JPWO1992016545A1 - ６−０−メチルエリスロマイシンエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−０−メチルエリスロマイシンエステル誘導体技術分野 本発明１．１６−０−メチルエリスロマイシンＡの誘導体に関し、更に詳しくは 、薬剤にした場合服用時の苦味が著しく軽減され、かつ生体内吸収性の改善され た８−０−メチルエリスロマイシンＡの２°位修飾化合物に関する。

背景技術 各１細菌感染症の化学療法に使用きれるエリスロマイシンまたはその誘導体は一 般に特有の苦味を有する。そのため、これらを内服薬として使用する場合、カプ セル剤あるいはコーティング錠剤などにする必要性が生じている。さらに、これ らの薬剤を飲み込むことが困難な小児や老人においては液剤またはｎ粒剤にする ことが望ましく、この場合単なるマスキングでは苦味の軽減は十分になされなか った。

従って、これらの問題を解決するために、薬剤の投与時には苦味がなく、吸収時 または吸収後生体内において活性本体に戻ることにより抗菌力を発揮するような 各１のエリスロマイシンの誘導体が、検討、開発されてきた１例えば、エリスロ マイシンの２°位誘導体としては、エチルコハク酸エステル［アンチバイオテノ クスアンドケモテラビ＝（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏ−＋ｈ ｅｒａｐｙ）、　第７１！、第９号、第４８７ページ（１９５７年）］、プロピ オン酔エステルラウリル硫＃１塩［ンヤーナルオブジアメリカンファーマシ〕− ティカＪレアソシエーンヨ７（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒ＋ｃａ ｎＰｈａｒｍａｃｅｕ＋１ｃａｌ　Ａｓ５０ｃｉａｔｉｏｎ）、第４８巻、第１ １号、菓６２０ベージ（＋９５９ｉ１．　アリル、エチルおよびベンジル炭０フ エステル類［アンチバイオテノクスアニプアル（Ａｒ＋＋１ｂｉｏ！ｉｃｓ　Ａ ｎｎ−ｕａ　ｌ）、Ｅｌ　９５３−１９５４巻　莞５００ページ（１９５４年） ］などが知られている。

−Ｊ５．６−０−メチルエリスロマイシノＡの２　位誘導体に関して（ｊ　エチ ル炭酸エステル、ペンシル炭酸エステルの２種の炭酸エステルと７セチル、ブＯ ピオニル、エチルスクシニルの３種のエステル（特開昭６１−２００９９８号公 報）が知られているのみである。

本発明の目的は５服用時の苦味が著しく軽Ｘきれ、かつ生体内吸収性の改善され た６−０−メチルエリスロマイシンＡの新たな２°位誘導体を提供することにあ る。

発明の開示 本発明は１式 （式中、Ｒはピリジル基を示す、）で表される６−０−メチルエリスロマイシン Ａ誘導体またｆよその製薬掌上許容し得る場である。

本発明において、ピリジル基とは、ビリジ−２−イル基、ビリジ−３−イル基お よびビリジ−４−イル基を示す。

本発明において製大字上許容し得る場とは、Ｉ！富な国際判断の範囲内で不当な 毒性、刺激、アレルギーなどを伴うことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の 組織と接触して使用するのに適当であり、細菌忌染症の化学療法および予防にお いて企図された用途について有効である塩を意味する。それらは１例えば酢酸、 プロピオン酸、酪酸　ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸 、ステアリン酸　コハク酸　エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルフン酸、グ ルコヘプトン酸、安口香酔　メタンスルホン酸、エタンスルホン酊、２−ヒトＯ キ、エタノスルホン酸、ペンゼノスルホン酸、パラトルエンスルホン酸　ラウリ ル硫酸、リンゴ酸、７スバラギン酸、グルタミン酸、アジピン醋、システィノ。

ＩＪｌ酸、臭化水素酸　リン酸　硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、 ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビ ニルポリマーなどの酸との場を挙げることができる。

本発明の化合物は、たとえば息下のようにして製造することができる。

すなわち、６−０−メチルエリスロマイシンＡを不活性溶媒中、脱塩酸剤の存在 下、２−ピコツノイルクロライド。ニコチノイルクロライドまたはイソニコチノ イルクロライドの１〜３当量、好ましくは１５当量と反応させることにより製造 することができる。

前記脱塩酸剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ ム２炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどを用いることができ る。、これらの使用量は６−０−メチルエリスロマイシンＡに対して、１〜ＩＯ 当量であり、炭酸水素ナトリウムの場合、好ましくは３〜５当量である。前記不 活性溶媒としては、７セトン、酢酸エチル、ジクロルメタン、クロロホルム。

テトラヒドロフランなどを用いることができるが、好ましくはアセトン、酢酸エ チル、テトラヒドロフランである０反応時間は周ｌ！ｌ、星度で通常４〜８時間 であるが２反応の進行が緩やかな場合にはさらに２〜４日間反応を継続きせる。

場合により　反応の進行が不十分なときは脱塩酸剤と式１の化合物をきらに追加 して反応をＦＡｌブることができる。

本発明の式１の化合物は１錠剤、カプセル剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、！濁液 、溶液などの剤形に［１し、経口的または非経Ｏ的に投与することができる。

上記各製剤は、常用の線形剤（例えば結晶セルロース、デンプン、乳糖など）。

結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）。

滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなと）などを用いて常唐（例 えば第１２改正日本藁局方に規定する方、去）により製造することができる。

