JPS6193137A - 光学活性化合物の不斉誘導による製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用なカルバサイクリンの合成に重
要な中間体として知られる光学活性ビシクロ〔≠ｖ　３
ｔ　’　〕化合物を、アキラルな原料化金物から不斉誘
導によって製造する方法に関する。 また、本発明は、この方法で用いる新規な原料化金物、
ならびに中間体として生成される新規な化金物にも関す
るものである。 近年、強力な血小板凝集阻害作用を有するプロスタサイ
クリンが発見され注目を集めている。しかしプロスタサ
イクリンは化学的に不安定であるため、より安定な類縁
体が種々合成されている。 それらの中でも、次式 ％式％ で示されるカルバサイクリン（化合物／）は安定性にす
ぐれ、かつ薬理作用がプロスタサイクリンによく類似し
ている点で最も有望視されている化合物である（特開昭
５ｊ−ｔｔｉｚｐｉ号）。 このようなカルバサイクリン（Ｉ）合成のだめの有利な
方法の開発が要望されている。 現在までに報告されているカルバサイクリン（Ｉ）の合
成法としては、光学分割さｎた原料を用いて光学活性な
カルバサイクリンを合成する方法と、ラセミ体の合成の
みである。光学分割された原料を用いる前者の方法の例
として、特開昭ＺＳ−６１１１号公報、「テトラヘドロ
ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ’ｎ）Ｊ３７巻２５号弘３２
１頁（ｔｙｒｔ年）、［ジャーナル・オン・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　　４′　Ａ巻／
９１４′頁（ｔｙｒｉ年）、同誌弘≠巻２１１０頁（Ｉ
９７２年）、「アンゲバンテ・ケミ−・インターナショ
ナル番エディジョン・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅ
ｗａｎｄｔｅ　　Ｃ！ｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ　　Ｅｄｉｔｉｏｎ　　ｉ、ｎＥｎｇｌｉｓｈ
　）　Ｊコθ巻１０４Ａ＆頁（ｌり１７年）に示される
方法があシ、後者のラセミ体を合成する方法の例として
［ジャーナル場オプーザ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃ
ｉｅｔｙ　）　Ｊ　／　ＯＡ　７頁（ｌり７を年）、「
テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ）　Ｊλ≠巻３ＩＩＬり７頁（ｌりｔ３
年）、「ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・
ブレタン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍｉｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）　Ｊ　Ｊ　／巻３７７
ｊ頁（／りｒ３年）に示される方法がおり、これら合成
方法の全般的な総説は「ニュー・シンセテイツク・ルー
ツ・トウープロスタグランディン拳アンド・スロンデキ
サン（Ｎｏｗ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃＲｏｕｔｓ　１ｏｔ
＋Ｐｒｏ＠ｔａｇｒａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂ
ｏｘａｎｅ）　Ｊアカデミツク−・プレス、ロンドン（
／９１−年）に記載がある。 他方、一般的に、光学分割の方法として種々の方法が知
られているが、最も広く用いられているのはセラミ体の
基質と分割試薬とよりジアステレオマーの塩を形成した
孝に、分別再結晶によシ分離する方法である。しかし、
分別再結晶は再結晶溶媒の選択、１ｍ度、温度の設定等
、高度で煩雑な技術を要するうえに、実際の収率は理論
収率ｊＯ％をかなり下まわることが多い。加えて、得ら
れた結晶が必ずしも、望ましい異性体を含むものとは限
らないという欠点がある。 カルバサイクリン合成用の中間原料としては、の化合物
、又は次式（ロ） の化合物〔式中、Ｒ及びＲ′は同じ又は異ってもよく、
水素原子又は水酸基の保護基を示す〕が知られ（特開昭
ｚｓ−ｔａｊ＋ｉ号及びテトラヘドロ７３７巻２！号μ
３２１頁）、この中間原料化合物からカルバサイクリン
（／’　）に至る合成方法は前出テトラヘドロン３７巻
−２ｊ号弘３り１頁以降に詳しく記載されである。 しかしながら、前述の如き煩雑で効率の低い光学分割工
程を何らかの段階で含むカルバサイクリン合成方法は、
カルバサイクリンの全体収率が低いものにならざるを得
ない短所がある。 問題点を解決するための手段 上記に鑑み、本発明者は、何れの段階でも光学分割工程
を伴わない光学活性なカルバサイクリンの合成を意図し
た。この意図の下に、新規な不斉誘起反応により、カル
バサイクリン合成の重要中間体として知られる式（イ）
及び（ロ）の光学活性化合物を光学的に純粋な形で合成
する方法を提供するべく研究を行ったものである。 その結果、対称的な分子構造をもつシス−グーシクロヘ
キセン−７，−２−イルエン・シ酢酸ヲ素原料として用
い、これに≠（′ｆＬ）−又は≠（ｓ）−’ｔ３−テア
シリシアー２−チオンを反応させて得られたジアミド誘
導体は５分子構造が対称性を有しながらも、これに適癌
なアキ２ルな求核剤を作用すると、２個のアミド基のう
ちの一方のアミド基が他方よシ高い反応活性をもち、優
先的に反応し、これにより非対称性の誘導体になる特性
を有すること、またさらに第一のアキラルな求核剤を作
用させると、第一のアミド基と反応し、これにより非対
称性の別の化合物に訪導できる特性をもつことを知見し
た。この知見から出発して、徨々研究を重ね、それによ
って、前記の式（イ）及び（ロ）の光学活性化合物を不
斉訪導的に効率よく合成できる反応ルートを開発するこ
とに今般成功し、これに基づいて本発明を完゛成したも
のである。 従って、第１の本発明の要旨とするところは、次の一般
式（Ｉ） 〔式中、Ｔは次式 で示される≠（Ｒ）−又は≠（８）−アルコキシカルゼ
ニルー／、３−チアゾリジン−コーチオン残基で、１．
ａ’　　は低級アルキル基、特にメチル又はエチル基で
ちゃ、拳印を付した炭素原子の立体配置はＲ−配位又は
Ｓ−配位を示す〕で表わされるシスー≠−シクロヘキセ
ン−／、２−、イルエンｅジ酢酸・ジアミド誘導体を、
アキラルな求核剤として次式（ｍ） 几２−ＯＨ（ｍ） 〔式中　Ｒ２は低級アルキル基である〕の低級アルコー
ル、又は次式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ及び几は夫々にアルキル基であるか又はＲ３
及びＲが一緒になって１つのアルキレン鎖を形成する〕
の第二アミン、又は次式（Ｖ）Ｒ５−Ｓ　Ｈ（Ｖ） 〔式中、Ｒはアリール基、特にフェニル基である〕のア
リールチオールと反応させて、次式（Ｍａ）で表わされ
る化合物と次式（Ｖｌｂ　）で表わされる化合物〔式中
、Ｔは前記と同じであり、几　は求核剤として用いた低
級アルコール（Ｉｌｌ）又はアミン（Ｒ７）又はアリー
ルチオール（ｖ）から誘導されたアルコキシ基−ＯＲ、
又は置換アミン基−ＮＲ３几４．又はアリールチオ基−
８Ｒ５である〕との何れか一方を優先的に立体選択的区
別反応で生成させ、次に、得られた式（Ｍａ　）の化合
物又は式（Ｖｌｂ　）の化合物を、前記の反応で用いた
第１の求核剤化合物（Ｉｌｌ）　、　（ＩＶ）又は（Ｖ
）を除外して前記の式（Ｉｌｌ）の低級アルコール、式
（Ｉｌｉ／）のアミン及び式（■）のアリールチオール
のうちから選択された第２の求核剤化合物と反応させて
次式（■ａ）の非対称性の化合物又は次式（Ｍｌｂ　）
の非対称性の化合物〔式中、Ｒは前記と同じであり　Ｒ
７は用いた第２の求核剤化合物から誘導されたアルコキ
シ基−ＯＲ、又は置換アミノ基−Ｎｌ’Ｌ’Ｒ’　、又
はアリールチオ基−８Ｒ５であり、Ｒ６とＲ７とが、同
じｆａｍに属する基であることはない〕を生成させ、さ
らに式（■２）の化合物又は式（Ｍｌｂ）の化合物を直
ちに用いて、若しくは式（■ａ）の化合物又は式（■ｂ
）の化合物を用いて、これをディークマン縮分反応に付
して、基孔又は基孔の脱離を伴って、次式（■ａ） 円編りＡ　　　　　　　゛ ００−Ｒ，８ の光学活性化合物、又は次式（Ｍｂ） の光学活性化合物〔式中、几８　は用いた化合物（Ｖｉ
ａ）、（Ｍｂ）、（■ａ）又は（Ｍｂ）における基孔６
及びＲのうちでディークマン縮合反応に際して脱離性が
小さい方であるアルコキシ基−ＯＲ、又は置換アミノ基
