 1323-30. , Zh. Org. Khim. (1989
), 25(3), 622-8. , J. Prakt. Chem. (1988), 3
30(5), 817-13. , Zh. Org. Khim. (1988), 24(
4), 854-61. , Acta Pol. Pharm. (1987), 44(
1), 32-41. , J. Chem. Eng. Data (1988), 33 (2
), 218-19. , Gazz. Chim. Ital. (1987), 117(
7), 385-9. , Zh. Obshch. Khim. (1987), 57(4)
), 959-61. , Z. Naturforsch. , B: Chem. Sci.
(1987), 42(1), 107-11. , Z. Naturforsch. ，
B: Anorg. Chem. , Org. Chem. (1986), 41B(6)
, 781-3. , Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim.
(1986), (1), 153-9. , Heterocycles (1985)
, 23(12), 3107-10. , Liebigs Ann. Chem. (1
986), (9), 1639-44. , Heterocycles (1985)
, 23(8), 2013-17. , Drug Chem. Toxicol. (1
977) (1985), 8(3), 171-82. , Chem. Ber. (19
85), 118(6), 2198-207. , An. Quim. , Ser. C(
1984), 80(3), 268-72. , Heterocycles (198
5), 23(1), 93-8. , Synthesis (1984), (8), 6
79-81. , DD210262, An. Quim. , Ser. C (1983)
, 79(3), 368-72. , Zh. Obshch. Khim. (1983)
, 53(5), 1187-8. , J. Heterocycle. Chem. (19
82), 19(5), 1021-4. , Zh. Org. Khim. (1982)
, 18(11), 2421-5. , DD150894, Synthesis (1
982), (4), 320-2. , Deposited Doc. (1981)
, VINITI 1509-81, 12 pp. Avail. :VINITI.
, Monash. Chem. (1981), 112(8-9), 973-85
．． , Monash. Chem. (1981), 112(11), 1271-7
．． , Synthesis (1981), (7), 529-30. ,Synthe
sis (1981), (7), 531-3. , Bull. Chem. Soc. J
pn. (1981), 54(3), 787-9. , An. Quim. , Ser.
C (1980), 76(1), 68-9. , Indian J. Chem. ,S
ect. B (1980), 19B(2), 151-2. , Pol. J. Chem
．． (1979), 53(10), 2121-7. , Arch. Pharm. (W
einheim, Ger. ) (1979), 312(6), 478-86. ,A
n. Quim. (1978), 74(4), 648-50. , Synthesi
s (1978), (9), 681-2. , J. Chem. Soc. , Perki
n Trans. 1 (1978), (6), 549-53. , An. Quim.
(1977), 73(11), 1359-62. , Afinidad (1978
), 35(354), 138-40. , Proc. R. Ir. Acad. ,Se
ct. B (1977), 77B (19-47), 533-8. , Yakugak
U Zashi (1977), 97(9), 1022-33., J. Org.
Chem. (1977), 42(21), 3410-13. , An. Quim.
(1976), 72(11-12), 926-30. , PL72750, An.
Quim. (1974), 70(12), 951-8. , Acta Pol. P
harm. (1974), 31(3), 271-8. , J. Org. Chem.
(1974), 39(25), 3735-8. , J. Org. Chem. (19
74), 39(12), 1685-8. , Indian J. Chem. (19
73), 11(12), 1315-16. , Aust. J. Chem. (197
3), 26(11), 2567-9. , DE2206506, Acta Pol
．． Pharm. (1972), 29(6), 545-53. , J. Chem. S
oc. , Perkin Trans. 1 (1972), (23), 2946-5
0. , Chem. Pharm. Bull. (1972), 20(7), 1544
-50. , Ind. Chim. Belge (1968), 33(5), 449-
54. , J. Chem. Soc. C (1968), (10), 1252-8. ,
J. Chem. Soc. C (1968), (8), 960-6. , An. R. S
oc. Esp. Fis. Quim. , Ser. B (1967), 63(6), 6
91-702. , Rev. R. Acad. Cienc. Exactas, Fis.
Nat. Madrid (1966), 60(1), 35-144.
-Dicyanopyridine derivatives have been reported.
しかし、これらの化合物と「高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル
開口薬」「膀胱平滑筋弛緩剤」「頻尿、尿失禁治療剤」との関係については全く
報告されていない。 However, there has been no report whatsoever on the relationship between these compounds and "large conductance calcium-activated K channel openers,""bladder smooth muscle relaxants," or "therapeutic agents for frequent urination and urinary incontinence."
ｍａｘｉ−Ｋチャネル開口薬としては前述の公報記載の化合物が知られている
が、更に優れたｍａｘｉ−Ｋチャネル開口薬、及び当該作用に基づく頻尿、尿失
禁の治療剤の創製は、医療上の重要な課題である。 Although the compounds described in the above publications are known as maxi-K channel openers, the creation of even better maxi-K channel openers and therapeutic agents for frequent urination and urinary incontinence based on the same action is an important medical challenge.
発明の開示
本発明者らは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口する化合物につき鋭意研究を行っ
たところ、３，５−ジシアノピリジン誘導体が優れたｍａｘｉ−Ｋチャネル開口
作用を有することを見出し、本発明を完成させた。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted extensive research into compounds that open maxi-K channels and have found that 3,5-dicyanopyridine derivatives have excellent maxi-K channel opening activity, thereby completing the present invention.
即ち、本発明によれば一般式（Ｉ）で示されるいずれかの３，５−ジシアノピ
リジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする高コンダクタン
ス型カルシウム感受性Ｋチャネル（ｍａｘｉ−Ｋチャネル）開口薬、膀胱平滑筋
弛緩剤又は頻尿、尿失禁治療剤が提供される。 That is, according to the present invention, there is provided a large conductance calcium-activated K channel (maxi-K channel) opener, a bladder smooth muscle relaxant, or a therapeutic agent for frequent urination and urinary incontinence, which comprises any 3,5-dicyanopyridine derivative represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してしても
よいヘテロアリール、又は、置換基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環
を表し、
Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なって、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４、−Ｎ（−
Ｒ４）−Ｒ５、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−ＮＨＣＯＮ（−
Ｒ４）−Ｒ５、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ５）２、ハロゲン原子又は置換基を有していても
よいヘテロアリールを表し、
Ｒ４は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
い低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していて
もよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、又は、置換基を有
してしてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環を表し、
Ｒ５は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シクロアルキル、−低級
アルキル−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキル−Ｏ−アリール、−低級アルキル
−アリール基、置換基を有してしてもよいアリール、置換基を有してしてもよい
ヘテロアリール基を表し、
或いは、Ｒ４とＲ５は隣接するＮ原子と一体となって、５乃至６員飽和ヘテロ環
またはヘテロアリール環を形成してもよい。 (wherein, R 1 represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle; R 2 and R 3 are the same or different and each represents -O-R 4 , -S(O) n -R 4 , -N(-
R 4 )-R 5 , -NHCO-R 5 , -NHS(O) n -R 5 , -NHCON(-
R4 ) -R5 , -N(CO- R5 ) 2 , a halogen atom or an optionally substituted heteroaryl, R4 represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted 5- to 6-membered saturated heterocycle, R5 represents H, optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkyl-O-lower alkyl, -lower alkyl-O-aryl, -lower alkyl-aryl group, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group, or R4 and R5 may combine with the adjacent N atom to form a 5- to 6-membered saturated heterocycle or heteroaryl ring.
ｎは、０、１又は２を表す。）
本発明の３，５−ジシアノピリジン誘導体はピリジン環の３位と５位にシアノ
基が置換した点に構造上の特徴を有し、ｍａｘｉ−Ｋチャネルに対する開口作用
を有する点に薬理上の特徴を有する。The 3,5-dicyanopyridine derivative of the present invention has a structural feature in that cyano groups are substituted at the 3- and 5-positions of the pyridine ring, and a pharmacological feature in that it has the action of opening maxi-K channels.
また、本発明によれば、一般式（ＩＩ）で示される３，５−ジシアノピリジン
誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。 The present invention also provides a 3,5-dicyanopyridine derivative represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（式中、
Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，
６−ジフルオロフェニル、４−アミノフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−６−イル、キノリン−７−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、チオフェン−２−イル
又はチオフェン−３−イルを表し、
Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（−
Ｒ９）−Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０、−ＮＨＣＯ
Ｎ（−Ｒ９）−Ｒ１０、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ１０）２、ハロゲン原子又は置換基を有
していてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ９は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
い低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していて
もよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、又は、置換基を有
してしてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環を表し、
Ｒ１０は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シクロアルキル、−低
級アルキル−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキル−Ｏ−アリール、−低級アルキ
ル−アリール基、置換基を有してしてもよいアリール、置換基を有してしてもよ
いヘテロアリール基を表す。 (Wherein, R6 is phenyl, 2-fluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,
6-difluorophenyl, 4-aminophenyl, 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl, quinolin-7-yl, 3,4,5,6-tetrahydro-2H
R 7 and R 8 are the same or different and each represents -O-R 9 , -S(O) m -R 9 , -N(-
R9 ) -R10 , -NHCO- R10 , -NHS(O) m - R10 , -NHCO
N( -R9 ) -R10 , -N(CO- R10 ) 2 , a halogen atom or an optionally substituted heteroaryl, R9 represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle, R10 represents H, optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkyl-O-lower alkyl, -lower alkyl-O-aryl, -lower alkyl-aryl group, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group.
或いは、Ｒ９とＲ１０は隣接するＮ原子と一体となって、５乃至６員飽和ヘテロ
環またはヘテロアリール環を形成してもよい。Alternatively, R 9 and R 10 may be joined together with the adjacent N atom to form a 5- to 6-membered saturated heterocyclic or heteroaryl ring.
ｍは、０、１又は２を表す。m represents 0, 1 or 2.
但し、
Ｒ６がフェニルのとき、
Ｒ７はメトキシ、２−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシ）エト
キシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−アミノメチルフェノキシ又はピリジン−３
−イルメチルオキシであり；
Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７がメトキシのとき、Ｒ８は２−ヒドロキシ
エチルアミノ又はメトキシカルボニルメチルアミノであり；
Ｒ６がフェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６
−ジフルオロフェニル又は４−アミノフェニルであり、Ｒ７が−Ｓ−Ｒ９でかつ
Ｒ９がＮ−オキシドピリジニルメチルでないとき、
Ｒ８はＮＨ２を除き；
Ｒ６がベンジルのとき、
２−アミノ−４−ベンジル−６−エトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリ
ルを除き；
Ｒ６がチオフェン−２−イルのとき、
Ｒ７はメトキシ又は２−ヒドロキシエチルスルファニルであり；
Ｒ６がチオフェン、−３−イルのとき、
２−アミノ−６−スルファニル−４−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３
，５−ジカルボニトリルを除く。）
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩
のうち、好ましくは、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−
ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピ
リジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オ
キシ］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノアート、
２−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イン−１−イ
ルオキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］アセトアミド、
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メ
トキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フ
ルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
２−アミノ−６−メトキシ−４−チオフェン−２−イルピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリル、
２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−チオフェン−３−イルピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−フェニルピリジン−３，５
−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］−４−チオフェン
−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジ
カルボニトリル、
Ｎ−（３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−チオフェン−２−イルピリジン−
２−イル）アセトアミド、
２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリジン、−
３，５−ジカルボニトリル、
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシ−４−フェニルピリジ
ン−３，５−ジカルボニトリル、
メチル［（３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−フェニルピリジン−２−イル
）アミノ］アセタート、
２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジル−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル
、
２−アミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メトキシピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリル、
２−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−フルオロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−アミノメチルフェノキシ）−４−フェニルピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アリルオキシ−６−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキ
シ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジル−６−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル
］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジル−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル
メトキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−｛［（１−オキシドピリジン
−３−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキ
シ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−［（１−オキシドピリジン−
３−イル）メトキシ］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−４−（２−フルオロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−ジアセチルアミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン
−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］プロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−フェノキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド、
１−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
メチル Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シピリジン−２−イル］オキサマート、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−６−メトキシ−４−キノリン−７−イルピリジン−３，５−ジカル
ボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］ナフタレン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］フラン−２−カルボキサミド、
［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−
２−イルカルバモイル］メチルアセタート、
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）
−６−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−メトキシプロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−ジメチルアミノアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジジアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド若しくは
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シピリジン−２−イル］−２−フェニルプロピオンアミド、
又はそれらの製薬学的に許容される塩であり、さらに好ましくは、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−
ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピ
リジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オ
キシ］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノアート、
２−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イン−１−イ
ルオキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］アセトアミド、
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メ
トキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド若しくは
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フ
ルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
又はそれらの製薬学的に許容される塩である。provided that when R6 is phenyl, R7 is methoxy, 2-(2-amino-3-phenylpropionyloxy)ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-aminomethylphenoxy, or pyridine-3
-ylmethyloxy; when R6 is phenyl and R7 is methoxy, R8 is 2-hydroxyethylamino or methoxycarbonylmethylamino; when R6 is phenyl, 2-fluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,6-
-difluorophenyl or 4-aminophenyl, and when R7 is -S- R9 and R9 is not N-oxidepyridinylmethyl, R8 is excluding NH2 ; when R6 is benzyl, excluding 2-amino-4-benzyl-6-ethoxypyridine-3,5-dicarbonitrile; when R6 is thiophen-2-yl, R7 is methoxy or 2-hydroxyethylsulfanyl; when R6 is thiophen-3-yl, 2-amino-6-sulfanyl-4-(thiophen-2-yl)pyridine-3
Among the compounds represented by the general formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof, preferred is 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile.
dicarbonitrile, 2-amino-6-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate, 2-amino-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, 2-amino-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-6-methoxy-4-(tetrahydropyran-2-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, 2-amino-6-methoxy-4-thiophen-2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-methylsulfanyl-4-thiophen-3-ylpyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-4-phenylpyridine-3,5
-dicarbonitrile, 2-amino-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-thiophen-2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(4-aminophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-(3,5-dicyano-6-methoxy-4-thiophen-2-ylpyridine-
2-amino-4-(2,5-difluorophenyl)-6-methoxypyridine,
3,5-dicarbonitrile, 2-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile, methyl[(3,5-dicyano-6-methoxy-4-phenylpyridin-2-yl)amino]acetate, 2-amino-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)
Pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-isopropoxypyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-benzyl-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-cyclohexylmethyl-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(3-fluorophenoxy)-4-(2-fluorophenyl)
Pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(2-aminomethylphenoxy)-4-phenylpyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-allyloxy-6-amino-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,
5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-benzyl-6-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfanyl]pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-benzyl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2,6-difluorophenyl)-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-phenyl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-{[(1-oxidopyridin-3-yl)methyl]sulfanyl}pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-benzylsulfanyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-
2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-[(1-oxidepyridine-
3-yl)methoxy]pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(but-3-en-1-yloxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-diacetylamino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]propionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]isobutyramide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-phenylpropionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-phenoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-phenylacetamide, 1-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-(2-hydroxyethyl)urea, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]hexanamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]thiophene-2-carboxamide, methyl N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]oxamate, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]pyridine-2-carboxamide, 2-amino-6-methoxy-4-quinolin-7-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]naphthalene-2-carboxamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]furan-2-carboxamide, [3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-
2-ylcarbamoyl]methyl acetate, 2-benzyloxy-N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)
N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-methoxypropionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-dimethylaminoacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-pyridin-3-ylpropionamide or (R)-N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-phenylpropionamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-3,5-
dicarbonitrile, 2-amino-6-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate, 2-amino-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, 2-amino-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-6-methoxy-4-(tetrahydropyran-2-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide or N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、本発明によれば、一般式（ＩＩ）で表されるいずれかの化合物又はそれ
らの製薬学的に許容される塩、好ましくは、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−
ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピ
リジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オ
キシ］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノアート、
２−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イン−１−イ
ルオキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］アセトアミド、
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メ
トキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フ
ルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
２−アミノ−６−メトキシ−４−チオフェン−２−イルピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリル、
２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−チオフェン−３−イルピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−フェニルピリジン−３，５
−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］−４−チオフェン
−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジ
カルボニトリル、
Ｎ−（３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−チオフェン−２−イルピリジン−
２−イル）アセトアミド、
２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシ−４−フェニルピリジ
ン−３，５−ジカルボニトリル、
メチル［（３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−フェニルピリジン−２−イル
）アミノ］アセタート、
２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジル−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル
、
２−アミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メトキシピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリル、
２−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−４−（２−フルオロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−（２−アミノメチルフェノキシ）−４−フェニルピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アリルオキシ−６−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３，
５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキ
シ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジル−６−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル
］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジル−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル
メトキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３
，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−｛［（１−オキシドピリジン
−３−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキ
シ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−［（１−オキシドピリジン−
３−イル）メトキシ］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−４−（２−フルオロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−ジアセチルアミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン
−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］プロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−フェノキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド、
１−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、
メチル Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シピリジン−２−イル］オキサマート、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−アミノ−６−メトキシ−４−キノリン−７−イルピリジン−３，５−ジカル
ボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］ナフタレン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］フラン−２−カルボキサミド、
［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−
２−イルカルバモイル］メチルアセタート、
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）
−６−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−メトキシプロピオンアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−ジメチルアミノアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド若しくは
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シピリジン−２−イル］−２−フェニルプロピオンアミド、
又はそれらの製薬学的に許容される塩、さらに好ましくは、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−
ジカルボニトリル、
２−アミノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピ
リジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オ
キシ］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノアート、
２−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イン−１−イ
ルオキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］アセトアミド、
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メ
トキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジ
ン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド若しくは
Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フ
ルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、
又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、高コンダク
タンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬、膀胱平滑筋弛緩剤、頻尿、尿失禁
治療剤が提供される。 According to the present invention, there is also provided a compound represented by general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-
dicarbonitrile, 2-amino-6-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate, 2-amino-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, 2-amino-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-6-methoxy-4-(tetrahydropyran-2-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, 2-amino-6-methoxy-4-thiophen-2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-methylsulfanyl-4-thiophen-3-ylpyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-4-phenylpyridine-3,5
-dicarbonitrile, 2-amino-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-thiophen-2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(4-aminophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-(3,5-dicyano-6-methoxy-4-thiophen-2-ylpyridine-
2-amino-4-(2,5-difluorophenyl)-6-methoxypyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile, methyl[(3,5-dicyano-6-methoxy-4-phenylpyridin-2-yl)amino]acetate, 2-amino-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)
Pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-isopropoxypyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-benzyl-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-cyclohexylmethyl-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(3-fluorophenoxy)-4-(2-fluorophenyl)
Pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(2-aminomethylphenoxy)-4-phenylpyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-allyloxy-6-amino-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,
5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-benzyl-6-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfanyl]pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-benzyl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2,6-difluorophenyl)-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-phenyl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)pyridine-3
,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-{[(1-oxidopyridin-3-yl)methyl]sulfanyl}pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-benzylsulfanyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-
2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-[(1-oxidepyridine-
3-yl)methoxy]pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-6-(but-3-en-1-yloxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-diacetylamino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]propionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]isobutyramide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-phenylpropionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-phenoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-phenylacetamide, 1-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-(2-hydroxyethyl)urea, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]hexanamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]thiophene-2-carboxamide, methyl N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]oxamate, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]pyridine-2-carboxamide, 2-amino-6-methoxy-4-quinolin-7-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]naphthalene-2-carboxamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]furan-2-carboxamide, [3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-
2-ylcarbamoyl]methyl acetate, 2-benzyloxy-N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)
N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-methoxypropionamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-dimethylaminoacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-3-pyridin-3-ylpropionamide or (R)-N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-phenylpropionamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-3,5-
dicarbonitrile, 2-amino-6-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate, 2-amino-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, 2-amino-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-6-methoxy-4-(tetrahydropyran-2-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide or N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a pharmaceutical composition, a large conductance calcium-activated K channel opener, a bladder smooth muscle relaxant, and a therapeutic agent for frequent urination and urinary incontinence are provided.
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物についてさらに説明すると、次
の通りである。 The compounds represented by formula (I) or (II) will be further explained as follows.
本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは、特に断らない限り、炭素
数１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 In the definitions of groups in the general formulae of this specification, the term "lower" means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
従って、「低級アルキル」とはＣ１−６のアルキルであり、具体的にはメチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又はイソプロピル等のこれら
の構造異性体であり、好ましくはＣ１−４のアルキルであり、更に好ましくはメ
チル又はエチルである。 Therefore, "lower alkyl" refers to C1-6 alkyl, specifically methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, and other structural isomers thereof, preferably C1-4 alkyl, and more preferably methyl or ethyl.
「低級アルケニル」とは、Ｃ２−６のアルケニルであり、具体的にはエテニル
、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル又は２−プ
ロペニル、１−メチル−２−プロペニル等のこれらの構造異性体であり、好まし
くは２−プロペニルである。 "Lower alkenyl" refers to C2-6 alkenyl, specifically ethenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, or structural isomers thereof such as 2-propenyl and 1-methyl-2-propenyl, preferably 2-propenyl.
