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JPWO2007007894A1 - キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤 - Google Patents

キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤 Download PDF

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Abstract

テルペノイドを含有する点眼液にキサンタンガムを配合することによって、テルペノイドの含量低下が抑制された、キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤の提供。

Description

本発明は、点眼液中のテルペノイドの含量低下が抑制された、キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤に関する。
多くの一般用点眼剤には、点眼時の清涼感や爽快感を付与することを目的として、メントール、カンフル、ボルネオールなどのテルペノイドが清涼化剤として配合されている。これらの点眼剤の容器としては、通常、プラスチック容器が使用されているが、テルペノイドを含有する薬剤をプラスチック容器に充填し保存すると、テルペノイドの含量が低下することが知られている。この解決策として、特開2000−273061号公報には、プラスチック容器においてテルペノイドの含量低下が抑制された水中油型エマルションの点眼剤が開示されている。一方、特開2002−003364号公報には、ユニットドーズ(ディスポーザブル)点眼容器において、多価アルコールを配合することによって、メントールなどの清涼化剤の容器への吸着を抑制する方法が開示されている。
涙液は擬塑性を示すと言われている。すなわち、涙液は、瞬きによる力が加わった時は粘度が低下し、加わらない時は粘度が上昇する特性を持っている。したがって、瞬き時には涙液がさらさらして瞬きをし易い状態であるが、瞬きの前後では、涙液が眼表面を覆い保護している。このような擬塑性を示す高分子化合物として、キサンタンガムが知られている。
キサンタンガムを含有する眼科用組成物としては、次のような報告がある。例えば、米国特許第4136177号明細書にはヨウ化エコチオパートとキサンタンガムとを含有する眼科用組成物が開示され、キサンタンガムがヨウ化エコチオパートの治療効果を高めることが報告されている。特表2001−508035号公報、特表2002−501017号公報および特表2002−506461号公報には、キサンタンガムと炭酸脱水酵素阻害剤とを含有する眼科用組成物が開示され、キサンタンガムは炭酸脱水酵素阻害剤の眼バイオアベイラビリティを改善させる目的で使用されている。特表2002−501533号公報、特表2002−521332号公報および特表2002−521333号公報も、薬物の眼バイオアベイラビリティを改善させる目的でキサンタンガムが使用され、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体およびキサンタンガムを含有する眼科用組成物が開示されている。特表2001−516713号公報には、ドライアイの治療のための第四級窒素含有エトキシ化グリコシドとキサンタンガムとを含有する眼科用組成物が開示されている。特表2002−510654号公報には、キサンタンガムを含有する、眼に接触するとゲル化する眼科用組成物が開示されている。また、米国特許第6623751号明細書には、眼、額、鼻、口の周り等の形状に適合させることができる皮膚用パッチにおいて、水相中に親水性ゲル化系を含有するパッチが報告されている。米国特許第6623751号明細書の実施例3には、キサンタンガムおよびメントールを含有するパッチが報告されている。
しかしながら、キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤については報告されていない。また、点眼液中において、キサンタンガムがテルペノイドの含量低下を抑制することも報告されていない。
本発明の課題は、点眼液中のテルペノイドの含量低下が抑制された、テルペノイドを含有する点眼剤を提供することである。また、テルペノイドを含有する点眼剤において、点眼液中のテルペノイドの含量低下を抑制する方法を提供することである。
本発明者は、前記課題を達成すべく鋭意検討を行った結果、テルペノイドを含有する点眼液にキサンタンガムを配合することによって、テルペノイドの含量低下が抑制されることを見出し、この知見に基づいて、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
(1)キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤、
(2)テルペノイドがメントールおよび/またはカンフルである上記(1)に記載の点眼剤、
