JPWO1996011203A1

JPWO1996011203A1 - 2-Silyloxy-tetrahydrothienopyridines, their salts and method for producing the same

Info

Publication number: JPWO1996011203A1
Application number: JP8-512474A
Authority: JP
Inventors: 喜久雄安宅; 博之宮田; 政彦河野; 尚之横田; 康仁山本
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1997-08-26
Anticipated expiration: 2015-10-04

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を示す，で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩及びその製造方法、並びに抗血小板薬やエスタラーゼ阻害薬の合成中間体等として有用な一般式（IV）式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同じ意味を示し；Ｒ⁴は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し；Ｒ⁵はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す，で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその製造方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a compound represented by general formula (I): wherein R ¹ , R ² and R ³ independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV): wherein ^R1 , ^R2 , and ^R3 are as defined above; ^R4 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 10 carbon atoms; and ^R5 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and the present invention relates to 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the formula (I) and a method for producing the same.

Description

【発明の詳細な説明】２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法技術分野本発明は、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン類、その塩およびその製造方法に関する。Detailed Description of the Invention 2-Silyloxy-tetrahydrothienopyridines, their salts, and methods for producing them Technical Field The present invention relates to 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines, their salts, and methods for producing them.

背景技術２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、医薬、特に抗血小板薬やエラスターゼ阻害薬として数多くの化合物が開発されているテトラヒドロチエノピリジン類を合成する際の中間体として有用である。BACKGROUND ART 2-Silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines are useful intermediates in the synthesis of tetrahydrothienopyridines, many of which have been developed as pharmaceuticals, particularly antiplatelet agents and elastase inhibitors.

テトラヒドロチエノピリジンの２位に酸素原子が導入された当該医薬品としては、．５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体（特公平２−３９５１７号公報、特開昭６１ −２４６１８６号公報参照），．２−アシルオキシ−５−アルキル-４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体（特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１３９号公報参照）などが知られている。Known examples of pharmaceuticals in which an oxygen atom has been introduced at the 2-position of tetrahydrothienopyridine include 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivatives (see JP-B 2-39517 and JP-A 61-246186) and 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine derivatives (see JP-A 3-130289 and JP-A 6-41139).

これらの化合物の製造方法としては、以下の製法が知られている。The following methods are known for producing these compounds.

（１）２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造方法としては、例えば特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１３９号公報に記載されている製法に準じて、５ −アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体をアシル化する方法により製造する方法が知られている。(1) Known methods for producing 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine derivatives include acylation of 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivatives in accordance with the methods described in, for example, JP-A-3-130289 and JP-A-6-41139.

しかし、この製法は５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ− チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体が反応条件下で不安定なため、収率が低く、また５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３、２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体の製造が、後記の製法（２）に述べる理由で、困難な点で工業的に満足する方法ではなかった。However, this method was not industrially satisfactory because the 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative was unstable under the reaction conditions, resulting in low yields. Furthermore, the production of the 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative was difficult for the reasons described below in Process (2).

（２）５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２ −ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を製造する方法としては、以下に示すような方法が知られている。(2) The following methods are known for producing 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivatives.

（ａ）特開昭６１−２４６１８６号公報には、４，５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体をＮ−アルキル化反応することにより５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。(a) Japanese Patent Laid-Open Publication No. 61-246186 discloses a method for obtaining a 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative by N-alkylation of a 4,5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative.

しかし、前述の方法（ａ）では、記載された反応条件下では原料、生成物の安定性が悪く、収率は通常低いという点で工業的に満足する方法ではなかった。However, the above-mentioned method (a) is not an industrially satisfactory method because the starting materials and products are unstable under the described reaction conditions and the yield is usually low.

（ｂ）特公平２−３９５１７号公報には、５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を酸化反応することにより５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。(b) Japanese Patent Publication No. 2-39517 discloses a method for obtaining a 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative by oxidation of a 5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivative.

しかし、前述の方法（ｂ）では、特定の安定なアルキル基しか適用できないという点で工業的に満足する方法ではなかった。However, the above-mentioned method (b) is not an industrially satisfactory method in that it can be applied only to specific stable alkyl groups.

（ｃ）特公平２−３９５１７号公報には、Ｎ−アルキル−３−アルコキシカルボニルメチル−テトラヒドロピリジン−４−オン誘導体と塩化水素、硫化水素とを反応させて５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。(c) Japanese Patent Publication No. 2-39517 discloses a method for obtaining a 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative by reacting an N-alkyl-3-alkoxycarbonylmethyl-tetrahydropyridin-4-one derivative with hydrogen chloride and hydrogen sulfide.

しかし、前述の方法（ｃ）では、有害な塩化水素、硫化水素を使用し、また原料の製造収率も悪いという点で工業的に満足する方法ではなかった。However, the above-mentioned method (c) is not an industrially satisfactory method because it uses harmful hydrogen chloride and hydrogen sulfide and also has a low production yield of the raw materials.

（ｄ）特公平２−３９５１７号公報には、２−ブロム−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体のグリニヤール試剤と過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させて、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。(d) Japanese Patent Publication No. 2-39517 discloses a method for obtaining a 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivative by reacting a Grignard reagent of a 2-bromo-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivative with tert-butyl perbenzoate.

しかし、前述の方法（ｄ）では、ブロム化、グリニヤール化、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応及び酸分解と多段階の反応を必要とするため、収率が悪く、またグリニヤール化のために使用できるＮ−置換基に制限があるという点で工業的に満足する方法ではなかった。However, the aforementioned method (d) requires multiple reaction steps, including bromination, Grignardization, reaction with tert-butyl perbenzoate, and acidolysis, resulting in poor yields. Furthermore, there are limitations on the N-substituents that can be used in the Grignardization, making it an industrially unsatisfactory method.

従って、公知の製法（１）は、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を得る工業的方法として不満があり、公知の製法（２）〔（ａ）〜（ｄ）〕のいずれもが、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン −２−オン誘導体を得る工業的方法として不満があった。Therefore, the known process (1) is unsatisfactory as an industrial process for obtaining 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine derivatives, and all of the known processes (2) [(a) to (d)] are unsatisfactory as industrial processes for obtaining 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one derivatives.

本発明の目的は、新規化合物である一般式（１）で表される２−シリルオキシ −４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を提供すると共に、当該医薬品の効率的な製造方法を提供することにある。The object of the present invention is to provide novel 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (1), and to provide an efficient method for producing said pharmaceuticals.

本発明の更なる目的は、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を提供することにより、．下記一般式（４）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および該化合物の製造方法，及び．下記一般式（４）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、下記一般式（５）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は下記一般式（６）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の効率的な製造方法を提供することである。A further object of the present invention is to provide 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines, thereby providing 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the following general formula (4) and a method for producing the compounds, as well as an efficient method for producing 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the following general formula (5) or 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by the following general formula (6) from 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the following general formula (4).

このような状況に鑑み本発明者らは、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は５−アルキル− ５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の製造方法として、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を中間体として使用する方法が最も効率的であることを見出し、その合成方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに到った。In light of these circumstances, the present inventors have discovered that the most efficient method for producing 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines or 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-ones is to use 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines as intermediates. As a result of extensive research into this synthetic method, the present inventors have completed the present invention.

発明の開示本発明の第１の発明は、一般式（Ｉ）式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を示すで表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン類およびその塩に関する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The first aspect of the present invention is a compound represented by general formula (I): wherein R ¹ , R ² and R ³ independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and relates to 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof represented by the formula:

本発明の第２の発明は、式（II）で表される５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体と、一般式（III）式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ意味を示す，で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法に関する。 The second aspect of the present invention is a compound represented by formula (II): or a tautomer thereof, and a 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one represented by general formula (III): wherein X represents a halogen atom, and ^R1 to ^R3 have the same meanings as defined above, with a halogenated silane represented by the following general formula (I):

本発明の第３の発明は、一般式（IV）式中、Ｒ⁴は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し，Ｒ⁵ はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し，Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ意味を示す，で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に関する。 The third aspect of the present invention is a compound represented by general formula (IV): wherein ^R4 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 10 carbon atoms; ^R5 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; and ^R1 to ^R3 are as defined above.

本発明の第４の発明は、一般式（Ｉ）式中、Ｒ¹〜Ｒ³は前記と同じ意味を示す，で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン類またはその塩と、一般式（VII）式中、ＸおよびＲ⁴〜Ｒ⁵は前記と同じ意味を示す，で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級アミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法に関する。 The fourth aspect of the present invention is a compound represented by general formula (I): wherein R ¹ to R ³ have the same meanings as defined above, and a 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine represented by the general formula (VII) or a salt thereof wherein X and ^R4 to ^R5 are as defined above, with an alkyl halide represented by the general formula (IV):

発明を実施するための最良の形態本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、一般式（IV）式中、Ｒ⁴は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し、Ｒ⁵ はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ意味を示す，で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に容易に高収率で誘導される。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I), which are the compounds of the present invention, are compounds represented by general formula (IV): In the formula, ^R4 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 10 carbon atoms; ^R5 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; and ^R1 , ^R2 , and ^R3 are as defined above.

誘導された一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、一般式（Ｖ）式中、Ｒ⁶は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ意味を示す，で表される公知の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は一般式（VI）式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ意味を示す，で表される公知の５−アルキル-５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類に、容易に高収率で効率的に変換することができ、その方法も本発明者らによって開発されている。 From the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the derived general formula (IV), wherein R ⁶ represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as above, wherein ^R and ^R have the same meanings as above, can be easily and efficiently converted into known 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by the formula:

その結果、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類が、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の非常に有用な前駆体であることがわかった。As a result, it was found that 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) are highly useful precursors to 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V) and 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by general formula (VI).

また、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、２−アシルオキシ−５ −アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２− ｃ］ピリジン−２−オン類の有用な中間体のみならず、それ自体、抗血小板薬やエラスターゼ阻害薬になりうる新規化合物である。Furthermore, the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) are not only useful intermediates for 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones, but also novel compounds that themselves have the potential to become antiplatelet agents and elastase inhibitors.

その結果、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を中間体に使用することにより、Ｎ− アルキル化が簡単な操作で行われ、一般式（IV）で表される５−アルキル−２− シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を経て、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２− ｃ］−ピリジン−２−オン類が高収率で得られ、従来の２−アシルオキシ−５− アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］−ピリジン−２−オン類の製造方法の収率を大きく凌駕する製造方法が可能になった。As a result, by using 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) as intermediates, N-alkylation can be carried out by a simple procedure, and 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) can be used to obtain 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V). Lysines or 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by general formula (VI) can be obtained in high yields, enabling a production method that significantly exceeds the yields of conventional methods for producing 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones.

一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および一般式（IV）で表される５−アルキル−２ −シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は新規化合物である。The 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) and the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) are novel compounds.

