JPS63135382A

JPS63135382A - イミダゾピリジン類、その製造方法およびその医薬への応用

Info

Publication number: JPS63135382A
Application number: JP62281925A
Authority: JP
Inventors: パスカル・ジョルジュ; ジョン・アレン
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1988-06-07
Also published as: US4808594A; EP0267111A1; FR2606410B1; FR2606410A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、イミダゾピリジン類、その製造方法およびそ
の医薬への応用に関するものである。

本発明の化合物は、式（１）：〔式中、ＸがＣＨ３でありＹがＣＨ２ｏＲであるかまた
はＸがＣＨ２ＯＲでありＹがＣＨ３であって、Ｒは（Ｃ
１−６ノアルキルラジカルであり、Ｒ１およびＲ２は各
々、個別に（Ｃニー３）アル牛ルラジカルである〕で示
される。

本発明の化合物は、後記の反応式に従って製造すること
ができる。

反応式１によると、式Ｃｍ）で示されるイミダゾ（１，
２一旦）ピリジンを水素化アルミニウムリチウムにより
還元して対応するアルコール体Ｃ■）とし、次いで、こ
れを水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、アルキルハ
ライド（ＲＨａｌ　）でアルキル化シてエーテル（ｖ）
とする。次に、　Ｎ、Ｎ−ジアルキル（Ｒ１，Ｒ２）グ
リオキシルアミドによってアセトアミド鎖を導入して化
合物（■）を得、これを塩化チオニルで処理し、得られ
た化合物を還元して式（１）で示されるイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジンとする。

反応式２によると、出発物質は式（Ｔｌ）で示されるイ
ミダゾ［１，２−ａ）ピリジンであり、これを反応式１
と同様に処理する。

イミダゾ［１，２一旦）ピリジンＣｍ）およびＯｌ）は
、反応式３に従って製造される。

以下に実施例を挙げ、本発明の詳細な説明する。

元素分析および、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって
化合物の構造を確認する。

実施例Ｉ　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−６−（メトキシメチルノイミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−アセトアミド（反応式１、　丁凸台社
２−　（４−メチルフエニルライミダゾＣ１，２一旦］
ピリジンー６−カルボン酸エチ≠ル（■）（フランス特
許８５１０６．９１８に記載の化合物）６ｇＣ１７，ｒ
ミ＋）モル）、水素化アルミニウムリチウム１ｇ（２６
，５ミリモル）およびテトラヒドロフラン１８０ｍｆｆ
１をアルゴン雰囲気下に維持した丸底フラスコに導入す
る。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで加水
分解する。得られたアルコール（ＰＯをＣＨ２Ｃｌ１２
で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製する
：　Ｍ、ｐ、１８３−１８６℃。

２、化合物（■）　１．７　、Ｆ　（７，１３ミリモル
ノ、油中、５０％強度のＮａＨ６８４１１℃ｇ（１４，
２６ミリモル）およびヨウ化メチル２ｇ（１４，２６ミ
リモルノを、ＴＨＦ３５ｍｌおよびＤ　Ｍ　Ｆ　３．５
　ｍＱの混合物に導入する。混合物を冷却下で４０分間
撹拌し、次いでメタノール５ｄを加え、混合物を蒸発乾
固する。

残留物を水にとる。得られたエーテル（Ｖ）をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出する。乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた後
、ベージュ色の固形物を得、これをカラムクロマトグラ
フィーによって精製する：Ｍ、ｐ、１１３−１１４℃。

３、以下の方法でα−ヒドロキシアセトアミド（■ンを
製造する。

ａ）　　Ｎ、Ｎ−ジメチルグリオキシルアミドジエチル
アセタール５．５ｙ（３１，４ミリモル）と濃塩酸０．
２８６Ｊｉ’　（０，７７ｍｆ１６７．８４ミリモル）
を、酢酸１００ｍ（！中、５０℃で２時間反応させる。

ｂ）上で得た溶液５４ｍｆｆ１を酢酸ナトリウム１，２
７ｇ（１５，４５ミリモル」で５０℃にて１７４時間処
理し、次いでイミダゾピリジン（Ｖ）を加え、混合物を
この温度で２時間放置する。混合物を蒸発乾固し、残留
物を水および希アンモニア溶液中にとり、次にＣＨ２Ｃ
ｌ２で処理する。有機相をデカンテーションし、乾燥し
、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラム、クロマ
トグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２／メタｌ−ル（９７，５／
２．５）混液うによって精製する。得うれたα−ヒドロ
キシアセトアミド（■月ま１８８−１９０℃で融解する
。