−ＮＲ３Ｒ’、又はアリールチオ基−８Ｒ５である〕を
位置選択的環化反応で生成させ、さらにその後は、式（
■ａ）の化合物又は式（Ｍｂ）の化合物を、これのオキ
ソ基（＝０）及び／又は基（−Ｃｏ−Ｒ８）の還元反応
、これによって形成した７個又は２個の水酸基の保護反
応、シクロヘキセン環二重結合の酸化による開裂反応、
これによって形成した２個のカルボニル基のアルキルエ
ステル化反応、これによって形成された２個のアルコキ
シカルボニル基を有する２個の側鎖のディークマン縮合
による環化反応、残留した方のアルコキシカルボニル基
の脱離反応、及び任意に行われる残留した水酸基保護基
の脱離反応を含む一連の工程に付して、これにより、式
（■ａ）の化合物からは次式（］Ｘａ）の化合物を、又
は式（■Ｉｂ）の化合物からは次式（ＩＸｂ）　　。 の化合物〔式中、Ｒ？及びＢ１０は同じ又は異ってもよ
く、水素原子又は水酸基を示す〕を生成することを特徴
とする、不斉誘導による式（ＩＫａ）又（ＩＸｂ　）の
光学活性化合物の製造法にある。 以下、本発明の方法について説明する。 （Ｉ）　　一般式（Ｉ）のシス−グーシクロヘキセン−
７゜コーイルエン、ジ酢酸、ジアミド誘導体は対称面を
もつ分子構造を有する次式（コ） 甘 のシスーダーシクロヘキンー１．コーイルエン（化合物
２）に対して２分子の次式（■′）（但しＲ２は低級ア
ルキル基ε炭素数／〜μ）であ夛、壷印を付した炭素原
子の立体配置はＲ１−配位又Ｆｉｓ−配位である〕で示
される≠（Ｒ）−又はダ（Ｓ）−アルコキシカルデニル
ー／、Ｊ−チアゾリジン−コーチオンを縮合反応させる
ことによって調製できる。式（■′）の化合物は化合物
コについて不斉補助試薬として働くものであＱｌ　これ
の適尚な例としては次の≠つの化合物がある。 （Ｉ）　　４！（Ｒ）−メトキシカルゼニルー１．！−
チアゾリジン−コーチオン〔μ（Ｒ）　−Ｍ　ＯＴと略
記する〕（化合物３ン （コ）４’（Ｓ）−メトキシカルゼニルー／、！−チア
ゾリジン−コーチオン〔≠（Ｓ）　−Ｍ　ＯＴと略記す
る〕（化合物！］ Ｈ０ＯＯＯＨ３ （Ｊ）　　４’（Ｒ）−エトキシカルボニル−／、！−
チアゾリジンー２−チオン（４’（ＢＪ−ＥｃＴと略記
する〕（化合物６） ＨＯ０００２Ｈ５ （９））≠（Ｓ）−エトキシカルゼニルー／、Ｊ−チア
ゾリジン−コーチオン〔弘（８）　−Ｅ　ＯＴ　ト略記
する〕 化合物（３）即ち４Ａ（Ｒ）　−Ｍ　ＯＴとコ分子の化
合物七桑蓚番を縮合させて、活性ジアミド誘導体（Ｔｌ
の一例である化合物憂を調製する反応式を例示すると次
の通シである。 Ｓ （化合物コ）　　　　　　　　　（化合物３）ご （化合物≠〕 但しＭｅはメチル基を示す。 一般式（Ｔ）の活性ジアミド誘導体は分子構造が対称性
を有するが、これに一般式（Ｉ）、■又は（■の適尚彦
アキラル求核剤を作用させると、ジアミ・ｒ誘導体〔■
〕の２個のアミド基のうちのいずれか一方の活性高い方
のアミド部位を識別して優先的に反応して一般式（ｌＶ
ａ）又は（ｆｆｂ）で表わされる非対称性の化合物を生
成する。いいかえれば、一般式Ｈの化合物忙おいて２個
のアミド基は化学的に同一な置換基例えば−（Ｒ）−Ｍ
ｃ　Ｔ　、　−（ｓ）−Ｍｏ　Ｔ　、等と結合している
にも拘わらず、化学的に非等価であシ、反応性が異なる
のである。 冥際に、化合物ヶにおいては、種々のアキラル求核基に
対して一方のアミド基が優先的に反応すること、すなわ
ち一方のアミド結合は求核基によ郵優先的に攻撃を受け
るが他方のアミド結合は攻撃を受ける程度が低いという
特性がある。 ０１）　　先づ本発明の方法では、一般式（Ｉ）のジア
ミド体に式（釦、（５）又は（至）の求核剤化合物を作
用させて式（■ａ　）又は（ｆｆｂ）の化合物を生成す
るが、一般式（Ｉ）のジアミド体の一例である化合物ヶ
に対して一般式（Ｉ）　、　（ＩＶ）　、　Ｃｖ）の各
種の求核剤として例えばビぺＩＪ　シン、チオフェノー
ル又はメタノールを作用させｆｃ場合に優先的に生起す
る反応を以下に例示する。 （化合物≠）　　Ｓ （化合物Ｐ） （化合物／／） また、化合物コと一分子の≠（Ｓ）−ＭＯＴ（化合物よ
）との縮合反応で得られるジアミド体（Ｉ）は後出の式
（力で示される化合物７であシ、また化合物コと一分子
の弘（Ｒ）−ＰＣＴ（化合物ｔ〕との縮合反応で得られ
るジアミド体（Ｉ）は後出の式Ｃ）で示される化合物ｔ
である。これら具体的なジアミド化金物７及びジアミド
化合物ｒに対して式（船、（５）。 閘の各種の求核剤としてピペリジン又はテオフエ。 ノールを作用させた場合に優先的に生起する反応を示す
と、次の通シである。 す （化合物／２） Ｏ （化合物／３〕 但し、上記の反応式において、−（Ｒ）ＭＯＴは≠（Ｒ
）−ＭＯＴの残基、−（８）ＭＯＴは弘（Ｓ）−ＭＯＴ
の残基、−（■ＥＯＴは≠（ロ）−Ｅ　ＯＴの残基を表
わす（以下、同様］。 上記の反応式から判るように、ジアミド化合物７はジア
ミド化合物参とは逆の光学活性を有する化合物であって
、求核剤の攻撃を受けるアミド基の部位が化合物μと異
なる。他方、ジアミド化合°物ｒはジアミド化合物≠と
同様の位置のアミド部位が求核剤と反応する。また、同
じ・ジアミド化合物であっても、作用される求核剤化合
物（Ｉ）　、　ＧＶ）　。 ■の種類が異なると、求核剤と優先的に反応するアミド
部位が相違するのが認められる。 一般式（Ｉ）のジアミド化合物と式（Ｉ）　、　（［Ｖ
）又はＭの求核剤化合物との反応は立体選択的区別反応
であ、　　るが、何れの反応においても、上記の反応式
に示した主成績体の他に、求核攻撃が化合物（Ｉ）のも
う一方のアミド結合の方に起った副収績体が少量形成さ
れる。これらの副成績体は、主成績体に対してジアステ
レオマーの関係にあるので、化学的性質が異なる。従っ
てこれら２種のジアステレオマーの分離、精製は再結晶
、シリカゲルクロマトグラフィー、液体クロマトグラフ
ィー等の常法によシ容易に笑施できる。 ジアミド誘導体（Ｉ）と第１の求核剤化合物（釦、（５
）又は■との、置換反応は、−当量もしくは過剰量の求
核剤を用いて行われ、例えば第２アミン［）としてピペ
リジンを用いる場合は、そのまま、アリールチオール（
至）としてベンゼンチオール（至）トシてベンゼンチオ
ール即ちチオフェノールを用いる場合は、トリエチルア
ミン等の有機塩基の存在下シで１もしくはリチウム塩の
形として用いて、また低級アルコール（Ｉ）として、メ
タノールを用いる場合は、テタニウムテトライソプロボ
キシドＴｉ　（ＯＯＨ（ＯＨ３）２、〕４の存在下で反
応させることによシ、良好な収率で式（Ｔ％’ａ）又は
（ＩＶｂ）の置換生成物が得られる。 この置換反応の主成績体の生成比率を向上させるため、
求核剤を分割して添加することが有利な場合もある。 本置換反応の溶媒としては通常の有機溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢
酸エチル等のエステル類、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化
水素類、アルコール類が使用される。これらの溶媒は市
販品をそのまま、あるいは常法によシ精製した後に無水
状態として使用する。反応温度は液体窒素冷却による一
１００℃から室温又はそれ以上の温度であることができ
、求核剤、溶媒の組み合わせ等、種々の因子によって最
適の反応温度が異なる。 反応法としては、通常、窒素ま次はアルザンガスの雰囲
気下で溶媒に溶解され且つ適当な温度に冷却した一般式
（Ｉ）の化合物に、式（Ｉ）　、　ＱＶ）又は（至）の
求核剤を溶解した溶液を滴下し、必要ならば同温に放置
し、さらに必要ならば室温又はそれ以上に昇温する。滴
下に要する時間は、一般に長い方良く、通常２〜５時間
かけるが、トリエチルアミンの存在下でのベンゼンチオ
ール（チオフェノール）との反応のように、反応の進行
が充分遅いため滴下時間は短かくても良い場合や、チタ
ニウム０゜テトラインプロポキシド存在下でのメタノー
ルとの反応のように、一時に溶媒として加える場合がよ
いこともある。反応の追跡は薄層クロマトグラフィー（
固定相ニジリカゲルプレート、展開相：ｎ−ヘキサンー
酢酸エテル（，２：／）％クロロホルムーメタノール（
ＪＯ：／）、ベンゼン−酢酸エチル（ｊ：／）％発色剤
ニリンモリブデン酸ｊ％エタノール溶液、ヨウ素、／θ
チ硫酸溶液）あるい＃ｉ液体クロマトグラフィー（固定
相ニジリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
３：ｌ）、検出：Ｕｖディテクター（３０！ｎｍ）　）
等が良好に用いられる。 上記の置換反応の終了した反応液は、必要によりｌ規定
塩酸、１０％硫酸等の鉱酸、４４−）ルエンスルホン酸