本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及び一般式（IV）で示される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を示す。 In the compounds of the present invention, namely, the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) and the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV), ^R1 , ^R2 , and ^R3 each independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms.

Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の示す炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）およびデシル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状のアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）およびプチル基（各異性体を含む）が更に好ましい。 Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by ^R1 , ^R2 , and ^R3 include straight-chain or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl (including isomers), butyl (including each isomer), pentyl (including each isomer), hexyl (including each isomer), heptyl (including each isomer), octyl (including each isomer), nonyl (including each isomer), and decyl (including each isomer). Of these, alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms are preferred, and methyl, ethyl, propyl (including isomers), and butyl (including each isomer) are more preferred.

本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の示すアリール基としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基およびフェナントリル基などを挙げることができ、炭素数６〜８のアリール基が好ましく、フェニル基が更に好ましい。 In the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) among the compounds of the present invention, examples of the aryl group represented by ^R1 , ^R2 , and ^R3 include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group, among others. An aryl group having 6 to 8 carbon atoms is preferred, and a phenyl group is more preferred.

本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、必要に応じて塩にすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸塩、ｐ− トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸などの有機酸塩を挙げることができ、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が好ましく、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸が更に好ましい。In the compounds of the present invention, the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) can be converted into salts, if necessary. Examples of such salts include mineral acid salts such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic sulfonates such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, and organic acid salts such as acetic acid and propionic acid. Hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid are preferred, and hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid are more preferred.

本発明の化合物において、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、２−（ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩であることが好ましい。In the compounds of the present invention, the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) are preferably 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts, 2-triisopropylsilyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts, or 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts.

本発明の化合物において一般式（Ｉ）を有する２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表１の化合物を挙げることができる。Specific examples of the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines having general formula (I) of the present invention include the compounds shown in Table 1 below.

前記の一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類のうち、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩が好ましい。 Among the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the general formula (I), 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and salts thereof, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and salts thereof, and 2-triisopropylsilyloxy-5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and salts thereof are preferred.

一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば以下に記載する反応式（１）（以下反応１ともいう）で製造することができる。The 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) can be produced, for example, by the following reaction scheme (1) (hereinafter also referred to as Reaction 1).

反応式（１）式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは前記と同じ意味を示す。Reaction Scheme (1) In the formula, R ¹ to R ³ and X have the same meanings as defined above.

本発明の反応に使用する式（２）で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体（以下２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類ともいう）は、以下に示すような構造式を持つ化合物である。The 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one represented by formula (2) or its tautomer (hereinafter also referred to as 2-oxo-tetrahydrothienopyridines) used in the reaction of the present invention is a compound having the structural formula shown below.

互変異性体の構造式これらのいずれの互変異性体でも、本発明の反応に使用することができる。また、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン− ２−オンは、通常、塩の状態で安定であるため、反応には主として塩の状態で使用される。使用される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩などの有機酸塩などを挙げることができ、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が更に好ましい。 Structural formula of tautomer Any of these tautomers can be used in the reaction of the present invention. Furthermore, 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one is usually stable in the salt form, and therefore is mainly used in the reaction in the salt form. Examples of the salt to be used include mineral acid salts such as hydrochloride and sulfate, organic sulfonates such as p-toluenesulfonate and methanesulfonate, and organic acid salts such as acetate and propionate. Hydrochloride, sulfate, p-toluenesulfonate, and methanesulfonate are preferred, and hydrochloride and p-toluenesulfonate are more preferred.

前記の５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン、その互変異性体およびそれらの塩は、特開昭６１−２４６１８６号公報に記載された方法に準じて製造できる。さらに詳しくは参考例で説明する。The above-mentioned 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one, its tautomers, and salts thereof can be prepared in accordance with the method described in JP-A-61-246186. Further details are provided in the Reference Examples.

本発明の反応に使用する三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン、テトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。Tertiary amines used in the reaction of the present invention include, for example, trialkylmonoamines such as triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine, and trialkyldiamines such as diazabicyclooctane, diazabicycloundecane, and tetramethylethyldiamine. Trialkylmonoamines are preferred, and triethylamine and diisopropylethylamine are more preferred.

本発明の反応に使用する一般式（III）で表されるハロゲン化シランにおけるＲ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。 In the halogenated silane represented by the general formula (III) used in the reaction of the present invention, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as above, and X represents a halogen atom.

一般式（III）で表されるハロゲン化シランにおけるＸの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子などのハロゲン原子を挙げることができ、塩素原子が好ましい。Examples of the halogen atom represented by X in the halogenated silane represented by general formula (III) include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms, with chlorine being preferred.

このような、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸを持つハロゲン化シランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランなどを挙げることができる。この場合、生成する２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン類の安定性の点で、立体的に嵩高いトリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランなどが好ましいが、他の原料でも単離しない場合は、以下に示す反応３などに使用できる。 Examples of such halogenated silanes having ^R1 , ^R2 , ^R3 , and X include trimethylchlorosilane, triethylchlorosilane, tripropylchlorosilane, triisopropylchlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane, tert-butyldiphenylchlorosilane, etc. In this case, from the viewpoint of the stability of the resulting 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines, sterically bulky triisopropylchlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane, tert-butyldiphenylchlorosilane, etc. are preferred, but other raw materials can also be used in the following reaction 3 if they are not isolated.

本発明の製法において使用する三級アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましく、また一般式（III）で表されるハロゲン化シランは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランおよびトリイソプロピルクロロシランより成る群から選ばれた化合物であることが好ましい。The tertiary amine used in the process of the present invention is preferably triethylamine or diisopropylethylamine, and the halogenated silane represented by general formula (III) is preferably a compound selected from the group consisting of tert-butyldimethylchlorosilane, tert-butyldiphenylchlorosilane, and triisopropylchlorosilane.

本発明の反応に使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エーテル系溶媒、塩素系溶媒およびニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。Examples of reaction solvents used in the reaction of the present invention include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and dioxane; chlorinated solvents such as methylene chloride and dichloroethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, and benzonitrile; and amide solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylimidazolidone. Ether solvents, chlorinated solvents, and nitrile solvents are preferred, with acetonitrile, dimethylacetamide, and dimethylimidazolidone being more preferred, and acetonitrile being particularly preferred.

本発明の反応における反応温度としては、−２０℃〜当該使用溶媒の沸点までの範囲が一般的であり、０℃〜１００℃が反応生成物の安定性の点で好ましい。The reaction temperature in the reaction of the present invention is generally in the range of from −20° C. to the boiling point of the solvent used, and is preferably from 0° C. to 100° C. in terms of the stability of the reaction product.

本発明の反応における各反応基質の使用量比（モル比）としては、理論的には２−オキソーテトラヒドロチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化シラン類＝１：１：１であるが、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類をあまりに過剰に使用すると、Ｏ−シリル化と同時にＮ−シリル化も進行するため、生成化合物である２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の収率が低下する場合もあり、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類の使用量比（モル比）は１以下の場合に良好な結果が得られることもある。Theoretically, the molar ratio of the reactants used in the reaction of the present invention is 1:1:1, i.e., 2-oxo-tetrahydrothienopyridines:tertiary amines:halogenated silanes. However, if excessive amounts of tertiary amines and halogenated silanes are used relative to the 2-oxo-tetrahydrothienopyridines, N-silylation will proceed simultaneously with O-silylation, resulting in a decrease in the yield of the resulting compound, 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines. Therefore, good results may be obtained when the molar ratio of tertiary amines and halogenated silanes relative to the 2-oxo-tetrahydrothienopyridines is 1 or less.

本発明の反応に使用される三級アミンは、その使用量が、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜３．０モルの割合になる量が一般的であり、０．５〜２．０モルの割合になる量が好ましく、０．７〜１．５モルの割合になる量が更に好ましい。The amount of tertiary amine used in the reaction of the present invention is generally 0.5 to 3.0 moles, preferably 0.5 to 2.0 moles, and more preferably 0.7 to 1.5 moles, per mole of 2-oxo-tetrahydrothienopyridine.

また、本発明の反応に使用される一般式（III）で表されるハロゲン化シラン類は、その使用量が、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜３．０モルの割合になる量が一般的であり、０．５〜２．０モルの割合になる量が好ましく、０．７〜１．５モルの割合になる量が更に好ましい。The halogenated silanes represented by general formula (III) used in the reaction of the present invention are generally used in an amount of 0.5 to 3.0 moles, preferably 0.5 to 2.0 moles, and more preferably 0.7 to 1.5 moles, per mole of the 2-oxo-tetrahydrothienopyridines.

本発明の反応における反応濃度としては、特に制限はないが２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類の溶媒に対する濃度としては、０．１〜９５％が一般的であり、０．５〜９０％が好ましく、１〜８０％が更に好ましい。The reaction concentration in the reaction of the present invention is not particularly limited, but the concentration of 2-oxo-tetrahydrothienopyridines in the solvent is generally 0.1 to 95%, preferably 0.5 to 90%, and more preferably 1 to 80%.

本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどを組み合わせることができる。The reaction method in the present invention can be any conventional method, and there are no particular limitations on the method of adding reactants, etc. The target product can be isolated from the reaction mixture by conventional procedures, but may be combined with crystallization, extraction, washing, column chromatography, etc., taking into account the physical properties of the target product.

以上のようにして得られた、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩より、例えば以下の反応式（２）で示すような方法により、一般式（IV）で表される５ −アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン類を製造することができる。From the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) and their salts obtained as described above, 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) can be produced, for example, by the method shown in reaction scheme (2) below.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁴は、水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示す。 In the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by the general formula (IV), ^R4 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 10 carbon atoms.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁴の示す炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状の炭素数１〜９のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基（各異性体を含む）、ブトキシカルボニル基（各異性体を含む）が更に好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が特に好ましい。 Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms represented by ^R4 in the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) include alkoxycarbonyl groups containing a linear or branched alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including isomers), a butyl group (including each isomer), a pentyl group (including each isomer), a hexyl group (including each isomer), a heptyl group (including each isomer), an octyl group (including each isomer), and a nonyl group (including each isomer). An alkoxycarbonyl group containing an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferred, with a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group (including each isomer), and a butoxycarbonyl group (including each isomer) being more preferred, and a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group being particularly preferred.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁴の示す炭素数２〜１０のアシル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの炭素数１〜９のアルキル基部分を含むアシル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアシル基が好ましく、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−プチリル基、ｉ−ブチリル基、バレリル基が更に好ましい。 Examples of the acyl group having 2 to 10 carbon atoms represented by ^R4 in the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) include acyl groups containing an alkyl moiety having 1 to 9 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including isomers), a butyl group (including each isomer), a pentyl group (including each isomer), a hexyl group (including each isomer), a heptyl group (including each isomer), an octyl group (including each isomer), and a nonyl group (including each isomer). Of these, an acyl group containing an alkyl moiety having 1 to 5 carbon atoms is preferred, and an acetyl group, a propionyl group, an n-butyryl group, an i-butyryl group, and a valeryl group are more preferred.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁴の表す炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基などの炭素数３〜９のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基を挙げることができ、炭素数３〜６のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基が好ましく、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が更に好ましく、シクロプロピルカルボニル基が特に好ましい。 Examples of the cycloalkylcarbonyl group having ⁴ to 10 carbon atoms represented by R in the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) include cycloalkylcarbonyl groups containing a cycloalkyl group moiety having 3 to 9 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a cyclononyl group. A cycloalkylcarbonyl group containing a cycloalkyl group moiety having 3 to 6 carbon atoms is preferred, with a cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, and cyclopentylcarbonyl group being more preferred, and a cyclopropylcarbonyl group being particularly preferred.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ⁵はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、ベンゼン環上の置換位置には特別の限定はない。 In the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV), ^R represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and there is no particular limitation on the substitution position on the benzene ring.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁵の示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子のようなハロゲン原子を挙げることができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。 Examples of the halogen atom represented by ^R5 in the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁵の示す炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基が更に好ましい。 In the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV), examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by ^R include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including isomers), and a butyl group (including each isomer). Of these, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and a methyl group or an ethyl group is more preferred.