(3)キサンタンガムの濃度が0.2〜0.7w/v%である上記(1)または(2)に記載の点眼剤、
(4)テルペノイドの濃度が0.002〜0.05w/v%である上記(1)〜(3)のいずれかに記載の点眼剤、
(5)点眼剤に用いられる容器がプラスチック容器である上記(1)〜(4)のいずれかに記載の点眼剤、
(6)テルペノイドを含有する点眼剤において、キサンタンガムを配合することを特徴とする、テルペノイドの含量低下抑制方法、
に関する。
本発明によれば、キサンタンガムを配合することによって、点眼液中のテルペノイドの含量低下が抑制された点眼剤を提供することができる。また、テルペノイドを含有する点眼剤において、キサンタンガムを配合することを特徴とする、点眼液中のテルペノイドの含量低下抑制方法を提供することができる。さらに、本発明の点眼剤は、キサンタンガムおよびテルペノイドを含有することから、べたつきのないしっとり感と清涼感とを併せ持つ、優れた使用感を有するものである。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の点眼剤は、眼に点眼投与することができる水性液剤、例えば、水性点眼液、水性懸濁点眼液を含有するものである。
本発明の点眼剤に用いられる容器としては、該水性液剤の容器として使用し得るものであれば特に制限されないが、プラスチック容器が好ましい。該プラスチック容器の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン等が挙げられるが、特に好ましくはポリエチレンテレフタレートである。
本発明の点眼剤に用いられるキサンタンガムの平均分子量は、通常100000〜50000000、好ましくは200000〜20000000、特に好ましくは1000000〜10000000である。該キサンタンガムとしては、大日本住友製薬株式会社より市販されているエコーガムT、エコーガムF等のエコーガムシリーズ、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社より市販されているサンエースNXG−S等のサンエースシリーズ、三晶株式会社より市販されているケトロールCG、ケトロールCG−T等のケトロールシリーズ等が用いられるが、好ましくは、エコーガムT、ケトロールCG−Tである。
本発明の点眼剤におけるキサンタンガムの濃度は、テルペノイドの含量低下抑制の観点からは、通常0.01〜1.5w/v%であり、好ましくは0.1〜1w/v%であり、より好ましくは0.15〜1w/v%であり、さらにより好ましくは0.2〜0.7w/v%である。特に好ましいのは0.2〜0.6w/v%である。キサンタンガムの濃度が1.5w/v%以内である点眼剤は、粘度が適当で、通常の条件下において濾過滅菌ができるため、製造が容易である。
本発明の点眼剤に用いられるテルペノイドとしては、メントール(l−メントール、d−メントール、dl−メントール等)、カンフル(l−カンフル、d−カンフル、dl−カンフル等)、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等のモノテルペン、ファルネソール、ネロリドール等のセスキテルペン、フィトール、センブレン等のジテルペン等が挙げられるが、好ましくはメントール、カンフルである。これらは1種または2種以上の組み合わせで用いられる。
本発明の点眼剤における調製時のテルペノイドの濃度は、通常0.0002〜0.2w/v%、好ましくは0.001〜0.1w/v%、特に好ましくは0.002〜0.05w/v%である。
本発明の点眼剤におけるテルペノイドとキサンタンガムの調製時の重量比は、テルペノイドの含量低下抑制の観点から、テルペノイドの濃度が0.001〜0.1w/v%の時は、1:1000〜1:1が好ましく、1:100〜1:10がより好ましい。またテルペノイドの濃度が0.002〜0.05w/v%の時は、1:350〜1:4が好ましく、1:100〜1:10がより好ましい。
本発明の点眼剤は、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤、安定化剤、キレート剤、粘稠化剤、pH調整剤等の各種の添加剤を適宜配合することができる。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩(ホウ砂等)、クエン酸またはその塩(クエン酸ナトリウム等)、酒石酸またはその塩(酒石酸ナトリウム等)、グルコン酸またはその塩(グルコン酸ナトリウム等)、酢酸またはその塩(酢酸ナトリウム等)、リン酸またはその塩(リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等)、グルタミン酸やイプシロンアミノカプロン酸等の各種アミノ酸およびトリス緩衝剤等が挙げられる。これらは1種または2種以上の組み合わせで用いられる。