「低級アルキニル」とは、Ｃ２−６のアルキニルであり、具体的にはエチニル
、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル又は２−プ
ロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル等のこれらの構造異性体
であり、好ましくは２−プロピニル又は２−ブチニルである。 The term "lower alkynyl" refers to C 2-6 alkynyl, specifically ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl, or structural isomers thereof such as 2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc., and preferably 2-propynyl or 2-butynyl.
「シクロアルキル」とは３乃至８員環炭化水素であり、具体的には、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルが挙げられる。 "Cycloalkyl" refers to a 3- to 8-membered ring hydrocarbon, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。 "Halogen atom" includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
「アリール」とはＣ６−１４の単環乃至三環の芳香環であって置換基を有して
いてもよく、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニル、フェナンスリル基
等が挙げられ、好ましくはフェニルである。 "Aryl" refers to a C6-14 monocyclic to tricyclic aromatic ring which may have a substituent, and specific examples include phenyl, naphthyl, anthranyl, and phenanthryl groups, with phenyl being preferred.
「ヘテロアリール」とは環原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員環の単環乃至三環式芳香環
であって、置換基を有していてもよく、具体的には、フリル、チエニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル基等の単環ヘテロアリール；インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、１，３−
ベンゾジオキシル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基等の二環式ヘテロアリールが挙げられ
る。 The term "heteroaryl" refers to a 5- to 8-membered monocyclic to tricyclic aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms as ring atoms, which may have a substituent. Specific examples of the heteroaryl include monocyclic heteroaryls such as furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazyl, triazolyl, and tetrazolyl groups; indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, naphthyridinyl, 1,3-
Examples of the heteroaryl include bicyclic heteroaryls such as benzodioxyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, and 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl.
「５乃至６員飽和ヘテロ環」とは、具体的にはピロリジン、ピペリジン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジ
ン等が挙げられる。 Specific examples of the "5- or 6-membered saturated heterocycle" include pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and the like.
「環状アミノ」とは、具体的にはモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、
メチルピペラジニル、ピロリジニル等が挙げられる。 "Cyclic amino" specifically refers to morpholino, piperidinyl, piperazinyl,
Examples include methylpiperazinyl, pyrrolidinyl, and the like.
本明細書において、「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基
を有していてもよい低級アルケニル基」、「置換基を有していてもよい低級アル
キニル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有し
ていてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」又
は「置換基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環基」における置換基とは
、これらの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各
々の基に置換基は１乃至３個有していてよい。 In this specification, the substituent in the "optionally substituted lower alkyl group,""optionally substituted lower alkenyl group,""optionally substituted lower alkynyl group,""optionally substituted cycloalkyl group,""optionally substituted aryl group,""optionally substituted heteroaryl group," or "optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclic group" may be any substituent that is usually used as a substituent for these groups, and each group may have 1 to 3 substituents.
Ｒ１の「置換基を有してしてもよい低級アルキル基」の置換基として好ましく
は、ハロゲン原子；シクロアルキル；置換基を有していてもよいアリール；置換
基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環基；置換基を有していてもよいヘ
テロアリール；−Ｏ−アリール；−Ｏ−ヘテロアリール；−ＮＨ２；−ＮＨ−低
級アルキル；−Ｎ−ジ−低級アルキル；環状アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−低級アル
キル；−Ｓ−低級アルキルが挙げられる。また、これらの置換基が２つ以上アル
キル基に置換しても良い。 Preferred substituents of the "optionally substituted lower alkyl group" of R1 include halogen atoms, cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -NH2 , -NH-lower alkyl, -N-di-lower alkyl, cyclic alkyl, -OH, -O-lower alkyl, and -S-lower alkyl. Two or more of these substituents may be substituted on the alkyl group.
Ｒ１の「置換基を有していてもよいアリール基」「置換基を有してしてもよい
ヘテロアリール」「置換基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環」「置換
基を有してしてもよいシクロアルキル」の置換基として好ましくは、ハロゲン原
子；低級アルキル；−ＯＨ；−Ｏ−低級アルキル；ニトロ；−ＮＨ２；−ＮＨ−
低級アルキル；−Ｎ−ジ−低級アルキル；環状アミノ；−ＣＯ２Ｈ；−低級アル
キル−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ−低級アルキル；−低級アルキル−アリール；−低級ア
ルキル−ＣＯ２−低級アルキル；−ＣＯ２−低級アルキル；−Ｓ−低級アルキル
；−ＳＯ−低級アルキル；−ＳＯ２−低級アルキル；−ＮＨＣＯ−低級アルキル
；−ＮＨＳＯ２−低級アルキル；−ＮＨＣＯ−環状アミノ；又は−Ｏ−低級アル
キル−Ｏ−基；ヘテロアリール；が挙げられ、これらの基中の低級アルキルはハ
ロゲン原子；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−低級アルキル；又は−Ｎ−ジ−低級ア
ルキル基；−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、もとの環の環原子とともに新た
な環を形成し、縮合環を形成してもよい。 Preferred substituents for the "optionally substituted aryl group", "optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle" and "optionally substituted cycloalkyl" of R 1 include a halogen atom; lower alkyl; -OH; -O-lower alkyl; nitro; -NH 2 ; -NH-
Examples thereof include lower alkyl; -N-di-lower alkyl; cyclic amino; -CO2H ; -lower alkyl- CO2H ; -CO-lower alkyl; -lower alkyl-aryl; -lower alkyl- CO2 -lower alkyl; -CO2 -lower alkyl; -S-lower alkyl; -SO - lower alkyl; -SO2-lower alkyl; -NHCO-lower alkyl; -NHSO2 -lower alkyl; -NHCO-cyclic amino; or -O-lower alkyl-O- group; and heteroaryl; and the lower alkyl in these groups may be substituted with a halogen atom; -OH; -NH2 ; -NH-lower alkyl; or -N-di-lower alkyl group; or may form a new ring together with a ring atom of the original ring to form a fused ring.
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０の「置換基を有していてもよい低級アルキル基」
、「置換基を有していてもよい低級アルケニル基」の置換基として好ましくは、
ハロゲン原子；−ＯＨ；−Ｏ−低級アルキル；−Ｏ−アラルキル；−ＯＣＯ−低
級アルキル；−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル−ＮＨ２；−Ｃ
ＯＯＨ；−ＣＯＯ−低級アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ−低級アルキル；−Ｎ−ジ
低級アルキル；−ＮＨＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル−ＮＨ２；
−ＳＯ−低級アルキル；−ＳＯ２−低級アルキル；置換基を有していてもよいア
リール；置換基を有していてもよいヘテロアリール；置換基を有していてもよい
５乃至６員飽和ヘテロ環が挙げられ、これらの置換基中の−ＮＨ２基は−ＣＯＯ
−低級アルキル又は−ＣＯＯ−低級アルキル−アリール基で更に置換されていて
もよく、或いは、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル基を形成していて
もよい。 "Optionally substituted lower alkyl group" for R 4 , R 5 , R 9 and R 10
Preferred examples of the substituent of the "optionally substituted lower alkenyl group" include:
a halogen atom; -OH; -O-lower alkyl; -O-aralkyl; -OCO-lower alkyl; -OCO-optionally substituted lower alkyl-NH 2 ; -C
OOH; -COO-lower alkyl; -NH 2 ; -NH-lower alkyl; -N-di-lower alkyl; -NHCO-optionally substituted lower alkyl-NH 2 ;
Examples thereof include -SO-lower alkyl; -SO2 -lower alkyl; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; and optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring, and the -NH2 group in these substituents is -COO
It may be further substituted with a -lower alkyl or -COO-lower alkyl-aryl group, or may form a 1,3-dioxoisoindolin-2-yl group.
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０の「置換基を有していてもよいアリール」、「置
換基を有してしてもよいヘテロアリール」、「置換基を有してしてもよい５乃至
６員飽和ヘテロ環」の置換基として好ましくは、ハロゲン原子；−ＮＨ２；−Ｎ
Ｈ−低級アルキル；−Ｎ−ジ−低級アルキル；環状アミノ；低級アルキル；−Ｃ
ＯＯＨ；−ＣＯＯ−低級アルキル；低級アルキル−ＮＨ２；が挙げられる。これ
らの基中の低級アルキルはハロゲン原子；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ−低級アル
キル；又は−Ｎ−ジ−低級アルキル基；で置換されていてもよく、もとの環の環
原子とともに新たな環を形成し、縮合環を形成してもよい。 The substituents of the "optionally substituted aryl", "optionally substituted heteroaryl" and "optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle" of R 4 , R 5 , R 9 and R 10 are preferably a halogen atom; -NH 2 ; -N
-H-lower alkyl; -N-di-lower alkyl; cyclic amino; lower alkyl; -C
Examples thereof include -OOH, -COO-lower alkyl, and lower alkyl-NH 2 . The lower alkyl in these groups may be substituted with a halogen atom, -OH, -NH 2 , -NH-lower alkyl, or -N-di-lower alkyl, and may form a new ring together with a ring atom of the original ring to form a fused ring.
本発明化合物は、置換基の種類によっては二重結合やアミド結合等に基づく幾
何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分
離したもの、あるいは混合物をも包含する。また、本発明化合物は不斉炭素原子
を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこ
れら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には本発明
化合物を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。 The compounds of the present invention may exist as geometric isomers or tautomers based on double bonds, amide bonds, etc., depending on the type of substituents. The present invention also encompasses isolated or mixtures of these isomers. Furthermore, the compounds of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and isomers based on the asymmetric carbon atom may exist. The present invention also encompasses mixtures or isolated forms of these optical isomers. The present invention also encompasses compounds of the present invention labeled with radioactive isotopes.
また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも包含される。
薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解等により又は生理学的条件
下で本発明化合物の−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ等の官能基に変換できる基を
有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．
，５，２１５７−２１６１，１９８５．や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９
０年）第７巻分子設計１６３−１９６．に記載の基が挙げられる。 The compounds of the present invention also include pharmacologically acceptable prodrugs.
A pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into a functional group such as -NH2 , -OH, -COOH of the compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med.
, 5, 2157-2161, 1985. and "Drug Development" (Hirokawa Shoten, 1999
7, Molecular Design, pp. 163-196.
さらに本発明化合物は、置換基の種類により酸付加塩又は塩基との塩を形成す
る場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明
に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加
塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機
塩基、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミン等の有機塩
基又はリジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウ
ム塩が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学的に許容され
うる塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。 Furthermore, the compounds of the present invention may form acid addition salts or salts with bases depending on the type of substituents, and such salts are encompassed within the scope of the present invention as long as they are pharmaceutically acceptable salts. Specific examples include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glutamic acid; inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, meglumine, and ethanolamine; and basic amino acids such as lysine, arginine, and ornithine; and ammonium salts. Furthermore, the present invention also encompasses various hydrates, solvates, and crystalline polymorphs of the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts.
製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換
基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが
できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階
で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製
造技術上効果的な場合があり、このような官能基としてはアミノ基、水酸基、カ
ルボキシル基等が挙げられる。それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載の保護基を挙げ
ることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このよう
な方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去
することにより、所望の化合物を得ることができる。The compound of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts can be produced by various known synthesis methods, taking advantage of the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. In this case, depending on the type of functional group, it may be effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage of a raw material or intermediate. Such functional groups include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, etc. Examples of such protecting groups include those used in Green (Greiner's method).
"Protective Groups" by Ann.
Examples of the protecting groups include those described in "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)," which may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions. In such a method, the protecting group is introduced, the reaction is carried out, and then the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound.
（第一製法）
（式中、Ｒ１及びＲ４は前述の意味を示す。ＸはＮａ、Ｋ又はＬｉ原子を、Ｙは
Ｏ又はＳを示す。）
本発明化合物のうち、一般式（Ｉａ）で表される化合物は、一般式（２）で表
されるアルデヒド体から一般式（３）で表されるジシアノエチレン体を経て製造
できる。(First manufacturing method) (In the formula, R1 and R4 have the same meanings as above. X represents a Na, K, or Li atom, and Y represents O or S.) Of the compounds of the present invention, the compound represented by general formula (Ia) can be produced from an aldehyde compound represented by general formula (2) via a dicyanoethylene compound represented by general formula (3).
反応対応量のアルデヒド体（２）とマロノニトリル、或いは過剰モルを用い、
無溶媒或いは、水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン
、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（Ｅｔ
ＯＨ）、メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム等、反応に不活性な
溶媒中で行うことによって、ジシアノエチレン体（３）が得られる。反応溶媒は
、特にアルコールと水の混合溶媒が好ましい。また、反応対応量のグリシンなど
のアミノ酸、酢酸アンモニウムなどの塩、ピペリジンなどの有機塩基及びその酢
酸塩を触媒として用いるのが好ましく、その中でも特にグリシンが好ましい。反
応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい（ＷＳ Ｅｍｅｒｓｏｎ，ＴＭ
Ｐａｔｒｉｃｋ Ｊｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１４，７９０，１９４９、
ＪＢ Ｂａｓｔｕｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，９５５，１９６３
等）。 Using the aldehyde (2) and malononitrile in amounts corresponding to the reaction, or in excess molar amounts,
No solvent or in water, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (
DMSO), ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetone, methyl ethyl ketone (MEK), methanol (MeOH), ethanol (Et
The dicyanoethylene compound (3) can be obtained by carrying out the reaction in an inert solvent such as ethanol, methylene chloride, dichloroethane, or chloroform. A mixed solvent of alcohol and water is particularly preferred as the reaction solvent. It is also preferred to use an amino acid such as glycine, a salt such as ammonium acetate, or an organic base such as piperidine or its acetate salt in an amount corresponding to the reaction as a catalyst, with glycine being particularly preferred. The reaction is carried out at room temperature or under warming, preferably at room temperature (WS Emerson, TM Patrick Jr., J. Org. Chem., 14, 790, 1949).
JB Bastus, Tetrahedron Lett. ,955,1963
etc.).
得られたジシアノエチレン体（３）とマロノニトリルと一般式（４）で表され
るアルコキシド又はチオアルコキシドを反応対応量あるいは過剰量用い、無溶媒
あるいは水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、Ｍ
ＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、塩化メチレン、ジクロロエタン等反応に不活性な溶
媒中又はアルコキシド若しくはチオアルコキシドに対応するアルコール中で反応
を行うことによって、化合物（Ｉａ）が得られる。溶媒として特にアルコールが
好ましく、反応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい（Ｗ Ｊ Ｍｉｄ
ｄｌｅｔｏｎ，Ｖ Ａ Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，２８３２，１９５８、Ｆｕｅｎｔｅｓ Ｌ，Ｓｏｔｏ
Ｊ Ｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（１），９３，１９８
５等）。 The obtained dicyanoethylene compound (3), malononitrile, and the alkoxide or thioalkoxide represented by the general formula (4) are used in a reaction amount or in an excess amount, and the reaction is carried out without a solvent or in a solvent such as water, DMF, DMSO, ether, THF, dioxane, acetone, M
Compound (Ia) can be obtained by carrying out the reaction in a solvent inert to the reaction, such as EK, MeOH, EtOH, methylene chloride, or dichloroethane, or in an alcohol corresponding to the alkoxide or thioalkoxide. Alcohol is particularly preferred as the solvent, and the reaction is carried out at room temperature or under warming, preferably room temperature (W J Mid
dleton, VA Engelhardt et. al. , J. Am. Ch
em. Soc. , 80, 2832, 1958, Fuentes L, Soto
J L et. al. , Heterocycles, 23(1), 93, 198
5th grade).
（第二製法）
（式中、Ｒ１及びＲ４は前述の意味を示す。ＸはＮａ、Ｋ又はＬｉ原子を、Ｙは
Ｏ又はＳを示す。）
本発明化合物のうち、一般式（Ｉａ）で示される化合物は、一般式（２）で示
されるアルデヒド体からも直接製造できる。(Second manufacturing method) (In the formula, R1 and R4 have the same meanings as above. X represents a Na, K or Li atom, and Y represents O or S.) Of the compounds of the present invention, the compound represented by general formula (Ia) can also be directly produced from the aldehyde compound represented by general formula (2).
アルデヒド体（２）に対し２等量のマロノニトリルと３等量の一般式（４）で
示されるアルコキシド又はチオアルコキシド、或いは過剰モルを用い、無溶媒あ
るいは水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ＭＥ
Ｋ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、塩化メチレン、ジクロロエタン等反応に不活性な溶媒
中又はアルコキシド若しくはチオアルコキシドに対応するアルコール中で反応を
行うことによって、化合物（Ｉａ）が得られる。溶媒として特にアルコールが好
ましく、反応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい（Ａ Ｓ Ａｌｖｅ
ｒｅｚ−Ｉｎｓｕａ，Ｍ Ｌｏｒａ−Ｔａｍａｙｏ，Ｊ Ｌ Ｓｏｔｏ，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，７，１３０５，１９７０等）。 The aldehyde (2) is reacted with 2 equivalents of malononitrile and 3 equivalents of an alkoxide or thioalkoxide represented by the general formula (4), or with an excess molar amount, without solvent or in water, DMF, DMSO, ether, THF, dioxane, acetone, ME, or the like.
Compound (Ia) can be obtained by carrying out the reaction in a solvent inert to the reaction, such as K, MeOH, EtOH, methylene chloride, or dichloroethane, or in an alcohol corresponding to the alkoxide or thioalkoxide. Alcohol is particularly preferred as the solvent, and the reaction is carried out at room temperature or under warming, preferably room temperature (A S Alve
rez-Insua, M Lora-Tamayo, J L Soto, J. H
eterocycle. Chem. , 7, 1305, 1970, etc.).
（第三製法）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の意味を示す。ＨａｌはＢｒ又はＣｌ
原子を、ＸはＮａ、Ｋ又はＬｉ原子を、ＹはＯ又はＳ原子を示す。）
本発明化合物のうち、一般式（Ｉｂ）で示される化合物は以下の工程により製
造できる。(Third manufacturing method) (wherein R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the same meanings as above. Hal is Br or Cl.
X represents a Na, K or Li atom, and Y represents an O or S atom. Of the compounds of the present invention, the compound represented by formula (Ib) can be produced by the following steps.
一般式（５）で表される酸クロリドとマロノニトリルを、ジクロロメタン等の
反応に不活性な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基及び、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド等の有機アンモニウム塩存在下反応させ、一般式（６
）で示されるヒドロキシジシアノエチレン体を得る。ヒドロキシジシアノエチレ
ン体（６）に対して、無溶媒またはクロロホルム等の反応に不活性な溶媒中、五
塩化リン等のクロロ化剤を作用させ、一般式（７）で示されるクロロ体を得る。
クロロ体（７）をアルコールなどの反応に不活性な溶媒中、ナトリウムアルコキ
シドなどのアルコキサイドを用いマロノニトリルと反応させ、一般式（８）で示
されるテトラシアノ体とした後、アセトンなどの反応に不活性な溶媒中、濃ＨＣ
ｌまたは濃ＨＢｒを反応させ一般式（９）で示されるハロピリジン体とする。ハ
ロピリジン体（９）と等量または過剰量の一般式（１０）で示されるアミンまた
は一般式（４）で表されるアルコキシド若しくはチオアルコキシドに、無溶媒或
いは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ、
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、反応に不活性な溶
媒中で、場合により炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基を加え、反応を行
う。 The acid chloride represented by the general formula (5) is reacted with malononitrile in a reaction-inert solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide solution and an organic ammonium salt such as benzyltriethylammonium chloride to give a compound represented by the general formula (6).
The hydroxydicyanoethylene compound (6) is reacted with a chlorinating agent such as phosphorus pentachloride in the absence of a solvent or in a reaction-inert solvent such as chloroform to obtain a chloro compound represented by general formula (7).
The chloro compound (7) is reacted with malononitrile using an alkoxide such as sodium alkoxide in a reaction-inert solvent such as alcohol to form a tetracyano compound represented by the general formula (8), and then the tetracyano compound is reacted with concentrated HCl in a reaction-inert solvent such as acetone to form a tetracyano compound represented by the general formula (8).
The halopyridine compound (9) is reacted with an equivalent or excess amount of an amine represented by general formula (10) or an alkoxide or thioalkoxide represented by general formula (4) in a solvent such as DMF, DMSO, ether, THF, dioxane, acetone, MEK,
The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as MeOH, EtOH, methylene chloride, or dichloroethane, optionally with the addition of a base, such as potassium carbonate or triethylamine.
また、特にＲ１が水素の場合、酸クロリド（５）をオルト蟻酸エチルにかえて
同様の反応を行う（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８３２，１９５８、ｉｂ
ｉｄ．，２８１５，１９５８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３７９，１９８８、
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８，６７９，１９８４等）。 In particular, when R 1 is hydrogen, the acid chloride (5) is replaced with ethyl orthoformate and the same reaction is carried out (J. Am. Chem. Soc., 2832, 1958, ib
id. , 2815, 1958, J. Org. Chem. , 5379, 1988,
Synthesis, 8, 679, 1984, etc.).