、酢酸等の有機酸あるｂは塩化アンモニウム水溶液等の
酸性塩類での中和後％あるいはその−１ま、さらに必要
なら濃縮後、通常の分液操作により洗浄し、さらにカラ
ムクロマトグラフィーあるいは再結晶法等で式（ｆｆａ
　）又は式（ＩＶｂ）の目的物を単離する。 （ｉｌＤ　　本発明の方法においては、次に、得られた
式ＣＶＩｍ）の化合物又は式（ＶＴｂ　）の化合物を、
前記の反応で用いｆｅ第１の求核剤化合物（Ｉ）　、　
（Ｉｖｌ又は（■を除外して前記の式（釦の低級アルコ
ール、式（５）のアミン及び式凹のアリールチオールの
うちから選択され＋ｉλの求核剤化合物と反応させるこ
とによシ、分子構造に非対称性をもつ前記の式（■ａ）
又は（ＶＩ［ｂ）の化合物を生成するのであるが、この
場合の置換反応は、一般式（Ｉ）のジアミド誘導体と最
初に用いた第１の求核剤化合物との反応と全く同様に夾
施できる。反応後の所期の光学活性化合物（■ａ）又は
（■ｂ）の単離及び精製も全く前と同様に行い得る。 前述の第７回の置換反応で得られた化合物（り）。 （／θ）　、　（／／）　＃　（／力及び（Ｉ３）にさ
らに第コの求核剤化合物（Ｉ、（ｆｆｌ　、　ＣＶｌを
反応させ一般式（■ａ）又は（■ｂ）の化合物を生成す
る反応式を例示すれば以下の通シである。 （化合物／７） （化合物ｉｓ） （化合物ｌり〕 ここで得られた光学活性な化合物（／り〜（ｌり）は、
Ｘ線結晶解析によって絶対構造が決定されている化合物
り及び化合物１ｏ１１基準に、旋光度によって立体配置
が決定された。 化合物り→化合物／！、〔α賭ｎ　＋　／−タ（Ｉ（Ｃ
Ｏ６≠］、クロロホルム）［ （化性２０）　　　　Ｑ 〔αボ０−／Ｊ、／’（ｃＯｊ、　　クロロホルム）ｌ
ｌψ　本発明の方法においては、更に、式（Ｖｉａ）の
化合物又は式（Ｖｌｂ　）の化合物を直ちに用いて、若
しくは式（■ａ）の化合物又は式（■ｂ）の化合物を用
いて、これを環化のためディークマン縮合反応に付して
、基Ｒ又は基８１′の脱離を伴って、次式（■ａ）　ハ
（■ｂ）　　で示される光学活性カビシ、クロ〔μ、３
．ｏ〕ノネン化危物を生成する。この際、環化反応は位
置選択的に起る。このディークマン縮合反応は公知の手
法で実施できる。 この反応に使用される塩基としては、水素化ナトリウム
、水素化カリウムおよびそれらから１ｉｌｉｙ！＋− されるジムジルアニオン（Ｎａ”０Ｈ２ＳＯＯＨ３、Ｋ
　０Ｈ２ＳＯＣＨ３）、水素化カルシウム等の無機塩基
、　ＤＢＵ（／　、Ｊ’−ジアザビシクロ（Ｉ，≠、０
〕ウンデク−７−エン）、ＤＦＩＮ（／、ｊ−ジアザビ
シクロ〔昼、ｊ、Ｑ）ノン−オー工ン）等の有機塩基、
ＬＤ人（リチウムジイソプロピルアミド〕、リチウム−
ヘキサメチルジシラザン等のアミンのアルカリ金属塩、
等が適する。 使用する溶媒としては、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン〕、塩化メチレン等
が挙げられる。反応温度は使用する一般式（■ａ〕又は
（■ｂ〕の化合物の種類および用いる塩基の組み合せ、
及びその他の因子によシー　７　ｒ　’Ｏから室温又は
それ以上の範囲で選択される。溶媒使用ｔＦｉ反応化合
物が極端な高濃度又は低濃度になることを避けて、使用
する式（■ａ〕又は（■ｂ〕の化合物の質量の３倍から
！θ倍程度の範囲で選択されるのがよい。 所期の環化化合物（■耐又は（■ｂ）を単離するには、
以下の操作を行なう。反応液を冷却してから、使用した
塩基の化学当量と同量もしくは数倍の酸を加えて中和す
る。中和に使用する酸としては０．１　ｍ　／規定の塩
酸、１０チ硫酸等の鉱酸、≠−トルエンスルホン酸、酢
酸等の有機酸あるいは塩化アンモン水溶液等の酸性塩類
などが用いられる。 中和後、溶媒によっては濃縮し、通常の分液操作（ただ
し塩基洗浄は好ましくない〕によシ、さらに必要ならシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによシ一般式（■ａ
）又は（■ｂ）の環化化合物が単離される。 得られた一般式（■ａ）又は（■ｂ）の光学活性なビシ
クロ［≠、３．Ｏ］ノネン化合物誘導体は、カルノ々サ
イクリンおよびその関連有用生理活性物質合成における
重要中間体の一つであるが、本発明の方法以前には未だ
その不斉合成は行なわれたことがない。本発明の方法の
ディークマン縮合反応工程においては、一般式（■ａ）
又は（■ｂ〕の化合物の基Ｈ，６又はＲ７のどちらか一
方のみを位置選択的に脱離できる特徴が゛あシ、このデ
ィークマン縮合反応によシ式（■ａ〕又は（■ｂ〕の所
望の環化化合物を選択的に形成できる。本環化反応では
化合物（■〕の８１′又はＢ、′のうち脱離性の優れた
方の基が脱離する。 化合物／ｙ、ｉｏ、ｉｉ及びｌｊを用いて塩基の存在下
に本ディークマン縮合反応を行った反応式、および使用
する塩基、ならびに生底物の構造式を以下に例示する。 （化合物コｌ） 甘 υ （化合物２コ） ＋１ （化合物コ３） Ｈ （化合物２≠） 上の反応式より明らかなとおシ、基ａ６及びＲ１′の脱
離性の高低は次の順である。 すなわち、これら別々の一２種の基（Ｈ，６及びＲ７）
を分子中に有する一般式（■ンの化合物は、これを本デ
ィークマン反応に付すと、脱離性の強い基（より左側に
ある基）が脱離して環化し１弱い基（右側）が残った式
（Ｖｌ！り又は（Ｉ’ｌｂ　）の化合物を生成する。 （ＸＡ　　本発明の方法においては、その後に、得られ
た式（■ａ）の化合物又は式（■ｂ）の化合物を、これ
のオキソ基（＝０）及び／又は基（−Ｃｏ−Ｒ８）の還
元反応、これによって形成し７’（／個又）：ｔコ個の
水酸基の保護反応、シクロヘキセン環二重結合の酸化に
よる開裂反応、これによって形成したコ個のカルゼキシ
ル基のアルキルエステル化反応、これによって形成され
ｆｃ、２個のアルコキシアルキル基を有する２個の側鎖
のディークマン縮今による環化反応、残留した方のアル
コキシ力ルゼニル基の脱離反応、及び任意に行われる残
留した水酸基保護基の脱離反応、等を含む一連の工程に
付する。これにより、式（Ｖｌｌｒａ）の化合物からは
次式（ＩＸａ） ＯＨ，２−ＯＲ，’。 の化合物を、又は式（■ｂ）の化合物からは次式（仄ｂ
） ■ の化合物〔式中％　Ｒ”ＥびＲ，１０Ｂ同じ又は異って
もよく、水素原子又は公知の水酸基保護基９例えばテト
ラヒドロピラニル基、ベンジル基の如きアラルキル基、
メトキシメチル基の如きアルコキシアルキル基を示す〕
を生皮する。 一般式（■ａ）又は（■ｂ）の化合物、例えば化合物！
／〜化合物２１Ａについて、前記の還元反応、水酸基の
保護反応、二重結合の酸化開裂、エステル化、ディーク
マン縮合、脱カルデアルコキシ反応等を含む一連の工程
は常法で実施できる。この一連の工程によって、一般式
（■ａ］又は（■ｂ］の化合物から一般式Ｃｒ１ａ）又
は（ｌＸｂ）の化合物に至る変換が行われζ仁の変換経
路の例を以下の反応式で表示するが、この表示し次経路
以外にもさまざまな反応工程の組み合わせとることが可
能である。すなわち化合物（ｆｆａ　）又は（ＩＸ’ｂ
）に誘導するｔめの一連の反応工程の中で行う反応の種
類、順序、これらの適当な組合わせは化学専問家によっ
て公知技術に基づいて適当に変更できる。 Ｈ （化合物３ぶ） 上記の反応式に示される化合物３１．化合物３り及び化
合物ヶ３は、本発明の方法で得られる一般式（Ｈａ　）
の化合物の例である。 さらに、本発明の方法において中間体として得られた一
般式（ｌａ）　、　（■ｂ）　ｓ　（■ａ）及び（■ｂ
）の夫々の化合物は新規化合物であシ、また前述の記載
から明らかなように、カル／々サイクリン合故上の中間
原料として有用性がある。従って、第２の本発明の要旨
とするところＦｉ、前記の式（Ｖｌａ）　。 （ＶＴｂ）　、　（■ａ）、（■ｂ）を総括して表現す
る次の一般式 〔式中、Ａ及びＢＦｉ夫々に低級アルコキシ基−０Ｒ２
（但し８１′は低級アルキル基であるン、又は置換アミ
ン基−ＮＲＢ、（但しＲ１及びＲ１は夫々にアルキル基
であるか又はＲ及びＲが一緒になって１つのアルキレン
鎖を形成する、又はアリールテオ基−８Ｒ，’　（但し
ＦＬ５はアリール基である）、又は式 （但しＲ１は低級アルキル基であシ、壷印を付した炭素
原子の立体配置はＲ−配位又Ｆｉｓ−配位を示ス）ノ≠
（川−又は４Ａ（Ｓ）−アルコキシカルゼニルー／、Ｊ
−チアゾリジン−コーチオン残基であ）、人とＢとが同
じ種類に属する基であることは々い〕で表わされるシス
ー参−シクロヘキセン−７゜コーイルエン、ジ酢酸誘導
体にある。 さらに、本発明の方法の出発原料として用いられる一般
式（ｒ）の化合物も新規化合物であって、前と同様に有
用である。 従って、第３の本発明は、次の一般式（Ｉ）Ｃ式中、Ｔ
