JPS62501002A - 高い眼圧の防止法、緑内障の処置及び高眼圧の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高い眼圧の防止法、緑内障の処置及び 高眼圧の処置 関連出願の参照 本出願は、７９ｇ３年／ユ月／９日出願の係属中の出願シリアル−汐乙ユ、ざダ ３の一部継続出願である。

本発明の技術分野 本発明は、眼内圧の調節に関し、とくにはコルチコステロイド抗炎症剤の使用に よる緑内障において見られるような高められた眼内圧の予防又は低下のための新 規な組成物及び方法に関する。

発　明　の　背　景 緑内障は、回復不能な失明の主な原因の一つである。

緑内障の発生は老人において高頻度であるが、この病気は総ての年齢層に影響を 及ぼす。緑内障は視覚損傷の重大な原因であり、患者の活勲の著しい損失をもた らす。

緑内障は、眼内圧（ｔｏｐ）が視神経の正常な機能のためには高すぎる状態であ ると単純に特徴づけられるが、それは単一の疾病プロセスではない。視神経への 損傷は、視野の進行性喪失と結びつき、もし治療されないと完全な回復不能な失 明へと進みつる。

緑内障という言葉がいくつかの病的状態を包含して（・るので、緑内障の原因は 多数ある。本発明は、正常な前眼房及び開いた前眼房角（ｏｐｅｎ　ａｎｔｅｒ ｉｏｒ　ｃｈａｍｂｅｒ　ａｎｇｌｅ）が在る緑内障の一種、−成性開角緑内障 （ｐｒｉｍａｒｙ　ｏｐｅｎａｎｇｌｅ　ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置に向けられ る。この病状Ｉま、自発的に起こることがあり、あるいは別の全身的病状の処置 て付随することがある。後者の例は、炎症のためのコルチコステロイド処置に伴 う高眼内圧である。

コルチコステロイド眼抗炎症剤の投与は、ヒトの目だおける高い眼内圧に結びつ けられてきた〔アルマリ（Ａｒｍａｌｙ）、Ａｒｃｈ、　０ｐｈｔｈ、、　７０ 　：　ｌＬｔｇ　２　（／　９１ｙ　３　：ペラカー　（ＢＢｋｅｒ）ら、　Ａ ｒｃｈ、０ｐｈｔｈａ＋、、７０　：　５θＯ（／９乙３）；ニコラス（Ｎｉｃ ｈｏｌａｓ）＋　Ａｒｃｈ、０ｐｈｔｈａ１．。

７．２：７ｇ９（／ワ乙ｌＩ）；アルマリ、　Ａｒｃｈ、　０ｐｈｔｈａ１．。

７θ：１Ｉ９２（／９６３））。全身炎症のためのコルチコステロイド治療がま た、高い眼内圧を誘発しうろ。

これら化合物はまた、眼炎症を軽減するためにも一般に投与される。これらの作 用は、コルチコステロイドの類の一つが正常な及び緑内障の眼に局所的に投与さ れるときに観察されつる。〔カンドリル（Ｃａｎｔｒｉｌ＋）ら、アメリカン　 ジャーナル　オブ　オフサルモロジ（Ａｍ、　Ｊ。

０ｐｈｔｈａ１．）、、７９　：乙：１０／Ｚ（／９７り）。局所的に適用され たコルチコステロイドの昇圧作用は、ラビットにおいて再現するのに成功してい る〔レペン（Ｌｅｖｅｎｅ）ら、Ａｍ、Ｊ、０ｐｈｔｈａ１．＋　７　ｇ　：　 ３：　！；　０９　（／　ｑ７　’Ｉ　）　：はノ　ミ　（Ｂｏｎｏｍｉ）ら、 　Ｇｒａｅｂｅｓ　Ａｒｃｈ、０ｐｈｔｈａ１．、　２０９　：’７３（／９７ ざ）；ポドス（Ｐｏｄｏｓ）、　Ｓｙｍ＋　ｏｎ　Ｅｙｅ　Ｄｉｓ、＋ｇ／　Ｉ ｔ、３２＜／９７乙）；クネッ／４’　−（Ｋｎｅｐｐｅ’）ら、Ｅｘｐ、　Ｅ ｙｅ　Ｒｅｓ、、　２７　：　、を乙７（７９７ｇ＞”Ｊ目へのデキサメタソン （ワα−フルオル−７ローメチル　プレドニソロン）の局所的滴下は、緑内障と 同様の状態、すなわちヒトにおゆる眼内圧（ＩＯＰ）の上昇をもたらす、。この コルチコステロイト０治療の望ましくない副作用は、もしチェックされないと、 目における永久的衰弱効果を結果するかも知れない。これら望ましくない効果と しては、視野損失又は視神経損傷からもたらされる視力の仲の障害があげられる 。これら作用は、原発性−成性開角緑内障に見られるものと類似である。コルチ コステロイド°誘発緑内障がラビツＩＩｃおけるコルチコステロイド　デキサメ タソン誘発緑内障の再現できる作用と結びついた一次性開角緑内障と類似してい ることは、デキサメタソン誘発緑内障がヒトー次性開角緑内障ならびにコルチコ ステロイド誘発緑内障の良いモデルであることを示す。

Ａ、開角緑内障（ｏｐｅｎ　ａｎｇｌｅ　ｇｌａｕｃｏｍＡ）−次性開角（ｐｒ ｉｍａｒｙ　ｏｐｅｎ　ａｎｇｌｅ）緑内障は、緑内障の最も一般的な型である 。それは失明の大きな原因である。−成性開角緑内障は、もし処置されないと視 神経を回復不能に損傷する高められた眼内圧を特徴とする。これは、視野の損失 又は患者の視覚の一部又は全部の損失をもたらす。この分野のいく人かの研究者 は、−成性開角緑内障が結合絹織性伜維柱網状組織の細胞中におけるコルチゾー ル代謝の変化によりひき起されろと示唆している〔サラスレン（Ｓｏｕｔｈｒｅ ｎ）ら、Ｉｎｖｅｒｔ。

０ｐｈｔｈａ１．、−！　’Ｉ　：　／　４ｔ／　３　（／　９　ｇ　３　）　 ）。緑内障な起す正確なメカニズムは未知であるが、高い眼内圧の生理学的効果 は、自発的−成性開角緑内障及びコルチコステロイド°誘発開角緑内障において 見られる。自発的に起る一次性開角緑内障は、コルチコステロイド投与の不都合 な眼内圧上昇副作用と生理的に類似する。

−成性開角緑内障又は高眼圧のための慣用の治療法トシては、−〇カルビン、エ ピネフリン、抗コリン作動薬、及びベータアドレナリン作用妨害薬の単独又は組 合せの局所投与が典型的である。これら薬剤は、目により形成される房水の量を 減らす又は目からの房水の排出の抵抗を減らす、あるいはこの両方を行うと考え られる。この結果は、眼圧の低下である。

不幸なことに、この慣用の治療法の成功は限られている。これら治療法の副作用 として、視覚のぼやけ、角膜及び結膜の刺激、及び白内障発生が挙げられる。

〔グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）とギルマン（Ｇ目ｍａｎ）、治療の薬理学的基 本（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐ ｅｕｔｉｃｓ、第９版、マクミラン出版＜ｉ’ｙｑｏ＞；シールズ（Ｓｈｉｅｌ ｄｓ）、緑内障の研究案内（Ａ　５ｔｕｄｙＧｕｉｄｅ　ｆｏｒ　Ｇｌａｕｃｏ ｍａ）、ウィリアムス　アンド　ゥィルキンス　出版（／ワｇｌ）〕。不都合な 全身的副作用もまた慣用の治療法で起る。

上述の薬剤の局所投与があまり耐えられないなら又は眼内圧を低下させるのに失 敗するなら、錠剤形の炭酸脱水酵素抑制剤を処置処方に加えることができる〔シ ールズ、前出〕。不幸なことに、炭酸脱水酵素抑制剤は、不都合な副作用たとえ ば水腫、／ｌラスセシアス（ｐａｒａａｔｈｅｓｉａｓ）、腎石症、骨髄圧迫、 及び種々のアレルギー反応の可能性を与える。

外科的処置は、高い眼圧からもたらされる視神経への進行性緑内障損傷を最大許 容される薬物療法が停止できない場合にのみ推められる。これらの場合、視神経 への進行性緑内障損傷、薬剤非許容性、処置法への患者の不同意又は抗緑内障薬 の総ての形態の使用の不成功の結果として外科手術が要求される。外科手術は、 房水排出のための代替経路を作る又は結合絹織性繊維柱網状組織（房水フィルタ ー）をレーザー処置することが試みられる。外科的処置の長期的成功は、そのよ うに治療された患者間で一定ではない。また、抗緑内障剤の投与は、処置期間、 用いる剤の組合せ、薬剤相互作用又は慣用の抗緑内障処方への後天的感受性から もたらされるかも知れない未知の究極的な眼内又は全身副作用を伴う一生続く治 療法である。

Ｂ、危険因子 最も一般的な形の緑内障である一次性開角緑内障を獲得する危険のある集団の個 人は、−又はいくつかの危険因子を示すかも知れない。−成性開角緑内障の発生 は、各１０年ごとに増加している。男性においてこの病気はより多く起る。