（第四製法）
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の意味を示す。Ｒは低級アルキル基、
好ましくはメチル又はエチルを、ＸはＮａ、Ｋ又はＬｉ原子を、ＹはＯ又はＳ原
子を、Ｚはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシを示す。）
本発明化合物のうち、一般式（Ｉｃ）で示される化合物は以下の工程により製
造できる。(Fourth manufacturing method) (wherein R 1 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as above. R represents a lower alkyl group.
Preferably, X represents a Na, K or Li atom, Y represents an O or S atom, and Z represents a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy.) Of the compounds of the present invention, the compound represented by general formula (Ic) can be produced by the following steps.
一般式（１２）で表されるヒドロキシピリジン誘導体は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，ｐ．６８１．１９７８．に準じる方法で製造することができる。すなわち、一
般式（１１）で表されるシアノ酢酸エステル誘導体とマロノニトリルを、アルコ
ール中アルコキシドと室温または加熱下反応させることにより合成できる。ヒド
ロキシピリジン誘導体（１２）に対し、無溶媒又は塩化メチレン等の反応に不活
性な溶媒中、オキシ塩化リン等を用いたハロゲン化、塩化メタンスルホニル、塩
化ｐ−トルエンスルホニル等を用いたスルホニル化等を行うことによって、一般
式（１３）で示される化合物が合成される。化合物（１３）と等量または過剰量
の一般式（１０）で示されるアミン又は一般式（４）で表されるアルコキシド若
しくはチオアルコキシドに、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、メチレンクロリド、
ジクロロエタン等、反応に不活性な溶媒中で、場合により炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の塩基を加え、反応を行う。 The hydroxypyridine derivative represented by the general formula (12) can be synthesized by the synthesis method
, p. 681, 1978. That is, the compound can be synthesized by reacting a cyanoacetate derivative represented by general formula (11) and malononitrile with an alkoxide in an alcohol at room temperature or under heating. A compound represented by general formula (13) is synthesized by halogenating a hydroxypyridine derivative (12) with phosphorus oxychloride or the like, or sulfonylating it with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, or the like, without a solvent or in an inert solvent such as methylene chloride. An equivalent or excess amount of compound (13) and an amine represented by general formula (10) or an alkoxide or thioalkoxide represented by general formula (4) are added to the amine represented by general formula (10) or the alkoxide or thioalkoxide represented by general formula (4) without a solvent or in DMF, DMSO, ether, THCO, or the like.
F, dioxane, acetone, MEK, MeOH, EtOH, methylene chloride,
The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as dichloroethane, optionally with the addition of a base, such as potassium carbonate or triethylamine.
（第五製法）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の意味を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は一般式（Ｉｄ）で表されるジヒドロピリジン体からも製
造できる。(Fifth manufacturing method) (wherein R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above.) The compound (I) of the present invention can also be produced from a dihydropyridine compound represented by the general formula (Id).
第一乃至第四製法において主生成物また副生成物としてジヒドロピリジン体（
Ｉｄ）が生成した場合、ＤＭＦ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、Ｍ
ＥＫ、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、反応に不活性な溶媒中で、二酸化
マンガン等の酸化剤で酸化することにより、化合物（Ｉ）が得られる（Ａｌｖａ
ｒｅｚ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ，２１（５），６１９，
１９９１等）。 In the first to fourth production methods, a dihydropyridine compound (
Id) is produced, DMF, ether, THF, dioxane, acetone, M
Compound (I) can be obtained by oxidation with an oxidizing agent such as manganese dioxide in a reaction-inert solvent such as EK, methylene chloride, or dichloroethane (Alva
rez C, et. al. , Synth. Commun, 21(5), 619,
1991 etc.).
また、上記第一乃至第五製法により製造された化合物に対して、常法による適
当な官能基変換等を行うことにより本発明化合物を製造することができる。 Furthermore, the compounds of the present invention can be prepared by subjecting the compounds prepared by the above-mentioned first to fifth processes to suitable functional group conversion or the like in a conventional manner.
常法による適当な官能基変換等の例としては、既述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）に記載の
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等の保護反応及び脱保護反応
；アシル化；スルホニル化；等の他、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基
と、ハロゲン、スルホニルオキシ基等を有するアルキル化剤を用いるアルキル化
；メタクロロ過安息香酸等の酸化剤による硫黄原子の酸化；ｓａｎｄｍｅｙｅｒ
反応を用いたアミノ基のハロゲノ基、水酸基等への変換；酢酸、濃塩酸等を用い
た、ピリジン２位及び／又は６位に置換した低級アルキル−Ｏ−基の脱低級アル
キル化；オキシ塩化リン等を用いた、ピリジン２位及び／又は６位に置換した水
酸基のハロゲン化；適宜炭酸カリウム、アルカリ金属低級アルコキシド、水素化
ナトリウム等の塩基を用いることができる、ピリジン２位及び／又は６位に置換
したハロゲン、低級アルキル−Ｏ−、低級アルキル−ＳＯ−、低級アルキル−Ｓ
Ｏ２−等のアルコール、チオアルコール、アミンによる置換；パラジウム担持炭
素等を用いるニトロ基等の還元；フッ化カリウム等を用いるフルオロ基以外のハ
ロゲンのフッ素置換；Ｃｕｒｔｉｕｓ反応を用いたカルボキシル基のアミノ基へ
の変換；等を挙げることができる。これらの反応は「実験化学講座第４版」（丸
善株式会社、１９９０−１９９２年）に記載の方法を適用して行うことができる
。 Examples of suitable functional group conversions by conventional methods include the aforementioned Protective
In addition to the protection and deprotection reactions of carboxyl groups, hydroxyl groups, amino groups, mercapto groups, etc. described in Groups in Organic Synthesis (3rd Edition), acylation, sulfonylation, etc., alkylation using a base such as potassium carbonate or sodium hydride and an alkylating agent having a halogen or sulfonyloxy group, etc., oxidation of sulfur atoms with an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid, etc., and the reaction of Sandmeyer
conversion of amino groups to halogeno groups, hydroxyl groups, etc. using a reaction; de-lower alkylation of lower alkyl-O- groups substituted at the 2- and/or 6-positions of pyridine using acetic acid, concentrated hydrochloric acid, etc.; halogenation of hydroxyl groups substituted at the 2- and/or 6-positions of pyridine using phosphorus oxychloride, etc.; halogenation of halogen, lower alkyl-O-, lower alkyl-SO-, lower alkyl-S-, etc. substituted at the 2- and/or 6-positions of pyridine using a base such as potassium carbonate, alkali metal lower alkoxide, sodium hydride, etc.
Examples of such reactions include substitution with alcohols such as O2- , thioalcohols, and amines; reduction of nitro groups using palladium on carbon, etc.; fluorine substitution of halogens other than fluoro groups using potassium fluoride, etc.; conversion of carboxyl groups to amino groups using the Curtius reaction, etc. These reactions can be carried out by applying the method described in "Experimental Chemistry Lectures, 4th Edition" (Maruzen Co., Ltd., 1990-1992).
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、あるいはその塩とし
て単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶
、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。 The compound of the present invention thus produced is isolated and purified either as a free compound or as a salt thereof by applying conventional chemical procedures such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
各種の異性体は異性体間の物理的性質の差を利用して常法により単離できる。
例えば、ラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等
）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純
粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例え
ば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。 The various isomers can be isolated by conventional methods utilizing the differences in physical properties between the isomers.
For example, stereochemically pure isomers can be obtained by a method for resolving a racemic compound (e.g., a method for converting a diastereomeric salt with a common optically active acid (e.g., tartaric acid) and then optically resolving the salt). Also, a mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, such as fractional crystallization or chromatography.
また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化合物を用いることにより製
造することもできる。 Optically active compounds can also be produced by using appropriate optically active starting compounds.
産業上の利用可能性
本発明化合物は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル（ｍａｘｉ
−Ｋチャネル）開口作用を有するため、これに基づき膀胱平滑筋弛緩作用を有し
、頻尿、尿失禁等の治療薬として有用であり、さらには、高血圧、喘息、早産、
過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血
管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿
病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれ
に伴う疼痛の軽減の予防及び／又は治療に有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention inhibits the activity of large conductance calcium-activated K channels (maxi
-K channel opening action, and therefore has a bladder smooth muscle relaxing effect, making it useful as a therapeutic agent for frequent urination, urinary incontinence, etc., and furthermore, it is effective in treating hypertension, asthma, premature labor,
It is useful for the prevention and/or treatment of irritable bowel syndrome, chronic heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, cerebrovascular spasm, cerebral hypoxia, peripheral vascular disorders, anxiety, male baldness, erectile dysfunction, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, other diabetic complications, infertility, urinary tract stones and relief of associated pain.
本発明化合物は摘出したラット膀胱標本自発収縮阻害作用を有し、当該阻害作
用はｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬として知られるカリブトキシン又はイベリオト
キシンで遮断されることから、本発明化合物の作用がｍａｘｉ−Ｋチャネル開口
作用に基づくことが確認され、また、本発明化合物の薬理作用は、以下の方法に
より確認された。 The compounds of the present invention have an inhibitory effect on spontaneous contractions of excised rat bladder specimens, and this inhibitory effect is blocked by charybutoxin or iberiotoxin, which are known as maxi-K channel blockers. This confirms that the action of the compounds of the present invention is based on the maxi-K channel opening effect. Furthermore, the pharmacological action of the compounds of the present invention was confirmed by the following method.
＜ラット摘出膀胱標本収縮阻害作用＞
実験にはＳＤ系雄性ラット（９〜１３週齢）を使用した。エーテル麻酔下に放
血致死後、膀胱を摘出した。摘出した膀胱は直ちに３７℃に保持したＫｌｅｂｓ
−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（ＮａＣｌ１１８．４，ＫＣｌ４．７，ＫＨ２ＰＯ４１
．２，ＭｇＳＯ４１．２，ＣａＣｌ２２．５，ＮａＨＣＯ３２５．０，ｇｌｕｃ
ｏｓｅ １１．１［ｍＭ］，９５％Ｏ２，５％ＣＯ２混合ガスにて通気）中で洗
浄後、Ｋｌｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たしたペトリ皿上で縦約１０ｍｍ
幅約２ｍｍの縦方向の条片標本を作成した。標本の両端をセルフィンを介して綿
糸で結紮し、片側をバス下部へ、他方をＦＤピックアップへ固定、Ｋｌｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たしたオルガンバス内に垂直に懸垂した。操作完了後
、各条片に１．０ｇの静止張力を負荷した後１．５〜２時間放置して標本を安定
させた。次にオルガンバス内の最終Ｋ＋イオン濃度が１５ｍＭになるように、Ｋ
Ｃｌ溶液を添加することにより収縮を惹起させた。その後更に約１〜２時間放置
して標本を安定させた後に実験を開始した。平滑筋の収縮はＦＤピックアップを
介して等尺性に測定し、その出力信号をひずみ応力アンプを介して増幅の後、ペ
ンレコーダーにてチャートを連続記録した。また同時にアナログ／デジタル信号
変換装置を介して各解析対象となる収縮波形を磁気データとしてパーソナルコン
ピューターに取得した後、解析ソフトによりその収縮下面積を算出した。実験開
始直後の５分間の収縮を、被験薬投与前値（１００％対照値）とした。次に被験
薬を３０分間隔でバス内に投与し、それぞれ投与２５分後からの５分間の収縮を
解析に供した。被験薬は公比３または１０で低用量から累積的に投与した。被験
薬の作用は投与前値（１００％対照値）に対して５０％抑制する用量として表し
た。また被験薬の最高用量による収縮波形の取得を終了後、ｍａｘｉ−Ｋチャネ
ルの選択的遮断剤であるカリブドトキシン又はイベリオトキシンをオルガンバス
内終濃度が１００ｎＭとなるように投与し、被験薬の作用が遮断されうるか否か
を観察した。<Inhibitory effect on contraction of excised rat bladder specimens> Male SD rats (9 to 13 weeks old) were used in the experiment. After euthanasia by exsanguination under ether anesthesia, the bladders were excised. The excised bladders were immediately placed in a Klebs' tube kept at 37°C.
-Henseleit solution ( NaCl118.4, KCl4.7, KH2PO41
．． 2, MgSO 4 1.2, CaCl 2 2.5, NaHCO 3 25.0, gluc
After washing in a 11.1 [mM] PBS containing 95% O 2 and 5% CO 2 mixed gas, the cells were placed in a Petri dish filled with Klebs-Henseleit solution, with the cells spaced approximately 10 mm in length.
A strip specimen approximately 2 mm wide was prepared in the longitudinal direction. Both ends of the specimen were ligated with cotton thread via a self-fin, and one side was fixed to the bottom of the bus and the other to the FD pickup.
The strips were suspended vertically in an organ bath filled with Henseleit solution. After the procedure was completed, a resting tension of 1.0 g was applied to each strip, and the specimens were left to stand for 1.5 to 2 hours to stabilize. Next, K+ ions were added to the organ bath so that the final K + ion concentration in the organ bath was 15 mM.
Contraction was induced by adding Cl solution. The specimens were then allowed to stabilize for approximately 1-2 hours before the experiment began. Smooth muscle contraction was measured isometrically using an FD pickup, and the output signal was amplified using a strain-stress amplifier and continuously recorded on a chart using a pen recorder. Simultaneously, the contraction waveforms to be analyzed were transferred to a personal computer as magnetic data via an analog/digital signal converter, and the contraction area was calculated using analysis software. The contraction measured during the first 5 minutes of the experiment was used as the pre-administration value (100% control value). The test drug was then administered into the bath at 30-minute intervals, and the 5-minute contraction measured 25 minutes after each administration was analyzed. The test drug was administered cumulatively, starting with the lowest dose, at a common ratio of 3 or 10. The effect of the test drug was expressed as the dose that suppressed 50% of the pre-administration value (100% control value). After obtaining the contraction waveforms using the maximum dose of the test drug, the selective blockers of maxi-K channels, charybdotoxin or iberiotoxin, were administered to the organ bath at a final concentration of 100 nM to observe whether the effects of the test drug could be blocked.
以上のように、本発明化合物はラット摘出膀胱標本収縮の抑制作用を有してい
た。 As described above, the compounds of the present invention had an inhibitory effect on the contraction of the isolated rat bladder specimens.
また、これらの作用がカリブドトキシン又はイベリオトキシンの投与により遮
断されたことにより、本発明化合物の膀胱平滑筋収縮抑制作用がｍａｘｉ−Ｋチ
ャネル開口作用を介したものであることが確認された。 Furthermore, these effects were blocked by administration of charybdotoxin or iberiotoxin, confirming that the inhibitory effect of the compounds of the present invention on bladder smooth muscle contraction is mediated by the maxi-K channel opening action.
＜ヒト膀胱由来培養細胞の８６ルビジウム流出に対する作用＞
本実験はＤａｎｉｅｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２５，１８５−１９３，１９９１）により記載された
方法に従いわずかに変更して行った。実験にはヒト膀胱由来培養細胞（ＨＴＢ−
９）を使用した。本細胞はＭｏｎｅｎらにより、ｍａｘｉ−Ｋチャネルが豊富に
存在することが確認されている（Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌ．，１６１，
２４７−２５６，１９９８）。本細胞を１０％のウシ胎児血清を含有するＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地の入った９６−ウェル培養皿上で、細胞が密になるように培養
した。次に、培地を吸引除去し、Ｋの同族元素である８６ルビジウム（８６Ｒｂ
）を１μＣｉ／ｍｌで含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ
となるように添加した。１８〜２４時間後、細胞をインキュベーション溶液（Ｈ
ＥＰＥＳ−緩衝化塩溶液：ＨＢＳ，ＨＥＰＥＳ２０，ＮａＣｌ１３７，ＫＣｌ４
．７，ＣａＣｌ２１．８，ＭｇＣｌ２０．６，グルコース７．７［ｍＭ］からな
る）でよく洗浄した。次に試験物質の存在下または非存在下で０．３μＭのカル
シマイシン（Ａ２３１８７）、ＤＭＳＯを含むインキュベーション溶液を２００
μｌ／ｗｅｌｌとなるように添加した。３０分後にインキュベーション溶液をピ
ペットで回収し、更に新しいインキュベーション溶液を１５０μｌ／ｗｅｌｌで
添加、洗浄したものと混合し、細胞内から上清中に流出した８６Ｒｂを完全に回
収した（溶液１）。次に細胞内に残存する８６Ｒｂを回収した。すなわちＮａＯ
Ｈ水溶液（０．１Ｍ）を０．１７５μｌ／ｗｅｌｌで添加し１５分間ミキサーで
良く混合して細胞を破壊した後、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）を０．１７５μｌ／
ｗｅｌｌで添加することでこれを中和し、ピペットで全て回収した（溶液２）。
溶液の回収にはいずれも９６−ｗｅｌｌ培養皿（白色）を用い、これを計数容器
とした。計数容器に含まれる８６Ｒｂの量を液体シンチレーションカウンターで
測定した。細胞内より流出した８６Ｒｂの増加は、［溶液１中の放射活性ｃｐｍ
］／（［溶液１中の放射活性ｃｐｍ］＋［溶液２中の放射活性ｃｐｍ］）×１０
０（％）として計算した。被験薬により増加した上記の８６Ｒｂの流出量が６０
％となる用量を計算し、被験薬の活性とした。<Effect on 86 Rubidium Outflow from Cultured Human Bladder Cells> This experiment was carried out in accordance with the method described by Daniel et al. (Journal of Pharmacology
The experiment was carried out according to the method described by [Illegible Methods, 25, 185-193, 1991] with slight modifications.
9) was used. Monen et al. confirmed that these cells contain abundant maxi-K channels (J. Membrane Biol., 161,
The cells were cultured in RPM containing 10% fetal bovine serum.
The cells were cultured in a 96-well culture dish containing I-1640 medium until they were confluent. Then, the medium was removed by aspiration, and 86 rubidium ( 86 Rb), a homologue of K, was added.
RPMI-1640 medium containing 1 μCi/ml of
After 18 to 24 hours, the cells were incubated in the incubation solution (H
EPES-buffered salt solution: HBS, HEPES 20, NaCl 137, KCl 4
The cells were then thoroughly washed with a 200 ml incubation solution containing 0.3 μM calcimycin (A23187) and DMSO in the presence or absence of a test substance.
After 30 minutes, the incubation solution was collected with a pipette, and fresh incubation solution was added at 150 μl/well. This was mixed with the washed solution, and 86 Rb that had leaked out of the cells into the supernatant was completely collected (Solution 1). Next, 86 Rb remaining in the cells was collected.
HCl aqueous solution (0.1 M) was added at 0.175 μl/well and mixed well for 15 minutes with a mixer to disrupt the cells.
This was neutralized by adding 10 ml of 10 ...
A 96-well culture dish (white) was used to collect the solution, and this was used as a counting vessel. The amount of 86 Rb contained in the counting vessel was measured using a liquid scintillation counter. The increase in 86 Rb released from the cells was calculated as [radioactivity cpm in solution 1].
]/([radioactivity cpm in solution 1] + [radioactivity cpm in solution 2]) x 10
The increase in the efflux of 86Rb due to the test drug was calculated as 60%.
The dose at which the activity of the test drug was increased was calculated.
その結果、本発明化合物は、ヒト膀胱由来培養細胞からの８６Ｒｂ流出を強力
に増加させた。以上の結果から、本発明化合物はヒト膀胱細胞のｍａｘｉ−Ｋチ
ャネル開口作用を有していることが示された。 As a result, the compound of the present invention potently increased 86 Rb efflux from cultured human bladder cells. These results indicate that the compound of the present invention has maxi-K channel opening activity in human bladder cells.
＜ウレタン麻酔ラットの律動的膀胱収縮に対する作用＞
ＳＤ系雌性ラット（約３００ｇ）を使用した。ウレタン麻酔（１．２ｇ／ｋｇ
、腹腔内投与）、自発呼吸下に、外尿道から膀胱内にカテーテルを挿入した。他
端は三方活栓を介して、圧力トランスデューサーおよびインフュージョンポンプ
に連結した。また、右総頸動脈に血圧測定用カテーテルを挿入した。律動的な膀
胱収縮が誘発されるまで、約３８℃に加温した生理食塩水を４．２ｍｌ／ｈｒの
速度で膀胱内に注入した。膀胱内圧の変化は連続的にレコーダーに記録した。律
動的膀胱収縮が安定した後、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化
合物を、あらかじめ十二指腸に装着したカテーテルを介して投与した。評価項目
は膀胱収縮頻度（１０分毎）、膀胱収縮力および平均血圧とし、試験化合物投与
後２時間まで観察した。<Effect on rhythmic bladder contractions in urethane-anesthetized rats> SD female rats (approximately 300 g) were used.
(intraperitoneal administration), a catheter was inserted into the bladder via the external urethra under spontaneous breathing. The other end was connected to a pressure transducer and an infusion pump via a three-way stopcock. A catheter for measuring blood pressure was inserted into the right common carotid artery. Physiological saline heated to approximately 38°C was infused into the bladder at a rate of 4.2 ml/hr until rhythmic bladder contractions were induced. Changes in intravesical pressure were continuously recorded on a recorder. After rhythmic bladder contractions stabilized, the test compound suspended in 0.5% methylcellulose aqueous solution was administered via a catheter previously inserted in the duodenum. Evaluation parameters were bladder contraction frequency (every 10 minutes), bladder contraction force, and mean blood pressure, and observations were conducted for up to 2 hours after test compound administration.