一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ⁵の示す炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基部分をもつアルコキシ基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基が更に好ましい。 In the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV), the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by ^R5 can be, for example, an alkoxy group having an alkyl group moiety such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including isomers), or a butyl group (including each isomer). An alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and a methoxy group or an ethoxy group is more preferred.

このようなＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵で表される置換基を持つ５−アルキル− ２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表２に示す化合物を挙げることができる。 Specific examples of 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines having substituents represented by ^R1 , ^R2 , ^R3 , ^R4 , and ^R5 include the compounds shown in Table 2 below.

前記の表２に示す化合物のうち、以下の化合物が好ましい。 Of the compounds shown in Table 2 above, the following compounds are preferred.

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル− ２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-Triisopropylsilyloxy-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-Triisopropylsilyloxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

前記の表２に示す化合物のうち、以下の化合物が更に好ましい。Of the compounds shown in Table 2 above, the following compounds are more preferred.

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル− ２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-Triisopropylsilyloxy-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-Triisopropylsilyloxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

このような５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば以下に示す反応式（２）で製造することができる。Such 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines can be produced, for example, by the following reaction scheme (2).

反応式（２）式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵及びＸは、前記と同じ意味を示す。 Reaction scheme (2) In the formula, R ¹ to R ⁵ and X have the same meanings as defined above.

反応式（２）で示される、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下反応２ともいう）は、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（以下２−シリルオキシチエノピリジン類ともいう）またはその塩と、一般式（VII）式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す，で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級アミンの存在下に、反応させる一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。 The method for producing 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) shown in reaction formula (2) (hereinafter also referred to as reaction 2) is a method for producing 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) (hereinafter also referred to as 2-silyloxythienopyridines) or a salt thereof, and a 2-silyloxythienopyridine represented by general formula (VII) wherein R ^and ^R are as defined above, and X represents a halogen atom, with an alkyl halide represented by the following general formula (IV):

その場合、反応２で使用される一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩は、前記の反応終了後、反応混合物より単離して、以後の反応に使用してもよく、また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（１ポット反応）に使用してもよい。In this case, the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (I) and their salts used in Reaction 2 may be isolated from the reaction mixture after completion of the reaction and used in a subsequent reaction, or may be used without isolation in a method in which the reaction mixture is reacted with alkyl halides (one-pot reaction).

反応２において使用される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩としては、例えば前記の化合物およびその塩を挙げることができる。Examples of the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof used in Reaction 2 include the compounds and salts thereof described above.

このような２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン類およびその塩としては、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩のような立体障害の大きい化合物が、生成する５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類が安定に単離可能である点で好ましい。As such 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof, highly sterically hindered compounds such as 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and salts thereof, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and salts thereof, and 2-triisopropylsilyloxy-5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and salts thereof are preferred because the resulting 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines can be stably isolated.

また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（１ポット反応）の場合は、上記以外の２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩でもよい。In the case of a method in which the reaction mixture is reacted with an alkyl halide without isolation (one-pot reaction), 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof other than those mentioned above may also be used.

反応２において使用される一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類の表すＲ⁴およびＲ⁵としては、前記Ｒ⁴およびＲ⁵を挙げることができる。Ｘとしては、ハロゲン原子（塩素原子または臭素原子が好ましい）を挙げることができる。 Examples of ^R4 and ^R5 represented by the alkyl halides represented by general formula (VII) used in reaction 2 include the above-mentioned ^R4 and ^R5 . Examples of X include a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom).

このようなＲ⁴、Ｒ⁵およびＸを持つ化合物としては、以下の表３に示す化合物を具体的に挙げることができる。 Specific examples of compounds having such R ⁴ , R ⁵ and X include the compounds shown in Table 3 below.

前記の表３に示すハロゲン化アルキル類のうち、以下の化合物が好ましい。 Of the alkyl halides shown in Table 3 above, the following compounds are preferred.

２−クロロベンジルクロライド、２−フルオロベンジルクロライド、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド。2-Chlorobenzyl chloride, 2-fluorobenzyl chloride, 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide, 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride.

反応２において使用される三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン、テトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。Examples of the tertiary amine used in Reaction 2 include trialkylmonoamines such as triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine, and trialkyldiamines such as diazabicyclooctane, diazabicycloundecane, and tetramethylethyldiamine. Trialkylmonoamines are preferred, and triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine are more preferred.

反応２においてはアンモニウム塩の存在が、反応促進作用を示す。従って反応１に続いて反応２を行なうことが、反応１で生成した三級アンモニウム塩をそのまま利用できる点で、有利である。また、四級アンモニウム塩ももちろん効果がある。このような反応促進化合物は、生成した三級アンモニウム塩のみならず、新たに反応系に添加することによってもその目的が達成される。In Reaction 2, the presence of ammonium salts accelerates the reaction. Therefore, performing Reaction 2 immediately after Reaction 1 is advantageous because the tertiary ammonium salt produced in Reaction 1 can be used as is. Quaternary ammonium salts are also effective. Such reaction-accelerating compounds can be used not only with the tertiary ammonium salt produced, but also by adding them to the reaction system.

このような反応促進添加化合物としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイドのような炭素数１〜２０のアルキル基をもつテトラアルキルアンモニウムハライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライドのような炭素数１〜２０のアルキル基をもつトリアルキルモノベンジルアンモニウムハライドなどの四級アンモニウム塩、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウムなどのアルカリ金属臭化物、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物を挙げることができる。Examples of such reaction-accelerating additives include quaternary ammonium salts such as tetraalkylammonium halides having an alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, such as tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, and tetrabutylammonium bromide; trialkylmonobenzylammonium halides having an alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, such as trimethylbenzylammonium chloride and triethylbenzylammonium chloride; alkali metal bromides such as lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, and cesium bromide; and alkali metal iodides such as lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide, and cesium iodide.

反応２において使用されるアンモニウム塩は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．０１〜５モルの割合になる量が一般的であり、０．１〜２モルの割合になる量が好ましい。The amount of ammonium salt used in Reaction 2 is generally 0.01 to 5 moles, and preferably 0.1 to 2 moles, per mole of 2-silyloxythienopyridine.

アルカリ金属臭化物、アルカリ金属ヨウ化物は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．００１〜０．６モルの割合になる量が一般的であり、０．０１〜０．５モルの割合になる量が好ましい。The alkali metal bromide or alkali metal iodide is generally used in an amount of 0.001 to 0.6 moles, preferably 0.01 to 0.5 moles, per mole of the 2-silyloxythienopyridine.

反応２において使用される反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エーテル系溶媒、塩素系溶媒およびニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。Examples of reaction solvents used in Reaction 2 include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and dioxane; chlorinated solvents such as methylene chloride and dichloroethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, and benzonitrile; and amide solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylimidazolidone. Ether solvents, chlorinated solvents, and nitrile solvents are preferred, with acetonitrile, dimethylacetamide, and dimethylimidazolidone being more preferred, and acetonitrile being particularly preferred.

反応２における反応温度としては、−２０℃〜当該使用溶媒の沸点の範囲が一般的であり、０℃〜８０℃が使用する化合物類の安定性を考慮すると好ましい。The reaction temperature in Reaction 2 is generally in the range of −20° C. to the boiling point of the solvent used, and is preferably 0° C. to 80° C. in consideration of the stability of the compounds used.

反応２における各反応基質の使用量比（モル比）としては、通常２−シリルオシチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化アルキル類＝１：０．７〜３．０：０．７〜３であるが、２−シリルオキシチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化アルキル類を大過剰に使用してもよい。The molar ratio of the reaction substrates used in Reaction 2 is typically 2-silyloxythienopyridines:tertiary amines:alkyl halides=1:0.7-3.0:0.7-3, but the tertiary amines and alkyl halides may be used in large excess relative to the 2-silyloxythienopyridines.

反応２に使用される三級アミンは、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜１０モルの割合になる量が一般的であり、０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましい。The amount of the tertiary amine used in Reaction 2 is generally 0.5 to 10 moles, preferably 0.7 to 3.0 moles, per mole of the 2-silyloxythienopyridine.

また、本発明の反応に使用される一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜１０モルの割合になる量が一般的であり、０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましい。The alkyl halide represented by general formula (VII) used in the reaction of the present invention is generally used in an amount of 0.5 to 10 moles, preferably 0.7 to 3.0 moles, per mole of the 2-silyloxythienopyridine.

反応２における反応基質濃度にはとくに制約はないが、本反応は基質濃度が高いほど反応速度が速い傾向があり、可能な限り濃度を高くするほうが一般的であり、生成物濃度として１０％以上が好ましい。There are no particular restrictions on the concentration of the reaction substrate in Reaction 2. However, since the reaction rate tends to be faster with higher substrate concentrations, it is generally best to use as high a concentration as possible, with a product concentration of 10% or higher being preferred.

反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどを組み合わせることができる。Isolation of the target product from the reaction mixture can be carried out by conventional procedures, but depending on the physical properties of the target product, it may be possible to combine techniques such as crystallization, extraction, washing, and column chromatography.

５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、テトラヒドロチエノピリジン類から、中間体である２ −シリルオキシチエノピリミジン類を単離することなく、最終生成物を得る、いわゆる１ポット反応が可能であり、例えば、以下に示す反応式（３）で表すことができる。5-Alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines can be synthesized from tetrahydrothienopyridines in a one-pot reaction to obtain the final product without isolating the intermediate 2-silyloxythienopyrimidine. This reaction can be represented, for example, by reaction scheme (3) below.

反応式（３）式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じ意味を示す。Reaction scheme (3) In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as defined above.