一次性開角緑内障の発生は、糖尿病、クツシング症候群、甲状腺機能低下症、血 行力学的障害、高凝集病及び全身血圧の変化などのような全身的病的状態に関連 しうる。−成性開角緑内障患者の近親者は、いくつかの研究によると一般集団よ りも著しく高い危険を持つ〔コルケン（Ｋｏｌｋｅｎ）ら、ｒｓｒａａｌ　Ｊ、 　Ｍｅｄ、　Ｄｉｒ、　ｇ／　：３左７Ｃ／９７２）：カメロン（Ｃａｍｅｒｏ ｎ）ら、グラウコ？　（Ｇｌａｕｃｏｍａ）、ＬＢ　ハント（Ｈｕｎｔ）編、エ ディンパーグ（／りＡ６）；シン（Ｓｈｉｎ）ら、Ａｒｃｈ、　０ｐｈｔｈａ！ 、。

９！；：３９ｇＣｌ９７７＞〕。後天的緑内障の傾向の遺伝は、ポリジーン的な 多因子的態様によると考えられる。近視と緑内障の間の関係は近視集団におけろ 真により高い眼内圧よりも開始又は初期緑内障のより長い期間を表わすが、高い 近視は病気の高い危険を示す〔シュロスマン（Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ）、Ｉｎｔ ｒａｏｃｕｌａｒ　ＬｅｎｓＭｅｄ、　Ｊ、、／　：ｇｌｌＣ／９７！；）　） 。

コルチコステロイド治療を受けている人は、この治療後に高い眼内圧をしばしば 獲得する。コルチコステロイド治療は、後の緑内障的症侯を伴う高眼内圧の発生 の高い危険を個人に与える（シールズ、前出）。

他の薬剤治療もまた、眼内圧の上昇を起しうろ。すなわち、ＡＣＴＨ，グルココ ルチコイド及び成長ホルモンは、眼内圧の二次的上昇を起しうろ。甲状腺機能低 下症が緑内障と関連づけられてきた。

局所的コルチコステロイド治療と高められた眼内圧の間の再現性ある相関は確立 されている。高い眼圧は、全身的又は目の病状のコルチコステロイド処置の主な 悪い副作用の一つである。（シールズ、前出；グツドマン及ヒギルマン、Ｍ出） 。

多くの一次性開角緑内障患者及び高眼圧患者は、抗炎症剤としてコルチコステロ イドを局所的に投与されると、むしろより高い眼内圧上層、を患う。デキサメタ ソンのようなコルチコステロイドの投与と高められた眼内圧の間の正の相関は確 °立されている。〔アルマリ、Ａｒｃｈ、０ｐｈｔｈａ＋、、７０　：　１１９ ２　（／　９１ｙ３　）　；ゴデル（Ｇｏｄｅｌ）ら、Ａｎｎ、　０ｐｈｔｈａ ＋、、　３　：　／　９　／　（／７７ｇ）；カンドリルら、Ａｍ、　Ｊ、　０ ｐｈｔｈａ１．、　７９　：乙：　１０／１（／９７左）；シールズ、前出〕。

Ｃ０誘発された高眼内圧 ヒトにおけるコルチコステロイド緑内障（二次性緑内障）は、−成性開角緑内障 の自発的症状によく似ている。この症状の動物モデルは、グルココルチコイド及 びコルチコステロイドたとえばデキサメタソンの局所的投与により成功裡に得ら れてきた〔クネツ・ぐ−ら、前出〕。房水動力学の生理の類似性、動物の入手容 易性及び正確な眼圧測定の適用性の故Ｋ、ラビットが王な実験動物である〔？ノ ミ、　Ｇｒａｅｆｅｓ　Ａｒｃｈｉｖ、　０ｐｈｔｈａ１．。

２０９ニア３（／９’７ｇ）’Ｊ。ラビットニオける高い眼圧の誘発の成功は、 コルチコステロイドを用いて多数の研究者により達成されている。このことは、 ラビットがコルチコステロイド誘発緑内障の良いモデルである及びこの誘発され た病状がヒトー次性開角緑内障に適用できろであろう処置法の研究の良いモデル であるという結果をもたらした〔ゲノミ、前出；レペン、前出；サラスレンら、 Ｅｘｐ、　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、、　２７　：　、！；　６７（／ワ７ｇ’）：ポド ス、前出〕。コルチコステロイドの投与の種々の経路が、−成性開角緑内障にお けるような高いＩＯＰを誘発するが、目への局所的適用が眼圧を上昇させるのに 特に効果的である。

Ｄ、房水流出抵抗 目からの房水流出の抵抗の主たる場所は、正常な目及び緑内障の目の両者におい て結合組織性繊維性網状組織である。〔ビル（Ｂ＋月）ら、Ａｒｃｈ、　０ｐｈ ｔｈａ１．、　！；０：、２９．ｔ（／９７．ｚ）；ローエン（Ｒｏｈｅｎ）、 　０ｐｈｔｈａ、１．。

ワ０　ニア左ｇｃ／９ｇ３））。ラビットとヒトの結合組織性繊維性網状組織と は、ヒト緑内障状態にラビットの目における生理的及び物理化学的研究を当ては めるのを許すのに十分なほど類似している。

最近の研究は、炭水化物ポリマーの一種であるグリコサミノグリカンが結合組織 性繊維性網状組織を通しての房水排出速度を調節するのに機能することを示して いる。〔クネツパーら、　Ｅｘｐ、　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、＋　３．２：　３　：コ 乙左Ｃ／９ｇ／〕：マシューズ（Ｍａｔｈｅｖｒｓ）、Ｍｏｌ。

Ｂｌｏｌ、、旧ｏｅｈｅｍ　＆　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ＋ｓ、　／　９　：　９　 Ｊ　（／ｑ７５　）；　：２　Ａ　／’？−（Ｃｏｍｐｅｒ）ら　、Ｐｈｙｓｉ ｏｌ、Ｒｅｖ、、５　ｇ　：　２　！；　！；Ｃ／９７ｇ）：ツイメルマン（Ｚ ｉｍｍｅｒｍａｎ）＋　Ａｍ、　Ｊ。

０ｐｈｔｈａ１．、　’ｌ’ｌ　：　／　（／　９　！；　７　）　）。グリコ サミノグリカン分布へのアナ？リンク（同化性）アンドロゲン投与の効果の測定 は、下記のように行われた。これらの測定は、この薬物治療からもたらされる結 合組織性繊維性網状組織への代謝効果を示す。

グリコサミノグリカン濃度への選択されたステロイド・・・デキサメタソ／、／ ７α−メチルテストステロン又はデキサメタソン＋／７α−メチルテストステロ ン・・・・・・の適用の代謝的効果（乾燥脱脂した結合組織性繊維性網状組織の ■当りのμ２として表現）は、下記の方法を用いて高速液体クロマトグラフィに より測定した：単独又は組合せたステロイドの一滴を各々の目に乙時間毎に弘週 間投与した。処置期間が完了し、眼圧を測定（第１表参照）した後に、目を摘出 し、結合１ｉＦＩ　ａ性繊維柱網状組織を解剖顕微鏡下で切開し、−，２０’Ｃ で凍結した。

デキサメタソン　ｏ、ｉｓｏ　ユＳ６０テストステロン　０．３　ｇ　９　ユ２ ．！；’１デキサメタンン＋ 結合組織性繊維性網状組織のグリコサミノグリカンを、記載された方法（クネツ パーら、　Ｅｘｐ、　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、ｓ　２り：５４７−！；７！　（／　９ ７ｇ））を用いて単離した。網状組織をグ℃で解凍し、脂質をクロロホルム：メ タノール（２：／体積／体積）（１０ｗＰｙの解剖組織当り／　ｍｅ　）　テ／ 時間抽出し、５０℃で７．２時間乾燥し、秤量した。脂質不合の結合組織性繊維 性網状組織は、０．７％　ゾロナーゼＢ　（Ｐｒｏｎａｓｅ　Ｂ、カルバイオケ ムーベーリング（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｂｅｈｒｉｎｇ）社、サンジエゴ、カ リフォールニア）を０１．２Ｍ硼酸ナトリウム緩衝剤中で（ｐ！１り９ｇ）、二 分割して投与（分解の開始時及び７２時間後）して１００ｍ９の乾燥脱脂網状組 織重量当り合計／■の酵素を与えて、！９時間３０℃で分解された。３０％トリ クロル酢酸を加えて蛋白質を除いて、３％のトリクロル酢酸の最終濃度を得た。

溶液を５ｏｒｖａｌｌモデルＲＣ−、ｉ超高速冷凍遠心分離機（７Ｊユポン　イ ンスッルメンッ、ニュートン、コネチカット）中で／　２，０００　ｘｇ　で２ ０分間遠心分離した。上澄みを取出し、３％の酢酸カリウムを含む無水エタノー ルの３体積による沈澱によりグリコサミノグリカンを分離した。混合後に溶液を ７℃で一夜貯蔵し、次に／：１．θｏｏｘｇ　で２０分間遠心分離した。上澄み を捨て、沈澱したグリコサミノグリカンを回収した。