等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸またはその塩、クロルヘキシジンまたはその塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、クロロブタノール等が挙げられる。これらは1種または2種以上の組み合わせで用いられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類(ポリソルベート80等)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアレート(ステアリン酸ポリオキシル40等)等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール(マクロゴール4000等)、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子、プロピレングリコール、シクロデキストリン類等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、シクロデキストリン類、縮合リン酸またはその塩、亜硫酸塩、クエン酸またはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸またはその塩(縮合リン酸ナトリウム等)等が挙げられる。
粘稠化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸等が挙げられる。
pH調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸またはその塩(ホウ砂)、塩酸、クエン酸またはその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム等)、リン酸またはその塩(リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等)、酢酸またはその塩(酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等)、酒石酸またはその塩(酒石酸ナトリウム等)等が挙げられる。
本発明の点眼剤のpHは、3〜10、好ましくはpH5〜8となるように調整される。
本発明の点眼剤は、本目的に反しない限り、抗炎症剤(アラントイン、プラノプロフェンなど)、充血除去剤(塩酸ナファゾリンなど)、眼筋調節剤(メチル硫酸ネオスチグミンなど)、収れん剤(硫酸亜鉛など)、抗ヒスタミン剤(マレイン酸クロルフェニラミンなど)、抗アレルギー剤(クロモグリク酸ナトリウムなど)、ビタミン類(パンテノールなど)、アミノ酸などから選ばれる1種以上の薬効を有する成分を配合してもよい。
アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。これらは1種または2種以上の組み合わせで用いられる。
本発明の点眼剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、臨床上用いられている用量を基準として適宜投与することができる。本発明の点眼剤と上記薬効成分の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の点眼剤に対し、上記薬効成分を0.0006〜5w/v%用いればよい。
本発明の点眼剤は、医療用医薬品もしくは一般用医薬品を問わず用いることができる。さらに、コンタクトレンズ用点眼剤またはコンタクトレンズ装着液としても用いることができる。また、本発明の点眼剤は、目の疲れ、目のかわき、目のかすみ、目のかゆみ、結膜充血、コンタクトレンズ着用時の不快感等の予防または改善用の点眼剤としても用いることができる。また本発明の点眼剤は、人工涙液として、涙液の補助(目のかわき)等のために用いることができる。
本発明の点眼剤は、例えば成人に用いる場合、テルペノイドを好ましくは0.001〜0.1w/v%、特に好ましくは0.002〜0.05w/v%含有する点眼剤として、1回量2〜3滴を1日5〜6回点眼することが好ましい。
本発明の点眼剤は、擬塑性を示すキサンタンガムを含有することから、べたつきのないしっとり感を有するものである。さらに、清涼化剤としてテルペノイドを含有することから、清涼感、爽快感をも有するものである。
本発明においては、テルペノイドを含有する点眼剤において、キサンタンガムを配合することを特徴とする、テルペノイドの含量低下抑制方法を提供する。
以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
[試験例1]ポリエチレンテレフタレート製点眼容器におけるキサンタンガムによるテルペノイドの含量低下抑制効果
1.調製方法
常温下で精製水に塩化ナトリウムを添加し溶解した。この水溶液をホモミキサー(T.K.ロボミクス 特殊機化)でゆるく攪拌しながら、キサンタンガム(エコーガムT:登録商標、大日本住友製薬株式会社)を徐々に投入し、15,000rpmで1時間攪拌した。この水溶液に室温でl−メントール(第14改正日本薬局方)またはdl−カンフル(第14改正日本薬局方)を加えて、8,000rpmで10分間攪拌し、溶解させた。この水溶液をメンブランフィルター(0.45μm孔径、ミリポア社製加圧濾過器)を用いて濾過し、実施例1〜4の各点眼液を得た。また、キサンタンガムの投入操作を除き、同様に操作して比較例1〜2の点眼液を得た。