反応式（３）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下、反応３ともいう）は、式（II）で表される５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体と、一般式（III）で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させ、生成する一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を分離することなく、一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類とを、反応させる一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。The method for producing 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by Reaction Scheme (3) (hereinafter also referred to as Reaction 3) involves reacting 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one represented by Formula (II) or its tautomer with a halogenated silane represented by General Formula (III) in the presence of a tertiary amine, and then reacting the resulting 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by General Formula (I) with an alkyl halide represented by General Formula (VII) without separating them.

反応３において、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を生成する工程で用いられる、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体、三級アミンなどの反応基質、反応温度、反応溶媒、反応基質の使用量比、反応濃度などの反応条件は、前記の方法（反応２）に準じてよいが、反応３に使用するハロゲン化シランとしては、前記の方法（反応１）に使用される、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ− ブチルジフェニルクロロシランが好ましい。In Reaction 3, the reaction conditions used in the step of producing 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines, such as 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one or its tautomer, and reaction substrates such as tertiary amines, as well as the reaction temperature, reaction solvent, ratio of the amounts of the reaction substrates used, and reaction concentration, may be similar to those of the above-mentioned method (Reaction 2). However, the halogenated silane used in Reaction 3 is preferably trimethylchlorosilane, triethylchlorosilane, tripropylchlorosilane, triisopropylchlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane, or tert-butyldiphenylchlorosilane, which are used in the above-mentioned method (Reaction 1).

反応終了後、反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィーなどを組み合わせることができる。After the reaction is complete, the target product can be isolated from the reaction mixture by conventional procedures. However, depending on the properties of the target product, techniques such as crystallization, extraction, washing, and column chromatography can also be combined.

以上のようにして得られた一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、例えば以下の反応式（４）で示すような方法により、一般式（Ｖ）で表される２ −アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン類を製造することができる。From the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) obtained as described above, 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V) can be produced, for example, by the method shown in reaction scheme (4) below.

反応式（４）式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は前記と同じ意味を示し，Ｒ⁶は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Reaction scheme (4) In the formula, R ¹ to R ⁵ have the same meanings as above, and R ⁶ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

反応式（４）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下、反応４ともいう）は、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類と、一般式（VIII）：（Ｒ⁶ＣＯ）₂Ｏ（VIII）式中、Ｒ⁶は前記と同じ意味を示す，で表される酸無水物とを、塩基、アシル化触媒の存在下に、反応させる一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。 The method for producing 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by reaction formula (4) (hereinafter also referred to as reaction 4) is a method for producing 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V) by reacting _a ^5- alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine represented by general formula (IV) with an acid anhydride represented by general formula (VIII): (R6CO)2O (VIII), where ^R6 has the same meaning as above, in the presence of a base and an acylation catalyst.

反応４で使用する一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ− ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩は前記の反応２で製造可能であり、その具体例としては、例えば、前記の表２に示す化合物を挙げることができ、前記した具体的化合物がさらに好ましい。The 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof represented by general formula (IV) used in Reaction 4 can be produced by the above-described Reaction 2. Specific examples thereof include the compounds shown in Table 2 above, with the specific compounds shown above being more preferred.

反応４で使用する一般式（VIII）で表される酸無水物におけるＲ⁶は、例えば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができる。具体的な酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸などのアルキルカルボン酸無水物を挙げることができ、無水酢酸、無水ピバル酸が好ましい。 ^R6 in the acid anhydride represented by general formula (VIII) used in reaction 4 can be, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the acid anhydride include alkylcarboxylic acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, pivalic anhydride, valeric anhydride, and isovaleric anhydride, with acetic anhydride and pivalic anhydride being preferred.

反応４で使用する塩基としては、三級アミンを使用することが好ましい。The base used in Reaction 4 is preferably a tertiary amine.

三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンを挙げることができ、トリエチルアミンが好ましい。Tertiary amines include, for example, trialkylamines such as triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine, with triethylamine being preferred.

反応４で使用するアシル化触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、４−ジプロピルアミノピリジン等の４−ジアルキルアミノピリジン類を挙げることができ、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。Examples of the acylation catalyst used in Reaction 4 include 4-dialkylaminopyridines such as 4-dimethylaminopyridine, 4-diethylaminopyridine, and 4-dipropylaminopyridine, with 4-dimethylaminopyridine being preferred.

反応４で得られる一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル− ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表４の化合物を挙げることができる。Specific examples of the 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V) obtained in Reaction 4 include the compounds shown in Table 4 below.

反応４で使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタン等の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドン等のアミド系溶媒を挙げることができ、塩素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが更に好ましい。 Examples of the reaction solvent used in Reaction 4 include ether-based solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and dioxane; chlorine-based solvents such as methylene chloride and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; nitrile-based solvents such as acetonitrile, propionitrile, and benzonitrile; and amide-based solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylimidazolidone. Chlorine-based solvents, ether-based solvents, and nitrile-based solvents are preferred, and tetrahydrofuran and acetonitrile are more preferred.

反応４における反応温度は、−５０℃から当該使用溶媒の沸点までの範囲が使用可能であり、使用化合物などの安定性を考えて選択されるべきであるが、−２０〜８０℃の範囲であることが好ましい。The reaction temperature in Reaction 4 can be in the range of −50° C. to the boiling point of the solvent used, and should be selected taking into consideration the stability of the compounds used, etc., but is preferably in the range of −20 to 80° C.

反応４で使用する各反応基質のモル比は、通常、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類：三級アミン：酸無水物＝１：１：２の比率で使用するが、三級アミンおよび／または酸無水物を過剰に使用してもよい。The molar ratio of each reactant used in Reaction 4 is usually 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines: tertiary amine: acid anhydride = 1:1:2, but the tertiary amine and/or acid anhydride may be used in excess.

反応４で使用する三級アミンは、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して１〜５モルの割合になる量が好ましい。The amount of the tertiary amine used in Reaction 4 is preferably 1 to 5 moles per mole of the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

酸無水物は、その使用量が、５−アルキル-２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して通常１〜５モルの割合になる量が好ましい。The acid anhydride is preferably used in an amount of 1 to 5 moles per mole of the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

反応４で使用するアシル化触媒は、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して通常０．１〜１０モル％の割合になる量であればよく、過剰に使用してもよい。The amount of the acylation catalyst used in Reaction 4 may generally be 0.1 to 10 mol % per 1 mol of the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, but an excess may also be used.

反応４における反応濃度には、特に制約はないが、通常５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の濃度が１〜５０％の範囲で実施可能である。There are no particular restrictions on the reaction concentration in Reaction 4, but the reaction can typically be carried out with a 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine concentration in the range of 1 to 50%.

本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。The reaction method in the present invention can be any conventional method, and there are no particular limitations on the method of adding the reactants.

また、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば、以下の反応式（５）（以下、反応５ともいう）で表される製造方法でも製造することができる。Furthermore, 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V) can also be produced by a production method represented by the following reaction scheme (5) (hereinafter also referred to as Reaction 5).

反応式（５）式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同じ意味を示す。Reaction scheme (5) In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ have the same meanings as defined above.

反応５は、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、加水分解することにより、一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類を生成させ、更に一般式（VIII）で表される酸無水物と反応させ、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造する方法である。Reaction 5 is a method in which 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) are hydrolyzed to produce 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by general formula (VI), which are then reacted with an acid anhydride represented by general formula (VIII) to produce 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (V).

反応５で行われる加水分解反応は、例えば酢酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸およびこれらを組み合わせた酸の存在下に行うことができる。加水分解には、酸が５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に対して過剰に存在すれば、特に水分は必要ではない。加水分解の反応時間は数分から１時間で容易に終了する。加水分解の反応温度は室温（２０℃）付近でも十分に進行し特に加熱する必要はなく、−５０℃程度の低温でも反応は進行すると思われるが、特に副反応もないので低温の必要はない。The hydrolysis reaction in Reaction 5 can be carried out in the presence of an organic carboxylic acid such as acetic acid, an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, or a combination thereof. Water is not particularly required for the hydrolysis, as long as the acid is present in excess relative to the 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines. The hydrolysis reaction is easily completed within a few minutes to an hour. The hydrolysis reaction proceeds sufficiently at temperatures near room temperature (20°C), so no heating is required. Although the reaction may proceed at temperatures as low as -50°C, the absence of side reactions makes low temperatures unnecessary.

反応５で行われる加水分解に使用する有機溶媒は、特に制限はなく、極性、非極性有機溶媒が使用できるが、塩化メチレン等の塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒が好ましい。The organic solvent used in the hydrolysis carried out in Reaction 5 is not particularly limited, and polar or nonpolar organic solvents can be used. However, chlorinated solvents such as methylene chloride, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, and ketone solvents are preferred.

反応５で得られる一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ− テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類は、通常使用した酸の塩として得られる。有機溶媒を適宜選択すれば反応系から、これらの塩が析出するので単離は容易である。The 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by general formula (VI) obtained in Reaction 5 are usually obtained as salts with the acid used. By selecting an appropriate organic solvent, these salts precipitate from the reaction system, making isolation easy.

反応５における、一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ− テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類を用いて、一般式（IV）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を得る方法は、特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１１３９号公報に記載された方法に準じて実施可能であるが、概してアシル化剤が多量に必要で、反応収率が悪く、反応時間が冗長である。In Reaction 5, 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines represented by general formula (IV) can be obtained from 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones represented by general formula (VI) in accordance with the methods described in JP-A-3-130289 and JP-A-6-411139. However, these methods generally require a large amount of acylating agent, result in poor reaction yields, and require a long reaction time.

産業上の利用可能性本発明の化合物である、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩を中間体として使用することにより、公知の抗血小板薬として有用な２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、高収率で容易に得ることができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY By using the compounds of the present invention, 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and their salts, as intermediates, 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines, which are known to be useful as antiplatelet agents, can be easily obtained in high yields.

また、本発明の製法によれば、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体とハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させることにより、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩を高収率で容易に得ることができる。Furthermore, according to the production method of the present invention, 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridins and salts thereof can be easily obtained in high yields by reacting 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one or a tautomer thereof with a halogenated silane in the presence of a tertiary amine.

実施例以下に実施例を示す。実施例中の収率および反応収率は５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（モル）基準の２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン誘導体（モル）の収率である。Examples The following examples are provided. The yield and reaction yield in the examples are the yield of the 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine derivative (moles) based on the moles of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate.