沈澱を、無水エタノール、／：／エタノール／エーテルの各；１ｍｌそして最後 にエーテル単独の、１ｍｌにより洗った。

グリコサミノグリカンを減圧乾燥し、０．０７．！；Ｍ塩化ナトリウム中に溶解 した。

結合組織性繊維柱網状組織グリコサミノグリカン試料を、０．１Ｍ酢酸アンモニ ウムで平衡化されたセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ　−！；　０カラム （／、乙ＸＪ２ｃ１ｎ）（ファーマシア　ファイン　ケミカルズ（Ｐｈａｒｍａ ｃｉａ　ＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、ビス力タウエイ、ニュー−）ヤージ− ）Ｋ与え、グル濾過クロマトグラフィにより分離した。結合組織性繊維性網状組 織グリコサミノグリカンを、排出されたものから集め、凍結真空乾燥で乾燥した 。網状組織のグリコサミノグリカンの二つの主なタイプの濃度を酵素分解手法に より測定した： ヒアルロン酸は、特異的酵素、ストレグトミセスヒアルロネート　リアーゼ（エ ンデイム　コミッションｈ１１．２．９９．／　）　（ミレス（Ｍｉｌｅｓ）ラ デラトリーズ、ニルカート、インジアナ）によろ減成に対するその感受性により 測定された。インキュベーション混合物（７２０μｌ）は、／、０単位の酵素及 び２ｇモルの酢酸ナトリウム、／Ｓμモルの塩化す）　ＩＪウム、ｐｌ！　３． ０、及び分離した結合組織性＃＆維柱網状構造グリコサミノグリカンを含んだ。

反応混合物を６０℃で２時間インキュベートした。手順の完了後に、１０μｌＶ ｃ小分けしたものを、可変波長検出器、自動注入パルプ（レオダイン　インコー ポレーテッ）　（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、コタチ、カ リフォールニア）及びＶａｒｉａｎ　モデル　１Ｉｏｉ　りａマドグラフィ　デ ータ　システム（パリアンアソシエーツ社、ハロアルド、カリフォールニア）を 備えるＶａｒｉａｎ　モデル　５０乙Ｏ高速液体り、ロマトグラフ（パリアン） を用いて　サイズ排出（ｅｘｅｌｕｓｉｏｎ）高速液体クロマトグラフィにより クラマドグラフした。酵素抵抗性グリコサミノグリカンからヒアルロン酸の減成 生成物の分離は、同じ樹脂を充填したＶａｒｉａｎ　Ｇｕａｒｄ　カラム（バリ アン社）を備える二つのθ、７　、！！−Ｘ　３θＯｍｎ　Ｖａｒｉａｎ　Ｍｉ ｃｒｏｐａｋ　ＴＳＫ　Ｇｅｔ　ＰＷ　３０θ０カラムを用いて行われた。クロ マトグラフ溶出は、３０℃で７分間当り／、Ｑｍｔの流速で０．０７．５−　Ｍ 塩化ナトリウムにより行った。溶出物は、−２３２ｎｍ−での紫外線吸収を測定 することによりモニターされた。ヒアルロン酸減成生成物、δ−グ、３−不飽和 グルコビラヌロン酸含有四糖類及び六糖類は、含まれる体積において測定した。

ヒアルロン酸の濃度は、ヒアルロン酸の減成生成物の既知量の標準カーブに対し て含まれる体積の面積を積分することにより計算された。

コンドロイチン硫酸は、特異的酵素、プロテウス　ブルガリス　コンドロイチン 　ＡＢＣリアーゼ（エンザイム　コミッションｌｌ＆１４．，２．．２．４）（ ミレス　ラボラトリーズ）による減成に対する感受性により測定した。インキュ ベークヨン体積（／ユＯμｌ）は、０．７単位の酵素及び５μモルのトリス（ヒ ドロキシ−メチル）アミノメタン、５．９μモルの酢酸ナトリウム、１０μｇ　 のウシ血清アルブミン、ｐＨｇ、０、及び分離した結合組織性繊維性網状組織グ リコサミノグリカンを含んだ。反応混合物を３７℃で２時間インキュベートした 。手順の完了後に１０μｌ　に小分けしたものを、ヒアルロン酸の測定のために 前述したサイズ排出高速液体クロマトグラフィによりクロマトグラフした。溶出 物は、２３−！　ｎｍ　での紫外線吸収を測定してモニターした。コンドロイチ ン硫酸の減成生成物、δ−グ、５−不飽和グリコピラヌロン酸含有二糖類は、含 まれる体積において測定した。コンドロイチン硫酸の濃度は、δ−９，５−不飽 和二糖類の既知量の標準カーブ下の面積に対する含まれる体積を表わすカーブ下 の面積の積分マイナスヒアルロン酸の濃度により計算した。

すなわち、結合組織性繊維柱網状組織を通る房水排出は、単純な液体力学の問題 ではないかも知れない。より太祖な仮説は、房水排出は結合組織性繊維柱内の生 化学的相互作用の産物であるとする。

従って、最小の副作用を伴って病的眼内圧を成功裡に低下しかつ生化学的作用に より有益なように結合組織性繊維柱網状組織グリを永久的に変える処置が提案さ れる。

発　明　の　概　要 アナテリツク（同化性）アンドロゲンと特徴づけられる化合物類の−又は二以上 が目に滴下されると、高い眼内圧を低下させるのに有効であることが見い出され た。

また、これらアナテリツク　アンドロゲン化合物がコルチコステロイドのような 眼内圧上昇物質と平行して眼に滴下されると、この処置法はコルチコステロイド 投与の不都合な眼内圧上昇作用を防ぐ又はブロックすることが見い出された。本 発明の方法的な面においては、これらアナテリツク　アンドロダン化合物は、正 常なつまり生理的眼内圧を維持するために用いられる。本発明の別の方法は、高 い眼内圧を正常な又は生理的レベルに戻すために有用である。本発明において考 慮されるアナテリツク　アンドロゲン化合物は、ｔつの融合環を形成している／ り原子の骨格如より一般に構成される核を持つステロイドである。

一面において本発明は、病的な高い眼内圧を低下するために有用な組成物を提供 する。本組成物は、目への局所投与に適するアナデリック　アンドロゲン化合物 の有効量及びそれのための薬理学的に許容される担体よりなる。本組成物は、− 投与当り有効量のアナポリック　アンドロゲン化合物を含む。そのような組成物 はまた、温血動物の環境において見られる眼内圧上昇薬理又は他の眼内圧因子だ 二次性の高められた眼内圧を防止するのに有用である。上述の組成物Ｋ　ｉ−い てアナデリック　アンドロゲン化合物は、好ましくは組成物重量に対して約０、 ／〜約約７亜 処置の間、アナテリツク　アンドロダン化合物は、−投与当り約０．０　０　／ ■〜約１０ｍｙの範囲の投与量を影響される目に接触させろことによって目に投 与される。好ましい投与量は、−投与当り約ｏ．ｏ　ｏ　ｌＩ〜約ダ．０ηであ る。投与は、ある期間連続的でも繰返しでもよい。

本発明の目的のために好ましいアナポリック　アンドロダン化合物としては、／ ７α−メチル−テストステロン、オキサンドロロン、ノルエタント０ロロン、ビ ラステロン、メタンドロステノロン、オキシメトロン及びジヒドロテストステロ ンを包含スル。

発明の詳細な説明 下記の定義が、本明細書において後記する言葉に適用される。

アナｇ　ＩＪツク剤：蛋白質の蓄積を促進し、一般Ｋ　＆［１織を刺激する組成 物。

アンドロゲン剤：雄の二次性徴を影響する又は促進する剤。

緑内障：高い眼内圧、視神経のカッピング及び／又は視野の損失により特徴づけ られる一群の病状。

病的眼内圧ニジオン、マツケイーマーグ（Ｓｃｈｉｏｔｚ。

Ｍａｃｋａｙ−Ｍａｒｇ）又はアブラネーショｙ　（ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ） 眼内圧測定法により測定されたとき約２　／　ｒｒａｎ　Ｈｆｊ以上の圧。

生理的眼内圧：標章的眼内圧測定法により測定されたとき約２　０　ｗｎ　Ｈ？ 　未満の眼内圧。正常眼内圧とも云う。

−成性緑内障：これら緑内障の形は、流出抵抗の変化を説明し５る明白な全身的 又は他の目の病気と一貫して関連づけられない。

一次性開角（ｏ　ｐ　ｅ　ｎ　ａ　ｎ　ｇ　１　ｅ　）ｆｉｌ内障：深い前眼房 及び開いた前眼房角を示す目において起る病状。流出抵抗の変化のメカニズムは 未知。

二次性緑内障：房水流出抵抗の変化に責任あると見える目の又は全身的異常を伴 うと特徴づけられる。発明の詳細な説明において、これら状態は眼内圧上昇薬物 治療により誘発されうる。（薬物誘発緑内障）。

眼内圧測定法ニ一般に、眼球の変形と変形を起す圧力とを関係づけることにより 眼内圧を測定するために用いられる手順。眼内圧測定法の二つの基本的なタイプ は、変形の形が切頭円錐形である湾入眼内圧計（ジオン眼内圧計）とアブラネー ジョン眼内圧計である。アゾラネージョン眼内圧計は、単純な平らにすることに よる変形を作る。変形の形は一定であり、単純な数式を計算のために用いること を可能にする。三つのタイプのアブラネージョン眼内圧計がある。

（ａ）　可変カーこのタイプは、角膜表面の標準面積を平らにするのに要する力 を測定する（ゴールドマンアブラネージョン、マツケイーマーグ眼内圧計）。

（ｂ）　可変面積−既知の力により平らにされた角膜の面積を測定（マフラコツ （Ｍａｋｌａｋｏｖ）眼内圧計）。

（ｃ）　時間−このタイプの眼内圧計は、標準の力たとえば空気のパフに応答し て角膜を変形するのに要する時間量を測定する（非接触眼内圧計）。

単位投与量形：本明細書におい℃は、ヒト患者又は他の温血動物のための単位投 与量として適する物理的に分割独立した単位を云う。各単位は、必要な生理学的 に許容される担体たとえば希釈剤又はビヒクルと共に、望む治療効果を作るため に計算された所定量の活性成分を含む。