４、化合物（ＶＩ）を２工程で化合物（Ｉ月ζ変換する
。

ａ）α−ヒドロキシアセトアミドＣＶＩ）　０．９　ｇ
（２，５４ミリモルンをＣＨ２Ｃｎ２５０　ｍＱに溶解
して５ｏ（Ｊ？２５ｍ（！を滴下し、この混合物を室温
で２０時間撹拌する。溶媒を留去して残留物をエーテル
にとり、次いで濾過し、乾燥する。

ｂ）４．ａ）で得た生成物０．９６ｇ（２，３７ミリモ
ルンをＣＨ２Ｃｆｆ２７０　ｍＱに溶解してロンガライ
ト１．１ｇを加え、この混合物を室温で３時間撹拌する
。不溶性物質を戸去し、ｒ液を重炭酸水、次いで水で洗
浄して中性のｐＨにする。有機相を乾燥し、次に溶媒を
留去する。残留物を、ＣＨ２０ｇ２／メタノール（９８
／２）混液を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製する。

得られた化合物（Ｉ）、即ちＮ、Ｎ−ジメチル−２−（
４−メチルフェニル）−６−（メトキシメチル）イミダ
ゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミドは１０５
−１０６℃で融解する。

実施例２　　Ｎ、Ｎ、６−ドリメチルー２−Ｃ４−Ｃメ
トキシメチルンフェニル〕イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−アセトアミド（反応式２）％式％当量）を、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１９０ｍ（！に懸濁し、水浴で冷却した４−
（６−メチルイミダゾ〔１，２−≦〕ピリジル（２））
安息香酸エチル（■）［４−（２−プロモアセチルラ安
息香酸エチルと５−メチル−２−ピリジンアミンから製
造（反応式３参照））５．３ｇ（１，９Ｘ　１０−２モ
ル月こ加える。混合物をこの温度で３ｙ４時間撹拌し、
次いで加水分解し、セライトで濾過する。得られた沈殿
をＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ（１／１　）混液で数回洗浄
し、次いでこの抽出物を蒸発乾固する。残留物をクロマ
トグラフィーによって精製し、エーテル中で結晶化する
：収率＝５７％、ｍ、ｐ、２３８−２３９℃。

２、油中、５０％強度の水素化ナトリウム１ｇ（２，０
７モル、２当量ン、次いでヨウ化メチル１，３ｍＱ（２
，０７モル、２当量）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ５
０ｎ＋ｆおよびジメチルホルムアミド５ｍＱの混合物に
６−メチル−２−［４，−（ヒドロキシメチル」フェニ
ル〕イミダゾ［１，２一旦）ピリジン（■）２．４’＃
＜　１．０３Ｘ１０−２モルノを入れた懸濁液に加える
。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで過剰量の
水素化物をメタノール１０ＱＩＱで加水分解する。この
混合物を蒸発乾固し、残留物を水と塩化メチレンで処理
し、抽出物を洗浄して乾燥し、蒸発させる。残留物をク
ロマトグラフィーによって精製し、エーテル中で結晶化
し、濾過して乾燥する：収率＝８５％、ｍ、ｐ、１５８
−１６０℃。

３、濃ＨＣｅ　０．５８ｍｅ（０，２５当量〕を、酢酸
９０ｍＱに溶解し、５０℃の浴に入れた２、２−（ジェ
トキシ）−ジメチルアセトアミド４−４１　（２，４Ｘ
１０−２モル月こ滴下し、混合物を同温度で２時間撹拌
する。次いで酢酸ナトリウム２　ｇ　（２，４Ｘ　１０
−２モルンを加え、混合物を１／４時間放置し、最後に
、６−メチル−２−（４−（メトキシメチルンフェニル
〕イミダゾ〔１，２−も〕ピリジン（■）２．２ｇ（８
，７Ｘ　１０−３モルノを加える。２時間加熱し、次い
で混合物を蒸発乾固する。残留物をＣＨ２Ｃ＃２および
Ｈ２Ｏで処理し、有機相を希アンモニア溶液、次いで水
で洗浄して中性のｐＨにし、乾燥し、蒸発させる。残留
した油状物をクロマトグラフィー１こよって精製し、エ
ーテル中で結晶化し、乾燥する：収率＝５２％、　ｍ、
ｐ、　１５２．５−１５３．５℃。

４、塩化チオニル８．５　ｍＱを、乾燥塩化メチレン８
５ｍ（に溶解したα−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
６−メチル−２−［：４−（メトキシメチル）フエニノ
と］イミダゾＣＩ、２一旦）ピリジン−３−アセトアミ
ドＣＤＣ）　１．５１　（４，２Ｘ　１０−３モル月こ
滴下する。この混合物を室温で１５時間撹拌して蒸発乾
固し、残留物をペンタンにとり、結晶化し、減圧乾燥す
る。白色の固形物を得、これを塩化メチレン１２０ｍ１
！に溶解してロンガライト１．９ｇ（１，２×１０−２
モノへ３当量〕を加え、混合物を室温で４時間撹拌する
。次いで混合物を濾過し、戸液を重炭酸水、次いで水で
洗浄して中性のｐＨにし、乾燥し、蒸発させる。生成物
をクロマトグラフィーによって精製し、エーテル中で結
晶化する：収率＝７５％、ｍ、ｐ、１４８−１４９℃。