実施例１５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩８０８ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２２５ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）とを１２ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３３４ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で６時間攪拌した後、室温（２０℃）で１２時間静置して反応させた。Example 1 808 mg (2.47 mmol) of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate and 225 mg (2.22 mmol) of triethylamine were dissolved in 12 mL of acetonitrile to obtain an acetonitrile solution. 334 mg (2.22 mmol) of tert-butyldimethylchlorosilane was added to the resulting acetonitrile solution, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 6 hours and then allowed to stand at room temperature (20°C) for 12 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応混合物を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）４０ミリリットルとエーテル６０ミリリットルとを加えて、分液操作を行ってエーテル層を得た。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮下、容積を約１／３に濃縮した。次いで、冷蔵庫内（４℃）に２４時間静置して無色結晶を得た。得られた無色結晶を濾過し、減圧乾燥を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号５のｐ−トルエンスルホン酸塩）７７７ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．４％）。The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. To the concentrate, 40 mL of phosphate buffer (pH 7.0) and 60 mL of ether were added, and the layers were separated to obtain an ether layer. The ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to approximately one-third of its volume. The mixture was then left to stand in a refrigerator (4°C) for 24 hours to obtain colorless crystals. The resulting colorless crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 777 mg (1.79 mmol) of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate (p-toluenesulfonate of Compound No. 5) (yield: 72.4%).

なお、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行うと、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの反応収率は９７％であった。HPLC analysis of the reaction mixture revealed that the reaction yield of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine was 97%.

融点：８５〜８６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）０．２１（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、２．８９、３．４８、４．１１（ｂｒ，各２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１５、７．６２（ｄ，各２Ｈ）、９．２６（ｂｒ，各２Ｈ）。 Melting point: 85-86°C ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm) 0.21 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 2.13 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.89, 3.48, 4.11 (br, 2H each), 5. 75 (s, 1H), 7.15, 7.62 (d, 2H each), 9.26 (br, 2H each).

ＨＰＬＣ分析条件カラム；ＯＤＳ−８０ＴＭ（４．６φＸ１５０ｍｍ）溶離液；アセトニトリル：水＝４：１（Ｖ／Ｖ）＋５ｍＭリン酸二水素カリウム検出器;ＵＶ（２５４ｎｍ）カラム温度；４０℃ 流速；１ｍｌ／ｍｉｎ実施例２５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３８０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１６５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）とを１０ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１９３ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で３時間攪拌して反応させた。HPLC Analysis Conditions Column: ODS-80™ (4.6 mm diameter x 150 mm) Eluent: Acetonitrile: Water = 4:1 (V/V) + 5 mM potassium dihydrogen phosphate Detector: UV (254 nm) Column Temperature: 40°C Flow Rate: 1 mL/min Example 2 380 mg (1.16 mmol) of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate and 165 mg (1.28 mmol) of diisopropylethylamine were dissolved in 10 mL of acetonitrile to obtain an acetonitrile solution. 193 mg (1.28 mmol) of tert-butyldimethylchlorosilane was added to the resulting acetonitrile solution, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 3 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液のＨＰＬＣ分析を行うと、実施例１と同じ保持時間にピークが認められ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの生成を確認した。反応収率は９５％であった。HPLC analysis of the resulting reaction solution revealed a peak at the same retention time as in Example 1, confirming the production of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine. The reaction yield was 95%.

実施例３５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン９１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを１．５ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン２７４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０時間攪拌して反応させた。Example 3 327 mg (1.00 mmol) of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate and 91 mg (0.90 mmol) of triethylamine were dissolved in 1.5 mL of acetonitrile to obtain an acetonitrile solution. 274 mg (1.00 mmol) of tert-butyldiphenylchlorosilane was added to the resulting acetonitrile solution, and the mixture was stirred at 25°C for 10 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液に水１０ミリリットル及びエーテル２０ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエーテル層を得た。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、淡黄色半固体物の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号６のｐ−トルエンスルホン酸塩）４０５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．０％）。To the resulting reaction solution, 10 mL of water and 20 mL of ether were added, and the layers were separated to obtain an ether layer. The resulting ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 405 mg (0.72 mmol) of 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate (p-toluenesulfonate of Compound No. 6) as a pale yellow semisolid (yield: 72.0%).

ＭＳスペクトル（ＥＩ）：３９３、３６４、３５３、２７３、１９９、１３５、９１実施例４５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１１１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）とを３ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にトリイソプロピルクロロシラン２１２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で６時間攪拌して反応させた。MS spectrum (EI): 393, 364, 353, 273, 199, 135, 91 Example 4 327 mg (1.00 mmol) of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate and 111 mg (1.10 mmol) of triethylamine were dissolved in 3 mL of acetonitrile to obtain an acetonitrile solution. 212 mg (1.10 mmol) of triisopropylchlorosilane was added to the resulting acetonitrile solution, and the mixture was stirred at 25°C for 6 hours to react.

得られた反応溶液を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物に水１０ミリリットル及びエーテル２０ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエーテル層を得た。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色粘調液体として２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号３のｐ−トルエンスルホン酸塩）３５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）１．０５〜１．１１（ｍ，２１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０７、７．５４（ｄ，各２Ｈ）、９．１２（ｂｒ，２Ｈ）。 The resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. 10 mL of water and 20 mL of ether were added to the concentrate, and the mixture was separated to obtain an ether layer. The ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 350 mg (0.72 mmol) of 2-triisopropylsilyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate (p-toluenesulfonate of Compound No. 3) as a colorless viscous liquid (yield: 72.0%). ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400MHz, δppm) 1.05-1.11 (m, 21H), 2.28 (s, 3H), 2.82 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.71 (s, 1 H), 7.07, 7.54 (d, each 2H), 9.12 (br, 2H).

以下に参考例１により、反応１に用いる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製法を説明する。A method for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate used in Reaction 1 is described below in Reference Example 1.

参考例１：５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（特開昭６１−２４６１４８号公報参照）２．８５ｇ、ｐ −トルエンスルホン酸１水和物１．３６ｇとテトラヒドロフラン５０ミリリットルとの混合物を、５０℃で２時間攪拌した。析出した固体を濾過し、テトラヒドロフラン１０ミリリットルで洗浄後、乾燥して５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．２８ｇを得た（５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ− チェノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン基準の収率：９３％）。Reference Example 1: 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate A mixture of 2.85 g of 5-trityl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one (see JP 61-246148 A), 1.36 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and 50 mL of tetrahydrofuran was stirred at 50°C for 2 hours. The precipitated solid was filtered, washed with 10 mL of tetrahydrofuran, and dried to give 2.28 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate (yield: 93% based on 5-trityl-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one).

融点；２０４〜２０５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、９．０７（ｂｒ，１Ｈ）。Melting point: 204-205°C (decomposition) ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm) 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3. 24 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 9.07 (br, 1H).

以下に実施例５〜１７により反応２および反応３を説明する。この場合、収率をいうならば、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（モル）基準の５−アルキル− ２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）または２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）の収率である。Reactions 2 and 3 are described below with reference to Examples 5 to 17. In these examples, the yield refers to the yield of 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines (moles) or 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines (moles) based on the moles of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate.

実施例５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１３の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．４７ｇ、トリエチルアミン１．６６ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド２．４０ｇとトリエチルアミン３．０２ｇを加えて、４０℃で８時間攪拌して反応させた。Example 5: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 13) A mixture of 5.00 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 2.47 g of tert-butyldimethylchlorosilane, 1.66 g of triethylamine, and 15 milliliters of methylene chloride was stirred at room temperature (20°C) for 3 hours. The resulting 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate was not isolated, but was added with 2.40 g of 2-chlorobenzyl chloride and 3.02 g of triethylamine, and the mixture was stirred at 40°C for 8 hours to react.

得られた反応溶液に塩化メチレン１５ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮をし、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５ −（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．９８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）０．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．５７（ｍ，４Ｈ）。 15 mL of methylene chloride and 8 mL of water were added to the resulting reaction solution, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 15 mL of 0.2 N hydrochloric acid and 8 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate = 9:1) to obtain 3.98 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine as a pale yellow oil. ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400 MHz, δ ppm) 0.20 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 2.71 (m, 2H), 2. 86 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.19-7.57 (m, 4H).

マススペクトル（ＣＩ）：３９４、２８４、２４０、１２５、７３実施例６：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１４の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩８．９０ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．４０ｇ、トリエチルアミン２．９５ｇと塩化メチレン２７ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−フルオロベンジルブロマイド５．００ｇとトリエチルアミン５．３６ｇを加えて反応させた。Mass Spectrum (CI): 394, 284, 240, 125, 73 Example 6: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 14) A mixture of 8.90 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 4.40 g of tert-butyldimethylchlorosilane, 2.95 g of triethylamine, and 27 milliliters of methylene chloride was stirred at room temperature (20°C) for 3 hours. The resulting 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate was reacted with 5.00 g of 2-fluorobenzyl bromide and 5.36 g of triethylamine without isolation.

反応溶液は、２−フルオロベンジルブロマイドとトリエチルアミンとを加えた時の反応熱で還流したが、そのまま室温（２０℃）で７時間攪拌した。攪拌後の反応溶液に塩化メチレン１３ミリリットルと水２７ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸２５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１３ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５− （２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン７．４８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）。 The reaction solution refluxed due to the heat of reaction generated when 2-fluorobenzyl bromide and triethylamine were added, but was stirred at room temperature (20°C) for 7 hours. After stirring, 13 mL of methylene chloride and 27 mL of water were added to the stirred reaction solution, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 25 mL of 0.2 N hydrochloric acid and 13 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate = 9:1) to obtain 7.48 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c ]pyridine as a pale yellow oil. ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400MHz, δppm) 0.19 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.70 (m, 2H), 2. 82 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.02-7.48 (m, 4H).

マススペクトル（ＣＩ）：３７８、２４０、１０９、７３実施例７：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１９の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．４７ｇ、トリエチルアミン１．６６ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド５．９０ｇとトリエチルアミン３．０２ｇを加えて反応させた。Mass Spectrum (CI): 378, 240, 109, 73 Example 7: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridine (Compound No. 19) A mixture of 5.00 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 2.47 g of tert-butyldimethylchlorosilane, 1.66 g of triethylamine, and 15 milliliters of methylene chloride was stirred at room temperature (20°C) for 3 hours. The resulting 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate was reacted with 5.90 g of 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide and 3.02 g of triethylamine without isolation.

反応溶液は、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドとトリエチルアミンとを加えた時の反応熱で３７℃まで発熱したが、そのまま室温（２０℃）で４時間攪拌後、終夜静置した。静置後の反応溶液に塩化メチレン１５ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。The reaction solution heated up to 37°C due to the heat of reaction generated when 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide and triethylamine were added, but the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 4 hours and then allowed to stand overnight. After standing, 15 mL of methylene chloride and 8 mL of water were added to the reaction solution, and the mixture was separated to obtain an organic layer.

得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル及び飽和水素炭酸ナトリウム水溶液８ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６．２９ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）。The resulting organic layer was washed with 15 mL of 0.2N hydrochloric acid and 8 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate = 9:1) to obtain 6.29 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine as a pale yellow oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz, δ ppm) 0.19 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.68 (t, 2H), 2. 85 (t, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.22-7. 72 (m, 4H).