本発明の新規な単位投与量形の詳細は、（ａ）活性成分の独得の特性及び達成さ れるべき特定の治療効果、及び（ｂｌヒト及び動物における治療的使用のために そのような活性成分を配合する技術に固有の制限により決められかつ直接依存す る。本発明に従う適当な投与量形の例は、点眼薬、粘膜挿入薬、飽和コンタクト レンズなど、上述のいずれかの独立した併用ならびに溶液及び懸濁物である。

ここで溶液が用いられるとき、それは固体又は液体形の活性成分が担体中にわた って分布されている液状の均質な混合物である。

アナポリック　アンドロダン　ステロイドが、本発明の組成物における活性成分 と考えられる。そのようなス（ここで環Ａは飽和されており、又は部分的に不飽 和であり、 Ｒ１はＣ−１０位置における環置換基であり、水素及びメチルより成る群の一員 であり、 Ｒ７はＣ−７７位置におけるベータ置換基であり、水素及びアルキル部分に６個 までの炭素原子を含むアルキルカルビニルオキシより成る群の一員であり、Ｒ８ はＣ−７７位置におけるアルファ置換基であり、水素及びアルキル部分１ｃ２個 までの炭素原子を含むアルキルであり、 Ｒ４はＣ−７位置における置換基であり、水素及びメチルより成る群の一員であ り、 ２は環Ａの一部を成す二価の基であり、メチレン、とドロキシビニリデン、メチ ルメチレン及びオキシより成る群の一員であり、 Ｒ５はＣ−３位置における一価又は二価の置換基であり、オキソ及びヒドロキシ より成る群の一員である。

埋入において不飽和は、へコ及びグ、Ｓ−位置に又はＦ、、５−一位＠に−又は 複数の二重結合を持つステロイドにより表わされうる。

これら化合物は一般に、生としてアナポリック活性、主としてアンドロゲン活性 又は両者を持つ。好ましい化合物は一般にステロイドであるが、アナデリック　 アンドロゲン活性を持つ化合物を本発明において用い５る。

アナデリック　アンドロゲン活性を持つ化合物の例を下記の表２ＶＣ示す。

表　２ アナポリック　アンドロゲン ／７α−メチル−テストステロン（／’７−ヒ「ロキシー／７−メチルアントロ スドーダーエンー３−オン）ジヒドロテストステロン（Ｓα−アントロスタン− ／７β−オールー３オン） アンドロステロン（３，α−アントロスタン−３α−オール−７フーオン） ドロモスタンロン　グロピオネー）（／７β−ヒドロキシーコα−メチル−アン トロスタン−３−オンープロメタアンドロステネロン（／７β−ヒドロキシー／ 乙−メタアンドロスター／、ｌＩ−ジエン−３−オン）テストステロン（／７１ １−ヒドロキシアンドロスト−グーエン−３−オン） テストステロン　エナンテート（アンドロスト−４−エン−３−オン、／７−Ｃ Ｃ／−オキソヘプチル）オキシルエタンドロロン（／７α−エチルー／９−ノル テ？ラステロン（／７−ヒトロキシー７、／７−ノメチルアンドロストーグーエ ンー３−オン） オキシメトロン（／７−ヒトロキシーコー（ヒドロキシメチレン）−／７−メチ ルアンドロステロン−３−オン） オキサンドロロン（／７β−ヒドロキシー／７−メチルーコーオキサアンドロス タンー３−オン）Ｈ 上述のステロイドは、アナデリック　アンドロゲン活性を有し、少くともの３、 より好ましくは少くとも０．３の相対的能力を持つ。オイルにおける鶏トサカ誘 導テストにより測定されるアンドロダン効果の相対的能力は、テストステロンに 対して７．０の能力を与える（ファスマン（Ｆａｓｍａｎ）、生化学及び分子生 物学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｍｏ １ｅｃ、　Ｂｉｏｌ、）、第３版（ＣＲＣプレス／？カラトン、フロリダ（／９ ’７５））。

ツリ　２二　Ｖ、Ｉ＋　、／７−／　ノｖ　７　ｙｓ　ｐ　−＾　）　Ｉ−１／ 　ｖＪ　４１１　Ｘ’ｌ　Ｈａ　／Ｊ　１’ＡＯ１７２であり、ジヒドロテスト ステロンは乙ワグの能力を有し、／７−α−メチルテストステロンは／、９５の 能力を有し、アンドロステロンは７尾りの能力を有するなどである。相対能力は 有効治療規制の処方に考慮される。

殊に好ましいステロイドは／７−α−メチルテストステロンおよびオキサンドロ ロンである。

投与される活性成分の社は患者の年令、治療される個々の状態、適用の頻度、お よび適用の経路による。活性成分の濃度は眼科用液剤巾約θ、０／〜約１０重量 ％または投与当り約０．００　／〜約１０ｍ９の範囲にあることができる。最も 好ましい濃度は約ｏ、ｏ　ｏ　ｙ〜約グ、０巧毎適用である。

眼の滴剤治療規制に対するヒト成人用量は７日／〜約６回の投与について冬眠に ７滴の範囲にある。獣医学投薬量はヒト投薬量に相当し、投与量は成人に比較し た動物の体重に比例する。単位用量は溶液例えばリン酸緩衝塩頌溶液（ＰＢＳ） で投与することができる。

配合物は、例えば追加の眼治療を本発明の組成物と混合する場合により高濃度で あり、それにより同化性アンドロゲン化合物の量を低下し眼に対する実際の投与 に達せしめることができる。

同化性アンドロゲン化合物の好ましい濃度は、活性成分がθ２７またはより以上 の能力を有する場合に活性成分０，１〜３重量％である（テストステロンは１０ の能力に帰属される）。乙時間間隔における７滴投薬で評価したリン酸塩緩衝液 中の７．０重量％活性成分の局所点滴は高眼内圧の低下またはコルチコステロイ ド投与圧より誘発される高眼内圧の予防に有効であると認められた。投薬は眼内 圧反応および用いる個々の同化性ステロイドによる。

本発明において、同化性、アンドロゲンの、または同化性−アンドロゲン物質の 薬理的有効量を結膜の５に局所適用し次いでそこで拡散により強膜または角膜の 介在空間を通して吸収させた。それにより活性成分は疾患眼の小柱網中へ直接吸 収された。この適用規制は眼内圧の低下を生ずる。

単位用量中の活性成分の「有効量」または「薬理的有効量」は多くの因子に依存 する。これらの因子には、用いるときの担体、活性成分に対する許容度、誘出反 応および使用を望む単位用量の投与数が含まれる。

本発明において、同化性アンドロダン化合物は、高眼内圧を示し通常、標準眼圧 法例えばシエツツ（Ｓｃｈｉｏｔｚ）、マツケイ・マーク（Ｍａｃｋａｙ　Ｍａ ｒｇ）または圧平眼圧計で測定して２　／　ｒｍｎ　Ｈタ　またはより以上の高 眼内圧を示す眼に投与される。規定療法を開始する追加基準は一次開放角緑内障 、例えば緑内障視野喪失または視神経頭損傷に対する標準診断基準の提示である 。

本発明において、同化性アンドロゲン化合物は、コルチコステロイド療法から、 あるいは若干の他の環境または薬理物質から誘発される高眼内圧のおそれのある 眼に適用される。従って、本発明の方法は、誘発される高眼内圧の予防および現 存高眼内圧の治療に適用することができる。本発明はまた正常または生理的眼内 圧を維持するために個体に適用することができる。

本発明の活性成分を構成する同化性アンドロダン化合物は単位用量形態で局所的 に眼に投与される。投与する組成物には生理的に許容される担体および有効量の 活性成分が含まれる。

同化性ステロイドの局所点滴は、全身性消化による薬物の生物活性の代謝劣化あ るいは肝臓による１過または代謝分解による全身性循環からの活性化合物の除去 を回避する。全身性投与した同化性アンドロダンの副生物または代謝産物は、お そらく全身性循環により最終的に眼に向５これらの物質の低濃度のために薬理的 高眼内圧の予防または高眼内圧の低下に有効でない。

本発明の意図治療規制は、高眼内圧を予防する眼に単位用量形態で某埋的有効量 の前記活性成分を適用し、低眼内圧の維持を保証する十分な時間適用する有効単 位用量を維持することを必要とする。例えば一定の生理的または正常な眼内圧が 得られた後６ケ月、疾患眼が生理的または正常な眼内圧に維持されることを保証 するペンチマークとして用いることができる。眼に投与する活性成分の量はこの 時点後に、眼に対する単位用量形態中の活性成分の量を低下しまたは活性成分の 適用頻度を減らすことにより低下させることができる。この投薬の調整期間中張 を、眼内圧または視野の変化について注意深くモニターすべきである。

この治療規制の目標は生理的または正常な眼内圧を維持することである。房水流 出機構の永続的改変が小柱網の生化学的改変により達成されること、例えば現在 グリコサミノグリカン類の代謝の生化学的改変であると仮定されることが認めら れ、患者がそのような一定の永続的に改変された流出能力を示せば、好ましい態 様および実施例に記載されるよって、同化またはアンドロゲン物質による全治療 を保留することができよう。療法の中止中注意に従うべきであり、すなわち、先 に治療した眼の眼内圧および視野の規則的モニターを患者の生活を通して続ける べきである。従って高眼内圧の早期検出が可能であり、前記治療規制を再び以後 の緑内障視野喪失の予防に用いることができる。