Figure 2007007894
2.試験方法
実施例1〜4および比較例1〜2の点眼液を、15mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填し、60℃で2日保存し、各検体の保存前後のl−メントール、dl−カンフル含量について測定を行った。l−メントール、dl−カンフルの定量法は次のとおりである。
検体2mLを正確に量り、クロロホルム2mLを正確に加えた後、激しく振とうし、クロロホルム層を分取して試料溶液とした。別に、l−メントール標準品約0.02gを精密に量り、クロロホルムを加えて正確に20mLとした。この液2mLを正確に量り、クロロホルムを加えて正確に20mLとし、l−メントール標準溶液とした。dl−カンフル標準品約0.02gを精密に量り、クロロホルムを加えて正確に20mLとした。この液2mLを正確に量り、クロロホルムを加えて正確に20mLとし、dl−カンフル標準溶液とした。試料溶液および標準溶液5μLにつき、次の条件でガスクロマトグラフ法により試験を行い、l−メントールまたはdl−カンフルのピーク面積から、それぞれの含量を求めた。検体中のl−メントールまたはdl−カンフル含量(W/V%)=
標準品の秤取量(g)×A/A/2
:試料溶液のl−メントールまたはdl−カンフルのピーク面積
:標準溶液のl−メントールまたはdl−カンフルのピーク面積
ガスクロマトグラフ条件
システム:GC−2010(島津製作所)
検出器:水素炎イオン化検出器
カラム:PEG20M 20% GaschromQ 60/80mesh 3mm×2mガラスカラム(GLサイエンス)
カラム温度:150℃
検出器温度:200℃
注入口温度:200℃
流量:l−メントールの保持時間が約8分になるように設定する
3.試験結果
表2に示すように、実施例1〜3では比較例1に対してl−メントール残存率が向上しており、0.2〜0.7%の各濃度でキサンタンガムによるl−メントールの含量低下抑制効果が認められた。また、実施例4では比較例2に対してdl−カンフル残存率は向上しており、キサンタンガムによるdl−カンフルの含量低下抑制効果が認められた。
Figure 2007007894
[試験例2]ポリエチレンテレフタレート製点眼容器におけるキサンタンガムによるテルペノイドの含量低下抑制効果
Figure 2007007894
1.試験方法
実施例5〜7および比較例3〜5の点眼液を、15mLのポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填し、60℃で2日保存し、各検体の保存前後のl−メントール含量について試験例1と同様の方法で求めた。
2.試験結果
表4に示すように、実施例5〜7では比較例3〜5に対してl−メントール残存率が向上しており、l−メントールのいずれの濃度においてもキサンタンガムによるl−メントールの含量低下抑制効果が認められた。
Figure 2007007894
[試験例3]ポリプロピレン製またはポリエチレン製点眼容器におけるキサンタンガムによるメントールの含量低下抑制効果
1.試験方法
実施例2および比較例1の点眼液を、15mLのポリプロピレン製点眼容器およびポリエチレン製点眼容器にそれぞれ充填し、60℃で6時間保存した。各検体の保存前後のl−メントール含量を、試験例1と同様の方法で求めた。
2.試験結果
表5に示すように、ポリプロピレン製点眼容器およびポリエチレン製点眼容器ともに、実施例2は比較例1に対してl−メントール残存率が向上しており、キサンタンガムによるl−メントールの含量低下抑制効果が認められた。
Figure 2007007894
[試験例4]ポリエチレンテレフタレート容器片におけるキサンタンガムによるメントールの含量低下抑制効果
1.試験方法
実施例2および比較例1の点眼液5mLを、5mL用のガラスアンプルに充填し、さらに、ポリエチレンテレフタレート製の容器片(容器の胴体部分を5mm×25mm程度に切ったものを約3g)を浸漬し、60℃で1日保存した。各検体の保存前後のl−メントール含量を、試験例1と同様の方法で求めた。また、容器片を浸漬しないものについても同様に操作した。
2.試験結果
表6に示すように、実施例2では比較例1に対してl−メントール残存率が向上した。この結果から、含量低下抑制効果の一つのメカニズムとして、キサンタンガムがメントールの容器への吸着を抑制していることが考えられた。
Figure 2007007894
以下に、本発明によるキサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤の製剤実施例を示す。
[実施例8]キサンタンガムおよびl−メントール含有人工涙液
常法により、次の処方の人工涙液を調製した。