は前記の意味をもつ〕の化合物をも要旨とする。 以下の実施例により１本発明を具体的に説明する。なお
、製造された各化合物の恒数は下記の如く測定、記載し
た。融点（ｍｐ　）はホットプレート法（柳本製作所、
マイクロメルティングアノぞラーＦｉｏｏ型）で測定し
未補正である。旋光度〔ａ〕９は光路長１０ｃｒＲの石
英セル（日本電子、　、ｒｈＳａ。 ＤＩＰ／１０型旋光計）型用光計測定し友。核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）は特に記載しない限りＨのみを／
　００　ＭＨ！で測定した（日本電子、ＪＭＮ−ＦＸ１
００型）。ＮＭＲにおける吸収スペクトルのパターンは
次のように略記する。Ｓニー重線、　ｂｓ：巾広−重線
、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｄｄ：二組の
二重線１ｍ：多重線。赤外分光スペクトル（ＩＲ）は特
に記載しない限り臭化カリウム錠とし測定した（日本電
子、　　ＪＡＳＯ−Ａ−一〇λ型分光計）。 また、実施例中で示した化合物番号は前記に参照された
化合物番号と同じである。式中に示されるＭｅはメチル
基、Ｐｒｔはエチル基、　ＴＨＰはテトラヒドロピラニ
ル基を表わす。 シスー弘−シクロヘキセン−／、２−イレンジ酢酸、す
なわち化合物Ｏ）の２２．／　ｊ　ｒ　（０，／１２モ
ル〕、≠（Ｒ）−ＭＯ’ｒ（化合物３）の３２．Ａ　ｙ
（０，２２４１モル）、≠−ジメチルアミノビリジンコ
、７　Ｊ　ｙ　（ｔｙ、ｏλコモル）を無水ＴＨＦ、？
ＯＯｄに溶解し、水浴にて０℃に冷却してからジシクロ
へ＃　シ／Ｉ／　力／Ｉ／　ｙｇジイミｐｊＯ，７４１
９（０，２４ｔｔ−Ｅ−ル）を加え、そのまま１１分間
、さらに室温で５時間攪拌した。反応液ｔ−ＴＬＯ（固
定相ニジリカゲルプレート、展開相：ベンゼンー酢酸エ
チルＣｊ：ｉ）、発色剤：ヨ゛つ素もしくはリンモリブ
デン酸６％エタノール溶液を噴霧後加熱）で分析すると
≠（川ＭＯＴ（化合物３）（几ｆ　Ｏ，，２）が消失し
、新たな黄色スポラ）（Ｒｆ値Ｏ，ａ　ｔ　）の生成が
認められた。反応液を再び水浴にて冷却後、グラスフィ
ルターを用い不溶物ｔ−戸去し炉液を濃縮した。残渣を
酢酸エチル≠００−に醇解しＯ０！規定塩酸１００−で
コ回、０、ｌ規定水酸化ナトリウム水溶液／！θゴでコ
ロ。脱イオン水−〇〇−で２回洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを戸去した戸°液を
ｌよ０Ｈ１１にまで濃縮し、ｎ−ヘキサン！Ｏ−を加え
ると黄色針状晶ｊ２？（♂♂チ）が得られる。この結晶
を酢酸エチル！００ｔｌＶＣｊＯ℃にて溶解し不溶物を
濾過後約２００ｄｌに濃縮しｎ−ヘキサンｔ　ｏ　、ｚ
　’６加えるとさらに純度の良い化合物（４ｔ）の黄色
針状晶りよ、３Ｆ（収率７ト日が得られた。 ｍｐ、／２ｊ〜／＋２よ、よ℃ 〔αＩＤ５−　／　Ａ　１．１　’　（ｃ　／　、０　
、クロロホルム）元素分析値＝Ｃ２ｏＨ２４Ｎ２０６Ｓ
４（分子量ｊｌ＆、７）として 、計算値　０４１６．ｊＯ，Ｈｉｔ、４＆’、Ｎｊ、＜
４２．Ｏ／ｒｊｌＳコ≠、♂コ 実測値　０４’４．３３．　Ｔ（４’、７．１’　、　
ＮｊＪ２　、　Ｏ／　ｒ、７＆Ｌ　。 Ｓコ１．６３ ＮＭＲ，δ（０ＤＯ１３）　：　ｊ、７コ〜ｓ、ｔ　ｏ
　（コＨ，ｄｄＪ＝Ｊ。 ♂Ｈｚ）、Ｊ、ＪＪ（４１（、ｓ）。 −０り〜ＪＪ　（／　ＯＨ）、／、Ｊグルコ、Ａｒ（７
Ｈ，１ 質量分析（ＥＩ　）　：ｍ／ｅ　ｊｌｊ（Ｍ　）　、　
３３り、／７１゜ｌ／♂ 実施例コ 実施例／と同様に化合物（コ）と４ｔ（Ｓ）−ＭＯＴ（
化合物ｊ）から化合物（７）を黄色針状晶として得た（
収率７ｒ係）。 ｍｐ、　／コ！、ｔ〜／　ｊ　ｔ、Ｄ℃質量分析（ＥＩ
）　：　ｍ／ｅ　ｊｌ　Ａ　（Ｍ　）　、　ＪＪり、／
７ｒ実施例１と同様に化合物０）とび（６））−ＥＯＴ
（化合物ｔ）とから化付物＜ｒ）を会成した。シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（展開相：ベンゼンー酢
酸エチル（／Ｊ−：／））で精製後、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンより粉末化し黄色無定形粉末として純品を得た
。 ｍ　ｐ、　　タｔ〜ｌＯ１℃ 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ　ｊ４’４！（Ｍ　）　、Ｊ
ｊ４Ａ、１９２実施例μ　　化合物（ｌの及び（］）の
製造（第１の求核剤との反応による） （イ）　Ｓ 実施例／で得た化合物ｃμ）の１２０■（／＊０　ミ’
Ｊモル〕を塩化メチレン２艷に溶解し氷冷する。これに
求核剤アリールチオール（７）としてのチオフェノール
０．／　／　ｄ　（／、／ミリモル）とトリエチルアミ
ン０．／　！　Ｍｌ　（／、／ミリモル）との塩化メチ
レン（ｌゴ）溶液を加え同温で一昼夜反応させた。反応
液を０縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（固定
相：ワコーゲル０−２００　、、ｔｊｆｉｌ　、展開相
：ｎ−ヘキサン−ＴＨＦ（Ｊ：／））に付し目的化合物
００の、２　／　３　ｎ！（収率ｕ　７，３　％　）と
、その立体異性体（ハ）のＡ　７　ｍｙ　（収率／弘、
り係）を得た。 他にジチオフェニルエステｋ　４１１■（／、２％）と
未反応の原料４ｔコキ（ｊ係）を回収した。化分物００
はそのままで充分純粋であるが、酢酸エチル／、を−に
溶解しｎ−ヘキサンコーを加えると黄色針状晶として析
出し／り１ｍｇを得た。 ｍｐ、　　タ乾Ｏ〜りｓ、ｏ℃ 〔α：］　　　−７２，１０（ｃ／、０．クロロホルム
〕元素分析値　Ｃ２，Ｈ２３ＮＯ４Ｓ３（分子団≠≠２
．６０）として計算値　０！ｒｔ、１０．Ｈｊ、／ｌ、
ＮＪ、／２，０／屹２３実測値　Ｏｊ　Ａ、／　ｊ　、
　Ｈｊ、Ｊ♂、Ｎ３，０／、Ｏ／μ、０３ＮＭＲ、δ（
０ＤＯ１，５）　ニア、３４’　（ｊ　Ｉ（、ｓ　）　
、１３り（２Ｈ。 ｍ）、Ｊ、ｊｊ（ｊＨ，５Ｊ ＩＲ，ν　　、／７１１ｊ、／７０１．／１！Ｐ１．／
ｌ！２ＴｌａＸ 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ　１１１１り（Ｍ　）、３４
１０．／７１゜ＴＬＯ：几ｆＯ１３／（シリカゲル、展
開相ｎ−ヘキサン−ＴＨＥ’（ｊ：／）） 本物質はＸ線結晶解析により構造を確認している。 化合物αＯの立体異性体である化合物（イ）は黄色油状
物質として得られた。 ＮＭＲ，Ｌ’）　Ｃ０ＤＯｔ３）　：　７．ｊｊ（ｊＨ
，ｓ　）　、　ｊＪ２ｃコＨ０ｒｒ＋）、Ｊ、４ｔＪ（
ＪＨ，ａ） エル、ν　　、／７１７！、／７１０．／ｌ、ｒ７（フ
ィルム法）ａｘ 質量分析（Ｅｌ　）　：ｍ／ｅ　ｅｌｌりＣＭ”）、３
４Ａｏ。 ｉ’ｙｒ、ｉＡ３ ’Ｉ’ＬＧ！：Ｒｆθ、コア（シリカゲル、展開相：ｎ
−ヘキサン−ＴＨＦ（ｊ：／）） 実施例！ 化合物α１および□□□の製造 化合物（グ）の３２■（０，０７ｊミリモル）をＴＨＦ
ｊｍ／に溶解しドライアイス−アセトン浴（−７１℃）
にて冷却した。別にｎ−ブチルリチウム！！、４ｔμｔ
　と求核剤チオフェノール１ｏｐｔをＴＨｌｉ”Ｊｍ／
中で一７Ｊ”Ｃに冷却下で反応させ、リチウムチオフェ
ノキサイドとする。この溶液をシリンジを用いて先のグ
のＴＨＦ溶液に２時間わたり同温（−７♂℃）で滴下し
た。滴下後同温に２時間放置しその後クートルエンスル
ホン酸／水和物／り岬のＴＨＦ　（／顎）溶液を１０分
で滴下した。その後実施例グと同様に処理し化合物ＱＯ
／７．μ■、と化付物に）ｔ■を得た。会計収率ｔ　３
．ｊ係。 化合物００ ｍ　ｐ　ｅ　　タ弘、ｊ〜り３．３℃ ［ａ〕２５−７Ｊ、２’（ｃＯ６Ｊ’７．りｏｏホルム
）ＮＭＲ，δ（０００１５）　：　７．Ｊ　４’　（ｊ
　Ｈ−ｓ　）　＊　ｊ　、Ａ　（：’　（−２Ｈ。 ｍ）　、　３．Ａ　ｊ　（Ｊ　Ｈ＊　ｓ　）化合物（イ
） ＮＭＲ，δ（ＯｎＯｔ３Ｊ　：　７，３２　（、ｒＨ，
ｓ　）　、　Ｊ、１２（−２Ｈ−ｒｎ　）　、Ｊ、４’
　−２（ｊ　Ｈ＃　Ｓ　）質量分析（ＥＩ　）　：ｍ／
ｅ　１１１１り（Ｍ＋）　、　３４１０　、　／　７♂
。 ／ｌＪ 実施例乙 化合物（４Ｌ）の２．００３９　（３Ｊ　Ｉミリモル）
　ｆ　無水ＴＨＦ≠Ｏ−に溶解しドライアイス−アセト
ン浴で冷却しに０この溶液に求核剤第二アミン■として
のピペリジンＯ，４ｔμＪｄ（＆、４ｔＪ’ミリモル〕
のＴＨＦ溶液（弘ｒ７）を４時間にわたり滴下した。滴
下後同温にて終夜攪拌した。その反応液を濃縮し残ｆｌ
　ｋシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：キーゼル