意図治療規制は活性成分０．１ｍ９を７８９回投与して開始する。生理的眼圧が 達成され、維持されると、全日量は正常眼内圧維持の必要に応じてＯ０θＯＩＩ ηまたはより以下程度に低下することができる。眼内圧の生理的水準の維持後、 治療を終えて正常眼内圧の維持を保証するため眼内圧の月２回のモニターを必要 とすることができろ。

この望ましい状態が続けば、モニターの頻度を減らし、眼内圧および視野の年２ 回の観察を続けて緑内障状態または高眼内圧が再発しないことを保証することが できる。

治療規制は２次高眼内圧、コルチコステロイド療法の普通の副作用、の予防に有 効である。

本発明により意図される治療規制は生理的または正常な眼内圧の維持に有効であ る。治療規制はまた、特発性または誘発の高眼内圧の低下に有効である。

デキサメサモノ処置眼に対する同化性アンドロゲン懸濁ｉ　１７）　適用はコル チコステロイｒ治療により誘発される高眼内圧を低下する。選定した同化性アン ドロゲンをデキサメサゾンと同時に眼に適用すると高眼内圧が生じない。後者の 場合に提案治療規制は、眼内圧増加化合物と同時π同化性アンドロゲン化合物の 有効単位用量を同時に投与することからなろう。この治療は圧上昇化合物が疾患 個体の全身性または眼の循環から完全に代謝的に除去されるときに中止すること ができる。

前記同化性アンドロダンステロイドに適する薬理的担体は水溶液、油性懸濁液、 ラノリンワセリン軟膏または固体挿入物、例えばチパ・ファルマシューテイカル 社（Ｃｉｂａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｓｕｍｍｉｔ、　Ｎ 、Ｊ、）によるオフサート（Ｏｃｕｓｅｒｔ（登録商標）〕のような名称で市販 される、である。眼科用液剤は薬理的に有効な同化性アンドロダンステロイドを ００７〜７０重世％の範囲内の量で含むことができる。最も好ましい態様におい て、同化性アンドロダンステロイドは好ましくは０７〜３重量％存在する。

同化性アンドロダンステロイドの投与方法には、化合物を適当な担体中に懸濁し または選んだ活性成分の結膜下注入を用い、あるいはそれを、活性成分例えば／ ７−α−メチルテストステロンを、それが眼中へ直接吸収される眼の結膜に接触 させる方法で導入することが含まれる。結膜下注入は同化性アンドロダン化合物 の遅い放出を保証する油性懸濁液を用いて配合される。この場合建同化性アンド ロゲン化合物の飽和溶液が組成物の主成分を形成しよう。

同化性アンドロゲン化合物は拡散により角膜および強膜を通り、小柱網に作用し その結果房、水流出の速度を有利に改変させる。例えば、飽和コンタクトレンズ は組成物の制御放出を可能にする。従って、同化性アンドロゲントして／７−α −メチルテストステロンで飽和したコンタクトレンズは活性成分の連続投与を可 能如する。活性成分の任意の全身性投与は全身性代謝分解のために眼の効果を有 しないであろう、制御放出装置はそれにより非経口または筋肉内投与から生ずる 代謝分解を回避しよう。

最も好ましい飽和コンタクトレンズに加えて若干の眼投与法が可能である。活性 成分が角膜を通って拡散しそれにより小柱網に達することを保証する任意の眼投 与経路が有効である。これらの投与経路には化合物を適当なｐＨを有する液体担 体例えば等張水性塩化ナトリウムビヒクル、普通のリン酸塩緩衝液ビヒクル系、 等張ホウ酸ナトリウムビヒクル系などに懸濁し、結膜の５中へ点滴により眼の角 膜および強膜て活性化合物を直接適用することが含まれる。これらの方法には眼 軟膏、溶液、活性成分の懸濁液の結膜下注入、または活性成分を放出する固体桶 入物の使用が含まれる。

製剤調製物はまた追加成分例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤および殺菌剤を含むこ とができる。選んだ同化性アンドロダン物質を！ｖｉ濁させる担体は既知の固有 薬理活性を有しない。

殊だ好ましい投与経路は、活性成分が連続的に角膜に局所的に投与され、視力が 損なわれず、活性成分の投与が滴剤の点滴を規定する治療規制に生ずるような中 断のないコンタクトレンズ系である。飽和されたコンタクトレンズは十分な量の 活性成分が投与期間にわたって小柱網に達することを保証する高濃度量で同化性 アンドロダ活性成分例えば／７−α−メチルテストステロン、オキサンドロロン または類似の同化性アンドロダン物質の投与により生理的眼内圧を維持し、また は高眼内圧を低下する結果を達成するための７種または種々の同化性アンドロゲ ン化合物の投与に関する。活性成分の投与は眼投与による。

従って、そのような化合物は、化合物が直接角膜および強膜に拡散しその結果選 んだ化合物が眼の小柱網の代謝を改変しそれにより生理的房水流出を促進し正常 眼内圧を生ずるので、−次開放角緑内障およびコルチフステロイド誘発眼高血圧 の治療または誘発（二次）高眼内圧の予防に有用である。眼内圧低下効果は、化 合物を全身性投与すれば肝臓中の代謝分解のために失なわれよう。

本発明に利用される好ましい態様は、標準法により測定して眼が緑内障を示す臨 床所見を与える決定が必要である。これらの所見には、コルチコステロイド投与 により誘発され、または自発−次開放角緑内障の結果の非生理的眼圧、視神経損 傷または視野喪失が含まれる。疾患眼は次いで選んだ同化性アンドロダン化合物 の溶液で予定期間にわたり規定間隔で治療される。活性成分は適当な担体に懸濁 され、眼滴剤を用いて疾患眼に点滴され、規定投薬における間隙で投与され、眼 内圧に終始低下を生ずる。次の実施例は本発明のより完全な例示である。

これらの実施例は限定を意図するものではない。

実施例／ 二ニー・ノーランドラビットに６時間間隔で二週間、０．７％デキサメサゾン溶 液を両眼に点滴した。デキサメサゾン投与はラビットの両眼に眼内圧の上昇（コ ルチコステロイド誘発緑内障）を生じた。両眼中の２週間のデキサメサゾン投与 後、ラビットの右眼にリン酸緩＠塩類溶液中の７．０％／７−α−メチルテスト ステロ／および同時に投与した０、１％デキサメサゾン溶液からなる治療規制を 与え、一方左眼には０．７％デキサメサゾン溶液のキサメサゾンの溶液の同時投 与後処置眼中の高眼内圧は正常水準に低下した。

デキサメサゾンおよび７７−α−メチルテストステロンの溶液は単独あるいは／ または両方の溶液（約Ｏ１θ１１ｍ１）を冬眠に約乙時間毎にグ週間投与した。

／クーα−メチルテストステロンの無菌、等張リン酸塩緩衝懸濁液は／、Ｏｙを リン酸塩緩＠液／　Ｑ　Ｑ　ｍｌに溶解することにより調Ｎして７％だ液を与え る。商品名デカドロン〔Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）〕〔メルク・シャープ・ アンド・ドータ（Ｍｅｒｅｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｈｍｅ＋　Ｗｅｓｔ　Ｐｏ １ｎｔｔ　ｐＡ））で市販される０、７％デキサメサゾンの市販調製物を用いて ナラパー（Ｋｎｅｐｐｅｒ、　Ｐ、Ａ、　）ほか、エクスベリメンタル・アイ・ リサーチ（Ｅｘｐ、　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、）、４λ−２：　！；乙７（／り７ｇ＞ ＶＣ記載されたように眼内高血圧を増加させた。試験結果は表３に示される。

表　３ 眼内圧：測定 デキサメタンン／／７−α−メチル− θ　ユθ０±／９　２θり±／ｇ ／　コｌ’ｌ±／３２／／±／３ ２３θθ士左２２ｇｑ±ＩＡよ ３　２３．６士／Ｊ　、３１０±１１ｔ、２１Ｉ　コ／／±Ｉｇ８ｂ３１０±ｌ Ａ／表の記載事項は７つの兎の目について平均眼内圧（喘ＨＰ）士標準偏差であ る。

＋　眼内圧はマツケイーマーグ（Ｍａｃｋａｙ−Ｍａｒｇ）眼圧計により測定し た。

０　右目は２週間にわたり乙時間毎に０７％デキサメタソン点眼を受けついでコ 週間にわたり乙時間毎の／、Ｏ％／７−α−メチル−テストロステロン−０７％ デキサメタソン点眼により処置した。左目はｑ週間にわたり乙時間毎に０．　／ ％デキサメタノン点眼を受けた。

８２週間目の右目の値に較べθθＯ／よりも小さいｐｂ＜ｚ週間目の左目の値に 較べ０００／よりも小さいｐ眼内圧を測定するため実験動物について行なった眼 圧計測定の妥当性は開閉マノメーター系により評価した。

眼圧計は信頼性が高かった。適合良好性（ｒ２）は対照の目についてろＯｗｎ　 Ｈ？　までの眼内圧でθワ乙３（密閉）及びθ９’ＩＯ（開放）であり、デキサ メタソンでλ週間処置した目について０ｇｇ７及び０．９５　ｇであり、デキサ メタソンでｑ週間処置した目について０．　ｇ　９３及びθ７．５−５であった 。更に、プニュマトノグラフ法による眼圧計記録の結果はマツケイーマーグ法に よる結果と同様であった。これらの検討結果は使用した実験動物、若齢ニュジー ランド兎に目の高血圧症を誘発した。