本発明の化合物を以下の薬理試験にかけた。

クラーレ麻酔したラットのＥ　ＣｏＧにおける化合物の
作用〔デポルテ／Ｌ／　（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ　Ｈ，
、）　、Ｒｅｖ、Ｅ。

Ｅ、Ｇ、　Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、、　（１９８０
）１０．３．２０７−２１４３を観察することによって
鎮静または催眠活性を調べた。クラーレ麻酔したラット
に１〜３０Ｍｇ／ｋ（ｊの漸増投与量で被験物質を腹腔
内または経口投与する。本発明化合物は、０．３１１に
／／ｋＱ（腹腔内投与ン吉同等かまたはそれ以上の投与
量で睡眠を誘発する。

ウオームス等の方法（Ｗｏｒｍｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、２２０：６
６０−６７１］に従い、マウスにおけるベンテトラゾー
ル誘発性間代性痙雫に対する阻害試験にかけ、本発明化
合物の抗痙景活性を調べた。チャールズ・リバー系（Ｃ
ｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ　）　ＣＤ　Ｉ雄性マウス（２
０−２２ｇ）において、被験物質の腹腔内注射の３０分
後、ベンテトラゾール３５１８９／ｋ（ｊを静注して間
代性ｔＭ景を惹起する。

ＡＤ５０は、ベンテトラゾール誘発性間代性痙堂から５
０％の動物を保護する投与量である。本発明化合物のＡ
　Ｄ５０は０．１〜’ＬＯＮＥ／ｋＱの範囲である。

薬理試験の結果から、本発明の化合物は、中枢神経系領
域で活性であり、抗不安、睡眠誘発、催眠および抗痙嗜
特性を有しており、従って本発明の化合物は、不安状態
、睡眠障害、およびその他の神経学的および精神病学的
症状の治療に有用であることがわかる。

本発明の化合物は、適当な賦型剤を加えて、例えば錠剤
、糖剤、ゼラチンカプセル剤、経口投与用溶液剤または
注射用溶液剤等の経口または非経口投与に適した形で提
供することができる。

１日当たり投与量は０．５〜２０００＋１１９の範囲と
することができる。

反応式ＩＣｍ）　　　　　　（■） ↓ （Ｉ）反応式２反応式３Ｅｔ（■）Ｈ２Ｂｒ（■ン

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ＸがＣＨ＿３でありＹがＣＨ＿２ＯＲであるか
またはＸがＣＨ＿２ＯＲでありＹがＣＨ＿３であつて、
Ｒは（Ｃ＿１＿−＿６）アルキルラジカルであり、Ｒ＿
１およびＲ＿２は各々、個別に（Ｃ＿１＿−＿３）アル
キルラジカルである〕で示されるイミダゾピリジン類。２、ＸがＣＨ＿３でありＹがＣＨ＿２ＯＲである第１項
に記載の化合物の製造方法であつて、式（III）：▲数
式、化学式、表等があります▼（III）で示されるイミダゾ〔１，２−￥ａ￥〕ピリジンを水素
化アルミニウムリチウムにより還元して式（IV）：▲数
式、化学式、表等があります▼（IV）で示される対応するアルコール体とし、これを、水素化
ナトリウム等の塩基の存在下、アルキルハライドにより
アルキル化して式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示されるエーテル体とし、次いで、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルグリオキシルアミドによつてアセトアミド鎖を導入し
て式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）で示される化合物を得、最後に、これを塩化チオニルで
処理し、次いで得られた化合物を還元して式（ I ）の
化合物とすることを特徴とする方法。３、ＹがＣＨ＿３でありＸがＣＨ＿２ＯＲである第１項
に記載の化合物の製造方法であつて、式（II）：▲数式
、化学式、表等があります▼（II）で示されるイミダゾ〔１，２−￥ａ￥〕ピリジンを水素
化アルミニウムリチウムにより還元して式（VII）：▲
数式、化学式、表等があります▼（VII）で示される対応するアルコール体とし、これを、水素化
ナトリウム等の塩基の存在下、アルキルハライドにより
アルキル化して式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）で示されるエーテル体とし、次いで、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルグリオキシルアミドによつてアセトアミド鎖を導入し
て式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）で示される化合物を得、最後に、これを塩化チオニルで
処理し、次いで得られた化合物を還元して式（ I ）の
化合物とすることを特徴とする方法。４、活性成分として第１項に記載の化合物を含有する医
薬組成物。