マススペクトル（ＣＩ）：４５２、３９２、２６８、２４０、１８５、１２５、７３実施例８：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１５の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１．８４ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２ −ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド０．９６ｇとトリエチルアミン１．２１ｇを加えて、室温（２０℃）でさらに１．５時間攪拌して反応させた後、終夜静置して反応溶液を得た。Mass Spectrum (CI): 452, 392, 268, 240, 185, 125, 73 Example 8: 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 15) A mixture of 2.00 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 1.84 g of tert-butyldiphenylchlorosilane, 0.66 g of triethylamine, and 7 milliliters of methylene chloride was stirred at room temperature (20°C) for 3 hours. The resulting 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate was not isolated, but 0.96 g of 2-chlorobenzyl chloride and 1.21 g of triethylamine were added. The mixture was stirred at room temperature (20°C) for an additional 1.5 hours, and then allowed to stand overnight to obtain a reaction solution.

得られた反応溶液に塩化メチレン６ミリリットルと水６ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸６ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．９９ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．７３（ｍ，１４Ｈ）。 To the resulting reaction solution, 6 mL of methylene chloride and 6 mL of water were added, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 6 mL of 0.2 N hydrochloric acid and 6 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, then dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate = 9:1) to obtain 1.99 g of 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine as a pale yellow oil. ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400 MHz, δ ppm) 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 2. 76 (t, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 7.14-7.73 (m, 14H).

マススペクトル（ＣＩ）：５１８、３６４、２３９、１９７、１３５、１２５実施例９：２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル） −４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１１の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．００ｇ、トリイソプロピルクロロシラン１．２９ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物を室温で３時間攪拌し、生成した２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド０．９６ｇとトリエチルアミン１．２１ｇとを加えて、４０℃でさらに１０時間攪拌して反応させた。Mass Spectrum (CI): 518, 364, 239, 197, 135, 125 Example 9: 2-Triisopropylsilyloxy-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 1) A mixture of 2.00 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 1.29 g of triisopropylchlorosilane, 0.66 g of triethylamine, and 7 mL of methylene chloride was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting 2-triisopropylsilyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluenesulfonate was not isolated, but was added with 0.96 g of 2-chlorobenzyl chloride and 1.21 g of triethylamine, and the mixture was stirred at 40° C. for an additional 10 hours.

得られた反応溶液に塩化メチレン６ミリリットルと水６ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸６ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．１０ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）１．１０（ｄ，１８Ｈ）、１．２５（ｑｑ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．５５（ｍ，４Ｈ）。 To the resulting reaction solution, 6 mL of methylene chloride and 6 mL of water were added, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 6 mL of 0.2 N hydrochloric acid and 6 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane:ethyl acetate = 9:1) to obtain 2.10 g of 2-triisopropylsilyloxy-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine as a pale yellow oil. ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400 MHz, δ ppm) 1.10 (d, 18H), 1.25 (qq, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5. 77 (s, 1H), 7.17-7.55 (m, 4H).

マススペクトル（ＣＩ）：４３６、２８２、１５７、１２５、７３実施例１０：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３．２７ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン１．５８ｇを加えて２５℃で２５時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン２．０２ｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２．１２ｇとを加えて、４０℃で１２時間攪拌して反応させた。Mass Spectrum (CI): 436, 282, 157, 125, 73 Example 10: 2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) 1.58 g of tert-butyldimethylchlorosilane was added to a mixture of 3.27 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 0.66 g of triethylamine, and 7 mL of methylene chloride, and the mixture was stirred at 25°C for 25 hours to obtain a mixed solution. To the resulting mixed solution, 2.02 g of triethylamine and 2.12 g of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride were added, and the mixture was stirred at 40° C. for 12 hours to carry out the reaction.

得られた反応溶液に塩化メチレン２０ミリリットルと０．１Ｎ−塩酸２０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ミリリットル及び水２０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリル１５ミリリットルを加えて０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．２４ｇを得た。To the resulting reaction solution, 20 mL of methylene chloride and 20 mL of 0.1 N hydrochloric acid were added, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 20 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and 20 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. 15 mL of acetonitrile was added to the resulting residue, and the mixture was cooled to 0°C to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.24 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

融点：１０２．５〜１０３．５℃ 実施例１１−１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α −シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．９１ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．３７ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物にトリエチルアミン１．５９ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン３．０４ｇ、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２．１２ｇとテトラエチルアンモニウムブロマイド０．３２ｇとを加えて、４５℃で８時間攪拌して反応させた。Melting point: 102.5-103.5°C Example 11-1: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) 1.59 g of triethylamine was added to a mixture of 4.91 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 2.37 g of tert-butyldimethylchlorosilane, and 15 mL of methylene chloride, and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour to obtain a mixed solution. 3.04 g of triethylamine, 2.12 g of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride, and 0.05 g of tetraethylammonium bromide were added to the resulting mixture. The mixture was stirred at 45° C. for 8 hours to cause a reaction.

得られた反応溶液に塩化メチレン８ミリリットルと水１５ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の３．５倍のアセトニトリルを加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．９ｇを得た。To the resulting reaction solution, 8 mL of methylene chloride and 15 mL of water were added, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 15 mL of 0.2 N hydrochloric acid and 15 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. To the resulting residue, acetonitrile was added in an amount 3.5 times the volume of the residue, stirred, and cooled to 0°C to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 3.9 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

実施例１１−２：２−（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリルオキシ）−５−（α −シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）テトラエチルアンモニウムブロマイドの使用量を１．５８ｇとしたほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル） −４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン４．２ｇを得た。Example 11-2: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 11-1, except that the amount of tetraethylammonium bromide used was changed to 1.58 g, to obtain 4.2 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

実施例１２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．９１ｇ．ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．３７ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物にトリエチルアミン１．５９ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して反応させた。Example 12: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) 4.91 g of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate. 1.59 g of triethylamine was added to a mixture of 2.37 g of tert-butyldimethylchlorosilane and 15 mL of methylene chloride, and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour to react.

得られた混合溶液にトリエチルアミン３．０４ｇと、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド３．８５ｇとを加えて、４５℃で２．５時間攪拌して反応溶液を得た。得られた反応溶液に塩化メチレン８ミリリットルと水１５ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って、水層を分離し、有機層を得た。得られた有機層と分離した水層を再度塩化メチレン４ミリリットルで抽出して得られた塩化メチレン溶液とを合わせた混合有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。To the resulting mixture, 3.04 g of triethylamine and 3.85 g of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride were added, and the mixture was stirred at 45°C for 2.5 hours to obtain a reaction solution. To the resulting reaction solution, 8 mL of methylene chloride and 15 mL of water were added, and the mixture was separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer and the methylene chloride solution obtained by extracting the separated aqueous layer again with 4 mL of methylene chloride were combined, and the combined organic layer was washed with 15 mL of 0.2 N hydrochloric acid and 15 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.

得られた残渣に残渣の容量の３．５倍のアセトニトリルを加えて、攪拌し、０℃ に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル− ２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．９３ｇを得た。Acetonitrile in an amount 3.5 times the volume of the residue was added to the resulting residue, stirred, and cooled to 0°C to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.93 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

実施例１３：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）テトラエチルアンモニウムブロマイドの代わりにテトラブチルアンモニウムブロマイドを２．４ｇ使用したほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．５ｇを得た。Example 13: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) 3.5 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine was obtained by the same reaction and treatment as in Example 11-1, except that 2.4 g of tetrabutylammonium bromide was used instead of tetraethylammonium bromide.

実施例１４：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）テトラエチルアンモニウムブロマイドの代わりにヨウ化ナトリウムを０．０７ｇ使用したほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２ −フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン４．９ｇを得た。Example 14: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 11-1, except that 0.07 g of sodium iodide was used instead of tetraethylammonium bromide, to obtain 4.9 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

実施例１５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ａ−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸４４２ｍｇ、アセトニトリル１．０ミリリットル、トリエチルアミン２０２ｍｇと２−フルオロ− α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２６５ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で７時間攪拌して反応させた。Example 15: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 26) A mixture of 442 mg of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine·p-toluenesulfonic acid, 1.0 mL of acetonitrile, 202 mg of triethylamine, and 265 mg of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride was stirred at room temperature (20°C) for 7 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液に、エーテル１０ミリリットルと０．１Ｎ−塩酸１０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ミリリットル、水１０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリルを１ミリリットル加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）− ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１１２ｍｇを得た。To the resulting reaction solution, 10 mL of ether and 10 mL of 0.1 N hydrochloric acid were added, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 10 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and 10 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. 1 mL of acetonitrile was added to the resulting residue, stirred, and cooled to 0°C to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 112 mg of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

実施例１６：２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号３０の化合物）５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２ −オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ、トリエチルアミン１１１ｍｇとアセトニトリル３ミリリットルとの混合物にトリイソプロピルクロロシラン２１２ｍｇを加えて４５℃で６時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン２０２ｍｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２６５ｍｇとを加えて４５℃で６時間攪拌した後、室温（２０℃ ）で１３時間静置して反応液を得た。Example 16: 2-Triisopropylsilyloxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 30) 212 mg of triisopropylchlorosilane was added to a mixture of 327 mg of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate, 111 mg of triethylamine, and 3 mL of acetonitrile, and the mixture was stirred at 45°C for 6 hours to obtain a mixed solution. 202 mg of triethylamine and 265 mg of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride were added to the resulting mixture, which was then stirred at 45°C for 6 hours and then allowed to stand at room temperature (20°C) for 13 hours to obtain a reaction solution.

得られた反応液に塩化メチレン１０ミリリットルと水１０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．１Ｎ−塩酸２０ミリリットル、飽和炭酸ナトリウム水溶液２０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフ（溶離液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１０５ｍｇを無色粘調体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）０．８３（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）。 10 mL of methylene chloride and 10 mL of water were added to the resulting reaction solution, followed by separation to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 20 mL of 0.1 N hydrochloric acid and 20 mL of saturated aqueous sodium carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by thin-layer chromatography (eluent: n-hexane:ethyl acetate = 5:1) to obtain 105 mg of 2-triisopropylsilyloxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine as a colorless viscous liquid. ^1H -NMR ( _CDCl3 , 400MHz, δppm) 0.83 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 21H), 1.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H) ), 3.46 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 7. 11-7.50 (m, 4H).

マススペクトル（ＣＩ）：４８８、４１８、３１０、１３６以下に参考例２〜１０により反応４を説明する。この場合、収率をいうならば、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）基準の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）の収率である。Mass Spectrum (CI): 488, 418, 310, 136 Reaction 4 is explained below using Reference Examples 2 to 10. In this case, the yield refers to the yield of 2-acyloxy-5-alkyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines (moles) based on the total moles of 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines.