実施例コ 通Ｎのニューシーラント赤鬼（年令７０週、ｌグル１９Ｊｅｔ）を７７−α−メ チル−テストステロ／とデキサメタソンとの組合せ、デキサメタソン単独、また は対照溶液（等侵食塩溶液）で処置した。デキサメタソン及び／７−α−メチル テストステロンの夫々の溶液を単独または組合せて７週にわたり約乙時間毎に各 々の目に一滴（約００　’Ｉ　ｍｌ　）の−化合物または両化合物の局所点滴に より投与した。兎に投与した／７−α−メチル−テストステロ／の殺菌、等張リ ン酸塩緩衝懸濁液はリン酸塩緩衝液／θＱｍｔ中に１０２を溶解して７％溶液を 得ることにより調製した。Ｐ、　Ａ、クネノぞ−（ｋｎｅｐｐｅｒ）等著Ｅｘｐ 、　ＥｙｅＲｅｓ、２７巻左乙７頁Ｃｌ９７ｇ年）に記載のように、０７％のデ キサメタソンの市販の調製液（商標名デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）を使用し て目の高血圧症を増大した。

デキサメタソン投与と組合せた／７−α−メチル−テストステロン投与の結果は 、同化性アンドロゲン及びコルチコステロイドを受ける目に於いて眼内圧は影響 されないことであった。これは／７−α−メチル−テストステロンを用いずデキ サメタソン投与に見られた眼内圧の顕著な上昇と対称的である。これらの結果か ら、７７−α−メチル−テストロステロンはデキサメタソンに対する逆反応を有 効に阻止したことがわかる。更に／７−α−メチル−テストステロン単独で処置 した乙コ個の目の眼内圧にわずかな減少があり、デキサメタソン単独で処置した ／／’１個または１３ｇ個の目Ｋ　ｊ；　ｒａｎＨり以上の眼内圧の著しい増加 があった。デキサメタソンと７７−α−メチル−テストロステロンとで同時に処 置した目に於いては眼内圧は未変化のままであり、デキサメタソン単独の眼内圧 上昇作用を有効に阻止した。かくして、デキサメタソンと／７−α−メチル−テ ストステロンの同時投与は眼内圧に影響を及ぼさず、これは同化性アンドロゲン 化合物がコルチコステロイド誘発で上昇される眼内圧をｌ５１１止または防止し たことを示す。以下の表グを参照の眼内圧測定及び７７−α−メチル−テストス テロン対　照　ｇ、２／９３±／３　／９．３±７０１５！コ±ｉ／　／９０± ７０１ｇ、０±θワａ、ｂ　ゆ デキサメタノン単独０／３ｇ　１ｇ、７±ｌ！；　／９．０±２０．２３．９± 、２８コよＳ土Ω込コムざ±３二表の記載事項は平均眼内圧（ｒｒｒｍ　Ｈ？　 ）士標準偏差である。

＋　眼内圧はマツケイーマーグ眼圧計により測定した。

０　ステロイドまたは対照（リン酸塩緩衝液、Ｍ／１５、ｐＨ’Ｚ　ＩＩ）はｑ 週間にわたり乙時間毎に点眼の局所点滴により投与した。

ｎ　試験した目の数 ａ　対照値に較べて０００７未満のｐ ｂ　デキサメタソン−／７−α−メチル−テストステロン値に較べて０００７未 満のｐ 実施例３ 同化性アンドロゲン化合物の類の中の異種の一員である、商標名アナパール（Ａ ｎａｖａｒ）（プエルトリコ、サンシュアンのＧ、　Ｄ、サーノ（Ｓｅａｒｌｅ ）＆Ｃｏ、）で市販されるオキサンドロロンを使用してその眼内圧低下作用を測 定した以外は実施例コの実験を実質的に全て詳細に繰り返した。

オキサンドロロン与の生理学的作用は／７−α−メチル−テストステロンのそれ とほぼ同じであることがわかった。

オキサンドロロンの眼内圧低下作用はこの類の同化性アンドロダンステロイドの 眼内圧低下作用を測定するために行なった。デキサメタノン溶液及びオキサンド ロロン溶液は弘週間にわたり約乙時間毎に夫々の目に一滴（約θｏ　ｌｌｍｔ　 ）の局所点滴により投与した。この実施例に使用したオキサンドロロンの殺菌、 等張のリン酸塩緩衝懸濁液はリン酸塩緩衝＃１００ｍ１にオキサンドロロン０／ ２を出解し０７０％溶液を得ることにより調製した。

Ｐ、　Ａ、クネ／ｅ−等著、Ｅｘｐ、　Ｅｙｅ、　Ｒｅｓ、　２７巻５６り頁（ ７９７ｇ年）に記載のようにして０７％デキサメタソンの市販の調製液（商標名 、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ））を使用して眼の高圧血症を増大した。試験 結果を表３に示す。

オキサンドロ口／及びデキサメタソンの同時投与は眼内圧の上昇をもたらさなか った。かくして、上記の類の同化性アンドａ）ｆン化合物のこの一員はコルチコ 名テロイド誘発の眼内圧上昇を有効に阻止した。

表　３ 眼内圧測定 表の記載事項は平均眼内圧（ｒｒａｎ　Ｈ？）士標準偏差である。

＋　眼内圧はマツケイーマーグ眼圧計により測定した。

０　デキサメタソン及び／またはオキサンドロロンは弘週間にわたり約乙時間毎 に夫々の目に一点眼の局所点滴により投与した。

ａ７″キサメタン／−オキサンドロロン値と較べて０００７未満のｐ ／７−α−メチル−テストステロ／またはオキサンドロロンの投与は、実施例ノ 及び３で見られたようにデキサメタソンの作用を阻止した。実施例／に於いて、 ／クーα−メチルーテストステロンはデキサメタソンの投与により兎の目に誘発 された眼内圧の上昇の反転を得た。

眼内圧の統計上有意な減少は／７−α−メチル−テストステロンまたはオキサン ドロロン単独の投与によっては得られなかった。かくして、／７−α−メチル− テストステロンまたはオキサ／ドロロンのいずれかの投与はデキサメタノン投与 だより誘発された眼内圧の上昇を満足に防止した。／７−α−メチル−テストス テロンの投与はデキサメタソン投与により誘発された眼内圧の上昇を満足に反転 した。デキサメタソンの投与による眼内圧の上昇は初期の開放角緑内障て生じる ことがあるような苛酷な程度のものである。緑内障は好適な実験動物を入手し得 ないためこれらの動物に誘発され瞬時圧初期の開放角緑内障を生じた。／７−α −メチル−テストステロン及びオキサンドロロンの眼内圧低下作用は人間に瞬時 に生じまた誘発される二級の開放角緑内障に匹敵するものと思われる。

実施例ｑ 同化性アンドロダンステロイドの類の異種の一員であるジヒドロテストステロン を使用してその眼内圧低下作用を測定した以外は実施例／の実験を実質的に全て 詳細に繰り返す。

同化性アンドロダンステロイドの類のこの一員の眼内圧低下作用を測定するため ジヒドロテストステロンの眼内圧低下作用を行なった。単独または同時に投与さ れる、デキサメタソン溶液及びジヒドロテストステロン溶液はグ週間にわたり約 ６時間毎に夫々の目に一滴（約θｏｌ１ｍｔ＞の投与量で局所点滴される。ジヒ ドロテストステロンの殺菌、等張のリン酸塩緩衝懸濁液は、リン酸塩緩衝液１０ ０１１を中に７０２を溶解して７％溶液を得ることにより調製する。Ｐ、　Ａ、 クネノ４−等著、Ｅｘｐ、　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、　２７巻！乙７頁（／り７ｇ年） に記載のようにして０７％デキサメタソンの市販の調製液（商標名デカドロン） を使用して目の高血圧症を増大する。

実施例／と同様にして、デキサメタノン投与の眼内圧上昇作用はジヒドロテスト ステロンの投与により反転される。

実施例り 同化性アンドロダン化合物の類の異種の一員であるジヒドロテストステロンを使 用してその眼内圧低下作用を測定する以外は実施例二の実験を実質的罠全℃詳細 に繰り返す。同化性アンドロダンステロイドの類のこの一員の眼内圧低下作用を 測定するためジヒドロテストステロンの眼内圧低下作用を行なう。ステロイド溶 液は、単独または同時に、ｑ週間にわたり約乙時間毎に夫々の目に一滴（約θＯ ＩＩｍｅ　）の局所点滴により投与される。ジヒドロテストステロンの殺菌、等 張のリン酸塩緩衝懸濁液はリン酸塩緩衝液７００ｍ１中に１０２を溶解して７％ 溶液を得ることにより調製する。０７％デキサメタソンのパー等著Ｅｘｐ、　Ｅ ｙｅ　Ｒｅｓ、２７巻５乙り頁（７９７ｇ年）Ｋ記載のようにして目の高血圧症 を増大させる。

実施例λと同様に、デキサメタソン投与の眼内圧上昇作用はジヒドロテストステ ロンとデキサメタソンの同時投与により阻止される。

実施例乙 同化性アンドロダンステロイドの類の異種の一員であるアンドロステロンを使用 してその眼内圧低下作用を測定する以外は実施例／の実験を実質的に全て詳細に 繰り返す。