L−アスパラギン酸カリウム 0.5g
アミノエチルスルホン酸 0.5g
塩化ナトリウム 0.5g
塩化カリウム 0.15g
ホウ酸 0.3g
ホウ砂 適量
キサンタンガム 0.5g
塩化ベンザルコニウム 0.005g
l−メントール 0.005g
精製水 適量
全量 100ml(pH7.2)
[実施例9]キサンタンガムおよびl−メントール含有コンタクトレンズ用点眼液
常法により、次の処方のコンタクトレンズ用点眼液を調製した。
塩化ナトリウム 0.55g
塩化カリウム 0.15g
ブドウ糖 0.005g
ホウ酸 0.6g
ホウ砂 適量
キサンタンガム 0.3g
ソルビン酸カリウム 0.1g
l−メントール 0.01g
マクロゴール4000 0.3g
エデト酸ナトリウム 0.1g
精製水 適量
全量 100ml(pH6.5)
[実施例10]キサンタンガムおよびl−メントール含有コンタクトレンズ用点眼液
常法により、次の処方のコンタクトレンズ用点眼液を調製した。
L−アスパラギン酸カリウム 0.1g
塩化ナトリウム 0.3g
塩化カリウム 0.05g
ブドウ糖 0.005g
ホウ酸 1g
ホウ砂 適量
クエン酸ナトリウム 0.5g
クロロブタノール 0.1g
キサンタンガム 0.3g
ソルビン酸 0.1g
l−メントール 0.035g
マクロゴール4000 0.3g
精製水 適量
全量 100ml(pH6.5)
[実施例11]キサンタンガムおよびl−メントール含有一般用点眼液
常法により、次の処方の一般用点眼液を調製した。
メチル硫酸ネオスチグミン 0.005g
パンテノール 0.1g
L−アスパラギン酸カリウム 1g
アラントイン 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03g
塩化ナトリウム 0.45g
L−グルタミン酸ナトリウム 0.2g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 0.3g
l−メントール 0.008g
ボルネオール 0.002g
塩酸 適量
塩化ベンザルコニウム 0.005g
クロロブタノール 0.2g
キサンタンガム 0.5g
精製水 適量
全量 100ml(pH5.5)
[実施例12]キサンタンガム、dl−カンフルおよびl−メントール含有一般用点眼液
常法により、次の処方の一般用点眼液を調製した。
塩酸ナファゾリン 0.002g
アラントイン 0.1g
硫酸亜鉛 0.1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.03g
アミノエチルスルホン酸 0.1g
ホウ酸 0.7g
イプシロンアミノカプロン酸 0.2g
塩化ナトリウム 0.45g
クロロブタノール 0.15g
パラオキシ安息香酸メチル 0.02g
l−メントール 0.03g
dl−カンフル 0.003g
ユーカリ油 0.0009g
ゲラニオール 0.0009g
マクロゴール4000 0.3g
キサンタンガム 0.2g
精製水 適量
全量 100ml(pH5.8)
[実施例13]キサンタンガムおよびl−メントール含有一般用点眼液
常法により、次の処方の一般用点眼液を調製した。
クロモグリク酸ナトリウム 1g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.015g
プラノプロフェン 0.05g
ホウ酸 1.8g
ホウ砂 0.35g
エデト酸ナトリウム 0.01g
l−メントール 0.005g
ポリソルベート80 0.2g
キサンタンガム 0.3g
精製水 適量
全量 100ml(pH7)
本発明によれば、点眼液中のテルペノイドの含量低下が抑制された、キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤を提供することできる。本発明の点眼剤は、べたつきのないしっとり感および清涼感を併せ持つ、優れた使用感を有するものである。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2005−201871を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (6)

  1. キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤。
  2. テルペノイドがメントールおよび/またはカンフルである請求項1に記載の点眼剤。
  3. キサンタンガムの濃度が0.2〜0.7w/v%である請求項1または2に記載の点眼剤。
  4. テルペノイドの濃度が0.002〜0.05w/v%である請求項1〜3のいずれかに記載の点眼剤。
  5. 点眼剤に用いられる容器がプラスチック容器である請求項1〜4のいずれかに記載の点眼剤。
  6. テルペノイドを含有する点眼剤において、キサンタンガムを配合することを特徴とする、テルペノイドの含量低下抑制方法。
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