ゲルｔｏ、♂０２．展開相：ベンゼン酢酸エチル／３：
／からｊ：／へのグラジェント）で分画し、目的化合物
（り）を含む分画７／４Ｌ■（Ｉ１）を得、原＃＋をグ
！θ■（２２％）回収した。しかし化合物（り）を含む
分画を液体クロマトグラフィー（日本分光トライロータ
ーＳ−，！型。 固定相ニジリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（３：／）、検出：　ＵＶ（ＪＯｊｎｍ））にて分析
すると２成分に分離されその相対比１ｌ−１，？２：／
ｌであった。これは立体異性体の混入のためでアリ、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から３回再結晶する
と液体クロマトグラフィーで分析しても単一ピークを示
す化合物（り）が黄色針状晶として得られた。 ｍｐ、　ｆ、２〜ｒグ℃ ＮＭＪ’Ｌ　、δ（ＣＤ０Ｌｓ　）　：　（ＡＯＭＨｚ
　）　よ、！！（２Ｈ，ｂｓ）３．７１　（３Ｈ、ｓ　
）　、　ｊ、／　０〜３．７２（複雑）７．７λ〜２．
７０（複雑） ／、４Ｌぶ〜／、７０（複雑） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ　ｔ１２ａ、３ｕ０化＋物（
４１）ｔＤ！０ｔｒｐｙ（ＯＪ？；リモ＃　）　ｆ　Ｔ
ＨＦ’！ｄ、メタノール１ｉｄ（一部は求核剤、低級ア
ルコール面として作用）の混液に溶解し、こｆｌ、にチ
タニウムテトライソプロポキサイド／、ｊ　ｄ　（４ｔ
、／ミＩＪモル）を加え室温で３日間反応させる。反応
液を濃縮後１通常の分液操作を行ないシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにて分離すると化合物α】）およ
びその異性体を含む混合物（莢施例ｇと同様の方法で液
体クロマトグラフィーによって分析した結果、化合物ａ
ηとその異性体の相対比はグ、ｌ：／であった。）を合
計収率ｒ　ｏ、を係で得た。 この混合物を分取液体クロマトグラフィー（山村科学製
作所製、固定相ニジリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサンー
酢酸エチル（Ｊ：／））で精製し化合物αυを黄色油状
物質としてＪ　ｒ、４Ｌ％の収率で得たＯ 〔α］　　　＋１０．７°（ｃｏ、７７、クロロホルム
）ＮＭＲ，δ（０ＤＯ１３）　：　ｊ、Ｊ　ｊ　（コＨ
，ｂｓ）、ＪＪｒ（ＪＨ。 ｓ）、ＪＪｒ（ＪＨ，ｓ） 実施例ｇ 化合物（７）全実施例≠と同様にチオフェノールと反応
させることにより得られた（収率≠、２チ）。 ｍｐ、　タ屹！〜りＳ、Ｏ℃ 質量分析（ＥＩ　）　：ｍ／ｅ　ｕ４Ａり、３１７０．
１７１す 化合物（ｆ）の３／、３■を塩化メチレン２−に俗解し
、氷冷下トリエチルアミ７（ＴＥＡ）１０ｊ／７ｔ。 求核剤チオフェノール７．７μｔを加えて７２時間同温
で反応する。実施例弘と同様に処理し化合物０４）を含
む混合物ｌオ、／ｒｒｑを黄色油状物として得た。 本混合物は液体クロマトグラフィーで分析した結果（実
施例ｔと同様）、化合物α小とその立体異性体の相対比
はλ、Ｊ　７　：　／であった。実施例７と同じ条件で
分取液体クロマトグラフィーを行ない化合物０るの純品
を単離した。 〔α〕−！グ、／’（ｃｏ、コｌ、クロロホルムノＮＭ
Ｒ，δ（０００１５）　：　７．ｊ　７　（ｊ　）Ｉ　
、　ｓ　）　、　ｊ　、ｊ　ｒ　（２Ｈ。 ｓ）、２．４Ａｒ（，２Ｈ，ｔ）、／、／７（ｊＨ，ｓ
） 実施例１０ 化合物０（Ｉ）　！、ｒ　４　ｆ　（／　ＯＪミリモＡ
、　）　ｆ　ＴＩＰ１０艷に溶解し、ドライアイス−ア
セトン浴にて内温を一７ｊ′Ｃまで冷却した。これに求
核剤として市販のナトリウムメトキサイド−メタノール
溶液（コｌチ）２．０ｄを約へ！時間にわたり滴下した
。同温に保ったまま／規定塩Ｍ／　ｊｄを加え中和した
。常法通り濃縮１分液後シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（展開相：ベンゼンークロロホルム（Ｉ０：／
））にて精製すると３．／　ｊ　ｆ（りｔ、ｚ　％　）
の化合物Ｑ７）が無色油状物質として得られた。 （（Ｉ３Ｄ−Ｊ、Ｊ”　（ｃ　／、０　、りｏｏホルム
）ＮＭＲ、δ　（ｃＤａｔ３）　ニア、ｊ４ｔ　（ＪＨ
，ｓ　　几　！、ＡＯＣコＨ９ｓ）、Ｊ、Ａ！（３Ｈ，
５）−２，７〜／、ｊ（フィルム法ン 質量分析（ＢＩ　）　：ｍ／ｅ　Ｊ（７！（Ｍ　）　Ｊ
７ｊ　、　／りｊ。 １０り 実施例／１ 化合物００の３２７■（ｏ、ｒ♂ミリモル）をＴＨＦぶ
−に溶解し、ドライアイス−アセトン浴（浴温−７１’
′Ｃ）で冷却【６．た。これに求核剤としてピペリジン
？りμｔ（ｏ、９ｏミリモル）をＴＨＦＪばに醇指した
溶液を約２分で滴下し、その後約３０分で反応液を室温
にまで戻す。反応液を濃縮後シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（展開相：ｎ−ヘキサンー酢酸エチル（ｊ
：、２））にて精製し。 コター〜（り３係）の純粋な化合物０４を無色油状物質
として得た。 〔α〕２０＋／乙１０（ｃ／、０．クロロホルム〕ＮＭ
Ｒ、δ　（０ＤＯｔ３Ｊ　　”、７Ｊ　７　（ｒ　Ｈ、
ｓ　　）、ｒｊ　／　　（−！　Ｈ。 ｓ）、３．ＡＱ（４４Ｈ１ｂｓ）、２．＆！（、ｉ　Ｈ
、ａ　ｄ）、　　−２，＜＜　　タ　（ｔ　Ｈ、ｍ　　
）／、ｊり（４ｔＨ，ｂｓＪ 質量分析（ＢＩ　）　：ｍ／ｅ　ｒｊ７（Ｍ”）、　２
＜ＡＩ　、　／ｕり実施例１コ 化合物（り）１３！キ（９，３／　ｒミリモル）ｋ塩化
メチレン／−に溶解し氷冷した。これにＴ　Ｅ　Ａ　６
２μｔ、チオフェノールｌ弘μｔ２塩化メチレンへ／−
に溶解したθ液を同温で２分間にわたり滴下した。 実施例／／と同様に処理するとｌコ■（７２％）の化合
物（至）が無色油状物質として得られた。 〔α）Ｄ＋　／　７．００（ｃ　／、０　、クロロホル
ム）ＮＭＲ，質量分析の結果は実施例７ノの生成物（転
）と同様であった。 実施例／３ 化合物α力のｌμ、３■（ｏ、ｏ　ａ　７　ミリモル）
をＴ　ＨＦ　Ｏ，７ｍｔに醇解し、これに求核剤ピペリ
ジン弘、ｔμｔ、トリフルオロ酢酸銀／　０．４１キを
加えｔ。 、　　℃で！時間加熱攪拌した０反応液を濃縮後シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（展開相：ベンゼンー
酢酸エチル（μ：ｌ））にて５ｉＪＩするとｚ二コキ（
４０％）の化合物−が無色油状物質として得られた。 ［Ｑ　］ｏ　　−／　Ｊ　−／　’　　（Ｃ０−ｕ　Ｊ
　、りｏｏホルム］ＮＭ几、δ（ｃｔ＋ｃｚす：ｊ、ｊ
４（２Ｈ，ｂｓ〕、３．ｔコ（ｊＨ。 ｓ）、コ−２ＩＣ，２Ｈ，ｂｓ）、２．３０〜／Ｊ２ 質量分析（Ｆｉ：Ｉ　）　：ｍ／ｅ　２７り（Ｍ”　）
　、　ｊ　ｕ　ｒ実施例／４＜ 化合物（り）を実施例ＩＯと同様にナトリウムメトキサ
イドで処理し化合物（至）を得文。収率７−２％〔α）
”十／ｕ、り０　（ｃＯ，４Ｌ／、クロロホルム）ＮＭ
Ｒ，δ（０ＤＯｔ３　Ｊ　：　−ｒ　、！　ｌ　（２Ｈ
、ｂ　ｓ〕、ｊ、Ｊ、２（３１（。 ３〕、Ｊ、２ｒ（ｊＨ，ｂｓ　）、コＪＯ〜１．！コ 質量分析（ＥＩ）二ｍ／ｅコアＰ（Ｍ　）　、ｊＰＪ’
実施例／夕 実施例ｉｏで得られた化合物αηの１０１■（０，３よ
ｊミリモル〕を１反応直前に金属ナトリウムを加えて蒸
留し＊　Ｔ　ＨＦ　１３−に溶解し、水素化カルシウム
を加えて蒸留したへキサメチル７オスフオリツクトリア
ミ）’（）（ＭＰＡ）１２μｔを加え、ドライアイス−
７七トン浴中で内温−７ｒ℃に冷却した。別に、同浴中
で冷却しｆｃＴＨＦ’／、Ｊ’−にｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液（アルドリッチ社）　０．３７２μｔとジ
イソプロピルアミン０．／Ｊ’−を加えて反応させてリ
チウム・ジイソプロピルアミン（ＬＤＡ、ｌ溶液とした
。上記のＬＤＡ溶液を保温に注意しすばやく先の化合物
０ηのＴ）（Ｆ’ｉ液に加えた。その後３０分で内温を
−！Ｏ′ｃＪでまで昇温させ、再び内温ｆニー７０’Ｃ
まで冷却した。 ディークマン縮合反応により環化し友。ここでグートル
エンスルホン酸−／−水和物ｏ、ｒ　ｔを加えて反応液
を中和し、室温Ｋまで昇温させた。反応液を減圧濃縮後
１通常の分液操作を行ないシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（展開相：ベンゼンー酢酸エチル（Ｊ−Ｏ：
／））にて精製すると４Ａ　Ｏ，２ｒｒｑの化合物なり
が無色油状物質として得られた。収率ｊＬｊ係 ［：ａ）２５−　／　Ｊ　４Ａ、Ａｏ（ｃ　／、０　、