本発明化合物はウレタン麻酔ラットの平均血圧及び膀胱収縮力に変化を及ぼす
ことなく、以上のように膀胱収縮頻度の抑制作用を有していた。 As described above, the compound of the present invention had an inhibitory effect on the frequency of bladder contractions without causing any change in the mean blood pressure or bladder contraction force in urethane-anesthetized rats.
これらの結果から、本発明化合物は頻尿治療剤及び／または尿失禁治療剤とし
て有用であると言える。 From these results, it can be said that the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents for frequent urination and/or urinary incontinence.
以上の結果から、本発明化合物は膀胱平滑筋のｍａｘｉ−Ｋチャネル開口作用
を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用であることが示された。 The above results demonstrate that the compounds of the present invention have a maxi-K channel opening action in bladder smooth muscle and are useful as therapeutic agents for pollakiuria and urinary incontinence.
本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は
、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ス
テアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラ
ビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他
常用のものが挙げられる。 A formulation containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as an active ingredient is prepared using carriers, excipients and other additives that are commonly used in formulations.
The carrier or excipient for the formulation may be either solid or liquid, and examples thereof include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones.
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、ある
いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であ
ってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応
じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１〜１０００ｍｇ、好
ましくは５０〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか又
は成人１人当たり、１日につき１〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分
け静脈内投与されるか、又は、１日１〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される
。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範
囲より少ない量で十分な場合もある。 Administration may be oral in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenterally via injections such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, transdermal administration, etc. The dosage is determined appropriately for each individual case, taking into consideration the symptoms, age, sex, etc. of the patient, but is usually administered orally in the range of 1 to 1000 mg per day, preferably 50 to 200 mg per day per adult, once or several times a day in divided doses, or intravenously in the range of 1 to 500 mg per day per adult, once or several times a day in divided doses, or continuously intravenously for 1 to 24 hours a day. Of course, as mentioned above, the dosage varies depending on various conditions, and in some cases, a dosage less than the above range may be sufficient.
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が
用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような
安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて
もよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 The solid compositions for oral administration according to the present invention may be tablets, powders, granules, etc. In such solid compositions, one or more active substances are dissolved in at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose,
It is mixed with hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicic acid, and magnesium aluminate. The composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as cellulose calcium glycolate, stabilizers such as lactose, and solubilizers such as glutamic acid or aspartic acid, according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤
、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例
えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and contain commonly used inert diluents such as purified water and ethanol. In addition to the inert diluents, these compositions may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, aromatics, and preservatives.
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤
、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び
生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物はさら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいても
よい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は
照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 Injectable preparations for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80. These compositions may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (e.g., lactose), and solubilizers (e.g., glutamic acid, aspartic acid). These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, addition of a sterilizing agent, or irradiation. Alternatively, sterile solid compositions can be prepared and dissolved in sterile water or a sterile injectable solvent prior to use.
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。参考例１
ベンズアルデヒド１０ｍｌのＥｔＯＨ−水（７：３）１００ｍｌ溶液に、マロ
ノニトリル６．５ｇとグリシン０．１ｇを加え、室温で６時間攪拌した。析出し
た結晶をろ取し、得られた結晶をＥｔＯＨ−水（７：３）で洗浄後、減圧下乾燥
し、１３．１ｇのベンジリデンマロノニトリルを得た。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Reference Example 1 : 6.5 g of malononitrile and 0.1 g of glycine were added to 100 ml of a solution of 10 ml of benzaldehyde in EtOH-water (7:3), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with EtOH-water (7:3), and then dried under reduced pressure to obtain 13.1 g of benzylidenemalononitrile.
参考例１と同様にして参考例２〜７の化合物を得た。参考例８
４−アミノメチル安息香酸５．０ｇのジオキサン−水（１：１）４０ｍｌ溶液
に室温で、ＮａＨＣＯ３６．０ｇ、ジターシャリーブチルジカーボネート７．６
ｇのジオキサン２０ｍｌ溶液を順に加え室温で４日間攪拌した。減圧下溶媒を留
去し、塩酸水で中和することで析出する固体を濾過し、減圧下乾燥し、８．０ｇ
のカルボン酸体を得た。カルボン酸体０．８５ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下
で、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール０．６０ｇを加え、５０℃
で４０分間攪拌した。得られる溶液に氷冷下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩０．４３ｇ、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）０．７ｍｌを順に加え室
温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。
得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去する
事によって得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とで０．９８ｇのアミド体を得た。アミド体０．９８ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に
−７８℃で、水素化アルミニウムリチウム０．１２ｇを加え同温で４０分間攪拌
した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ２．０ｇを加え、室温まで昇温し３時間攪拌し
た。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去する事によって０．７６ｇの４−ホルミ
ルベンジルカルバミン酸ターシャリー（ｔ−）ブチルエステルを得た。参考例９
３−ブロモベンジルアミン塩酸塩２．０ｇのジオキサン−水２０ｍｌ（１：１
）溶液に室温で、ＮａＨＣＯ３１．５ｇ、ジｔ−ブチルジカーボネート２．２ｇ
のジオキサン１０ｍｌ溶液を順に加え室温で１日間攪拌した。反応液に水を加え
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去することで、３．０ｇのブロモ体を得た。ブロモ体３．０ｇのＴＨＦ３０ｍ
ｌ溶液に−７８℃で１．５Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液１４ｍｌを加え、同
温で３０分間攪拌した。得られる溶液にＤＭＦ１．７ｍｌのＴＨＦ１０ｍｌ溶液
を−７８℃で加え、−１５℃まで１．５時間かけて昇温した。反応液に塩化アン
モニウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去する事によって得られる残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで０．８９ｇの３−ホルミル
ベンジルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。参考例１０
マロノニトリル９．０ｇに室温で、オルトギ酸エチル１３．５ｍｌとピリジン
（Ｐｙ）５．６ｍｌを加え、１２０℃で３０分間攪拌した。室温まで放冷しＥｔ
ＯＨを加え析出した結晶をろ取し、１０．２ｇの１，１，３，３−テトラシアノ
プロペンピリジン塩を得た。この化合物６．２ｇのアセトン５０ｍｌ溶液に氷冷
下、濃塩酸（ｃ−ＨＣｌ）２０ｍｌを加え５０℃で一晩攪拌した。析出した結晶
をろ取し、得られた結晶をＥｔＯＨで洗浄後、減圧下乾燥し、４．４７ｇの２−
アミノ−６−クロロピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。参考例１１
４−ヒドロキシベンゾニトリル２．０ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に氷冷下、炭酸
カリウム２．８ｇ、臭化ベンジル２．２ｍｌを順に加え室温で１日間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。得られる有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去する事によって４−ベンジ
ルオキシベンゾニトリルを得た。この化合物３．７ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液に氷
冷下、１Ｍ ＢＨ３−ＴＨＦのＴＨＦ溶液２０ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪
拌した。反応液を氷浴につけ冷却し、ＭｅＯＨ１０ｍｌを加え、加熱還流下３０
分間攪拌した。さらに反応液を氷浴につけ冷却し、ｃ−ＨＣｌ２．０ｍｌを加え
、加熱還流下３０分間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出する固体を濾取
することによって４−ベンジルオキシベンジルアミン塩酸塩を得た。４−ベンジ
ルオキシベンジルアミン塩酸塩１．２８ｇのジオキサン−水３０ｍｌ（１：１）
溶液に室温で、ＮａＨＣＯ３０．６５ｇ、ジｔ−ブチルジカーボネート１．３ｇ
のジオキサン５．０ｍｌ溶液を順に加え室温で４．５時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去する事で４−ベンジルオキシベンジル
カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。この化合物１．９６ｇの酢酸エチル２
０ｍｌ溶液に氷冷下、１０％パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）０．２０ｇを加え
、常圧水素下、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、減圧下溶媒を留去する事
によって得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
で１．２１ｇの４−ヒドロキシベンジルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た
。 The compounds of Reference Examples 2 to 7 were obtained in the same manner as in Reference Example 1. Reference Example 8 To a solution of 5.0 g of 4-aminomethylbenzoic acid in 40 ml of dioxane-water (1:1) was added 6.0 g of NaHCO 3 , 7.6 g of di-tert-butyl dicarbonate, and the mixture was stirred at room temperature.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was neutralized with aqueous hydrochloric acid to precipitate a solid, which was filtered and dried under reduced pressure to give 8.0 g.
To a solution of 0.85 g of the carboxylic acid compound in 10 ml of THF was added 0.60 g of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole under ice cooling, and the mixture was heated to 50° C.
The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. 0.43 g of N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 0.7 ml of triethylamine ( Et3N ) were added to the resulting solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (EtOAc).
The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.98 g of an amide compound. 0.12 g of lithium aluminum hydride was added to a solution of 0.98 g of the amide compound in 10 ml of THF at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. 2.0 g of Na2SO4.10H2O was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.76 g of 4-formylbenzylcarbamic acid tert-butyl ester. Reference Example 9: 2.0 g of 3-bromobenzylamine hydrochloride was dissolved in 20 ml of dioxane-water (1:1) to obtain 0.76 g of 4-formylbenzylcarbamic acid tert-butyl ester.
) solution at room temperature, 1.5 g of NaHCO 3 and 2.2 g of di-t-butyl dicarbonate
10 ml of a dioxane solution of each of the above was added in turn, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 3.0 g of the bromo compound.
To the resulting solution, 14 ml of a 1.5 M butyllithium-hexane solution was added at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A solution of 1.7 ml of DMF in 10 ml of THF was added at -78°C, and the mixture was heated to -15°C over 1.5 hours. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.89 g of 3-formylbenzylcarbamic acid t-butyl ester. Reference Example 10 : 13.5 ml of ethyl orthoformate and 5.6 ml of pyridine (Py) were added to 9.0 g of malononitrile at room temperature, and the mixture was stirred at 120°C for 30 minutes. The mixture was allowed to cool to room temperature, and then extracted with Et
OH was added and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 10.2 g of 1,1,3,3-tetracyanopropene pyridine salt. To a solution of 6.2 g of this compound in 50 ml of acetone, 20 ml of concentrated hydrochloric acid (c-HCl) was added under ice cooling and stirred overnight at 50° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with EtOH, and then dried under reduced pressure to obtain 4.47 g of 2-
Amino-6-chloropyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained.Reference Example 11 To a solution of 2.0 g of 4-hydroxybenzonitrile in 20 ml of DMF, 2.8 g of potassium carbonate and 2.2 ml of benzyl bromide were added in this order under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 4-benzyloxybenzonitrile. To a solution of 3.7 g of this compound in 40 ml of THF was added 20 ml of a 1 M BH 3 -THF solution under ice cooling, and the mixture was stirred under heating and reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled in an ice bath, 10 ml of MeOH was added, and the mixture was stirred under heating and reflux for 30 minutes.
The reaction mixture was then cooled in an ice bath, 2.0 ml of c-HCl was added, and the mixture was stirred under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 4-benzyloxybenzylamine hydrochloride. 1.28 g of 4-benzyloxybenzylamine hydrochloride was dissolved in 30 ml of dioxane-water (1:1).
To the solution at room temperature, 0.65 g of NaHCO 3 and 1.3 g of di-t-butyl dicarbonate were added.
5.0 ml of a dioxane solution of each of these compounds was added in turn and stirred at room temperature for 4.5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 4-benzyloxybenzylcarbamic acid t-butyl ester. 1.96 g of this compound was dissolved in 2% ethyl acetate.
To the 100 mL solution was added 0.20 g of 10% palladium on carbon (Pd/C) under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature under atmospheric hydrogen pressure. The reaction mixture was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.21 g of 4-hydroxybenzylcarbamic acid t-butyl ester.
参考例１１と同様にして参考例１２、１３の化合物を得た。参考例１４
３−カルボキシベンズアルデヒド６．０ｇの２９％アンモニア水溶液４０ｍｌ
に０℃で４０％グリオキサール水溶液１１．６ｇを加えた。室温に昇温後、１６
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮しｃ−ＨＣｌにてＰｈ７．０まで中和し、析出
した粗結晶を濾取した。水、ＥｔＯＨで洗浄し５．３ｇの３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）安息香酸（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３１（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．８９（１Ｈ
，ｄｔ），８．１７（１Ｈ，ｔｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ）．）を得た。 The compounds of Reference Examples 12 and 13 were obtained in the same manner as in Reference Example 11. Reference Example 14 : 6.0 g of 3-carboxybenzaldehyde was dissolved in 40 ml of 29% aqueous ammonia.
11.6 g of a 40% aqueous solution of glyoxal was added to the mixture at 0° C. After the mixture was heated to room temperature,
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and neutralized with c-HCl to pH 7.0, and the precipitated crude crystals were collected by filtration. The mixture was washed with water and EtOH to give 5.3 g of 3-(1H-imidazol-2-yl)benzoic acid ( 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.31 (1
H, brs), 7.17 (2H, s), 7.57 (1H, t), 7.89 (1H
, dt), 8.17 (1H, td), 8.55 (1H, d).
この化合物５００ｍｇのＤＭＦ溶液１０ｍｌに室温で１，１’−カルボニルジ
イミダゾール６４６ｍｇを加えた。室温に昇温後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩５２０ｍｇ、Ｅｔ３Ｎ１．０ｍｌを加えて攪拌した。水１０ｍｌ
を加えＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）にて洗浄し
、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）にて乾燥後、溶媒を留去して粗生成物を得た
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し６０
０ｍｇの３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベ
ンズアミド（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３１（３Ｈ，ｓ），３．
５６（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４８−
７．５２（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．）を得
た。 To a solution of 500 mg of this compound in 10 ml of DMF, 646 mg of 1,1'-carbonyldiimidazole was added at room temperature. After warming to room temperature, 520 mg of N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 1.0 ml of EtN were added and stirred.
The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate (MgSO 4 ), and then the solvent was distilled off to obtain a crude product. The obtained crude product was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain a crude product of 60
0 mg of 3-(1H-imidazol-2-yl)-N-methoxy-N-methylbenzamide ( 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.31 (3H, s), 3.
56 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.48-
7.52 (3H, m), 8.16 (1H, m), 8.31 (1H, s).
この化合物３．４ｇのＴＨＦ２０ｍｌの溶液に０℃で水素化ジイソブチルアル
ミニウム（ＤＩＢＡＬ；１Ｍ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）２９ｍｌを加えた。２時
間攪拌後更にＤＩＢＡＬ（１Ｍ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）８ｍｌを加え更に２時
間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（ａｑ．）５ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃにて抽出
した。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥後、溶媒を留去して
粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離精製し２．２ｇの３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
を得た。参考例１５
３−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に室温でＫ２
ＣＯ３２．５ｇ、エチレンカーボネート７．２ｇを加えた。１００℃に昇温後、
３時間攪拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、２．７ｇの３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドを得た。この
化合物２．７ｇのＥｔＯＨ−水（７：３）５０ｍｌにマロノニトリル１．０８ｇ
とグリシン５０ｍｇを加え、室温で一夜攪拌した。ＥｔＯＡｃにて抽出しｂｒｉ
ｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、定量的に２−
［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリルを得た。実施例１
ＭｅＯＨ２０ｍｌに氷冷下、Ｎａ０．７０ｇを加え、室温でＮａが溶解するま
で攪拌した。得られる溶液にマロノニトリル０．８５ｇ、参考例３の化合物２．
０ｇを加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を
ろ取し、得られた結晶を酢酸エチルで再結晶後、減圧下乾燥し、０．２５ｇの２
−アミノ−６−メトキシ−４−（２−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニ
トリルを得た。A solution of 3.4 g of this compound in 20 ml of THF was added to diisobutyl ammonium hydroxide at 0°C.
29 ml of DIBAL (1M in toluene) was added.
After stirring for 2 hours, 8 ml of DIBAL (1M in toluene) was added and the mixture was stirred for another 2 hours.
The mixture was stirred for 1 hour, and 5 ml of 1 M HCl aqueous solution (aq.) was added, followed by extraction with EtOAc.
The organic layer was washed with brine and4After drying, the solvent was evaporated.
A crude product was obtained. The crude product was purified by silica gel column chromatography.
Separated and purified, 2.2 g of 3-(1H-imidazol-2-yl)benzaldehyde
obtained.Reference example 15
2.0 g of 3-hydroxybenzaldehyde in 15 ml of DMF solution at room temperature2
CO32.5 g of ethanol and 7.2 g of ethylene carbonate were added. After heating to 100°C,
The mixture was stirred for 3 hours, and the solvent was removed by distillation, followed by purification by silica gel column chromatography.
As a result, 2.7 g of 3-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde was obtained.
2.7 g of the compound in 50 ml of EtOH-water (7:3)
50 mg of glycine was added and stirred at room temperature overnight.
Wash with ne and MgSO4After drying at 40°C, the solvent was distilled off to obtain a crude product.
The crude product was separated and purified by silica gel column chromatography to quantitatively obtain 2-
[3-(2-hydroxyethoxy)benzylidene]malononitrile was obtained.Example 1Add 0.70 g of Na to 20 ml of MeOH under ice cooling and let it sit at room temperature until the Na dissolves.
The mixture was stirred at rt. To the resulting solution, 0.85 g of malononitrile and Compound 2. of Reference Example 3 were added.
The reaction mixture was poured into ice water and the precipitated crystals were collected.
The crystals were collected by filtration, recrystallized from ethyl acetate, dried under reduced pressure, and 0.25 g of 2
-amino-6-methoxy-4-(2-thienyl)pyridine-3,5-dicarbonyl
Got Trill.
実施例１と同様にして、実施例２を合成した。実施例３
ＭｅＯＨ５０ｍｌに氷冷下、ナトリウムメトキシド４．００ｇ、マロノニトリ
ル３．１９ｇ、２−フルオロベンズアルデヒド３．００ｇを加え、室温で一夜攪
拌した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶をメタノールで洗浄後、減圧下乾
燥し、１．０５ｇの２−アミノ−６−メトキシ−４−（２−フルオロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。 Example 2 was synthesized in the same manner as Example 1. Example 3: 4.00 g of sodium methoxide, 3.19 g of malononitrile, and 3.00 g of 2-fluorobenzaldehyde were added to 50 ml of MeOH under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain 1.05 g of 2-amino-6-methoxy-4-(2-fluorophenyl)
Pyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained.
実施例３と同様にして、実施例４、５を合成した。実施例６
アルゴン雰囲気下、二塩化オキサリル２．８ｇの塩化メチレン７５ｍｌ溶液に
、−７８℃にて、３．４ｇのＤＭＳＯの塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下し、その
まま１０分間攪拌した。次に、同温で２．３ｇのテトラヒドロピラン−２−メタ
ノールの塩化メチレン１５ｍｌ溶液を滴下し、その後室温まで一時間かけて昇温
した後、反応液にＥｔ３Ｎ１０ｇを加えた。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しテトラヒドロピラン
−２−カルボアルデヒドを得た。このものをＭｅＯＨ３０ｍｌに溶解し、これに
、氷冷下でマロノニトリル２．６ｇ、ナトリウムメトキシド３．２ｇの順に加え
た。反応液を室温にて５日間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７３ｇの２−ア
ミノ−４−（２−テトラヒドロピラニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジ
カルボニトリルを得た。実施例７
参考例４の化合物２．０ｇのＥｔＯＨ１０ｍｌ溶液に氷冷下マロノニトリル０
．８５ｇとナトリウムチオメトキシド０．９０ｇを加え、室温で一夜攪拌した。
析出した結晶をろ取し、得られた結晶をＥｔＯＨで洗浄後、減圧下乾燥し、１．
４４ｇの２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−（３−チエニル）ピリジン
−３，５−ジカルボニトリルを得た。 Examples 4 and 5 were synthesized in the same manner as in Example 3. Example 6 : Under an argon atmosphere, a solution of 3.4 g of DMSO in 5 ml of methylene chloride was added dropwise to a solution of 2.8 g of oxalyl dichloride in 75 ml of methylene chloride at -78°C, and the mixture was stirred for 10 minutes. Next, a solution of 2.3 g of tetrahydropyran-2-methanol in 15 ml of methylene chloride was added dropwise at the same temperature, and the mixture was then heated to room temperature over one hour, after which 10 g of Et 3 N was added to the reaction solution. The reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain tetrahydropyran-2-carbaldehyde. This product was dissolved in 30 ml of MeOH, and 2.6 g of malononitrile and 3.2 g of sodium methoxide were added thereto, in that order, under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 5 days, and then poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.73 g of 2-amino-4-(2-tetrahydropyranyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 7: To a solution of 2.0 g of the compound of Reference Example 4 in 10 ml of EtOH was added 0.05 g of malononitrile under ice-cooling.
0.85 g of methylcellulose and 0.90 g of sodium thiomethoxide were added and stirred at room temperature overnight.
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with EtOH, and then dried under reduced pressure.
44 g of 2-amino-6-methylsulfanyl-4-(3-thienyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile were obtained.