参考例２：２−アセトキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号６６の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン３．００ｇ、トリエチルアミン１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇとアセトニトリル８ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸１．３６ｇを溶解したアセトニトリル４ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で６時間攪拌して反応させた。Reference Example 2: 2-acetoxy-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 66) A mixture of 3.00 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 1.35 g of triethylamine, 40 mg of 4-dimethylaminopyridine, and 8 mL of acetonitrile was stirred at room temperature (20°C) for 0.25 hours, after which 4 mL of acetonitrile containing 1.36 g of acetic anhydride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for an additional 6 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液に１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液２．１ミリリットルを加え室温（２０℃）で１時間攪拌した後、水２０ミリリットルと塩化メチレン２０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水１０ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ミリリットル及び飽和食塩水溶液１０ミリリットルの順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；へキサン：塩化メチレン＝１：１）で精製し２−アセトキシ−５− （α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．７２ｇを淡黄色油状物として得た。この油状物にエタノールを加え攪拌すると結晶化した。To the resulting reaction solution, 2.1 ml of 10 mM aqueous potassium dihydrogen phosphate was added and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 1 hour. Then, 20 ml of water and 20 ml of methylene chloride were added, and the mixture was separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed successively with 10 ml of water, 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate, and 10 ml of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane:methylene chloride = 1:1) to obtain 1.72 g of 2-acetoxy-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine as a pale yellow oil. Ethanol was added to this oil and the mixture was stirred, resulting in crystallization.

融点;８８．５〜８９．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、7．２８（ｍ，２Ｈ）、7．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。Melting point; 88.5-89.5°C ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm) 2.26 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3. 65 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H).

マススペクトル（ＣＩ）：３８０、３２０、２７８、１９６、１５４、１２６参考例３：２−ピバロイルオキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７６の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン３．０２ｇ、トリエチルアミン１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇとアセトニトリル８ミリリットルとの混合物に氷水冷却下（２℃ ）、無水ピバル酸２．５０ｇを溶解したアセトニトリル溶液８ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で５時間攪拌して反応させた。Mass Spectrum (CI): 380, 320, 278, 196, 154, 126 Reference Example 3: 2-pivaloyloxy-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 76) To a mixture of 3.02 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 1.35 g of triethylamine, 40 mg of 4-dimethylaminopyridine, and 8 mL of acetonitrile, 8 mL of an acetonitrile solution containing 2.50 g of pivalic anhydride was added dropwise under ice-water cooling (2°C), and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 5 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液を−５℃に冷却し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液２．１ミリリットルを加え室温（２０℃）で１時間攪拌した後、塩化メチレン３０ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液し有機層を得た。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８ミリリットルと飽和食塩水８ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行い濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：塩化メチレン＝１：１）で精製して淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物に、エタノール１０ミリリットルを加えて攪拌して、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥して２−ピバロイルオキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．３７ｇを得た。The resulting reaction solution was cooled to -5°C, 2.1 ml of 10 mM aqueous potassium dihydrogen phosphate was added, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 1 hour. After adding 30 ml of methylene chloride and 8 ml of water, the layers were separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed with 8 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and 8 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The concentrate was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane:methylene chloride = 1:1) to obtain a pale yellow oil. 10 ml of ethanol was added to the resulting pale yellow oil and stirred to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 1.37 g of 2-pivaloyloxy-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

融点;１１８〜１２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。Melting point; 118-120°C ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz, δppm) 1.31 (s, 9H), 2.77 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3. 53 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7. 40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H).

マススペクトル（ＣＩ）：４２２、３６２、２７８、２３８、１５４参考例４：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇ、トリエチルアミン０．４６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇとアセトニトリル３ミリリットルとの混合物を室温（２０ ℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸０．４６ｇを溶解したアセトニトリル溶液２ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で１時間攪拌して反応させた。Mass Spectrum (CI): 422, 362, 278, 238, 154 Reference Example 4: 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) A mixture of 1.0 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 0.46 g of triethylamine, 14 mg of 4-dimethylaminopyridine, and 3 mL of acetonitrile was stirred at room temperature (20°C) for 0.25 hours. Then, 2 mL of an acetonitrile solution containing 0.46 g of acetic anhydride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for an additional 1 hour to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液に１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液３．３ミリリットルを加え、室温（２０℃）で１時間攪拌し析出結晶を得た。得られた析出結晶を、濾過、乾燥して２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．７６ｇを得た。To the resulting reaction solution, 3.3 mL of 10 mM aqueous potassium dihydrogen phosphate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 1 hour to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 0.76 g of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

融点;１２０〜１２１℃ 参考例５：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α −シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇを用いたほかは、参考例４と同様に反応、処理を行って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２− ｃ］ピリジン０．７０ｇを得た。Melting point: 120-121°C Reference Example 5: 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) The same reaction and treatment as in Reference Example 4 was conducted, except that 1.0 g of 2-triisopropylsilyloxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine was used instead of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, to obtain 0.70 g of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

参考例６：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇを用いたほかは、参考例４と同様に反応、処理を行って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．６６ｇを得た。Reference Example 6: 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 4, except that 1.0 g of 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine was used instead of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, to obtain 0.66 g of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

参考例７：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６．７ｇ、トリエチルアミン３．０４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇとテトラヒドロフラン１５ミリリットルとの混合物に室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸４．７ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液７ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で４．５時間攪拌して反応させた。Reference Example 7: 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) A mixture of 6.7 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 3.04 g of triethylamine, 0.2 g of 4-dimethylaminopyridine, and 15 mL of tetrahydrofuran was stirred at room temperature (20°C) for 0.25 hours, and then 7 mL of a tetrahydrofuran solution containing 4.7 g of acetic anhydride was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature (20°C) for an additional 4.5 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液を−１０℃に冷却し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液１．１ミリリットルをゆっくりと滴下し、−１０℃で１時間攪拌した後、さらに１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液９．９ミリリットルとエタノール１１ミリリットルとの溶液を滴下し、−１０℃で０．５時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を、濾過、乾燥して２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５．１ｇを得た。The resulting reaction solution was cooled to -10°C, and 1.1 mL of 10 mM aqueous potassium dihydrogen phosphate solution was slowly added dropwise. After stirring at -10°C for 1 hour, a solution of 9.9 mL of 10 mM aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and 11 mL of ethanol was added dropwise. The mixture was stirred at -10°C for 0.5 hours to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 5.1 g of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

参考例８：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３００ｍｇと酢酸３ミリリットルとの混合物を室温（２０ ℃）で０．２５時間攪拌して反応させた。Reference Example 8: 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) A mixture of 300 mg of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and 3 mL of acetic acid was stirred at room temperature (20°C) for 0.25 hours to allow the reaction to proceed.

得られた混合溶液に、塩化アセチル７９ｍｇを溶解した酢酸溶液０．５ミリリットルを加えて、更に室温（２０℃）で４時間攪拌した。その後、塩化アセチル５５２ｍｇを加えて、室温（２０℃）で一夜静置して反応させた。To the resulting mixture, 0.5 mL of an acetic acid solution containing 79 mg of acetyl chloride was added, followed by stirring at room temperature (20°C) for an additional 4 hours. Then, 552 mg of acetyl chloride was added, and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature (20°C) to react.

得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：へキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１８０ｍｇを得た。To the resulting reaction solution, 20 mL of toluene and 80 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, and the layers were separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The concentrate was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate:hexane = 1:3) to obtain 180 mg of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

参考例９：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）無水酢酸５３０ｍｇとｐ−トルエンスルホン酸１水和物２３０ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で０．５時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５００ｍｇを加え、室温（２０℃）で２１時間攪拌した後、無水酢酸５３０ｍｇを加えてさらに５０時間攪拌して反応させた。Reference Example 9: 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) A mixture of 530 mg of acetic anhydride and 230 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was stirred at room temperature (20°C) for 0.5 hours to obtain a mixed solution. To the resulting mixed solution, 500 mg of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine was added and stirred at room temperature (20°C) for 21 hours. After that, 530 mg of acetic anhydride was added and the mixture was stirred for an additional 50 hours.

得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：へキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３１０ｍｇを得た。To the resulting reaction solution, 20 mL of toluene and 30 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, and the layers were separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The concentrate was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate:hexane = 1:3) to obtain 10 mg of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine 3.

参考例１０：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５００ｍｇ、酢酸５ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸１水和物２３０ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、無水酢酸５３０ｍｇを加えて室温（２０℃）で８８時間攪拌して反応させた。Reference Example 10: 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (Compound No. 72) A mixture of 500 mg of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 5 mL of acetic acid, and 230 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was stirred at room temperature (20°C) for 3 hours to obtain a mixed solution. 530 mg of acetic anhydride was added to the resulting mixed solution, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 88 hours to allow the reaction to proceed.

得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３６０ｍｇを得た。To the resulting reaction solution, 20 mL of toluene and 120 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate were added, and the layers were separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The concentrate was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate:hexane = 1:3) to obtain 360 mg of 2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

以下に参考例１１−１および１１−２によって５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の塩の製法を説明する。Methods for preparing salts of 5-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-ones are described below in Reference Examples 11-1 and 11-2.

参考例１１−１：５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．２３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４．３１ｇと塩化メチレン４０ミリリットルとの混合物を４０℃で２時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過し、塩化メチレン２０ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２− オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩７．８５g得た。Reference Example 11-1: 5-(2-chlorobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one·p-toluenesulfonate A mixture of 8.23 g of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 4.31 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and 40 mL of methylene chloride was stirred at 40°C for 2 hours to obtain precipitated crystals. The resulting precipitated crystals were filtered, washed with 20 mL of methylene chloride, and dried under reduced pressure to obtain 7.85 g of 5-(2-chlorobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one·p-toluenesulfonate.

融点;２２４〜２２５．５℃（分解）参考例１１−２：５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・シュウ酸塩参考例１１−１で得られた５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ− テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３．００ｇ、水１００ミリリットル、塩化メチレン１２０ミリリットルと炭酸ナトリウム１．４１ｇとの混合物を、２５℃で２０分間攪拌して反応させた。Melting point: 224-225.5°C (decomposition) Reference Example 11-2: 5-(2-chlorobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one oxalate A mixture of 3.00 g of 5-(2-chlorobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one p-toluenesulfonate obtained in Reference Example 11-1, 100 mL of water, 120 mL of methylene chloride, and 1.41 g of sodium carbonate was stirred at 25°C for 20 minutes to react.