クロロホルム〕ＮＭＲ，δ（０ＤＯ１５，）：　ｊ、Ａ
　！　（２Ｈ、ｂ　ｓ　）　、　３．７２（ＪＨｌＳ）
、３．θ！（ｊＨ，ｄ、Ｊ＝りＨｚ）。 コ、Ｉ　７　（／　Ｈ、ｍ　）　、　、！、ｔ〜７．４
ｔｃｍ−１゜ エル、ν　　、７７≠３−、／７．２０，１ｔｊ３（フ
ィルム法〕ａｙ 質量分析（ＥＩ　）　：ｍ／ｅ　／り４４（Ｍ”）　／
１３．／／Ａなお１本ディークマン縮廿による環化反Ｕ
Ｅｒｋ行なうに際して、塩基として、ＬＤＡに代えて、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、あるいはそれらか
ら調製されたジムジルアニオン、リチウム・ヘキサメチ
ルジシラザン（ＬＨＤＳ）を用いて同様に反応を行った
。ＨＭＰ＆の添加はＬＤＡ、ＬＨＤＳを塩基として用い
る場合に有効で収率が向上する。 こ＼に用いた塩基１反応条件及び収率を次表に示す。 表 水素化ナトリウム　３．０　　　ＤＭＳＯ室温　　３分
　　４Ｌμ水素化カリウム　　　ユｊ　　　ＤＭＳＯ室
温　　３分　　３１Ｌ　）（Ｄ　Ｓ　　　　　　３．Ｏ
Ｔ’）（Ｆ−Ｉ（ＭＰ＆　−７ＩＣ２時間　ｊｊ実施例
／゛、４ 実施例μの化合物αＯのｌ≠八へｗｑ（０，Ｊ／ｊミリ
モル）をＴ）ＩＰｊｄＫ溶解し、冷却後ｌ、♂−ジアザ
ビシクロ（Ｊ、≠、Ｏ）ウンデカン（ＤＢＵ）りｒ／１
１．ｆ加え同温でｌＪ′時′１間環化反応させた。 反応液を５０％硫酸７０ａｔで中／ＦＬ説濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水３−で弘回洗浄した。 有機層を濃縮後シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
にて精製するとμノ、≠岬の化合物（イ）を無色針状晶
として得た。収率≠ｇ、コチ。これ以外にさらに化合物
（イ）を／／、よチ得友。 ｍｐ、ＡＪ−ぶ４℃ ＮＭＲ，δ（０ＤＯｔ３）ニア、３　ｊ　（ｊＨ、ｓ　
）　ｊＡ　／　（２Ｈ。 ｓ　）　、２．ＩＩ　（，２Ｈ，ｓ　）　、コ、７０〜
ｊ、２４４．Ｊ／４（２Ｈ，ｂｓ）。 八りＡ（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＡＨｚ）。 ／、ｒＯ（ｊＨ，ｂｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ　Ｊ７Ｊ（Ｍ”）　、／４３
なお１本環化反応を行なうのに際して、塩基としてＤＢ
Ｕの代りに、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ある
いはそれらから調製される。ジムジルアニオン、カルシ
ウムハイドライドトリエチルアミン−ＤＢＵの湿分塩基
系を用いて同様に反応全行つ友。こ＼に用いた塩基１反
応条件、収率を次表に示す。 ＴＥＡ−ＤＢＵ　　２１　　Ｔ　ＨＦ　　室温　３日　
３９μ水素化カリウム　　ＡＪ　　　ＴＨＦ　　室温　
２時間４ｃｊ：。 水素化ナトリウム　／、ＯＴＨＦ　　室温　／時間コｒ
、。 実施例／７ 実施例７の化合物１１］）の７７、！〜（ｏ、ｏグアミ
リモル）を無水Ｔ　ＨＦ　０８２−に溶解した。これと
は別に、水素化カリウムコｊ％油性懸濁液≠ｒ、弘ηを
１回Ｔ）（Ｆで洗浄した後ＤＭＳＯＯ，コｒＭと反応さ
せてジムジルアニオンを得て、先の化付物αＤのＴＨＦ
溶液に加え室温で３分間攪拌して環化反応させた。反応
液を酢酸で中和後エーテル、水で分液し有機層を濃縮し
５分取用ＴＬＯ（シリカゲルプレート：メルクＡｒｔオ
フ／ｊ、１枚使用、展開相：ベンゼンー酢酸エチル＜２
ｏ：ｉ））で精製すると、目的化分物（至）を透明な油
状物として６．を岬得た。収率４ｔ２％。 ［ａ〕＋／Ｊ／、Ｊ’　（ｃθ、μ２．クロロホルム）
ＮＭＲ，δＣＣＤ０Ａ５）：！、ｔＩＣ２Ｈ，ｂｓ）、
Ｊ、７コ（３Ｈ０ｓ）、３．Ｏｒ（ｊＨ，ｄ、Ｊ＝りＨ
２Ｊ。 コ、Ｊ’　７　（／　Ｈ、ｍ　）　　、　、２．１〜／
、４ＬＩ　Ｒ−ｙ　　　−／　７４’　ｊ、／　７　Ｊ
　Ｏｅ　／　＆　ｊ　ｊ　（７イルム法）ａｘ 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ／り４ｔ（Ｍ　）、／４３．
／／ｌ実施例ｉｔ 化合物α９のｌ／〜（０，２タミリモル〕をＴＩ（Ｆコ
ｍ／に溶解した。これとは別に水素化カリウム２！優油
性ｇ濁液／コぶＩｌｖを／度ＴＨＦで洗浄後ＤＭＳ　Ｏ
Ｏ，Ｊ　ｍｌと反応させて調製してジムジルアニオンを
得、これを先の化合物０９のＴＨＦ溶液に加え室温でＩ
Ｏ分間環化反応させた。実施例１７と同様に処理し精製
すると目的化合物（ハ）を無色透明な油状物質としてコ
ｒ１Ｒｇ得ｆｃゆ収率３り係ＮＭＲ、δ（０ＤＯ１，屈
！、３３（２Ｈ，ｂｓ）　、Ｊ、４Ｌ／（４’Ｈ。 ｂｓ）、コ、７Ｊ　〜／、７０　、　／、３２（μＨ，
ｂｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ２弘７（Ｍ）実施例／り 実施例／ｊの化合物■Ｄの６７０■（２，２３ミリモル
〕をメタノール１０ｔｄに溶解し水素化シアン化ホウ素
ナトリウム弘ｔタキを加え、さらに／規定塩酸弘、ｊゴ
を７時間にわたり滴下した。同温でグ時間攪拌して還元
反応を行った後１反応液を濃縮しシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（展開相：ベンゼンー酢酸エチル（≠
：ｌ））で精製することにより３０９■の化付物（イ）
を無色油状物質として得られた。収率３３．７係 本還元反応をエタノール中、水素化ホウ素ナトリウム２
当量を加え一弘よ℃で行なうと、ま−、ざ優の収率で化
せ物舖が得られ、さらに原料全２３．ｒチ回収した。 ＮＭ几、δ（０ＤＯｔ３　）　：　ｊ、Ａ　２　（２Ｈ
、ｂ　ｓ　）　、　先４４７（／Ｈ，ｄｄ　、　Ｊ＝／
θ、　４　Ｈｚ）　＠ｊｊｊ（ＪＨ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）　：ｍ／ｅ　／りｔ（Ｍ”）、／７１
，１００実施例−〇 実施例／りの化合物翰の７０コｔｑ（０，１２ミリモル
）を塩化メチレン０，３コに溶解し、ピリジニウムトシ
レート７３■、ジヒドロピラン！２μｔｆ加え室温で４
時間攪拌してテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）の導入
反応を行つに０反応液を常法に従って処理すると目的化
合物＠を無色油状物質として／ＪＰ■得た。収率り！優
。 ＮＭ几、δ（０００１ｓ　）　：、　！、Ａ　ｊ　（−
２Ｈ、ｂ　ｓ　）　、　４ｔＡ　Ｏ（／Ｈ，ｍ）、Ｊｊ
２（ｊＨ，ｓ） 質量分析（］１３Ｉ）：ｍ／ｅ２Ｊ’０（Ｍ　）　、２
ｕり、／り２実施例−ノ 実施例２０の化合物＠の／グへ／■（０，２＜１２ミリ
モル〕をＴ）（Ｆ、２−に溶解した。水素化リチウムア
ルミニラムコへコ１ｎｖをＴ　ＨＦ　２−に懸濁しドラ
イアイスアセトン浴で冷却、シ、先の化合物（ハ）のＴ
ＨＦ溶液を滴下し、３０分で室温まで昇温し。 そのま″１７時間攪拌して還元反応を行った。この反応
液に水ＪＪｍ／、１５％水酸化ナトリウム水溶液３ｔμ
ｔ”ｋ加えて３０分攪拌してから濾過し、Ｐ液を濃縮後
、残渣を酢酸エチルに溶解してから水でコ回洗浄した。 シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開相：ベン
ゼンー酢酸エチル（３：／））Ｋで精製することにエリ
化会物翰を無色油状物質としてｌ／ｌ〜得た。収率７タ
チＮＭＲ，δ（０ｒ）Ｏｚ３）　：ｊ、Ａ　４’　（ｊ
　Ｈ−ｂ　ｓ　）　−４４ｊ　ｊ　（／Ｈ−ｍ　）　、
　４ｔ、２２〜３．４！　０　（ＪＨ）　。 コ、ｓｒ〜／、０　！（／μＨ） 質量分析（ＥＩ）　：ｍ／ｅ　ｊｔ、２（Ｍ”）　、２
Ｊ４Ａ、／６１゜ｊ 実施例２２ 翰 実施例２ノの化合物艷のＪ／／η（Ｉ，２３ミリモル）
をＤ　Ｍ　Ｓ　ＯＯ，７ｒｄ　Ｋ　ｌ！解した。水素化
ナトリウム６０％油性懸濁物ｔ≠■を乾燥ベンゼンで／
度洗浄後ＤＭ８０と反応させて得たジムジルアニオン溶
液に、先の化合物（ハ）のＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ溶液を７度に
加えた。そのまま室温でｊ分攪拌後１反応液にベンジル
クロリド７７０μｔ５ｆ加え、一時間同温で攪拌した。 こうして水酸基にベンジル基導入の反応を行った。常に
従い抽出操作を行なった後シリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（展開相：ベンゼンー酢酸エチル（７０：／
））で精製して化会物翰を無色油状物質として３り０．
ｊ　１１９得た。 収率タコ、７俤 ＮＭＲ，δ（ＣｊＤＣ１５）　：　！Ｊ　Ｊ’　（２Ｈ