式１の化合物の投与ｔ）は、患者の症状１年齢１体重などによって異なるか１通 冨、成人に対して５０〜２０００　ｍ　ｇを１日１〜４回に分子ブで投与する。

発明を実施するための最良の形態 以下、実施例を示し１本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　（７４８ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（３ ３６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５当量）に懸濁し、これにビコノイルクＯラ イド塩酸塩（２６７ｍｇ）を加えて室、星で２日間撹拌した０反応液に酢酸エチ ルを加え水洗１次いで訪和食塩水で洗った。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、メタノール、りＯＯホ ルム＝１：２０）により１１製し、６−０−メチルエリスロマイシンＡ　２°− ピッリン酸エステル（０，８５＋＋）を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから 再結晶した。

ｍ　ｐ、２３０〜２３２℃ ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ ８５３　［ｖ＋］　’ １Ｒｖｓｉｘ（にＢｒ）　ｃｍ−’ ３４６９、＋７３２．１６９３．１５８５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）ろ（ｐｐｍ）： ２．２８　（６１−１，ｓ）、３．００　（３Ｈ，ｓ）、３．４４　（３Ｈ，ｓ ）。

７．４７　（＋Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ−８Ｈ２，Ｊ−５）（Ｚ、Ｊ−１）４＋）。

７．８＋　（＋）−１，ｄｄｄ、Ｊ＝８）ｔｌ、Ｊ−８＋−ｔｘ、Ｊ−２Ｈｘ） 。

７．９７−８．０３　（ＩＨ，ｍ）、８．７７−８．８１　（＋）（、ｍ）実施 例２ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ（５０！？）と炭酸水素ナトリウム（＋６． ８５９）をアセトン（１５０ｍｌ）に懸濁し、これにニコチノイルクＯライドｊ ｌ酸！　（１７，８５９）を加え、Ｎ温で３日間撹拌した。アセトンを減圧留去 した後。

酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。ａ酸マグネシウム乾燥後、溶媒 を減圧留去し、結晶性粉床を得た。これを、酢酸エチル−ヘキサンからＦｌ結晶 し一〇−メチルエリスＯマインンＡ　２’−ニコチン酸エステル（４７，２７９ ）を得た。

ｍ、０．　２２６〜２２６℃ ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ ８５３［Ｍｌ−１］” ＩＦＩ　Ｖ＠ＩＸ（に９ｒ）　ａｍ−’３ｉ１７１．１７３１．１６９２．１５ ９２ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）　δ（ｐｏｒｎ）２．２６　（６Ｈ，ｓ）、　３． ０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．４４　（３Ｈ，ｓ）。

７．４１　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−８１−１ｚ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−＋１−１ｚ）。

ａ、３１　（＋Ｈ，ｄｄｄｌ−８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ−２１−１ｚ）。

８．７８　（ＩＨ−１，ｄｄ、Ｊ＝６１−１ｚ、Ｊｗ２Ｈｚ）。

９、＋　７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｘ２Ｈｚ、Ｊ−ＩＨｚ）実施例３ ６−０−メチルエリスＯマインンＡ　（５，０Ｇ＋）と炭酸水素ナト響ノウム（ １，６８９）をア七トン（７０ｍｌ）に！濁し、これ１こイソニコチノイＪレク Ｏライト塩ＭｔｌＫ（１７９９）を７１Ｑえ、室；！で１ＢｔＸ拌ｔ、た、ａａ ２水Ｋｊ＋トＩＪウム（０，５６９）とイソニコチノイルクロライト１ｌａｆ場 （０，３８Ｇ＋）を追カロし、さら１こ４Ｂ間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し 、得られＩこ残量１こ酢酸エチＪしをカロえて、水。

次いで飽和食塩水で、先々した。硫酸マグネシウム乾燥後、溶参茎を減圧留去し てＩ得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、６−０−メチＪレエ 督ノスロマイシンＡ　２−イソニコチン酸エステル（４，＋８０）を４４ｔこ。

ｍ、ｏ、２２３〜２２５℃ ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ ８５３［Ｍｌ” ｌ　Ｒｖａｉｘ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’ ３１６９、＋７３５．１６９２．１５６３ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６（ｃ＋ｐｍ ）２．３０　（６Ｈ，ｓ）、３．００　（３Ｈ，ｓ）、３．４４　（３Ｈ，ｓ） 。

７．８１　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−２１−１ｘ）。

８．７８　（２１−１，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ＝２１−１ｚ）試験例 本発明の化合物（試料１〜３）および対照として６−０−メチルエリスロマイン ンＡの公知のエステル（対照試ＩＨ〜３）を５％アラビヤゴム水に懸濁し、ＩＣ Ｒ系雄性マウス（各群１２匹）に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した。

その後、所定時間ごとにマウスを３匹ずつ放血致死させ、その血清中の抗菌活性 量を測定した。抗菌活性の測定は、ミクロフッカス・ルテウス／ＡＴＣＣ９３４ １を試験菌として用いるベーパーディスク居で行った。

この結果を表１に示す。

産業上の利用可能性 本発明により、ｐＢ用時の苦味が著しく軽減され、しかも経口投与した場合に生 体内吸蚊性がよいマクロライド系抗生物質が提供された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはピリジル基を示す。）で表される６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａ誘導体またはその製薬学上許容し得る塩。