得られた反応溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。得られた有機層を水１００ミリリットルで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をアセトン１０ミリリットルに溶解してアセトン溶液を得た。得られたアセトン溶液に、シュウ酸０．６６ｇを溶解したアセトン２０ミリリットルを加えて、室温（２０℃）で１時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過し、アセトン３０ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・シュウ酸酸塩２．４２ｇを得た。エタノールより再結晶した後の結晶の融点は１６３℃であった。The resulting reaction solution was subjected to a phase separation operation, and the aqueous layer was separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed twice with 100 mL of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The resulting concentrate was dissolved in 10 mL of acetone to obtain an acetone solution. 20 mL of acetone containing 0.66 g of oxalic acid was added to the resulting acetone solution, and the mixture was stirred at room temperature (20°C) for 1 hour to obtain precipitated crystals. The precipitated crystals were filtered, washed with 30 mL of acetone, and dried under reduced pressure to obtain 2.42 g of 5-(2-chlorobenzyl)-5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one oxalate. The melting point of the crystals after recrystallization from ethanol was 163°C.

以下に参考例１２−１〜１２−２によりハロゲン化アルキル類の製法を説明する。The preparation of alkyl halides is described below in reference examples 12-1 and 12-2.

参考例１２−１：２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（化合物番号６０）シクロプロピル２−フルオロベンジルケトン６．００ｇと塩化メチレン４０ｍｌとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温が５℃以上にならないように保ちながら、塩化スルフリル４．４５ｇ（３３ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温（２０℃）まで液温を上昇させた後、１．５時間攪拌して反応させた。Reference Example 12-1: 2-Fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride (Compound No. 60) A mixture of 6.00 g of cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone and 40 ml of methylene chloride was stirred while cooling with ice to obtain a mixed solution. To the resulting mixed solution, 4.45 g (33 mmol) of sulfuryl chloride was added dropwise while maintaining the liquid temperature below 5°C. The liquid temperature was gradually raised to room temperature (20°C), and the mixture was allowed to react with stirring for 1.5 hours.

得られた反応溶液に冷水（１０℃）３０ミリリットルを、最初は極めてゆっくりと滴下し、滴下後０．２５時間攪拌し、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水３０ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットル、水２０ミリリットルの順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行ってオイル状の残渣７．１ｇを得た。得られた残渣についてガスクロマトグラフ分析を行った結果、本残渣中の２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は８０％であった。To the resulting reaction solution, 30 mL of cold water (10°C) was added dropwise, initially very slowly. After the addition, the mixture was stirred for 0.25 hours and then separated to obtain an organic layer. The resulting organic layer was washed successively with 30 mL of water, 50 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, and 20 mL of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 7.1 g of an oily residue. Gas chromatographic analysis of the resulting residue revealed that the content of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride in this residue was 80%.

ガスクロマトグラフ分析条件カラム；ＣＢＰ１０−Ｍ２５−０．２５長さ２５ｍ、膜厚０．２５μｍ、０．２２ｍｍφ カラム温度；１００℃から２５０℃まで（１０℃／ｍｉｎ昇温）ディテクター温度；２７０℃ キャリアーガス；Ｈｅ１５０ｍｌ／ｍｉｎスプリット比；１００：１参考例１２−２：２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド塩化スルフリルの代わりに塩素ガスを３３ｍｍｏｌ使用したほかは、参考例１２−１と同様の反応、処理を行って、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドを得た。残渣中の２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は８０％であった。Gas Chromatography Analysis Conditions Column: CBP10-M25-0.25 Length: 25 m, Film Thickness: 0.25 μm, 0.22 mm diameter Column Temperature: 100°C to 250°C (heat rate: 10°C/min) Detector Temperature: 270°C Carrier Gas: He 150 mL/min Split Ratio: 100:1 Reference Example 12-2: 2-Fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl Chloride 2-Fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride was obtained by the same reaction and treatment as in Reference Example 1-2-1, except that 33 mmol of chlorine gas was used instead of sulfuryl chloride. The content of 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride in the residue was 80%.

以下に参考例１３−１〜１３−３によりシクロプロピル２−ハロベンジルケトン類の製法を説明する。Methods for producing cyclopropyl 2-halobenzyl ketones are described below in Reference Examples 13-1 to 13-3.

参考例１３−１：シクロプロピル２−フルオロベンジルケトン２−ブロモプロパン３０．７ｇ、マグネシウム６．０８ｇとテトラヒドロフラン１２５ミリリットルより調製した、イソプロピルマグネシウムブロマイド溶液に、２−フルオロフェニル酢酸１５．３ｇを溶解したテトラヒドロフラン７５ミリリットルを、１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温（２０℃）から還流温度（６７℃）まで上昇させ、更に３時間反応させて反応溶液１を得た。得られた反応溶液１を５℃まで冷却し、シクロプロパンカルボン酸エチル１０．８ｇを溶解したテトラヒドロフラン２０ミリリットルを２０分間で滴下した。Reference Example 13-1: Cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone To an isopropyl magnesium bromide solution prepared from 30.7 g of 2-bromopropane, 6.08 g of magnesium, and 125 mL of tetrahydrofuran, 75 mL of tetrahydrofuran containing 15.3 g of 2-fluorophenylacetic acid was added dropwise over 1 hour. After the addition was complete, the reaction temperature was raised from room temperature (20°C) to the reflux temperature (67°C), and the reaction was continued for an additional 3 hours to obtain Reaction Solution 1. The resulting Reaction Solution 1 was cooled to 5°C, and 20 mL of tetrahydrofuran containing 10.8 g of ethyl cyclopropanecarboxylate was added dropwise over 20 minutes.

滴下終了後、反応温度を５℃から還流温度（６８℃）まで上昇させ、更に３時間反応させて反応溶液２を得た。得られた反応溶液２を室温（２０℃）まで冷却した後、水１２ミリリットルを加え、２Ｎ−塩酸１２５ミリリットルを加えて中和し、中和溶液を得た。得られた中和溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。分離した水層を塩化メチレン１０ミリリットルで抽出して抽出溶液を得た（２回）。得られた有機層と抽出溶液とをあわせた塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧蒸留を行ってシクロプロピル２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。After the dropwise addition was completed, the reaction temperature was raised from 5°C to the reflux temperature (68°C) and the reaction was continued for an additional 3 hours to obtain Reaction Solution 2. After cooling the resulting Reaction Solution 2 to room temperature (20°C), 12 mL of water was added, followed by 125 mL of 2N hydrochloric acid for neutralization to obtain a neutralized solution. The resulting neutralized solution was subjected to a separation operation to separate the aqueous layer and obtain an organic layer. The separated aqueous layer was extracted with 10 mL of methylene chloride to obtain an extract solution (twice). The resulting methylene chloride layer, consisting of the combined organic layer and extract solution, was washed with 50 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and distilled under reduced pressure to obtain 9.5 g of cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone.

沸点１１０〜１１２℃／４ｍｍＨｇ参考例１３−２：シクロプロピル２−フルオロベンジルケトン２−ブロモプロパンに代えて２−クロロプロパン１９．６g使用したほかは、参考例１３−１と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。Boiling point: 110-112°C/4 mmHg Reference Example 13-2: Cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone 9.5 g of cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Reference Example 13-1, except that 19.6 g of 2-chloropropane was used instead of 2-bromopropane.

参考例１３−３：シクロプロピル２−フルオロベンジルケトンシクロプロパンカルボン酸エチルに代えてシクロプロパンカルボン酸メチル９．５ｇ使用したほかは、参考例１３−１と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。Reference Example 13-3: Cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone 9.5 g of cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Reference Example 13-1, except that 9.5 g of methyl cyclopropanecarboxylate was used instead of ethyl cyclopropanecarboxylate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横田尚之山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者山本康仁山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内（注）この公表は、国際事務局（ＷＩＰＯ）により国際公開された公報を基に作成したものである。なおこの公表に係る日本語特許出願（日本語実用新案登録出願）の国際公開の効果は、特許法第１８４条の１０第１項（実用新案法第４８条の１３第２項）により生ずるものであり、本掲載とは関係ありません。───────────────────────────────────────────────────── Continued from the front page (72) Inventor: Takayuki Yokota 1978-5 Ogushi, Ube City, Yamaguchi Prefecture, Japan Ube Industries, Ltd. Ube Research Laboratory (72) Inventor: Yasuhito Yamamoto 1978-5 Ogushi, Ube City, Yamaguchi Prefecture, Japan Ube Industries, Ltd. Ube Research Laboratory (Note) This publication is based on the publication published internationally by the International Bureau of Patents (WIPO). The effect of the international publication of the Japanese patent application (Japanese utility model registration application) related to this publication arises pursuant to Article 184-10, Paragraph 1 of the Patent Act (Article 48-13, Paragraph 2 of the Utility Model Act) and is unrelated to this publication.

Claims

[Claims]

1. General formula (I) wherein R ¹ , R ² and R ³ independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof, represented by the formula:

2. 2-Silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines and salts thereof according to claim 1, wherein R ¹ to R ³ are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms or phenyl groups.

3. The 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts, 2-triisopropylsilyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts, and 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts.

4. Formula (II) and 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-one or a tautomer thereof represented by general formula (III): wherein R ¹ , R ² and R ³ independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms; and X represents a halogen atom, in the presence of a tertiary amine, 2. A process for producing a 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine represented by the formula: wherein R ¹ , R ² , R ³ and X are as defined above.

5. The method of claim 4, wherein the tertiary amine is triethylamine or diisopropylethylamine.

6. The manufacturing method according to claim 4, wherein the halogenated silane is a compound selected from the group consisting of tert-butyldimethylchlorosilane, tert-butyldiphenylchlorosilane, and triisopropylchlorosilane.

7. General formula (IV) wherein ^R1 , ^R2 , and ^R3 independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms; ^R4 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 10 carbon atoms; and ^R5 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.

8. The 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines according to claim 7, wherein R ¹ to R ³ are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms or phenyl groups.

9. The 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines according to claim 7, wherein ^R4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group containing an alkyl group moiety having 1 to 5 carbon atoms, an acyl group containing an alkyl group moiety having 1 to 5 carbon atoms, and a cycloalkylcarbonyl group containing a cycloalkyl group moiety having 3 to 6 carbon atoms.

10. The 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines according to claim 7, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.

11. The compound is selected from the group consisting of: 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-methoxycarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-Triisopropylsilyloxy-5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-Triisopropylsilyloxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine, 8. The 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines according to claim 7, selected from the group consisting of 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine.

12. General formula (I) wherein R ¹ , R ² and R ³ independently represent an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and a 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine represented by the general formula (VII) or a salt thereof wherein ^R4 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 10 carbon atoms; ^R5 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; and X represents a halogen atom, 1. A method for producing a 5-alkyl-2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine represented by the formula: wherein R ¹ to ^{R 5} and X are as defined above.

13. The method of claim 12, wherein the 2-silyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine compound is selected from the group consisting of 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts, 2-triisopropylsilyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts, and 2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its salts.

14. The method of claim 12, wherein the alkyl halide is a compound selected from the group consisting of 2-chlorobenzyl chloride, 2-fluorobenzyl chloride, 2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl bromide, and 2-fluoro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl chloride.

15. The method of claim 12, wherein the tertiary amine is triethylamine, tributylamine, or diisopropylethylamine.