、ｂ　ｓ　）　、　４’ｊ　Ｊ（／Ｈ，ｍＪ、４’、４
’Ｑ（η（，５）４１．３０〜ｊ、４０（ｊＨ）　、３
．１−ｒ（ｊ　Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝ＡＨｚ　）　、　２Ｊ
Ｊ〜へ４ＡＯ（＃Ｈ） 質量スペクトルＣＥＩ）：ｍ／ｅ　３４４コ、２１７．
りｌ。 ｊ 実施例コ３ 実施例／！の化合物１２′Ｄの２．ｔ　９　ｆ　（／　
ｊ、タミリモル）をＴＨＦ　＆　ｏ−に溶解した。水素
化リチウムアルミニウム４２２ＭｇをＴＨＦ　Ｊ　Ｏ−
に懸濁させドライアイス−アセトン浴で内温−７３−℃
ｌ／Ｃ冷却し先のココのＴＨＦ溶液を２時間かけて滴下
した。反応液を約３時間かけて室温まで昇温し、さらに
そのままグ時間攪拌して還元反応を行った。 ｌ！チ水酸化す）　ＩＪウム水溶液１．−一を加えてか
ら、さらに３０分攪拌後Ｐａし、Ｐ液を濃縮した。 残Ｍ’に酢酸エチル３０ｍ１に溶解し飽和食塩水で３回
洗浄後、無水げ酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を炉去
後儂縮し残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（展開相：クロロホルムーメタノール（２０：／））で
精製して化付物（至）を無色油状物質として１．りＡｃ
ｔ得た。収率ｉ　Ｌｊ　％［ｃｙ］−０，７°（Ｃ１，
０、りｏｏホルム）ＮＭＲ，δ（０ＤＣ１５）：ｊｊＪ
　（２Ｈ，ｓ　）、ｊ、り７（／）Ｔ。 ｄｄ、Ｊ＝Ｊ　、　７Ｈｚ）　、　Ｊ、Ａｒ　〜Ｊ、＋
７．２（ＪＨ）、コ、？−〜／、０弘（Ｉ０Ｈ） 質量分析（ＥＩ）　：ｍ／ｅ　／　ＡＩ　、　／！０　
、　？／実施例２４Ｌ 響 実施例コ３の化合物（Ｉ）の／りｊＩｌｖ全Ｄ　Ｍ　Ｓ
　ＯＯｏりＴｄに溶解し、実施例、２．２と同様に水素
化ナトリウム６０％油性懸濁物弘ｒ〜から調整したジム
ジルアニオンと反応させ、さらにペンジルクロリド／Ｊ
７μｔと反応させた。水酸基にベンジル基の導入が行わ
れた。実施例−２２と同様に処理しシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（展開相：ベンゼンー酢酸エチル（
Ｉ：／））にて精製し化合物Ｇηを無色油状物質として
１３４ｔＩＩｌｌ得穴。収率４（ｊ、タチ ＮＭｌ’Ｌ　、δ（ＣＤ（Ｉ！ｔ３）　：　７．２７　
（ｊ　Ｈ、ｓ　）　、　ｊ、７　Ｊ　（ｊ　Ｈ。 ｄ　＊　Ｊ　＝−２Ｈｚ　）　、４’、ｊ　／　（，２
Ｈ、ｓ）　。 ４’、０２　（／　Ｈ＊　ｄ　ｄ　、Ｊ　”　／　／　
、　７Ｈｚ　）　。 Ｊｊ７（／Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．ｊＨｚ）。 Ｊ、Ｊり（／Ｈ，ｔ、Ｊ＝りＨｚ） ２．４ｔＯ〜／ｊＤ　、／、Ｊり（／Ｈ，ｔ。 Ｊ＝７Ｈｚン 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ２１！（Ｍ勺２ｕＯ，／Ｊ／
。 りｌ 実施例コ！ る） 翰 実施例コ弘の化合物６１）を実施例２０と同様に塊化メ
チレン中でピリジニウムトシレート、ジヒドロビランと
処理することにより化せ物翰全定Ｖ的に得た。 ＮＭＲ，δ（０ＤＣ３Ｌ５　ン：　ｊ、ｊ　Ｊ’　（２
Ｈ、ｂ　ｓ　）　、　ｕ、ｊ　／　（／Ｈ。 ｍ　）　、　！、Ｊり（コＨ，ｓ　）、Ｌｅｔ（コＨ，
ｔ　、　Ｊ＝ＡＨｚ） 実施例コロ 実施例コｊで示された式の化合物（至）は下記の反応ル
ートでも合成することができた。この方法で得られた化
付物翰はスペクトル的疋実施例ココ。 ２！で得られに化合物と同一であった。 ７．４２〜７ノＱ 質量分析（ＥＩＣｍ／ｅ　２７２（Ｌｆ”　）質量分析
（ＢＩ　１　：ｍ／　ｅ　Ｊ、ｔＡ（Ｍ　）、、２７／
化仕物翰 上記の各反応工程で用いた反応試薬及び反応条件、生成
物収率は次の通りである。 反応（ａ）ニーベンゾイルクロリド（ｌ当５：）、ピリ
ジン、／ｊ℃、ｊ時間、収率７！ｅＩｂ 反応（ｂ）ニージヒドロピラン（／、ｌ当！：）、ピリ
ジニウムトシレート、室温、３時間、収率Ｐ！、／俤反
応（Ｃ）：　　−ナトリウム・メトキサイド−メタノー
ル、室温。 ２時間、収率り３．３％ 実施例コア ■ 化仕物ｅ：０ノ、２０　Ａｒｑ　（０，１０２ミ１７モ
ル）　ｆクロロホルムｊ　ｍｌに溶解しメチテール１フ
３酸化リン／．ｊ２を加え室温で７時間攪拌後．常法に
従い抽出．カラムクロマトグラフィーにより精製し化合
物■を無色油状物質として／７７■得た。 収率り７係 ＮＭＲ，、δ（　ＣＤ０１，）：　７，、？コ（ｊＨ，
ｓ）、ｊｊ７（コＨ０ｂ　ｓ　）　、　４’，ｊ　ｒ　
（コＨ，ｓ）、４Ａ，６０（ｊＨ，ｓ）　、Ｊ．２Ｉｒ
（ＪＨ．ｓ）質量分析（ＥＩ）：ｍｌｅ３０２，λ７／
　、２！７，ＰＩ実施例コｒ　　本発明方法の目的生成
物（ＩＸａ）の−例である化合物（至）の製造 実施例２コの化合物−に後記の一連の反応工程を加える
ことにより１本発明方法の生成物（　ＩＸａ　）の−例
として化分物に）を得た。 （酸化による環開裂）　　（カルゼキシル基のエステル
化〕化合物（至） 各反応工程で用いた反応試薬６反応条件，生成物の収率
は次の通シである。 反応（ａ）：　　−過ヨウ素Ｎ’）ナトリウム　ｊ６量
過マンガン酸カリウム　　００ｌｆｉｆ炭酸ナトリウム
　　　　　ｏ，ｒ肖量 ジオキサン−水（　２．２　：　／　）　、室温．３時
間反応（ｂ）　：　−　、クアゾメタンーエーテル。な
お、　（ａ）　、　（ｂｌ二段階での生成物（ト）の収
率．１’　３，／　％反応（Ｃ）ニー水素化カリウム　
コ．！当量ＤＭＳＯ，室温．ｊ分間，収率ｒ　ｒ．ｒ　
％反応（ｄｌ）ニーＨＭＰん一水（コ０：／）、１７１
℃。 ／Ｊ’分間．収率り２％ 各生成物の物性は次の通りである。 化合物（至） ＮＭＲ．δ（　０ＤＯｔ３　）　：　７．２　０　（　
ｊ　Ｈ　、　ａ　）　、　４’．ｊ　７　（　／　Ｈ　
。 ｍ）、８３０（コＨ，ｓ）、ｊ．４ｕ （４Ｈ，３）、３，ｔ，ｒ（３Ｈ．ｓ）質量分析（　１
’３　Ｉ　）　：　ｍｌｅ　４’　Ｊ　４’　、　４’
　Ｏ　ｊ　、　Ｊ　４Ａり，、２４！ｊ。 ｌり３，ｌｒｊ ＮＭＲ．δ（　０ＤＯｔ３　）　：　７、／　ｊ　（　
ｊ　Ｈ　、　ｓ　）　、　４’，Ｊ　ｊ　（　／Ｈ。 ｍ）、Ｉｌ．＜１２　（　、２Ｈ　、　ｓ　）　、　ｊ
ｊり（ＪＨ，ｓ）　、Ｊ．Ａｊ（３Ｈ，Ｓ）質量分析（
ＤＩ　）　：ｍｌｅ　４ｔＯｘ（Ｍ”）　！７０，３／
Ｉ。 りｌ 化合物（至） ＮＭＲ　　、　　δ　（　　０００１３）　：　　７，
／　　７　（　　ｊ　Ｈ　　、　　ｓ　　）　　、　’
に，ｊ７　（／Ｈ。 ｍ）’，４１．４＆！（２Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ　ｊ＃ｇ（Ｍ”）Ｊｊ夕２り
／実施例、２９　　　本発明方法の目的生成物（ＩＸａ
）の−例である化合物（至）の製造 実施例コアの化合物■に実施例コｌと同じ一連の反応工
８を行なうことにより本発明方法の生成物（ＩＸａ）の
−力として化合物に）を得た。 化合物（旬 化合物０乃 各反応工程で用いた反応試薬１反応条件、生成物の収率
は次の通シである。 反応（ａ）二　−過ヨウ素酸ナトリウム　グ、ｊ当景過
マンガン酸ナトリウム　０．２当量 炭酸ナトリウム　　　　ｏ、ａ　ｓ　ａ　ｉ−ジオキサ
ン−水（コ、コニｉ）、室温、１．！時間 反応（ｂ）：　　−ジアゾメタン−エーテル（−）　、
　（ｂ）二段階での化合物（９）の収率７♂、３チ反応
（Ｃ）二　−水素化カリウム　Ｊ、Ｏｆｉ量ＤＭＳＯ，
室温、！分間、収率り３．７チ反応（ｄ）：　−ＨＭＰ
Ａ−水（２７）：／）、　／ｒＯ’ｃ、　１１分間、収
車ｉｒｅチ 各生成物の物性は次の通りである。 化合物鉛 ＮＭＲ，δＣ０ＤＯ２３）：　７．ＪＪ　（ｊ）（、ｓ
　）　、４４．ＡＯ（２Ｈ。 ！　）　、　４４ｊコ、（ｊＨ，ｓ）、ｇ、（７３（／
Ｈ，ｔ　、Ｊ＝ｊＨｚ）、Ｊ、Ｊ７（ＪＨｏｓ）、Ｊ、
ｔＪ（ＪＨ，ｓ）。 ３ＪＪ（３Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）　：ｍ／ｅ　３１３　、Ｊ４’５’、
りｌ化合物■とθつの混合物 質量分析（ＥＩ、）　：ｍ／ｅ　Ｊ７１ｒ　、Ｊｕ７，
３ＪＪ化合物ＣＣ５ １Ｎ几、δ（０Ｄ０７３　）　ニア、Ｊ　Ｊ　（、ｔ　
Ｈ、ｓ　）　、≠、ＪＯ（コＨ１ｓ　）　、　４１．ｊ
ｊ（コＨ、ｓ　）　、　３．Ｊθ＜３Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｅ　２７２．ｊｊり、りｌ実施
例３０　　本発明方法の目的生成物（ＩＸａ）の実施例
、ｚｒで得た化合物Ｉ；３．’ｊ　ノ／　Ａ　Ｊ、７　