実施例７と同様にして、実施例８を合成した。実施例９
マロノニトリル１２ｇの塩化メチレン３００ｍｌ溶液に、氷冷下塩化ベンゾイ
ル２０ｍｌ、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム３．０ｇ、１０Ｍ ＮａＯＨ
ａｑ．４０ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。得られた固体を濾過し、水に溶
解させ、ｃ−ＨＣｌで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濾過、減圧下濃縮することによって２２．６ｇのベンゾイルマ
ロノニトリルを得た。この化合物２２．６ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解さ
せ、五塩化リン５０ｇを加え、加熱還流下一晩攪拌した。減圧下濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１５．２ｇのクロル体を得
た。このクロル体７．２ｇをＥｔＯＨ７０ｍｌ、Ｎａ１．８ｇ、マロノニトリル
２．６ｇから調製したマロノニトリルナトリウム塩のＥｔＯＨ溶液と氷冷下１日
間反応させることによって７．４４ｇのテトラシアノ体を得た。このテトラシア
ノ体１．０ｇのアセトン２０ｍｌ溶液に氷冷下、ｃ−ＨＣｌ５．０ｍｌを加え５
０℃で４．５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶をＥｔＯＨで
洗浄後、減圧下乾燥し、０．９５ｇの２−アミノ−６−クロロ−４−フェニルピ
リジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。 Example 8 was synthesized in the same manner as Example 7. Example 9 : To a solution of 12 g of malononitrile in 300 ml of methylene chloride, 20 ml of benzoyl chloride, 3.0 g of benzyltriethylammonium chloride, and 40 ml of 10 M NaOH aqueous solution were added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting solid was filtered, dissolved in water, neutralized with c-HCl, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 22.6 g of benzoylmalononitrile. 22.6 g of this compound was dissolved in 200 ml of methylene chloride, and 50 g of phosphorus pentachloride was added. The mixture was heated under reflux and stirred overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain 15.2 g of the chlorinated form. 7.2 g of this chlorinated compound was reacted with an EtOH solution of malononitrile sodium salt prepared from 70 ml of EtOH, 1.8 g of Na, and 2.6 g of malononitrile for 1 day under ice-cooling to obtain 7.44 g of a tetracyano compound. 5.0 ml of c-HCl was added to a solution of 1.0 g of this tetracyano compound in 20 ml of acetone under ice-cooling, and the mixture was stirred for 5 days.
The mixture was stirred for 4.5 hours at 0° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with EtOH, and then dried under reduced pressure to obtain 0.95 g of 2-amino-6-chloro-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile.
実施例９と同様にして、実施例１０を合成した。実施例１１
プロパルギルアルコール２０２ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に氷冷下、６０％水素
化ナトリウム（ＮａＨ）１４５ｍｇを加え室温で１０分間攪拌した。得られる溶
液に実施例１０の化合物５００ｍｇを氷冷下にて加え、室温で２時間攪拌した。
さらに、反応液にプロパルギルアルコール４０４ｍｇと６０％ＮａＨ２９０ｍｇ
を加え、１時間攪拌後、氷を加えた。反応液を塩酸水で酸性とした後、析出する
固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄した。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶す
ることによって３０８ｍｇの２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−
（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを
得た。実施例１２
実施例１０の化合物５００ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に氷冷下、２，２−ジフル
オロエタノール４４４ｍｇと６０％ＮａＨ２７８ｍｇを加えた。反応液を室温で
３時間攪拌した後、氷を加えた。析出する固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄し
た。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶することによって３０６ｍｇの２−アミ
ノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フルオロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例１３
エチレングリコール１０ｍｌに室温で、Ｎａ０．１０ｇを加え、６０℃でＮａ
が溶解するまで攪拌した。得られる溶液に実施例９の化合物０．３０ｇを加え、
室温で１日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し、得られた固
体をＥｔＯＨから再結晶することによって、０．２８ｇの２−アミノ−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリルを
得た。実施例１４
実施例１３の化合物３１０ｍｇ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−バリン３８０ｍ
ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
ＷＳＣ・ＨＣｌ）３５０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）５０ｍ
ｇおよびＤＭＦ６ｍｌの混合物を室温下終夜攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、
残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後
、減圧下濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：クロロホルム＝１：４）で精製する事により、４６１ｍｇの２−｛（２
−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−６−イル）オキシ｝エチ
ル（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタノアート（１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８７（６Ｈ，ｄ），１．９７−２．０８
（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．６４（４Ｈ，
ｍ），５．０３（２Ｈ，ｂｒｍ），７．２８−７．７１（１１，ｍ），８．０２
（２Ｈ，ｂｒｓ）．）を得た。Example 10 was synthesized in the same manner as in Example 9.Example 11
202 mg of propargyl alcohol in 5 ml of DMF was cooled on ice and diluted with 60% hydrogen
145 mg of sodium chloride (NaH) was added and stirred at room temperature for 10 minutes.
To the solution was added 500 mg of the compound of Example 10 under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
Furthermore, 404 mg of propargyl alcohol and 290 mg of 60% NaH were added to the reaction mixture.
After stirring for 1 hour, ice was added. The reaction mixture was acidified with hydrochloric acid, and then precipitated.
The solid was collected by filtration and washed with water and hexane. The obtained solid was recrystallized from EtOH.
308 mg of 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-
(Prop-2-yn-1-yloxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile
Got it.Example 12
500 mg of the compound of Example 10 was dissolved in 5 ml of DMF and cooled with ice to give 2,2-difluoromethylpropional.
444 mg of diethanol and 278 mg of 60% NaH were added, and the reaction mixture was stirred at room temperature.
After stirring for 3 hours, ice was added and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water and hexane.
The resulting solid was recrystallized from EtOH to give 306 mg of 2-aminopropanol.
6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine
Diene-3,5-dicarbonitrile was obtained.Example 13
Add 0.10 g of Na to 10 ml of ethylene glycol at room temperature and heat to 60°C.
The resulting solution was stirred until dissolved. 0.30 g of the compound of Example 9 was added to the resulting solution.
The mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration.
The compound was recrystallized from EtOH to give 0.28 g of 2-amino-6-(2
-hydroxyethoxy)-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile
Got it.Example 14
310 mg of the compound of Example 13, 380 mg of N-carbobenzoxy-L-valine
g. 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (
WSC·HCl) 350 mg, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 50 m
A mixture of 6 ml of toluene and 6 ml of DMF was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure.
The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was extracted with anhydrous MgSO4After drying with
The residue was purified by silica gel column chromatography (acetic acid
ethyl acetate:chloroform=1:4) to give 461 mg of 2-{(2
-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-6-yl)oxy}ethyl
(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-methylbutanoate (1
H-NMR (DMSO-d6): δ0.87 (6H, d), 1.97-2.08
(1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.34-4.64 (4H,
m), 5.03 (2H, brm), 7.28-7.71 (11, m), 8.02
(2H, brs).
この化合物４０６ｍｇ、ＴＨＦ５０ｍｌ、炭素上１０％パラジウム触媒−５０
％水４００ｍｇ、ＭｅＯＨ３０ｍｌおよび１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．１ｍｌの混合物
をＰａｒｒ装置で３ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下に１時間攪拌した。反応混合物をセ
ライト上濾過した後、減圧下濃縮した。残留物にクロロホルムを加え、重曹水で
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：クロロホルム＝３：９７）で精製する事に
より、２−［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イ
ル）オキシ］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノアート１１３ｍｇを
得た。この化合物にＭｅＯＨおよびシュウ酸２６ｍｇを加え溶解後、溶媒を減圧
留去した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、１２２ｍｇの２−
［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ
］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノアート１シュウ酸塩１２２ｍｇ
を得た。実施例１５
実施例１３の化合物３４８ｍｇ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン４４０ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ３９０ｍｇ、ＤＭＡＰ５０ｍｇおよび
ＤＭＦ６ｍｌの混合物を室温下２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：クロロ
ホルム＝３：１７）で精製することにより、６３５ｍｇの２−［（２−アミノ−
３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−６−イル）オキシ］エチル（Ｓ）−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノアート（１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（９Ｈ，ｓ），２．８０−３．０３（２
Ｈ，ｍ），４．１３−４．６２（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ）
，７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，
ｂｒｓ）．）を得た。 This compound (406 mg), THF (50 ml), 10% palladium on carbon catalyst (50%)
A mixture of 400 mg of 6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin- 2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3 -methylbutanoate was obtained by dissolving this compound in MeOH and 26 mg of oxalic acid. The solvent was then distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were washed with ethyl acetate to obtain 122 mg of 2-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-methylbutanoate.
[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-methylbutanoate monooxalate 122 mg
Example 15 A mixture of 348 mg of the compound of Example 13, 440 mg of N-(t-butoxycarbonyl)-L-phenylalanine, 390 mg of WSC.HCl, 50 mg of DMAP, and 6 ml of DMF was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAc:chloroform = 3:17) to give 635 mg of 2-[(2-amino-
3,5-dicyano-4-phenylpyridin-6-yl)oxy]ethyl (S)-
2-(t-butoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoate ( 1 H-
NMR (DMSO- d6 ): δ1.31 (9H, s), 2.80-3.03 (2
H, m), 4.13-4.62 (5H, m), 7.15-7.28 (5H, m)
, 7.32 (1H, d), 7.46-7.60 (5H, m), 8.02 (2H,
brs).) was obtained.
この化合物５７５ｍｇ、ＭｅＯＨ３０ｍｌおよび４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶
液６ｍｌの混合物を室温乃至還流下２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
し、析出した結晶をＥｔＯＡｃで洗浄することにより、４０１ｍｇの２−［（２
−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−６−イル）オキシ］エチ
ル（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート１塩酸塩１水和物を得た。
実施例１６
実施例４の化合物３．００ｇのＭｅＯＨ１０ｍｌ溶液に濃硫酸２ｍｌを加え、
５時間加熱環流下攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、
２．６０ｇの４−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン−４
−イル）安息香酸メチルエステルを得た。実施例１７
実施例７７の化合物１．３ｇのジクロロメタン４０ｍｌの懸濁液に、氷冷下１
．１ｇのメタクロロ過安息香酸を加え１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残さをＥｔＯＨで再結晶して０．５７ｇの２−アミノ
−６−メタンスルフィニル−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボニトリルを得た。実施例１８
実施例１７の化合物４００ｍｇのプロパン−２−オール６ｍｌ溶液に６０ｍｇ
の６０％ＮａＨを加え、１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ沈殿物を濾取し、Ｅ
ｔＯＨで再結晶して１４０ｍｇの２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−
６−イソプロポキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例１９
実施例１の化合物５００ｍｇのＰｙ１０ｍｌ溶液に無水酢酸５ｍｌ、ＤＭＡＰ
２５ｍｇを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さをＥｔＯＨか
ら再結晶して３７０ｍｇのＮ−（３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−チオフ
ェン−２−イルピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。実施例２０
実施例４の化合物７．００ｇのｔ−ブチルアルコール溶液にアジ化ジフェニル
ホスホリル８．４７ｇとＥｔ３Ｎ３．１２ｇを加え、環流下５時間攪拌した。反
応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、５．７５ｇの［４−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メ
トキシピリジン−４−イル）−フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得
た。このもののジオキサン溶液に、４Ｍ ＨＣｌ−酢酸溶液１０ｍｌを加え、５
０℃で２時間加熱攪拌した。さらに反応液に４Ｍ ＨＣｌ−酢酸溶液１０ｍｌを
加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した結晶をろ取
した。結晶をＭｅＯＨに懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．を加えｐＨを１０とし
て２時間室温で攪拌し、結晶を濾取した。結晶をＭｅＯＨ中に加え、さらに４Ｍ
ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液６．０ｍｌを加えた。反応液を濃縮後、残さの結晶を
ＭｅＯＨで洗浄し１２４０ｍｇの２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−６
−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル１塩酸塩１水和物を得た。実施例２１
実施例５の化合物１．００ｇに酢酸１０ｍｌ、ｃ−ＨＣｌ２ｍｌを加え、１０
０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に室温に戻し析出した結晶をろ取した。アセ
トン−水より再結晶し４１６ｍｇの２−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−
６−ヒドロキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例２２
実施例５の化合物５００ｍｇに１．５Ｍ ＫＯＨのＭｅＯＨ−水溶液２．２ｍ
ｌとＭｅＯＨ２０ｍｌを加え、６０℃で３時間加熱攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ ａ
ｑ．で中和し析出した結晶をろ取した。アセトン−水より再結晶し２１８ｍｇの
４’−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−ヒドロキシピリジン−４−イル）
アセトアニリドを得た。実施例２３・２４
実施例８の化合物１．０ｇのジブロモメタン３０ｍｌの縣濁液に、６ｍｌの亜
硝酸イソアミルを加え３日間攪拌した。反応液から沈殿物を濾取し、これをＥｔ
ＯＨで再結晶して０．０８７ｇの２−ヒドロキシ−６−メチルスルファニル−４
−チオフェン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル（実施例２３）を
得た。また母液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、１．９ｇの２−ブロモ−６−メチルスルファニル−４−チオフェン−
２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル（実施例２４）を得た。実施例２５・２６・２７
実施例２の化合物１６ｇのジブロモメタン５００ｇの縣濁液に、４７ｍｌの亜
硝酸イソアミルを加え１０日間攪拌した。反応液から沈殿物を濾取し、これをＥ
ｔＯＨで再結晶して０．２７ｇの２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェニル
ピリジン−３，５−ジカルボニトリル（実施例２５）を得た。また母液を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．９ｇの２
−メトキシ−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル（実施例２６）
と３．５ｇの２−ブロモ−６−メトキシ−４−フェニルピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリル（実施例２７）を得た。実施例２８
参考例５の化合物０．９５ｇを原料とし、実施例１と同様に合成した０．８８
ｇの２−アミノ−６−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル０．８８ｇのＥｔＯＡｃ１０
ｍｌ溶液に、氷冷下４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液４．０ｍｌを加え室温で１日
間攪拌した。析出した固体を濾取し、水に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で中
和した。得られる固体を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄後、減圧下乾燥し、０．３７ｇ
の２−アミノ−４−（４−アミノメチルフェニル）−６−メトキシピリジン−３
，５−ジカルボニトリルを得た。この化合物０．３７ｇのＥｔＯＨ１５ｍｌ溶液
に室温で、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１．０ｍｌを加え、加熱還流し溶解さ
せた。熱時濾過後、減圧下溶媒を留去する事によって得られる結晶をＥｔＯＨで
洗浄後、減圧下乾燥し、０．２７ｇの２−アミノ−４−（４−アミノメチルフェ
ニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル１塩酸塩を得た。実施例２９
実施例７９の化合物１．０ｇのＥｔＯＨ４０ｍｌ−水１０ｍｌの混合溶液にＮ
ａＯＨ１．０ｇを加え３時間攪拌した。反応液をｃ−ＨＣｌで酸性とし、生じた
沈殿を濾取した。これをＥｔＯＨで再結晶して２５１ｍｇの４−（２−アミノ−
３，５−ジシアノ−６−メチルスルファニルピリジン−４−イル）安息香酸を得
た。実施例３０
実施例８３の化合物５００ｍｇのジオキサン２０ｍｌ溶液に、６Ｍ ＨＣｌ
ａｑ．８ｍｌを加え、７０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
さをＥｔＯＨで洗い、洗浄液を濃縮した。残さの結晶をエーテルで洗浄し１２５
ｍｇの３−［２−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メチルスルファニルピ
リジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピオン酸を得た。実施例３１
実施例１９９の化合物０．３３ｇに室温で、２５％臭化水素酸−酢酸溶液５ｍ
ｌを加え１１０℃で１日間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、得られる結晶を
濾取し、減圧下乾燥することで０．０８ｇの３−［（６−アミノ−３，５−ジシ
アノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ］安息香酸を得た。実施例３２
３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発
原料とし、実施例６と同様に合成した、３−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−
６−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７３−
１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５
（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．９２−４．０６（５Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）．）３００
ｍｇを、２ｍｌのトリフルオロ酢酸に氷冷下加え３０分間攪拌した。反応液に１
Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．２０ｍｌを加え、生じた沈殿を濾取しＥｔＯＨで再結晶し
て１００ｍｇの２−アミノ−６−メトキシ−４−ピペリジン−３−イルピリジン
−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例３３
実施例３５７の化合物を原料とし、実施例１１と同様に合成した、２−（２−
メチルプロパン−２−イルオキシエトキシ）−６−メトキシ−４−フェニルピリ
ジン−３，５−ジカルボニトリル（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２
４（９Ｈ，ｓ），３．７４−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４
．５５−４．６４（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（５Ｈ，ｍ）．）０．２０
ｇにトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１３ｇの２−
（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシ−４−フェニルピリジン−３，５−
ジカルボニトリルを得た。実施例３４
３−カルボキシルベンズアルデヒドを出発原料とし、実施例３と同様に合成し
た、３−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン−４−イル）
安息香酸（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９２（３Ｈ，ｓ），７．６
８−７．８２（２Ｈ，ｄｍ），８．０２−８．３６（４Ｈ，ｍ），１３．３（１
Ｈ，ｂｒｓ）．）２．８０ｇのＭｅＯＨ６０ｍｌ溶液に濃硫酸１ｍｌを加え、加
熱環流下一夜攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した結晶をろ取し、２．４１
ｇの３−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン−４−イル）
安息香酸メチルを得た。この化合物４０ｇのＴＨＦ溶液６０ｍｌにＤＩＢＡＬ（
１Ｍ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）２５ｍｌを、０〜−５℃で滴下し、同温で１時間
攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
相をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さの結
晶をＭｅＯＨで洗浄し、１．４０ｇの２−アミノ−４−［３−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例３５
３−ニトロベンズアルデヒドを原料とし、実施例７と同様に合成した、２−ア
ミノ−６−メチルスルファニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボニトリル（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６７（３Ｈ，ｓ
），７．８９（１Ｈ，ｔ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｂｒｓ）
，８．４４（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｍ））５００ｍｇのＴＨＦ溶液に１
０％ Ｐｄ／Ｃ ５０ｍｇを加え、水素ガス中室温で３時間攪拌し、水素添加し
た。濾過後、ろ液に１０％ Ｐｄ／Ｃ ２００ｍｇを加え、水素ガス中室温で１
時間攪拌し、水素添加した。濾過後、ろ液に１０％ Ｐｄ／Ｃ ２００ｍｇを加
え、水素ガス中室温で５時間攪拌し、水素添加した。濾過後、ろ液を濃縮し、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたアニリン体をク
ロロホルム−ＭｅＯＨ中に加え、さらに４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．５５
ｍｌを加えた。反応液を濃縮後、残さの結晶をエタノールで洗浄し１７０ｍｇの
２−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−６−メチルスルファニルピリジン−
３，５−ジカルボニトリル１塩酸塩を得た。実施例３６
実施例２０の化合物１７０ｍｇのＰｙ溶液５ｍｌに室温でモルホリン−４−カ
ルボニルクロリド９７ｍｇを加え、６日間室温で攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣ
ｌ ａｑ．を加え酸性とした後、結晶を濾取した。得られた結晶をＴＨＦで洗浄
し１０１ｍｇの４’−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン
−４−イル）モルホリン−４−カルボキサニリドを得た。実施例３７
実施例１００の化合物５００ｍｇのＤＭＦ溶液に２−ジエチルアミノ−１−ク
ロロエタン塩酸塩３２３ｍｇと、Ｋ２ＣＯ３５１６ｍｇを加え、室温で１時間、
７０℃で３０分攪拌した。さらに２−ジエチルアミノ−１−クロロエタン塩酸塩
６４ｍｇと、Ｋ２ＣＯ３１０３ｍｇを加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に
水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥後、濾過した。濾液に４Ｍ ＨＣｌ ａｑ．１ｍｌを加え、減圧濃縮した。
残さをエーテル−ＥｔＯＨで結晶化し、４８０ｍｇの２−アミノ−４−［４−（
２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３，５−ジ
カルボニトリル１塩酸塩を得た。実施例３８
実施例２０の化合物５００ｍｇのＰｙ溶液に室温でメタンスルホニルクロリド
２２８ｍｇを加え、一夜室温で攪拌し後、反応液に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え
酸性とした後、結晶を濾取した。得られた結晶をアセトニトリルで再結晶し２８
６ｍｇのＮ−［４−（２−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン−
４−イル）−フェニル］メタンスルホンアミドを得た。実施例３９
１−トリチルピペリジン−４−イルメタノール２．０ｇを原料とし、実施例６
と同様にして合成した、２−アミノ−６−メトキシ−４−（１−トリチルピペリ
ジン−４−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを２０ｍｌのアセトンに
溶解し、ｃ−ＨＣｌ５ｍｌを加え、生じた沈殿を濾取しＥｔＯＨで再結晶して６
３２ｍｇの２−アミノ−６−メトキシ−４−ピペリジン−４−イルピリジン−３
，５−ジカルボニトリル１塩酸塩２水和物を得た。実施例４０
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールと実施例９の化合
物とを原料とし、実施例１１と同様にして合成した、２−アミノ−６−［（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−４−フェニルピ
リジン−３，５−ジカルボニトリル（１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３
０（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３
．９５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（５Ｈ，
ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｂｒｓ）．）１．０９ｇのＥｔＯＨ１５ｍｌ溶液に
氷冷下で、ｃ−ＨＣｌ１．０ｍｌを加え室温で１日間攪拌した。反応液を減圧下
濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去する事によって得られる残留物をＥｔＯ
Ａｃで再結晶することによって０．７５ｇの２−アミノ−６−（２，３−ジヒド
ロキシプロポキシ）−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た
。実施例４１
マロノニトリル５．０ｇのジエチルエーテル８０ｍｌ溶液に氷冷下、ＥｔＯＨ
４．５ｍｌ、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１９ｍｌを加え、４℃で一晩攪拌し
た。析出した固体を濾過することによって５．７ｇの２−シアノアセトイミダー
トエチルエステル塩酸塩を得た。ベンズアルデヒド１．０ｍｌのＥｔＯＨ１５ｍ
ｌ溶液に室温で、この化合物３．５ｇと酢酸アンモニウム５．５ｇを加え、加熱
還流下で一日間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した結晶をろ取し、得ら
れた結晶をＥｔＯＨで洗浄後、減圧下乾燥し、０．６７ｇの２，６−ジアミノ−
４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例４２
（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メタノールと実施例１０とを原料とし
、実施例１１と同様に合成した、２−アミノ−６−（１−ベンジルピペリジン−
２−イルメトキシ）−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボニトリル２．２ｇのＭｅＯＨ４０ｍｌ溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ ２．０ｇを加
え、水素雰囲気下室温にて２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製した。４Ｍ ＨＣｌ−Ｅ
ｔＯＡｃ溶液２ｍｌを加え得られた粗結晶をＥｔＯＡｃにて洗浄し２２４ｍｇの
２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−２−イルメト
キシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル１塩酸塩を得た。実施例４３
実施例３５７の化合物０．２０ｇのＤＭＦ溶液に、室温でフッ化カリウム０．
４４ｇを加え４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、ＥｔＯＨで再結晶して２７ｍｇの２−フルオロ−６−
メトキシ−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例４４
実施例８の化合物０．５０ｇのジクロロメタン１００ｍｌの縣濁液に、１．０
ｇのメタクロロ過安息香酸を加え１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残さをＥｔＯＨで再結晶して０．１８ｇの２−アミノ−
６−メタンスルホニル−４−チオフェン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボ
ニトリルを得た。実施例４５
実施例７の化合物７００ｍｇのＤＭＦ溶液に、６０％ＮａＨ１０２ｍｇを加え
、塩化メタンスルホニル３５３ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。さらに６０
％ＮａＨ１０２ｍｇを加え室温で１時間攪拌した後、水と１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．
を加え、析出した結晶をろ取した。結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、４０ｍｇのＮ−（３，５−ジシアノ−６−メチルスルファニル−４−
チオフェン−３−イルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。実施例４６
参考例４の化合物を原料とし、実施例１と同様に合成した２−アミノ−６−メ
トキシ−４−チオフェン−３−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル（１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ
），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ）．）６００ｍｇのエチレ