同化性アンドロダンステロイドの類のこの一員の眼内圧低下作用を測定するため アンドロステロンの眼内圧低下作用を利用する。デキサメタソン溶液及びアンド ロステロン溶液は、単独または組合せて、ｑ週間にわたり約６時間毎に夫々の目 に一滴（約θＱ　ＩＬＬｍｅ　）の局所点滴により投与する。アンドロステロン の殺菌、等張のリン酸塩緩衝液は、リン酸塩緩衝液ｔｏｏｍｔ中に１０９を溶解 して７％溶液を得ることにより調製する。Ｐ、Ａ、クネパー等著、Ｆ２ｘｐ、　 Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、　２７巻５６７頁＜、ｉｑ’ｙｇ年）に記載のようにして、０ ７％デキサメタソンの市販調製液（商標名デカドロン）を使用して目の高血圧症 を増大する。

実施例／と同様にして、デキサメタソン投与の眼内圧上昇作用はアンドロステロ ンの投与により反転される。

実施例７ 同化性アンドロｒノ化合物の類の異劇の一員であるアンドロステロンを使用して その眼内圧低下作用を測定する以外は、実施例λの実験を実質的に全て詳細に繰 り返す。同化性アンドロダンステロイドの類のこの一員の上昇された眼内圧防止 作用を測定するためアンドロステロン！７）Ｉ！Ｉ！内圧低下作用を評価する。

ステロイド溶液は、単独あるいは両溶液の同時投与により、ｌＩ週間にわたり約 乙時間毎に夫々の目に一滴（約００　’ｌ　ｍｌ　’）の局所点滴により投与す る。アンドロステロンの殺菌、等張のリン酸塩緩衝懸濁液は、リン酸塩緩衝液１ ００ｍ１中に１０ｙを溶解し７％溶液を得ることにより調製する。０７％のデキ サメタソンの市販の調製液（商標名デカドロン）は前記実施例に記載のよ５Ｋｔ 、て使用する。

実施例２と同様にして、デキサメタソンの眼内圧上昇作用はアンドロステロン及 びコルチコステロイド、例工ばデキサメタソンの同時投与により阻止または防止 される。

実施例ｇ 同化性アンドロダンステロイドの類の異種の一員であるルタンドロロンを使用し てその眼内圧低下作用を測定する以外は、実施例／の実験を実質的に全て詳細に 繰り返す。

同化性アンドロダンステロイドの順のこの一員の眼内圧低下作用を実現するため ルタンドロロンを用いる。

デキサメタソン溶液及びルタンドロロン溶液は、単独または組合せ℃、を週間に わたり約６時間毎に夫々の目に一滴（約００’１ｍ１）の局所点滴により投与す る。ルタンドロロンの殺菌、等張のリン酸塩緩衝懸濁液は、リン酸塩緩衝液１０ ０ｍ１中に１０９を溶解して７％溶液を得ることにより調製する。０７％デキサ メタソンの市販の調製液（商標名デカドロン）は前記実施例に記載のよう【（使 用する。

実施例／と同様にして、デキサメタノン投与の眼内圧上昇作用はルタンドロロン の投与により反転される。

実施例９ 実施例二の実験を、アナぎりツク　アンドロゲン系化合物ツクラスの異ったメン バーであるノルエタンドロロンを眼内圧降下効果を決定するために使用した以外 は、すべての主要な詳細に渡り繰り返した。

ノルエタンドロロンはコルチコステロイドの眼内圧効果を妨げるために利用した 。ステロイド溶液は単独で又は両方の溶液を同時に、ｑ週間に渡り乙時間おきに 両方の眼に局部点滴により７滴（約００４１　ｍｌ　）ずつ投与した。

ノルエタンドロ口／の無菌の等仮性すン酸塩緩衝すスペンション／％溶液は１０ ９（試料）を１００ｍ１のリン酸塩緩衝液中に溶解して調製した。市販の０７％ デキサメサゾン（デカドロ＄）　（Ｄｅｃａｄｒｏｎ、）を上記実施例に記載の ごとく使用した。

実施例コに近似した方法でデキサメサゾンの眼内圧上昇効果は、ノルエタンドロ 口／及び、例えばデキサメサゾンのようなコルチコステロイドを同時に投与する ことによりブロックし又は妨害した。

実施例１０ 実施例／の実験を、アナデリック　アンドロダン系ステロイドのクラスの異った メンバーであるボラステロンを用いて眼内圧降下効果を決定した。

ボラステロンはアナデリック　アンドロダン系ステロイドクラスのメンバーの眼 内圧降下効果を達成するために利用した。デキサメサゾン及びボラステロン溶液 は単独で又は組み合わせて、ダ週間に渡り乙時間ごと両方の眼にそれぞれ、局部 点滴九より７滴（約θＱ　ＩＩ　ｍｅ　）ずつ投与した。ギラステロンの無菌の 等仮性リン酸塩緩衝サスペンションは試料／りをリン酸塩緩衝歇／ＱＱｍ／、に 溶解して、７％溶液とした。上記実施例に示すように、ｒヤケ１ｆ）Ｉｔよ市つ 。□７うえ液（２カ、。７■）（Ｄｅ。ａｄｒ。。■）を用いえ。

実施例／に近似した方法で、ｒキサメサゾン投与にょる眼内圧上昇効果は、ボラ ステロンの投与により逆転した。

実施例／／ 実施例コの実験を、アナポリック　アンドａケ°ン系化合物のクラスの異ったメ ンバーであるボラステロンを眼内圧降下効果を決定するために使用した以外は、 すべての主要な詳細に渡り繰り返した。

プラスチロンはコルチフステロイドの眼内圧効果を妨げるために利用した。ステ ロイド溶液は単独で又は両方の溶液を同時に、を週間に渡り、６時間ごと両方の 眼にそれぞれ、局部点滴により７滴（約００　’Ｉ　ｍｅ　）ずつ投与した。？ ラスプロン／２をリン酸緩衝液１００ｍ１Ｋ溶解して７％ボラステロンの無菌の 等仮性すン酸塩緩衝すスベンジョ／を調製した。市販の０７％デキサメサゾン（ デカドロＬ）　（Ｄｅｃａｄ−ｒｏｎ■）を上記実施例に記載するよう使用した 。

実施例ユに近似した方法でデキサメサゾンの眼内圧上昇効果はビラステロン及び デキサメサゾンのようなコルチコステロイドを同時に投与することによりブロッ クし又は妨害した。

実施例／２ 実施例／の実験を、アナポリック　アンドロダン系ステロイドのクラスの異った メンバーであるメタンドａステノロンを眼内圧、降下効果を測定するため忙使用 した以外はすべての主要な詳細に殴り繰り返した。

メタンドロステノクンはアナポリック　アンドロダン系ステロイドのクラスのメ ンバーの眼内圧降下効果を有効にするために使用した。デキサメサゾン及びメタ ンドロステノロン溶液は単独で又は組み合わせて、ｑ週間に渡り、乙時間ごと両 方の目にそれぞれ、局部点滴により７滴（約θＱ　４１　ｍｌ　）ずつ投与した 。メタンドロステノロンｌＯグをリン酸緩衝液ｉｏｏｍｔに溶解して／％メタン ドロステノロンの無菌の等仮性リン酸塩緩衝サスペンションを調製した。市販の ０７％デキサメサゾン（デカドロン［Ｆ］）　（Ｄｅｃａｄｒｏｎ■）を上記実 施例に記載するよう使用した。

実施例／に近似した方法で、デキサメサゾン投与による眼内圧上昇効果はメタン ドロステノロンの投与により逆転した。

実施例／３ 実施例コの実験を、アナデリック　アンドロゲン系化合物のクラスの異ったメン バーであるメタンドロステノａンを眼内圧降下効果を決定するために使用した以 外はすべての主要な詳細に渡り繰り返した。

メタンドロステノロンはコルチコステロイドの眼内圧降下効果を妨害するために 使用した。ステロイド溶液は単独で又は両方の溶液を同時に、ｑ週間に６時間ご と両方の眼にそれぞれ、局部点滴により７個（約θＱ　１１　ｍｌ　）ずつ投与 した。メタンドロステノロン７０？を’）７ＦＩＲＤＺ衝液１０ＯｍｔＫ溶解し て／％メタンドロステノロンの無菌の等仮性リン酸塩緩衝サスペンションを調製 した。市販の０７％デキサメサゾン（デカドロン０）　（Ｄｅｃａｄｒｏｎ”＞ を上記実施例に記載するよう使用した。

実施例コに近似した方法で、デキサメサゾンの眼内圧上昇効果は、デキサメサゾ ンのようなコルチコステロイド及びメタンドロステノロンを同時に投与すること Ｋよりブロックし又は妨害した。

実施例／を 実施例／の実験を、アナポリック　アンドロゲン系化合物のクラスの異ったメン バーである、オキシメトロンを眼内圧降下効果を決定するために使用した以外は すべての主要な詳ｍＫ渡り繰り返した。

オキシメトロンはアナデリック　アンドロダン系ステロイドのクラスのこのメン バーの眼内圧降下効果を有効とするために利用した。デキサメサゾン及びオキシ メトロン溶液は単独で又は組み合わせて、グ週間に渡り６時間ごと両方の目にそ れぞれ、局部点滴により７滴（約θθ１１ｍ１）ずつ投与した。市販の０７％デ キサメサゾン（７−カトロン■）　（Ｄｅｃａｄｒｏｎ■）を上記実施例に記載 するよう使用した。