ｔｔｑ　（０，４ｔ７Ａミリモル］をメタノール３−に
溶解し、ピリジニウムトシレート／２ｙｙｆ加え５３℃
で７時間攪拌した。加水分解により、水酸基保護のＴＨ
Ｐ基が脱離した。常法通シ処理後、シリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（展開相ニジクロヘキサンー酢酸エ
チル（３：コン〕にて精製して化合物■を油状物質とし
て／　／　！、／■得た。収率２２．２チ

〔０〕２５＋
／ｊ、／・（ｅ　／、０　、クロ・ホルム）ＮＭＲ，δ
（０ＤＯｔ３　）　：　７．ｊ　Ｊ　（ｊ　Ｈ、ｓ　）
　−４’ｊ　４’　（−２Ｆ（。 Ｂ）　、！、／／（／Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７．６Ｈｚ）Ｊ、
ｊ　７　（／　Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ＝ｌ’Ｊ　、ｊＨｚ）
３．４Ａ　７　（／　Ｈ、ｄｄ　、Ｊ＝Ｊ’、Ｊ’、　
、１’、！Ｈｚ） ｌ３６．りｌ 上記の化合物（財）は化合物■から別法で製造すること
もできる。すなわち、化合物翰のＪ７Ｊｖａｇ（０，／
コグミリモル）をメタノールｉｍｐ、水ｏ、ｚ−の混液
に溶解し、濃塩酸コ滴を加え１０℃で４時間攪拌した。 反応液ｆｔ旋縮後残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（展開相：ベンゼンー酢酸エチル（３：コ））
にて精製し化合物（財）を油状物質とし７てコｒ、タキ
得た。収率ｒ　ｏ、ｔ％このようにして得られた化合物
に）は化合物（２）から得られた実施例３０の化合物■
とスペクトル的に完全に一致した。 発明の効果 本発明によると、光学活性なカルバサイクリン合成のＸ
要中間体を光学分割を経ずに製造することが可能になっ
た。従って本法の目的生成物を経ると、所望の光学活性
なカルバサイクリンを収率よく製造することが可能にな
った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｔは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される４（Ｒ）−又は４（Ｓ）−アルコキシカルボ
   ニル−１，３−チアゾリジン−２−チオン残基であり、
   Ｒ＾１は低級アルキル基、特にメチル又はエチル基であ
   り、・印を付した炭素原子の立体配置はＲ−配位又はＳ
   −配位を示す〕で表わされるシス−４−シクロヘキセン
   −１，２−イルエン・ジ酢酸・ジアミド誘導体を、アキ
   ラルな求核剤として次式（III） Ｒ＾２−ＯＨ（III） 〔式中、Ｒ＾２は低級アルキル基である〕の低級アルコ
   ール、又は次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は夫々にアルキル基であるか
   又はＲ＾３及びＲ＾４が一緒になつて１つのアルキレン
   鎖を形成する〕の第二アミン、又は次式（Ｖ）Ｒ＾５−
   ＳＨ（Ｖ）〔式中、Ｒ＾５はアリール基、特にフェニル
   基である〕のアリールチオールと反応させて、次式（V
   Iａ）▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） で表わされる化合物と、次式（VIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｂ） で表わされる化合物〔式中、Ｔは前記と同じであり、Ｒ
   ＾６は求核剤として用いた低級アルコール（III）又は
   アミン（IV）又はアリールチオール（Ｖ）から誘導され
   たアルコキシ基−ＯＲ＾２、又は置換アミノ基−ＮＲ＾
   ３Ｒ＾４、又はアリールチオ基−ＳＲ＾５である〕との
   何れか一方を優先的に立体選択的区別反応で生成させ、
   次に、得られた式（VIａ）の化合物又は式（VIｂ）の化
   合物を、前記の反応で用いた第１の求核剤化合物（III
   ）、（IV）又は（Ｖ）を除外して前記の式（III）の低
   級アルコール、式（IV）のアミン及び式（Ｖ）のアリー
   ルチオールのうちから選択された第２の求核剤化合物と
   反応させて次式（VIIａ）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（VIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIｂ） の非対称性の化合物〔式中、Ｒ＾６は前記と同じであり
   、Ｒ＾７は用いた第２の求核剤化合物から誘導されたア
   ルコキシ基−ＯＲ＾２、又は置換アミノ基−ＮＲ＾３Ｒ
   ＾４、又はアリールチオ基−ＳＲ＾５であり、Ｒ＾６と
   Ｒ＾７とが同じ種類に属する基であることはない〕を生
   成させ、さらに式（VIａ）の化合物又は式（VIｂ）の化
   合物を直ちに用いて、若しくは式（VIIａ）の化合物又
   は式（VIIｂ）の化合物を用いて、これをデイークマン
   縮合反応に付して、基Ｒ＾６又は基Ｒ＾７の脱離を伴つ
   て、次式（VIIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIａ） の光学活性化合物、又は次式（VIIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIｂ） の光学活性化合物〔式中、Ｒ＾８は用いた化合物（VIａ
   ）、（VIｂ）、（VIIａ）又は（VIIｂ）における基Ｒ＾
   ６及びＲ＾７のうちでデイークマン縮合反応に際して脱
   離性が小さい方であるアルコキシ基−ＯＲ＾２、又は置
   換アミノ基−ＮＲ＾３Ｒ＾４、又はアリールチオ基−Ｓ
   Ｒ＾５である〕を位置選択的環化反応で生成させ、さら
   にその後は、式（VIIIａ）の化合物又は式（VIIIｂ）の
   化合物を、これのオキソ基（＝Ｏ）及び／又は基（−Ｃ
   Ｏ−Ｒ＾８）の還元反応、これによつて形成した１個又
   は２個の水酸基の保護反応、シクロヘキセン環二重結合
   の酸化による開裂反応、これによつて形成した２個のカ
   ルボキシル基のアルキルエステル化反応、これによつて
   形成された２個のアルコキシカルボニル基を有する２個
   の側鎖のデイークマン縮合による環化反応、残留した方
   のアルコキシカルボニル基の脱離反応、及び任意に行わ
   れる残留した水酸基保護基の脱離反応を含む一連の工程
   に付して、これにより、式（VIIIａ）の化合物からは次
   式（IXａ）▲数式、化学式、表等があります▼（IXａ） の化合物を、又は式（VIIIｂ）の化合物からは次式（I
   Xｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（IXｂ） の化合物〔式中、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同じ又は異つ
   てもよく、水素原子又は水酸基の保護基を示す〕を生成
   することを特徴とする不斉誘導による式（IXａ）又は（
   IXｂ）の光学活性化合物の製造法。 ２、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII−ｃ） 〔式中、Ａ及びＢは夫々に低級アルコキシ基−ＯＲ＾２
   （但しＲ＾２は低級アルキル基である）、又は置換アミ
   ノ基−ＮＲ＾３Ｒ＾４（但しＲ＾３及びＲ＾４は夫々ア
   ルキル基であるか又はＲ＾３及びＲ＾４が一緒になつて
   １つのアルキレン鎖を形成する）又はアリールチオ基−
   ＳＲ＾５（但しＲ＾５はアリール基である）、又は式▲
   数式、化学式、表等があります▼（II） （但しＲ＾１は低級アルキル基であり、・印を付した炭
   素原子の立体配置はＲ−配位又はＳ−配位を示す）の４
   （Ｒ）−又は４（Ｓ）−アルコキシカルボニル−１，３
   −チアゾリジン−２−チオン残基であり、ＡとＢとが同
   じ種類に属する基であること−１，２−イルエン・ジ酢
   酸誘導体。 ３、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｔは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但しＲ＾１は低級アルキル基であり、・印を付した炭
   素原子の立体配置はＲ−配位又はＳ−配位である）で示
   される４（Ｒ）−又は４（Ｓ）−アルコキシカルボニル
   −１，３−チアゾリジン−２−チオン残基である〕で表
   わされる化合物。