ングリコール４ｇ溶液に、６０％ＮａＨ１２８ｍｇを加え１１０度で２０分攪拌
した。反応液を水と１Ｍ ＨＣｌ４ｍｌとクロロホルムに注ぎ、生じた沈殿を濾
取した。得られた固体をエタノールより再結晶し、２１８ｍｇの２−アミノ−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−チオフェン−３−イルピリジン−３，５−
ジカルボニトリル２１８ｍｇを得た。実施例４７
実施例３５７の化合物０．２０ｇをエチレンジアミン３ｍｌに加え、室温で２
０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、沈殿物を濾取した。これをＥｔＯＨ３ｍｌ
に溶解させ４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液３ｍｌを加え生じた結晶を濾取して７
５ｍｇの２，６−ビス（２−アミノエチルアミノ）−４−フェニルピリジン−３
，５−ジカルボニトリル２塩酸塩を得た。実施例４８
実施例１４４の化合物５００ｍｇと１，１’−カルボニルジイミダゾール５５
１ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を５０℃で１時間攪拌した。この溶液に、別途調整し
たグアニジン塩酸塩４８７ｍｇと６０％ＮａＨ１９６ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を
加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。結晶
をＥｔＯＨに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液２ｍｌを加え析出した結晶
を濾取した。結晶をＥｔＯＨで洗浄し、４００ｍｇのＮ−［３−（２−アミノ−
３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾイル］グアニジン
１塩酸塩を得た。実施例４９
オキシ塩化リン１０ｍｌに実施例１４５の化合物２５０ｍｇを加え、９０℃で
２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水とＥ
ｔＯＨで洗浄し、２１０ｍｇの２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−６−
メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例５０
実施例１０２の化合物３００ｍｇを酢酸５ｍｌに溶解し、次いで２，５−ジメ
トキシテトラヒドロフラン１８０ｍｇを加え、６０℃にて２時間攪拌した。減圧
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し８９ｍｇの２−アミノ
−６−メトキシ−４−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ピリジン
−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例５１
実施例３３４の化合物５００ｍｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、次いでヘキサ
ン−２，５−ジオン１６０ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇを加え、２時
間加熱還流した。室温に冷却後、１Ｍ ＮａＯＨを加えＥｔＯＡｃにて抽出した
。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び再結晶にて精製
して１５０ｍｇの２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−［３−（２，５
−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］ピリジン−３，５−ジカル
ボニトリルを得た。実施例５２
６０％ＮａＨ２．３ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液にＮｉ（ＯＡｃ）２１．６６ｇ、
３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン２．２ｍｌを順に加え６５℃で２時間攪
拌した。室温まで放冷し、実施例７６の化合物０．５０ｇを加え、６５℃で一晩
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られる有機層を、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。減圧下溶媒を留去
することによって得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、ＥｔＯＨで再結晶することによって０．２６ｇの２−アミノ−６−［（１−
メチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−フェニルピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリルを得た。実施例５３
実施例１２６の化合物５．００ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、次いでｃ−ＨＣ
ｌ１０ｍｌを加え、１００℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に水
を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水、ＥｔＯＨで洗浄し、４．
２８ｇの２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシピ
リジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例５４
実施例５３の化合物２．００ｇをオキシ塩化リン３０ｍｌに溶解し、８０℃に
て２４時間攪拌した。溶媒留去後、氷水を加え、析出した結晶をろ取した。得ら
れた結晶を水、ＥｔＯＨで洗浄し、２．１３ｇの２−アミノ−６−クロロ−４−
（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。
実施例５５
実施例３５２の化合物０．２０ｇを５．０ｍｌの酢酸に溶解させ、０．２０ｇ
の還元鉄を加え５０℃にて３時間攪拌し、その後室温で終夜攪拌した。不溶物を
濾過し、減圧下溶媒を留去することによって得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することによって、化合物を０．１２ｇ得た。得られ
た化合物をＥｔＯＨに懸濁させ４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを作用させることによ
って０．１１ｇの２−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−６−［（ピリジン
−３−イル）スルファニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル２塩酸塩を得
た。実施例５６
実施例５５の化合物１．０ｇをジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、ホルマリン
２６２ｍｇ、酢酸０．３７ｍｌを加え、３０分攪拌した。トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム１．４ｇを加え、１時間攪拌後、水を加えＥｔＯＡｃにて抽出
した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、４Ｍ Ｈ
Ｃｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、３０分間攪拌後溶媒を留去し、再結晶にて精製し
７９ｍｇの２−アミノ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−６−［（ピリジ
ン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル２塩
酸塩を得た。実施例５７
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−６−カルボン酸
４００ｍｇのＴＨＦ溶液に室温でＣＤＩを加えた。５０℃に加温後１０分間攪拌
した。０℃に冷却後、水１ｍｌ、水素化ホウ素ナトリウム１６８ｍｇを加え１時
間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥後、濾過して減圧濃縮した。得られた粗生成をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−２，３
−ジヒドロインドール（ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４９．（Ｍ＋））４００ｍｇ
を得た。 A mixture of 575 mg of this compound, 30 ml of MeOH, and 6 ml of 4M HCl-EtOAc solution was stirred at room temperature or under reflux for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with EtOAc to obtain 401 mg of 2-[(2
[0047] To obtain [(S)-2-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-6-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate monohydrochloride monohydrate,
Example 16 To a solution of 3.00 g of the compound of Example 4 in 10 ml of MeOH was added 2 ml of concentrated sulfuric acid.
The mixture was stirred under reflux for 5 hours, cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration.
2.60 g of 4-(2-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridine-4
Example 17 : To a suspension of 1.3 g of the compound of Example 77 in 40 ml of dichloromethane, 1
1 g of metachloroperbenzoic acid was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from EtOH to give 0.57 g of 2-amino-6-methanesulfinyl-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-
Example 18: 60 mg of the compound of Example 17 was dissolved in 6 ml of propan-2-ol.
The reaction mixture was poured into water and the precipitate was collected by filtration.
Recrystallization from HCl gave 140 mg of 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-
6-isopropoxypyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 19 To a solution of 500 mg of the compound of Example 1 in 10 ml of Py, 5 ml of acetic anhydride and DMAP were added.
25 mg of N-(3,5-dicyano-6-methoxy-4-thiophen-2-ylpyridin-2-yl)acetamide was added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was recrystallized from EtOH to obtain 370 mg of N-(3,5-dicyano-6-methoxy-4-thiophen-2-ylpyridin-2-yl)acetamide. Example 20 : To a t-butyl alcohol solution of 7.00 g of the compound of Example 4, 8.47 g of diphenylphosphoryl azide and 3.12 g of Et3N were added, and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine and extracted with anhydrous M
The extract was dried over SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.75 g of [4-(2-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridin-4-yl)-phenyl]carbamic acid t-butyl ester. To a dioxane solution of this product, 10 ml of 4 M HCl-acetic acid solution was added, and 5.75 g of t-butyl ester was added.
The mixture was heated and stirred at 0°C for 2 hours. 10 ml of 4M HCl-acetic acid solution was then added to the reaction mixture, and the mixture was heated and stirred at 50°C for 3 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were suspended in MeOH, and 1M NaOH aqueous solution was added to adjust the pH to 10. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the crystals were collected by filtration. The crystals were added to MeOH, and 6.0 ml of 4M HCl-EtOAc solution was added. The reaction mixture was concentrated, and the residual crystals were washed with MeOH to obtain 1240 mg of 2-amino-4-(4-aminophenyl)-6 ...
Example 21 To 1.00 g of the compound of Example 5, 10 ml of acetic acid and 2 ml of c-HCl were added, and 10 ml of acetic acid was added.
The reaction mixture was heated and stirred at 0°C for 2 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from acetone-water to give 416 mg of 2-amino-4-(4-aminophenyl)-
6-hydroxypyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 22 500 mg of the compound of Example 5 was dissolved in 2.2 ml of 1.5 M KOH in MeOH.
1M HCl and 20 ml of MeOH were added, and the mixture was heated and stirred at 60°C for 3 hours.
The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from acetone-water to give 218 mg of 4'-(2-amino-3,5-dicyano-6-hydroxypyridin-4-yl)
To a suspension of 1.0 g of the compound of Example 8 in 30 ml of dibromomethane was added 6 ml of isoamyl nitrite and the mixture was stirred for 3 days. The precipitate was collected by filtration from the reaction mixture and then dissolved in Et
0.087 g of 2-hydroxy-6-methylsulfanyl-4-
The mother liquor was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.9 g of 2-bromo-6-methylsulfanyl-4-thiophene-2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile (Example 23).
2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile (Example 24) was obtained. Examples 25, 26, and 27: 47 ml of isoamyl nitrite was added to a suspension of 16 g of the compound of Example 2 in 500 g of dibromomethane, and the mixture was stirred for 10 days. The precipitate was collected by filtration from the reaction solution and then subjected to E
The mother liquor was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.9 g of 2-hydroxy-6-methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile (Example 25).
-Methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile (Example 26)
3.5 g of 2-bromo-6-methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile (Example 27 ) was obtained.
g of 2-amino-6-methoxy-4-(4-t-butoxycarbonylaminomethyl)phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile, 0.88 g of EtOAc,
To the 1 ml solution, 4.0 ml of 4M HCl-EtOAc solution was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The precipitated solid was collected by filtration, dissolved in water, and neutralized with aqueous sodium carbonate solution. The resulting solid was collected by filtration, washed with EtOH, and dried under reduced pressure to give 0.37 g.
2-amino-4-(4-aminomethylphenyl)-6-methoxypyridine-3
,5-dicarbonitrile was obtained. To a solution of 0.37 g of this compound in 15 ml of EtOH was added 1.0 ml of 4M HCl-EtOAc solution at room temperature, and the mixture was heated to reflux to dissolve. After hot filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals, which were washed with EtOH and then dried under reduced pressure to obtain 0.27 g of 2-amino-4-(4-aminomethylphenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile monohydrochloride. Example 29 : To a mixed solution of 1.0 g of the compound of Example 79 in 40 ml of EtOH and 10 ml of water, N
1.0 g of 4-(2-amino-HEXAF)-1.0 g was added and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was acidified with c-HCl, and the resulting precipitate was collected by filtration. This was recrystallized with EtOH to give 251 mg of 4-(2-amino-HEXAF)-1.0 g ...
3,5-dicyano-6-methylsulfanylpyridin-4-yl)benzoic acid was obtained. Example 30 : To a solution of 500 mg of the compound of Example 83 in 20 ml of dioxane was added 6 M HCl.
8 ml of aq. was added, and the mixture was heated and stirred at 70° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with EtOH, and the washings were concentrated. The crystals of the residue were washed with ether and
Example 31 To 0.33 g of the compound of Example 199 was added 5 ml of a 25% hydrobromic acid-acetic acid solution at room temperature to obtain 3-[2-(2-amino-3,5-dicyano-6-methylsulfanylpyridin-4-yl)-1H-pyrrol-1-yl]propionic acid.
The reaction mixture was cooled to room temperature, and the resulting crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 0.08 g of 3-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]benzoic acid. Example 32 3-(2-amino-3,5-dicyano-)-4-phenylpyridin-2-yloxy]benzoic acid was synthesized in the same manner as in Example 6 using 3-hydroxymethylpiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester as a starting material.
6-Methoxypyridin-4-yl)piperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester ( 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.42 (9H, s), 1.73-
1.92 (2H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.55-2.65
(1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.25-3.30 (1H,
m), 3.92-4.06 (5H, m), 7.90 (2H, brs). )300
1 mg of the product was added to 2 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling and stirred for 30 minutes.
20 ml of M NaOH aq. was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized with EtOH to obtain 100 mg of 2-amino-6-methoxy-4-piperidin-3-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 33 Using the compound of Example 357 as a starting material, 2-(2-
Methylpropan-2-yloxyethoxy)-6-methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile ( 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.2
4 (9H, s), 3.74-3.81 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4
．． 55-4.64 (2H, m), 7.51-7.57 (5H, m). )0.20
5 ml of trifluoroacetic acid was added to 1 g of the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.13 g of 2-
(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-phenylpyridine-3,5-
Example 34 3-(2-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridin-4-yl) dicarbonitrile was obtained in the same manner as in Example 3, except that 3-carboxybenzaldehyde was used as a starting material.
Benzoic acid ( 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ3.92 (3H, s), 7.6
8-7.82 (2H, dm), 8.02-8.36 (4H, m), 13.3 (1
To a solution of 2.80 g of methylparaben (H, brs) in 60 ml of MeOH was added 1 ml of concentrated sulfuric acid, and the mixture was stirred overnight under reflux. The reaction mixture was returned to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration.
g of 3-(2-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridin-4-yl)
Methyl benzoate was obtained. 40 g of this compound was dissolved in 60 ml of THF, and DIBAL (
25 ml of 1M HCl in toluene was added dropwise at 0 to -5°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 1M HCl aq. was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residual crystals were washed with MeOH to obtain 1.40 g of 2-amino-4-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 35 2-amino-6-methylsulfanyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5 was synthesized in the same manner as in Example 7 using 3-nitrobenzaldehyde as a starting material.
-dicarbonitrile ( 1H -NMR (DMSO- d6 ): δ 2.67 (3H, s
), 7.89 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.15 (2H, brs)
, 8.44 (1H, m), 8.49 (1H, m)) in 500 mg of THF solution.
50 mg of 0% Pd/C was added, and the mixture was stirred in hydrogen gas at room temperature for 3 hours and then hydrogenated. After filtration, 200 mg of 10% Pd/C was added to the filtrate, and the mixture was stirred in hydrogen gas at room temperature for 1 hour.
The mixture was stirred for 1 hour and then hydrogenated. After filtration, 200 mg of 10% Pd/C was added to the filtrate, and the mixture was stirred in hydrogen gas at room temperature for 5 hours and then hydrogenated. After filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained aniline compound was added to chloroform-MeOH, and further added with 0.55 ml of 4M HCl-EtOAc solution.
The reaction mixture was concentrated, and the residual crystals were washed with ethanol to give 170 mg of 2-amino-4-(3-aminophenyl)-6-methylsulfanylpyridine-
3,5-Dicarbonitrile monohydrochloride was obtained. Example 36 To 5 ml of a Py solution containing 170 mg of the compound of Example 20, 97 mg of morpholine-4-carbonyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. 1M HCl was added to the reaction solution.
After adding 1 aq. to make the mixture acidic, the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with THF to obtain 101 mg of 4'-(2-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridin-4-yl)morpholine-4-carboxanilide. Example 37 : To a DMF solution of 500 mg of the compound of Example 100, 323 mg of 2-diethylamino-1-chloroethane hydrochloride and 516 mg of K2CO3 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The mixture was stirred at 70°C for 30 minutes. 64 mg of 2-diethylamino-1-chloroethane hydrochloride and 103 mg of K2CO3 were further added, and the mixture was stirred at 70°C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4 , and then filtered. 1 ml of 4M HCl aq. was added to the filtrate, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
The residue was crystallized from ether-EtOH to give 480 mg of 2-amino-4-[4-(
2-diethylaminoethoxy)phenyl]-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile monohydrochloride was obtained. Example 38 To a Py solution containing 500 mg of the compound from Example 20, 228 mg of methanesulfonyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1 M HCl aq. was added to the reaction mixture to make it acidic, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from acetonitrile to give 28
6 mg of N-[4-(2-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridine-
Example 39 Using 2.0 g of 1-tritylpiperidin-4-ylmethanol as a starting material, the same compound as in Example 6 was obtained.
2-Amino-6-methoxy-4-(1-tritylpiperidin-4-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, synthesized in the same manner as in Example 1, was dissolved in 20 ml of acetone, and 5 ml of c-HCl was added. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from EtOH to give 6.
32 mg of 2-amino-6-methoxy-4-piperidin-4-ylpyridine-3
Example 40: 2-amino-6-[(2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol] was synthesized in the same manner as in Example 11 using 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol and the compound of Example 9 as raw materials.
2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile ( 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 1.3
0 (3H, s), 1.36 (3H, s), 3.60-3.90 (1H, m), 3
．． 95-4.25 (1H, m), 4.44 (3H, brs), 7.55 (5H,
To a solution of 1.09 g of HCl (2H, brs), 7.98 (2H, brs). in 15 ml of EtOH, 1.0 ml of c-HCl was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a residue, which was then extracted with EtOAc.
The resulting solution was recrystallized from Ac to give 0.75 g of 2-amino-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 41 A solution of 5.0 g of malononitrile in 80 ml of diethyl ether was added with EtOH under ice cooling.
4.5 ml of 4M HCl-EtOAc solution was added, and the mixture was stirred overnight at 4° C. The precipitated solid was filtered to obtain 5.7 g of 2-cyanoacetimidate ethyl ester hydrochloride.
3.5 g of this compound and 5.5 g of ammonium acetate were added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred under reflux for one day. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with EtOH and then dried under reduced pressure to give 0.67 g of 2,6-diamino-
4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 42 2-amino-6-(1-benzylpiperidine-)methanol was synthesized in the same manner as in Example 11 using (1-benzylpiperidin-2-yl)methanol and Example 10 as raw materials.
To a solution of 2.2 g of (2-ylmethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile in 40 ml of MeOH, 2.0 g of 10% Pd/C was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated and then purified by silica gel column chromatography. 4 M HCl-E
2 ml of tOAc solution was added and the resulting crude crystals were washed with EtOAc to give 224 mg of 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(piperidin-2-ylmethoxy)pyridine-3,5-dicarbonitrile monohydrochloride. Example 43 To a DMF solution of 0.20 g of the compound of Example 357 was added 0.5 ml of potassium fluoride at room temperature.
The reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized with EtOH to obtain 27 mg of 2-fluoro-6-
Methoxy-4-phenylpyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 44 To a suspension of 0.50 g of the compound of Example 8 in 100 ml of dichloromethane, 1.0
The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from EtOH to give 0.18 g of 2-amino-
6-methanesulfonyl-4-thiophen-2-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 45 To a DMF solution of 700 mg of the compound of Example 7, 102 mg of 60% NaH was added, and 353 mg of methanesulfonyl chloride was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
% NaH was added and stirred at room temperature for 1 hour, and then water and 1M HCl aq. were added.