実施例／に近似した方法で、デキサメサゾン投与忙よる眼内圧上昇効果はオキシ メトロンの投与により逆転した。

実施例／Ｓ 実施例コの実験をアナデリック　アンドロダン系化合内圧降下効果を決定するた めに使用した以外はすべての主要な詳細に渡り繰り返した。

オキシメトロンはコルチコステロイドの眼内圧効果を妨げるために利用した。ス テロイド溶液は単独で又は両方の溶液を同時投与で、ｑ週間に渡り６時間おきに 両方の目に局部点滴により、７滴（約θＱ　１７　ｍｌ　）ずつ投与した。オキ シメトロンの無菌の等仮性リン酸塩緩衝サスインジョンは（オキシメトロン）１ ０？をリン酸塩緩衝液１００ｍ１Ｋ溶解して７％溶液とした。市販の０７％デキ サメサゾン（デカドロン［Ｆ］）　（Ｄｅｃａｄｒｏｎ’）を上記実施例に記載 のごとく使用した。

実施例コに近似した方法でデキサメサゾンの眼内圧上昇効果はオキシメトロンを デキサメサゾンのようなコルチコステロイドと同時如投与することてより、ブロ ックし又は妨害した。

実施例／から／左を通して個々の活性薬剤は数種の他のアナデリックなアンドロ ゲン系化合物で置き換えることができる。同様にこれら実施例中の活性薬剤の量 は、冒された眼の圧力降下効果を得るための有効な投薬範囲を達成するために変 化させることができる。

前述の詳細な説明及び実施例は本発明を説明することを目的としたものであるが 、それらに限定されるものと解してはならない。　さらに他の組成物及び処理方 法が本発明の精神及び範囲から逸脱しない範囲で可能であり、それは当業者に自 明である。

手続補正書く方式） ％式％ 昭和　年　は　８ 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 ■、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ８５１０２０６３．／３、補正をする者 事件との関係　出願人 氏名　ネパー　ポール　エイ ５、補正命令の日付　昭和６２年１月２７日国際調査報告

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬的に許容される担体中にアナポリツクアンドロゲン化合物を含む組成物 において、該組成物が温血動物における高い眼内圧の低下のために有効であり、 かつ該組成物が目への投与に適しており、投与されたときに有効量を与えるとこ ６の濃度で上記アナポリツクアンドロゲンを含むところの組成物。
2. ２．上記アナポリツクアンドロゲン化合物が式▲数式、化学式、表などがありま す▼ （ここで環Ａは飽和されており、又は部分的に不飽和であり、 Ｒ１はＣ−１０位置における環置換基であり、水素及びメチルより成る群の一員 であり、 Ｒ２はＣ−１７位置におけるベータ置換基であり、水素及びアルキル部分に６個 までの炭素原子を含むアルキルカルボニルオキシより成る群の一員であり、Ｒ３ はＣ−１７位置におけるアルフア置換基であり、水素及びアルキル部分に２個ま での炭素原子を含むアルキルであり、 Ｒ４はＣ−７位置における置換基であり、水素及びメチルより成る群の一員であ り、 Ｒ５はＣ−３位置における置換基であり、オキソ及びヒドロキシより成る群の一 員であり、Ｚは環Ａの一部を成す二価の基であり、メチレン、メチルメチレン、 ヒドロキシメチルメチレン及びオキシより成る群の一員であり、 環Ａが不飽和である場合、Ｃ−１，２位置及びＣ−４，５位置、又はＣ−４，５ 位置に不飽和を有する。）により示される請求の範囲第１項の組成物。
3. ３．アナポリツクアンドロゲン化合物が１７α−メチルテストステロンである請 求の範囲第１項の組成物。
4. ４．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキサンドロンである請求の範囲第１項 の組成物。
5. ５．組成物が施与当り約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇを与えるのに十分な濃度で アナポリツクアンドロゲン化合物を含む請求の範囲第１項の組成物。
6. ６．組成物が施与当り約０．００４ｍｇ〜約２．０ｍｇを与えるのに十分な量の アナポリツクアンドロゲン化合物を含む請求の範囲第１項の組成物。
7. ７．温血動物の目における高い眼内圧を下げる方法において、作用成分としてア ナポリツクアンドロゲン化合物を含む組成物の有効量に目を繰返し接触させるこ とを含む方法。
8. ８．アナポリツクアンドロゲン化合物が１７α−メチルテストステロンであり、 それのための医薬的に許容される担体と共に存在する請求の範囲第７項の方法。
9. ９．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキサンドロロンであり、それのための 医薬的に許容される担体と共に存在する請求の範囲第７項の方法。
10. １０．約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇのアナポリツクアンドロゲン化合物が施与 当り与えられる請求の範囲第７項の方法。
11. １１．約０．００４ｍｇ〜約４．０ｍｇのアナポリツクアンドロゲン化合物が施 与当り与えられる請求の範囲第７項の方法。
12. １２．アナポリツクアンドロゲン化合物がノルエタンドロロンである請求の範囲 第７項の方法。
13. １３．アナポリツクアンドロゲン化合物がボラステロンである請求の範囲第７項 の方法。
14. １４．アナポリツクアンドロゲン化合物がメタンドロステノロンである請求の範 囲第７項の方法。
15. １５．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキシメトロンである請求の範囲第７ 項の方法。
16. １６．アナポリツクアンドロゲン化合物がジヒドロテストステロンである請求の 範囲第７項の方法。
17. １７．アナポリツクアンドロゲン化合物がアンドロステロンである請求の範囲第 ７項の方法。
18. １８．温血動物の目における高い眼内圧力を防止する方法において、作用成分と してアナポリツクアンドロゲン化合物を含む組成物の有効量に目を繰返し接触さ せることを含む方法。
19. １９．眼内圧力を上昇させる剤を受けている動物の目を、アナポリツクアンドロ ゲン化合物を含む組成物の有効量と繰返し接触させることを含む請求の範囲第１ ８項の方法。
20. ２０．組成物が施与当り約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇのアナポリツクアンドロ ゲン化合物を与えるのに十分な濃度でアナポリツクアンドロゲン化合物を含む請 求の範囲第１８項の方法。
21. ２１．組成物が施与当り約０．００４ｍｇ〜約４．０ｍｇのアナポリツクアンド ロゲン化合物を与えるのに十分な濃度でアナポリツクアンドロゲン化合物を含む 請求の範囲第１８項の方法。
22. ２２．アナポリツクアンドロゲンステロイドが１７α−メチルテストステロンで ある請求の範囲第１８項の方法。
23. ２３．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキサンドロロンである請求の範囲第 １８項の方法。
24. ２４．アナポリツクアンドロゲン化合物がノルエタンドロロンである請求の範囲 第１８項の方法。
25. ２５．アナポリツクアンドロゲン化合物がポラステロンである請求の範囲第１８ 項の方法。
26. ２６．アナポリツクアンドロダン化合物がメタンドロステノロンである請求の範 囲第１８項の方法。
27. ２７．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキシメトロンである請求の範囲第１ ８項の方法。
28. ２８．アナポリツクアンドロゲン化合物がジヒドロテストステロンである請求の 範囲第１８項の方法。
29. ２９．アナポリツクアンドロゲン化合物がアンドロステロンである請求の範囲第 １８項の方法。
30. ３０．温血動物の目における実質上正常な眼内圧力を維持する方法において、作 用成分としてアナポリツクアンドロゲン化合物を含む組成物の有効量に目を繰返 し接触させることを含む方法。
31. ３１．眼内圧力を上昇させる剤を受けている温血動物の目を、作用成分としてア ナポリツクアンドロゲン化合物を含む組成物の有効量と繰返し接触させることを 含む請求の範囲第３０項の方法。
32. ３２．アナポリツクアンドロゲン化合物が１７α−メチルテストステロンである 請求の範囲第３０項の方法。
33. ３３．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキサンドロロンである請求の範囲第 ３０項の方法。
34. ３４．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキシメトロンである請求の範囲第３ ０項の方法。
35. ３５．アナポリツクアンドロゲン化合物がジヒドロテストステロンである請求の 範囲第３０項の方法。
36. ３６．アナポリツクアンドロゲン化合物がアンドロステロンである請求の範囲第 ３０項の方法。
37. ３７．アナポリツクアンドロゲン化合物がノルエタンドロロンである請求の範囲 第３０項の方法。
38. ３８．アナポリツクアンドロゲン化合物がポラステロンである請求の範囲第３０ 項の方法。
39. ３９．アナポリツクアンドロゲン化合物がメタンドロステノロンである請求の範 囲第３０項の方法。
40. ４０．温血動物における高い眼内圧を防止する方法において、 （ａ）アナポリツクアンドロゲン化合物を選択すること、 （ｂ）選択されたアナポリツクアンドロゲン化合物の組成物を調製すること、及 び （ｃ）組成物を、眼内圧誘導物質と併用して所定の間隔である期間にわたつて動 物の目に投与することの段階を含む方法。
41. ４１．アナポリツクアンドロゲン化合物が１７α−メチルテストステロンである 請求の範囲第４０項の組成物。
42. ４２．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキサンドロロンである請求の範囲第 ４０項の組成物。
43. ４３．温血動物における高い眼内圧力を低下する方法において、 （ａ）アナポリツクアンドロゲン化合物を選択すること、 （ｂ）アナポリツクアンドロゲン化合物とこれのための生理的に許容される担体 より成る組成物を調製すること、及び （ｃ）組成物を、所定の間隔である期間にわたつて動物の目に繰返し投与するこ と の段階を含む方法。
44. ４４．アナポリツクアンドロゲン化合物が１７α−メチルテストステロンである 請求の範囲第４３項の方法。
45. ４５．アナポリツクアンドロゲン化合物がオキサンドロロンである請求の範囲第 ４３項の方法。