The precipitated crystals were filtered off. The crystals were purified by silica gel column chromatography to give 40 mg of N-(3,5-dicyano-6-methylsulfanyl-4-
Example 46 2-amino-6-methoxy-4-thiophen-3-ylpyridine-3,5-dicarbonitrile (1H-thiophen-3-ylpyridin-2-yl)methanesulfonamide was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 4 as a starting material.
-NMR (DMSO-d 6 ): δ3.97 (3H, s), 7.37 (1H, dd
), 7.77 (1H,dd), 8.02 (1H,dd). 128 mg of 60% NaH was added to a solution of 600 mg of 2-amino-6-methyl-2-propanol in 4 g of ethylene glycol and stirred at 110°C for 20 minutes. The reaction mixture was poured into water, 4 ml of 1M HCl, and chloroform, and the resulting precipitate was collected by filtration. The resulting solid was recrystallized from ethanol to give 218 mg of 2-amino-6-methyl-2-propanol.
-(2-hydroxyethoxy)-4-thiophen-3-ylpyridin-3,5-
218 mg of dicarbonitrile was obtained. Example 47 0.20 g of the compound of Example 357 was added to 3 ml of ethylenediamine, and the mixture was stirred at room temperature for 2
The reaction mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was poured into water, and the precipitate was collected by filtration. This was diluted with 3 ml of EtOH.
3 ml of 4M HCl-EtOAc solution was added, and the resulting crystals were collected by filtration.
5 mg of 2,6-bis(2-aminoethylamino)-4-phenylpyridine-3
Example 48 : 500 mg of the compound of Example 144 and 55 mg of 1,1'-carbonyldiimidazole were mixed together to give 1,1'-dicarbonitrile dihydrochloride.
A solution of 1 mg of guanidine hydrochloride in 5 ml of DMF was stirred at 50° C. for 1 hour. A solution of 487 mg of guanidine hydrochloride prepared separately and 196 mg of 60% NaH in 5 ml of DMF was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in EtOH, and 2 ml of 4 M HCl-EtOAc solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with EtOH and 400 mg of N-[3-(2-amino-
[0111] 3,5-dicyano-6-methoxypyridin-4-yl)benzoyl]guanidine monohydrochloride was obtained. Example 49: 250 mg of the compound of Example 145 was added to 10 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was stirred at 90°C for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were mixed with water and E
Wash with HCl to obtain 210 mg of 2-amino-4-(3-cyanophenyl)-6-
Methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 50: 300 mg of the compound of Example 102 was dissolved in 5 ml of acetic acid, and then 180 mg of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at 60°C for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the mixture was purified by silica gel column chromatography to obtain 89 mg of 2-amino-6-methoxy-4-[3-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl]pyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 51: 500 mg of the compound of Example 334 was dissolved in 15 ml of toluene, and then 160 mg of hexane-2,5-dione and 20 mg of p-toluenesulfonic acid were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 1 M NaOH was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the mixture was purified by silica gel column chromatography and recrystallization to obtain 150 mg of 2-amino-6-benzylsulfanyl-4-[3-(2,5
[0111] Example 52: To a solution of 2.3 g of 60% NaH in 40 ml of THF, 1.66 g of Ni(OAc) 2 ,
2.2 ml of 3-hydroxy-1-methylpiperidine was added in turn and stirred at 65°C for 2 hours. After cooling to room temperature, 0.50 g of the compound of Example 76 was added and stirred at 65°C overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from EtOH to give 0.26 g of 2-amino-6-[(1-
Example 53 5.00 g of the compound of Example 126 was dissolved in 100 ml of acetic acid, and then c-HCl
10 ml of 1 was added and the mixture was stirred at 100° C. for 3 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with water and EtOH and
28 g of 2-amino-4-(2,5-difluorophenyl)-6-hydroxypyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained. Example 54 2.00 g of the compound of Example 53 was dissolved in 30 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 80 ° C for 24 hours. After distilling off the solvent, ice water was added, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed with water and EtOH to obtain 2.13 g of 2-amino-6-chloro-4-
(2,5-Difluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile was obtained.
Example 55 0.20 g of the compound of Example 352 was dissolved in 5.0 ml of acetic acid.
100g of reduced iron was added, and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours, followed by stirring at room temperature overnight. The insoluble matter was filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.12g of compound. The resulting compound was suspended in EtOH and treated with 4M HCl-EtOAc to obtain 0.11g of 2-amino-4-(3-aminophenyl)-6-[(pyridin-3-yl)sulfanyl]pyridine-3,5-dicarbonitrile dihydrochloride. Example 56: 1.0g of the compound from Example 55 was dissolved in 20ml of dichloroethane, and 262mg of formalin and 0.37ml of acetic acid were added, followed by stirring for 30 minutes. 1.4g of sodium triacetoxyborohydride was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. After evaporation of the solvent, the mixture was purified by silica gel column chromatography, and 4M H
A Cl-EtOAc solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was then evaporated, and the resulting mixture was purified by recrystallization to give 79 mg of 2-amino-4-(3-dimethylaminophenyl)-6-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfanyl]pyridine-3,5-dicarbonitrile dihydrochloride. Example 57: CDI was added to a THF solution of 400 mg of 1-t-butoxycarbonyl-2,3-dihydroindole-6-carboxylic acid at room temperature. The mixture was heated to 50°C and stirred for 10 minutes. After cooling to 0°C, 1 ml of water and 168 mg of sodium borohydride were added and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give 1-t-butoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2,3
-Dihydroindole (FAB-MS m/z: 249. (M + )) 400 mg
obtained.
この化合物４００ｍｇのジクロロメタン溶液に室温でトリエチルアミン１．６
ｍｌ、ＤＭＳＯ５ｍｌを加えた。０℃に冷却後、ＳＯ３Ｐｙ２．５ｇのＤＭＳＯ
５ｍｌ溶液を滴下した。３０分間攪拌後室温にした。水を加え、酢酸エチルにて
抽出し有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮した。得られた
粗生成をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−６−ホルミル−２，３−ジヒドロインドール（ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：
２４８（Ｍ＋＋１））８０ｍｇを得た。 To a solution of 400 mg of this compound in dichloromethane, 1.6 mL of triethylamine was added at room temperature.
After cooling to 0°C, 2.5 g of SO 3 Py in DMSO was added.
5 ml of the solution was added dropwise. After stirring for 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 1-t-butoxycarbonyl-6-formyl-2,3-dihydroindole (FAB-MS m/z:
248 (M + +1)) 80 mg was obtained.
この化合物８０ｍｇのＭｅＯＨ５ｍｌ溶液に０℃でマロノニトリル４３ｍｇ、
ナトリウムメトキシド５２ｍｇを加え室温に加温後１２時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮後、得られた粗生成物をＥｔＯＨ５ｍｌに溶解しｃ−ＨＣｌ１ｍｌを加
え８０℃に加熱し、１時間攪拌した。室温にし、減圧濃縮した後１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液で中和して析出した結晶を濾取した。得られた結晶をＥｔＯＨ５ｍ
ｌに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（１ｍｌ）を加えた。反応液を減圧
濃縮し得られた粗結晶をＥｔＯＨにて洗い、４０ｍｇの２−アミノ−４−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メトキシピリジン−３，５
−ジカルボニトリル１塩酸塩を得た。実施例５８、５９
実施例３の化合物５００ｍｇのＰｙ１０ｍｌ溶液に、無水酢酸５ｍｌとＤＭＡ
Ｐ２５ｍｇを加え、室温で一夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加
え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．で洗い、無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。薄層クロマトグラフィー上でＲｆ値の違う２つ
の油状物を得た。それらをおのおのエーテル−ＥｔＯＨ中で結晶化し、１１０ｍ
ｇのＮ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピ
リジン−２−イル］アセトアミド（実施例５８）及び２５ｍｇの２−ジアセチル
アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジカ
ルボニトリル（実施例５９）を得た。実施例６０
実施例３の化合物７００ｍｇのＴＨＦ溶液に氷冷下、６０％ＮａＨ１２５ｍｇ
を加え、攪拌後２−メトキシアセチルクロリド５６２ｍｇを加え、室温で一夜攪
拌した。反応液に氷を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエー
テル中で結晶化し、４７３ｍｇのＮ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロ
フェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを
得た。実施例６１
実施例１２の化合物６００ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％ＮａＨ
９０ｍｇを加え、攪拌後２−メトキシアセチルクロリド２６７ｍｇを加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物に６０％ＮａＨ９０ｍｇを加え室温で１夜攪拌し
た。反応液に氷と１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．を加え２時間攪拌した後、反応混合物
をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とｂｒｉｎｅで洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾
燥後ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＨから再結晶し、２１３ｍ
ｇのＮ−［３，５−ジシアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２
−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを得た
。実施例６２
実施例１２７の化合物５３２ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％Ｎａ
Ｈ８９ｍｇを加え、攪拌後２−メトキシアセチルクロリド２４２ｍｇを加え、室
温で１時間攪拌した。反応混合物に６０％ＮａＨ８９ｍｇと２−メトキシアセチ
ルクロリド２４２ｍｇを加え室温で１夜攪拌した。反応液に氷と１Ｍ ＮａＯＨ
ａｑ．を加え８時間攪拌した後、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．で酸性とした。反応混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とｂｒｉｎｅで洗い、無水ＭｇＳＯ４
で乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物を残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をＭｅＯＨから再結晶し、２４３
ｍｇのＮ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メ
トキシピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを得た。実施例６３
実施例１２７の化合物５３２ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％Ｎａ
Ｈ８９ｍｇを加え、攪拌後アセチルクロリド１７５ｍｇを加え、室温で１時間攪
拌した。反応混合物に６０％ＮａＨ８９ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。反応
液に氷を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＥｔＯＨ中で結晶
化し、７８ｍｇのＮ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル
）−６−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミドを得た。実施例６４
実施例６の化合物４８０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％ＮａＨ８
９ｍｇを加え、攪拌後２−メトキシアセチルクロリド２４２ｍｇを加え、室温で
１時間攪拌した。反応混合物に６０％ＮａＨ８９ｍｇと２−メトキシアセチルク
ロリド２４２ｍｇを加え室温で１夜攪拌した。反応液に氷を加え、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を水とｂｒｉｎｅで洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、ろ過した
。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＨから再結晶化し、１８０ｍｇのＮ−［
３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピリ
ジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを得た。実施例６５
２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン５．０ｇのトルエン溶液
５０ｍｌに２−クロロプロピルアミン塩酸塩４．２ｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３５０
０ｍｇ、ＢＩＮＡＰ５００ｍｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド９．４ｇを加え８０
℃で１時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を無水ＭｇＳ
Ｏ４にて乾燥後、減圧濃縮し得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、８６０ｍｇの１−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イルフ
ェニル）アゼチジン（ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋＋１）．）を得た。A solution of 80 mg of this compound in 5 ml of MeOH was added at 0° C. to 43 mg of malononitrile,
52 mg of sodium methoxide was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours.
After concentration under reduced pressure, the obtained crude product was dissolved in 5 ml of EtOH and 1 ml of c-HCl was added.
The mixture was heated to 80°C and stirred for 1 hour. After being cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, the mixture was diluted with 1M sodium hydroxide.
The solution was neutralized with an aqueous sodium solution, and the precipitated crystals were collected by filtration.
The reaction mixture was dissolved in 1 ml of 4M HCl-EtOAc solution and added with 1 ml of the solution.
The crude crystals obtained after concentration were washed with EtOH to obtain 40 mg of 2-amino-4-(2,
3-Dihydro-1H-indol-6-yl)-6-methoxypyridine-3,5
-dicarbonitrile monohydrochloride was obtained.Examples 58 and 59
500 mg of the compound from Example 3 in 10 ml of Py solution was added to 5 ml of acetic anhydride and DMA.
25 mg of P was added and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue.
The organic layer was washed with water and 1M HCl aq.
gSO4The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was passed through a silica gel column.
It was purified by chromatography. Two compounds with different Rf values were obtained by thin layer chromatography.
Each of these was crystallized in ether-EtOH to give 110 ml of oil.
g of N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxyphenyl]
Lysin-2-yl]acetamide (Example 58) and 25 mg of 2-diacetyl
Amino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dica
This gave benzonitrile (Example 59).Example 60
700 mg of the compound of Example 3 in THF solution was added to 125 mg of 60% NaH under ice cooling.
After stirring, 562 mg of 2-methoxyacetyl chloride was added and stirred at room temperature overnight.
Ice was added to the reaction mixture, which was then extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
The distillate was purified by silica gel column chromatography.
Crystallization in ether afforded 473 mg of N-[3,5-dicyano-4-(2-fluoro-
phenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide
Got it.Example 61
600 mg of the compound of Example 12 was dissolved in 10 ml of THF and cooled with ice to give 60% NaH
After stirring, 267 mg of 2-methoxyacetyl chloride was added and the mixture was stirred at room temperature.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 90 mg of 60% NaH was added to the reaction mixture and stirred overnight at room temperature.
Ice and 1M NaOH aqueous solution were added to the reaction mixture, which was then stirred for 2 hours.
The organic layer was washed with water and brine, and then washed with anhydrous MgSO4Dry with
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from EtOH to give 213 ml of filtrate.
g of N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2
-fluorophenyl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide
.Example 62
532 mg of the compound from Example 127 was dissolved in 10 ml of THF and cooled with ice to give 60% Na
After stirring, 242 mg of 2-methoxyacetyl chloride was added.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 89 mg of 60% NaH and 2-methoxyacetone were added to the reaction mixture.
242 mg of methyl chloride was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ice and 1 M NaOH aq. were added to the reaction mixture, which was then stirred for 8 hours, and the mixture was then acidified with 1 M HCl aq.
The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, and then washed with anhydrous MgSO4
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was passed through a silica gel column.
The resulting crystals were purified by chromatography.
mg of N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methyl]
To give [2-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide.Example 63
532 mg of the compound from Example 127 was dissolved in 10 ml of THF and cooled with ice to give 60% Na
After stirring, 175 mg of acetyl chloride was added and stirred at room temperature for 1 hour.
To the reaction mixture was added 89 mg of 60% NaH, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
Ice was added to the solution, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was filtered off with silica gel.
The oil was purified by gel column chromatography.
78 mg of N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl
)-6-Methoxypyridin-2-yl]acetamide was obtained.Example 64
480 mg of the compound from Example 6 was dissolved in 10 ml of THF and cooled with ice to give 60% NaHCO3.
After stirring, 242 mg of 2-methoxyacetyl chloride was added and the mixture was stirred at room temperature.
The reaction mixture was stirred for 1 hour. 89 mg of 60% NaH and 2-methoxyacetyl chlorine were added.
242 mg of chloride was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ice was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with EtOAc.
The organic layer was washed with water and brine, and then anhydrous MgSO4After drying, it was filtered
The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from EtOH to give 180 mg of N-[
3,5-dicyano-6-methoxy-4-(tetrahydropyran-2-yl)pyridine
[Zin-2-yl]-2-methoxyacetamide was obtained.Example 65
Toluene solution of 5.0 g of 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxolane
2-chloropropylamine hydrochloride 4.2 g, Pd2(dba)350
0 mg, BINAP 500 mg, and sodium t-butoxide 9.4 g were added to make 80
The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with anhydrous MgS
O4After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting product was purified by silica gel column chromatography.
The resulting mixture was purified by filtration to give 860 mg of 1-(3-[1,3]dioxolane-2-yl fluoride).
phenyl)azetidine (FAB-MS m/z: 206 (M++1).)
この化合物８６０ｍｇの酢酸１０ｍｌ溶液に室温でマロンジニトリル３３０ｍ
ｇ、ピペリジン０．５ｍｌを加え、５０℃に昇温後１２時間攪拌した。水を加え
、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮し得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１３０ｍｇ
の２−（３−アゼチジン−１−イルベンジリデン）マロノニトリル（ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋＋１）．）を得た。 A solution of 860 mg of this compound in 10 ml of acetic acid was dissolved in 330 ml of malondinitrile at room temperature.
0.5 ml of piperidine was added, and the mixture was heated to 50°C and stirred for 12 hours. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 130 mg of
2-(3-azetidin-1-ylbenzylidene)malononitrile (FAB-M
S m/z: 210 (M + +1).
この化合物１３０ｍｇのＭｅＯＨ５ｍｌ溶液にマロノニトリル４１ｍｇ、ナト
リウムメトキシド６７ｍｇを加え１２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃにて
抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮し得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗結晶をＥｔＯＨに溶解し、
４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１ｍｌを加えた。減圧濃縮し、得られた粗結晶を
ＥｔＯＨにより再結晶して１１ｍｇの２−アミノ−４−［３−（３−クロロプロ
ピルアミノ）フェニル］−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル１
塩酸塩を得た。実施例６６
１−トリイソプロピルシリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド１．１
ｇのＭｅＯＨ２０ｍｌ溶液に０℃でマロノニトリル５８０ｍｇ、ナトリウムメト
キシド７００ｍｇを加え、室温に昇温後１２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡ
ｃにて抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥後、減圧濃縮し得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた結晶をＥｔ
ＯＨにて再結晶し、１５０ｍｇの２−アミノ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例６７
２−アミノチアゾール−５−カルボアルデヒド１．０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に室温でＤＩＢＯＣ２．５ｇ、ＤＭＡＰ１．４ｇを加え、１２時間攪拌した。水
を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥後、減圧濃
縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６０
０ｍｇのｔ−ブチル（５−ホルミルチアゾール−２−イル）カルバマート（ＦＡ
Ｂ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋＋１）．）を得た。 To a solution of 130 mg of this compound in 5 ml of MeOH, 41 mg of malononitrile and 67 mg of sodium methoxide were added and stirred for 12 hours. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography. The crude crystals were dissolved in EtOH and
1 ml of 4M HCl-EtOAc solution was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting crude crystals were recrystallized from EtOH to give 11 mg of 2-amino-4-[3-(3-chloropropylamino)phenyl]-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile 1
The hydrochloride salt was obtained. Example 66 1-Triisopropylsilyl-1H-pyrrole-3-carbaldehyde 1.1
To a solution of 20 ml of MeOH, 580 mg of malononitrile and 700 mg of sodium methoxide were added at 0° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours.
The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 , concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography.
The resulting mixture was recrystallized with OH to give 150 mg of 2-amino-6-methoxy-4-(1H-pyrrol-3-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 67: To a solution of 1.0 g of 2-aminothiazole-5-carbaldehyde in 20 ml of THF, 2.5 g of DIBOC and 1.4 g of DMAP were added at room temperature and stirred for 12 hours. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give 60%.
0 mg of t-butyl (5-formylthiazol-2-yl)carbamate (FA
B-MS m/z: 229 (M ++ 1).
この化合物６００ｍｇのＭｅＯＨ１５ｍｌ溶液に０℃でマロノニトリル３５０
ｍｇ、ナトリウムメトキシド４２０ｍｇを加え、室温に昇温後１００時間攪拌し
た。水を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４にて乾燥後、
減圧濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
た。得られた結晶をＥｔＯＨにて再結晶し、２９０ｍｇのｔ−ブチル［５−（２
−アミノ−３，５−ジシアノ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−
２−イル］カルバマート（ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋＋１）．）を得
た。 A solution of 600 mg of this compound in 15 ml of MeOH was added to 350 ml of malononitrile at 0°C.
420 mg of sodium methoxide was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 100 hours. Water was added, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 , and then
The crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography. The obtained crystals were recrystallized from EtOH to give 290 mg of t-butyl[5-(2
-amino-3,5-dicyano-6-methoxypyridin-4-yl)thiazole-
2-yl]carbamate (FAB-MS m/z: 373 (M + +1).).
この化合物２９０ｍｇのＭｅＯＨ５ｍｌ溶液に室温で４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡ
ｃ溶液１ｍｌを加えた。反応液を減圧濃縮し得られた粗結晶をエタノールにて洗
い、１１０ｍｇの２−アミノ−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−６−
メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル１塩酸塩を得た。実施例６８
２−シアノ−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸メチルエステル１７．
７ｇのＭｅＯＨ２０ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド１１．１ｇとマロノニトリ
ル６．７９ｇを加え、室温で一夜攪拌した。さらに還流下３時間攪拌した。反応
液を減圧下溶媒を留去し、残留物に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え、析出した結晶
をろ取した。結晶を水、ＥｔＯＨで洗浄し、８．４６ｇの４−（２−フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル
（ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋＋１）．）を得た。 A solution of 290 mg of this compound in 5 ml of MeOH was diluted with 4 M HCl-Et0A at room temperature.
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude crystals were washed with ethanol to give 110 mg of 2-amino-4-(2-aminothiazol-5-yl)-6-
Methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile monohydrochloride was obtained. Example 68 2-Cyano-3-(2-fluorophenyl)acrylic acid methyl ester 17.
To a solution of 7 g of this in 20 ml of MeOH, 11.1 g of sodium methoxide and 6.79 g of malononitrile were added and stirred overnight at room temperature. The mixture was further stirred under reflux for 3 hours. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure, and 1 M aqueous HCl was added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and EtOH to obtain 8.46 g of 4-(2-fluorophenyl)-2-hydroxy-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile (FAB-MS m/z: 270 (M + +1)).
この化合物５００ｍｇのジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、トシルクロリド４２
５ｍｇとトリエチルアミン０．３３ｍｌ、ＤＭＡＰ５０ｍｇを加え、室温で３時
間攪拌した。反応混合物に２−アミノエタノール３４０ｍｇを加え、１時間攪拌
した。反応混合物に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え、析出した結晶をろ取した。結
晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエーテ
ル中で結晶化し、１３８ｍｇの４−（２−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル
を得た。実施例６９
実施例３の化合物２６８ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に、室温下、トリエチルアミ
ン０．１４ｍｌを加えた。０℃にて混合物にトリフルオロ酢酸無水物０．１４ｍ
ｌを加えた後、室温に昇温し、２０時間攪拌した。反応混合物に再びトリエチル
アミン０．０７ｍｌ、トリフルオロ酢酸無水物０．０７ｍｌを加え、５０℃に昇
温した後、５時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した
。有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、３００ｍｇのＮ−［３，５−ジ
シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−
２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。実施例７０
実施例３の化合物５００ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％ＮａＨ８
６ｍｇを加え、攪拌後シクロプロパンカルボニルクロリド２３４ｍｇを加え、室
温で一時間攪拌した。反応混合物に６０％ＮａＨ８６ｍｇを加え室温で１時間攪
拌した。反応液に氷を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗い
、無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶化し、２６０ｍｇのＮ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロ
フェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
を得た。実施例７１
実施例７４の化合物４６３ｍｇのＴＨＦ６ｍＬ溶液に、室温下、ジメチルアミ
ン塩酸塩９８ｍｇを加えた。０℃にて混合物にトリエチルアミン０．５０ｍｌを
加え、室温に昇温し、１２時間攪拌した。再び反応混合物にトリエチルアミン０
．３８ｍｌ、ジメチルアミン塩酸塩７４ｍｇを加え、室温にて２．５時間攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、濾液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）にて精製して１３９ｍｇの３−［３，５−ジシアノ−４−
（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１，１−ジメ
チルウレアを得た。実施例７２
実施例３の化合物５００ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、０℃にて６０％ＮａＨ
８４ｍｇを加え、同温度で２０分間攪拌した。０℃にて混合物に３−クロロカル
ボニル−プロピオン酸メチルエステル０．２７ｍｌを加え、室温に昇温後、１時
間攪拌した。再び０℃にて混合物に６０％ＮａＨ８４ｍｇを加え、室温に昇温し
、３０分間攪拌した後、３−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル０
．２７ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃにて抽
出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル）にて精製した後、ジエチルエーテルより再結晶を行い、７３８ｍｇの
２−［ビス（３−メトキシカルボニルプロパノイル）アミノ］−４−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例７３
実施例３の化合物７００ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、プロピオニルク
ロリド４８３ｍｇとトリエチルアミン１．１ｍｌを加え、室温で一夜攪拌した。
反応液にプロピオニルクロリド４８３ｍｇとトリエチルアミン１．１ｍｌを加え
、室温で３時間攪拌し、さらにプロピオニルクロリド２４２ｍｇとトリエチルア
ミン０．５５ｍｌを加え２時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、１Ｍ ＨＣｌ
ａｑ．を加え酸性とした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエ
ーテル中で結晶化し、４０３ｍｇの２−ジプロパノイルアミノ−４−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。実施例７４
実施例３の化合物５ｇのＴＨＦ９３ｍＬ溶液に、室温下、トリエチルアミン５
．１６ｍｌを加えた。０℃にて混合物にクロロギ酸フェニル４．７０ｍｌを加え
、室温に昇温後、２．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、濾液を減圧濃縮
後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して
６．３２３ｇの２−［ビス（フェノキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。 To a solution of 500 mg of this compound in 10 ml of dichloroethane, tosyl chloride 42
5 mg of 4-(2-fluorophenyl)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile was added to a solution of 268 mg of the compound of Example 3 in 5 ml of THF at room temperature, and 0.14 ml of triethylamine was added to the mixture at 0° C. 0.14 ml of trifluoroacetic anhydride was added to the mixture at 0 ° C.
After adding 1 ml of triethylamine, the mixture was heated to room temperature and stirred for 20 hours. 0.07 ml of triethylamine and 0.07 ml of trifluoroacetic anhydride were added to the reaction mixture again, and the mixture was heated to 50° C. and stirred for 5 hours. After cooling to room temperature, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was washed with hexane to obtain 300 mg of N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-
2,2,2-trifluoroacetamide was obtained. Example 70: To a solution of 500 mg of the compound of Example 3 in 10 ml of THF was added 60% NaHCO3 under ice cooling.
6 mg of cyclopropanecarbonyl chloride was added and stirred, followed by the addition of 234 mg of cyclopropanecarbonyl chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 86 mg of 60% NaH was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 1 hour. Ice was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to obtain 260 mg of N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide. Example 71: To a solution of 463 mg of the compound of Example 74 in 6 mL of THF, 98 mg of dimethylamine hydrochloride was added at room temperature. 0.50 mL of triethylamine was added to the mixture at 0°C, the mixture was warmed to room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. 0.05 mL of triethylamine was added to the reaction mixture again.
The precipitated crystals were collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give 139 mg of 3-[3,5-dicyano-4-
Example 72 To a solution of 500 mg of the compound of Example 3 in 10 ml of THF was added 60% NaHCOOH at 0° C.
84 mg of 60% NaH was added to the mixture at 0°C, and the mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature. 0.27 ml of 3-chlorocarbonyl-propionic acid methyl ester was added to the mixture at 0°C, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. 84 mg of 60% NaH was added to the mixture at 0°C again, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. 0.27 ml of 3-chlorocarbonyl-propionic acid methyl ester was added to the mixture at 0°C, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
27 ml of 2-(2-methoxy-3,5-dicarbonyl)-4-(2-fluorophenyl )-6 -methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and then recrystallized from diethyl ether to obtain 738 mg of 2-[bis(3-methoxycarbonylpropanoyl)amino]-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 73 : To a solution of 700 mg of the compound from Example 3 in 10 ml of THF, 483 mg of propionyl chloride and 1.1 ml of triethylamine were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
To the reaction mixture, 483 mg of propionyl chloride and 1.1 ml of triethylamine were added and stirred at room temperature for 3 hours. 242 mg of propionyl chloride and 0.55 ml of triethylamine were then added and stirred for 2 hours. Ice was added to the reaction mixture, which was then acidified with 1 M aqueous HCl, and extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained oily substance was crystallized in ether to obtain 403 mg of 2-dipropanoylamino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile. Example 74 : To a solution of 5 g of the compound of Example 3 in 93 mL of THF, 5 g of triethylamine was added at room temperature.
16 ml of phenyl chloroformate was added to the mixture at 0°C, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 6.323 g of 2-[bis(phenoxycarbonyl)amino]-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile.
参考例及び実施例化合物の構造と物理的性状を表１〜１０に示す。尚、表中の
記号は以下の意味を示す。 The structures and physical properties of the compounds of the Reference Examples and Examples are shown in Tables 1 to 10. The symbols in the tables have the following meanings.
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、
Ｄａｔａ：物理学的データ（ＭＳ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＮ：ＦＡＢ−
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−；ＮＭＲ：（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない
場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐ
ｍ）；ｍｐ：融点）、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩；Ｏｘ：シュウ酸塩；Ｈ２Ｏ：水和物；ＥｔＯＨ
：エタノール和物；無記載：フリー体）、
Ｓｙｎ：製造方法（数字は同様に製造した実施例番号を示す）、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰ
ｒ：イソプロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル、ｃ
Ｐｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチ
ル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｐｎ：ピリジルメチル、Ｔｈｅ：チエニ
ル、Ｐｙ：ピリジル、Ｍｏｒ：モルフォリン−４−イル、Ａｃ：アセチル、Ｂｚ
：ベンゾイル、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル。置換基の前の数字は置換
位置を示し、従って、例えば２，５−ｄｉＦ−Ｐｈは２，５−ジフルオロフェニ
ルを、３−ＢｏｃＮＨＣＨ２−Ｂｎは３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
メチル）フェニルメチルを、２−Ｍｅ−３−ＰｎＳは２−メチルピリジン−３−
イルメチルスルファニルを、５−ＣＯ２Ｈ−２−Ｔｈｅは５−カルボキシルチオ
フェン−２−イルを示す。）、
を示す。Rf: Reference Example No., Ex: Example No., Data: Physical data (MS: FAB-MS (M+H) + ; MN: FAB-
MS (M-H) - ; NMR: (CH 3 ) 4 Si is used as an internal standard, and unless otherwise specified, DMSO- d6 is used as the measurement solvent. δ (pp) of the peak in 1 H-NMR
m); mp: melting point), Salt: salt (HCl: hydrochloride; Ox: oxalate; H 2 O: hydrate; EtOH
: ethanol solvate; no description: free form), Syn: production method (numbers indicate the number of examples produced in the same manner), R, R 1 , R 2 , R 3 : substituents in the general formula (Me: methyl, Et: ethyl, iP
r: isopropyl, cPr: cyclopropyl, tBu: tertiary butyl, c
Pen: cyclopentyl, cHex: cyclohexyl, cHep: cycloheptyl, Ph: phenyl, Bn: benzyl, Pn: pyridylmethyl, The: thienyl, Py: pyridyl, Mor: morpholin-4-yl, Ac: acetyl, Bz
The number before the substituent indicates the substitution position, so for example, 2,5-diF-Ph is 2,5-difluorophenyl, 3-BocNHCH 2 -Bn is 3-(t-butyloxycarbonylaminomethyl)phenylmethyl, 2-Me-3-PnS is 2-methylpyridine-3-
5-CO 2 H-2-The represents 5-carboxylthiophen-2-yl.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/444 31/444 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/497 31/497 31/501 31/501 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/00 13/00 13/04 13/04 13/10 13/10 15/06 15/06 15/08 15/08 15/10 15/10 17/14 17/14 25/02 25/02 25/22 25/22 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89 401/04 401/04 401/10 401/10 401/12 401/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 川口 賢一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 岡崎 利夫 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 平野 雄介 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 齋藤 親 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 （注）この公表は、国際事務局（ＷＩＰＯ）により国際公開された公報を基に作 成したものである。 なおこの公表に係る日本語特許出願（日本語実用新案登録出願）の国際公開の 効果は、特許法第１８４条の１０第１項（実用新案法第４８条の１３第２項）に より生ずるものであり、本掲載とは関係ありません。─────────────────────────────────────────────────────────Continued from the front page (51)Int.Cl. 7 Identification symbol FI A61K 31/4439 A61K 31/4439 31/444 31/444 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/497 31/497 31/501 31/501 31/5377 31/5377 A61P 1/00 A61P 1/00 3/10 3/10 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/00 13/00 13/04 13/04 13/10 13/10 15/06 15/06 15/08 15/08 15/10 15/10 17/14 17/14 25/02 25/02 25/22 25/22 43/00 111 43/00 111 C07D 213/89 C07D 213/89 401/04 401/04 401/10 401/10 401/12 401/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/04 409/04 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, B Z, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor: Kenichi Kawaguchi Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 21 Miyukigaoka, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture, Japan (72) Inventor: Toshio Okazaki, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 21 Miyukigaoka, Tsukuba, Ibaraki Prefecture, Japan (72) Inventor: Yusuke Hirano, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 21 Miyukigaoka, Tsukuba, Ibaraki Prefecture, Japan (72) Inventor: Chikara Saito, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 21 Miyukigaoka, Tsukuba, Ibaraki Prefecture, Japan (Note) This publication is based on the gazette published internationally by the International Bureau of Patents (WIPO). The effect of the international publication of the Japanese patent application (Japanese utility model registration application) related to this publication arises pursuant to Article 184-10, Paragraph 1 of the Patent Act (Article 48-13, Paragraph 2 of the Utility Model Act), and is unrelated to this publication.
Claims (9)
体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする高コンダクタンス型カルシ
ウム感受性Ｋチャネル開口薬。 （式中、 Ｒ１は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してしても
よいヘテロアリール、又は、置換基を有していてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環
を表し、 Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なって、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４、−Ｎ（−
Ｒ４）−Ｒ５、−ＮＨＣＯ−Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ５、−ＮＨＣＯＮ（−
Ｒ４）−Ｒ５、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ５）２、ハロゲン原子又は置換基を有していても
よいヘテロアリールを表し、 Ｒ４は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
い低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していて
もよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、又は、置換基を有
してしてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環を表し、 Ｒ５は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シクロアルキル、−低級
アルキル−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキル−Ｏ−アリール、−低級アルキル
−アリール基、置換基を有してしてもよいアリール、置換基を有してしてもよい
ヘテロアリール基を表し、 或いは、Ｒ４とＲ５は隣接するＮ原子と一体となって、５乃至６員飽和ヘテロ環
またはヘテロアリール環を形成してもよい。 ｎは、０、１又は２を表す。）1. A large conductance calcium-activated K channel opener comprising, as an active ingredient, any 3,5-dicyanopyridine derivative represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (wherein, R 1 represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle; R 2 and R 3 are the same or different and each represents -O-R 4 , -S(O) n -R 4 , -N(-
R 4 )-R 5 , -NHCO-R 5 , -NHS(O) n -R 5 , -NHCON(-
R4 ) -R5 , -N(CO- R5 ) 2 , a halogen atom or an optionally substituted heteroaryl; R4 represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle; R5 represents H, optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkyl-O-lower alkyl, -lower alkyl-O-aryl, -lower alkyl-aryl group, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group; or R4 and R5 may combine with the adjacent N atom to form a 5- or 6-membered saturated heterocycle or heteroaryl ring; and n represents 0, 1 or 2.
製薬学的に許容される塩を有効成分とする膀胱平滑筋弛緩剤。2. A bladder smooth muscle relaxant comprising any compound represented by general formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
製薬学的に許容される塩を有効成分とする頻尿、尿失禁治療剤。3. A therapeutic agent for frequent urination and urinary incontinence, comprising any compound represented by general formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
の製薬学的に許容される塩。 （式中、 Ｒ６は、フェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，
６−ジフルオロフェニル、４−アミノフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−６−イル、キノリン−７−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、チオフェン−２−イル
又はチオフェン−３−イルを表し、 Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なって、−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（−
Ｒ９）−Ｒ１０、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−Ｒ１０、−ＮＨＣＯ
Ｎ（−Ｒ９）−Ｒ１０、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ１０）２、ハロゲン原子又は置換基を有
していてもよいヘテロアリールを表し、 Ｒ９は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよ
い低級アルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していて
もよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、又は、置換基を有
してしてもよい５乃至６員飽和ヘテロ環を表し、 Ｒ１０は、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シクロアルキル、−低
級アルキル−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキル−Ｏ−アリール、−低級アルキ
ル−アリール基、置換基を有してしてもよいアリール、置換基を有してしてもよ
いヘテロアリール基を表す。 或いは、Ｒ９とＲ１０は隣接するＮ原子と一体となって、５乃至６員飽和ヘテロ
環またはヘテロアリール環を形成してもよい。 ｍは、０、１又は２を表す。 但し、 Ｒ６がフェニルのとき、 Ｒ７はメトキシ、２−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニルオキシ）エト
キシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−アミノメチルフェノキシ又はピリジン−３
−イルメチルオキシであり； Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７がメトキシのとき、Ｒ８は２−ヒドロキシエ
チルアミノ又はメトキシカルボニルメチルアミノであり； Ｒ６がフェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６
−ジフルオロフェニル又は４−アミノフェニルであり、Ｒ７が−Ｓ−Ｒ９でかつ
Ｒ９がＮ−オキシドピリジニルメチルでないとき、 Ｒ８はＮＨ２を除き； Ｒ６がベンジルのとき、 ２−アミノ−４−ベンジル−６−エトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリ
ルを除き； Ｒ６がチオフェン−２−イルのとき、 Ｒ７はメトキシ又は２−ヒドロキシエチルスルファニルであり； Ｒ６がチオフェン−３−イルのとき、 ２−アミノ−６−スルファニル−４−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３
，５−ジカルボニトリルを除く。）4. A 3,5-dicyanopyridine derivative represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Wherein, R6 is phenyl, 2-fluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,
6-difluorophenyl, 4-aminophenyl, 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl, quinolin-7-yl, 3,4,5,6-tetrahydro-2H
R 7 and R 8 are the same or different and each represents -O-R 9 , -S(O) m -R 9 , -N(-
R9 ) -R10 , -NHCO- R10 , -NHS(O) m - R10 , -NHCO
N( -R9 ) -R10 , -N(CO- R10 ) 2 , a halogen atom, or an optionally substituted heteroaryl; R9 represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocycle; R10 represents H, optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, -lower alkyl-O-lower alkyl, -lower alkyl-O-aryl, -lower alkyl-aryl group, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl group. Alternatively, R9 and R10 may combine with the adjacent N atom to form a 5- or 6-membered saturated heterocycle or heteroaryl ring. m represents 0, 1, or 2. provided that when R6 is phenyl, R7 is methoxy, 2-(2-amino-3-phenylpropionyloxy)ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-aminomethylphenoxy, or pyridine-3
-ylmethyloxy; when R6 is phenyl and R7 is methoxy, R8 is 2-hydroxyethylamino or methoxycarbonylmethylamino; when R6 is phenyl, 2-fluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,6-
-difluorophenyl or 4-aminophenyl, and when R7 is -S- R9 and R9 is not N-oxidepyridinylmethyl, R8 is excluding NH2 ; when R6 is benzyl, excluding 2-amino-4-benzyl-6-ethoxypyridine-3,5-dicarbonitrile; when R6 is thiophen-2-yl, R7 is methoxy or 2-hydroxyethylsulfanyl; when R6 is thiophen-3-yl, 2-amino-6-sulfanyl-4-(thiophen-2-yl)pyridine-3
,5-dicarbonitrile excluded.)
、 ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−３，
５−ジカルボニトリル、 ２−アミノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、 ２−［（６−アミノ−３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジン−２−イル
）オキシ］エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノアート、 ２−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２−フルオロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、 ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イン−１
−イルオキシ）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、 Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピ
リジン−２−イル］アセトアミド、 ２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６
−メトキシピリジン−３，５−ジカルボニトリル、 Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピ
リジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、 Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メト
キシピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、 Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メト
キシピリジン−２−イル］アセトアミド、 Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−
イル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド若しくは Ｎ−［３，５−ジシアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（２
−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、 又はそれらの製薬学的に許容される塩。5. The compound according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridine-3,
5-dicarbonitrile, 2-amino-6-methoxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-[(6-amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]ethyl (S)-2-amino-3-phenylpropanoate, 2-amino-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-fluorophenyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-amino-4-(2-fluorophenyl)-6-(prop-2-yne-1
N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, 2-amino-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-6
-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile, N-[3,5-dicyano-4-(2-fluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxypyridin-2-yl]acetamide, N-[3,5-dicyano-6-methoxy-4-(tetrahydropyran-2-
N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide or N-[3,5-dicyano-6-(2,2-difluoroethoxy)-4-(2-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide
-fluorophenyl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
容される塩を有効成分とする医薬組成物。6. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, any of the compounds according to claim 4 or 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
容される塩を有効成分とする高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開
口薬。7. A large conductance calcium-activated K channel opener comprising, as an active ingredient, any of the compounds according to claim 4 or 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
容される塩を有効成分とする膀胱平滑筋弛緩剤。8. A bladder smooth muscle relaxant comprising any one of the compounds according to claim 4 or 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
容される塩を有効成分とする頻尿、尿失禁治療剤。9. A therapeutic agent for frequent urination and urinary incontinence, comprising as an active ingredient any of the compounds according to claim 4 or 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-216982 | 2000-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2002006237A1 true JPWO2002006237A1 (en) | 2003-10-14 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20030026979A (en) | Medicine Comprising Dicyanopyridine Derivative | |
| JP4120586B2 (en) | 2-acylaminothiazole derivatives or salts thereof | |
| JP5169220B2 (en) | 2-aminobenzamide derivatives | |
| TWI450893B (en) | Inhibition of prostaglandin D synthase in the piper Compounds | |
| US20090082367A1 (en) | Triazole derivative or a salt thereof | |
| AU2011208139B2 (en) | Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect | |
| WO2001021615A1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| JP6183451B2 (en) | 2-acylaminothiazole derivatives or salts thereof | |
| MX2011000460A (en) | Benzazepine derivatives and their use as hstamine h3 antagonists. | |
| CA2570197C (en) | Nk1 antagonists | |
| JP5587246B2 (en) | 3,4-Substituted piperidine derivatives as renin inhibitors | |
| RU2479578C2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-1-one derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, useful as bb2 antagonist | |
| JP2003206230A (en) | Cyanoheterocyclic derivative or its salt | |
| WO2004022535A1 (en) | Acrylamide derivatives | |
| JPWO2002006237A1 (en) | Medicines consisting of dicyanopyridine derivatives | |
| KR101220328B1 (en) | Benzothiophene compounds | |
| JP2004083511A (en) | Acrylamide derivative | |
| HK1165419B (en) | Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase |