JPS61232860A - 血漿分離用ポリスルホン中空糸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野Ｊ 難治療性の疾患に対して、その患者の血液から血漿を膜
を使って分離し、健康な人の血漿と交換したり、分離し
た血漿から有害成分を吸着などの方法で除去したのち、
再びその患者に戻す、いわゆるプラズマ７エレーシスと
呼ばれる治療方法が近年注目されている。

本発明は血漿分離用のポリスルホン中空糸に関する。さ
らに詳しくは、血漿成分中のフルブミン、総蛋白、Ｉｇ
Ｍおよび総コレステロールの透過率がそれぞれ９０％以
上、９０％以上、７０％以上および７０％以上のポリス
ルホン中空糸に関する。

［従来の技術］ 血漿分離用の膜は、血漿成分をよく通過させる必要があ
るためサブミクロン以上のオーダーの孔径が必要とされ
ている。比較的大きな孔を有するポリスルホン中空糸の
製造方法として以下の方法が知られている。

特開昭５８−１１４７０２号公報には、内表面に平均巾
が５００Å以下のスリット状微細隙を有し、外表面に平
均孔径１０００〜５０００人の微孔を有する中空糸の製
法が記載されている。この中空糸に対する牛血清γ−グ
ロブリンの透過率は５％未満である。また特開昭５９−
５８０４１号公報には、牛血清γ−グロブリンの透過率
が５７．１％の中空糸の製法が記載されている。さらに
特開昭５９−１８３７６１号公報には、内表面に長袖と
短軸が３７２〜４／１の比でかつ長軸の長さが０．０５
〜１．０μｌの紡錘状の孔を有し、外表面には０．０５
μ１以上の径を有する円形状の孔を有し、断面には０．
１〜２μｌの孔を有する中空糸の製法が記載されている
。この中空糸の血漿総蛋白質の透過率は３０〜９０％で
あることが明細書に記載されているが、他の成分につい
ては記載されていない。特開昭５８−９１８２２号公報
には、これらの中空糸と同程度と思われる孔径を有する
中空糸について記載されでいるが、シリカ粉末などの微
孔形成剤を用いているので、これらが血漿分離を行なう
際に中空糸から外れて血液に混入することが懸念される
ため、人体に係わる目的には使用できないと思われる。

該公報の明細書にもこのような用途については記載され
ていない。これらの中空糸に比べて格段に大きい孔径を
有する中空糸の製造方法が本発明者の出願である特開昭
５９−１８９９０３号公報に記載されている。この製造
方法によって内表面、断面および外表面にミクロンオー
ダーの孔径を有する中空糸をうろことができる。しかし
ながらこの中空糸の血漿成分の透過性については、はと
んど記載されていない。

［発明が解決しようとする問題点］ 前記のよう１こ血漿成分がよく透過するポリスルホン中
空糸はまだ知られていない、ここで血漿成分がよく透過
するとは、後述する方法で中空糸を用いて牛血を濾過し
たとき、その濾過血漿中に代表的な血漿成分であるアル
ブミン、総蛋白質、ＩＢＭおよび総コレステロールが、
それぞれ９０％以上、９０％以上、７０％以上および７
０％以上透過することを意味している。

血漿成分をよく透過させるためには容易に推測されるよ
うに、孔径を大きくすればよいと思われる。しかしなが
らいたずらに孔径を大きくすると血球成分が漏れたり、
血球成分に損傷を与えて溶血などを生じさせるおそれが
ある。従って、血球成分が漏れたり、溶血などを生じさ
せずに血漿成分をよく透過させるためには、膜の素材や
膜の全体的な構造と対応させながら適切な孔径になるよ
うに調整しなければならない。

公知技術はこのような課題に対して解決策の示唆すらし
ていない。

本発明は血漿成分がよく透過し、血球成分が透過せず、
かつ血球成分に損傷を与えて、溶血などを生じさせたり
することのない血漿分離用ポリスルホン中空糸をうるた
めになされたものである。

Ｅ問題点を解決するための手段］ 血漿成分がよく透過し、血球成分が透過せず、かつ血球
成分に損傷を与えて溶血などを生じさせないポリスルホ
ン中空糸を選ぶためには、まず孔径な広い範囲で自由に
変える技術が必要であるが、前記の公知技術のうち、特
開昭５８−１１４７０２号公報、特開昭５９−５８０４
１号公報および特開昭５９−１８３７６１号公報では血
漿成分がよく透過する中空糸かえられず、特開昭５８−
９１８２２号公報では安全性が懸念されるので、本発明
者の出願した特開昭５９−１８９９０３号公報に記載し
た方法で種々の孔径の中空糸を作製し、えられた中空糸
を用いて実際に血漿の分ｎ実験を多数回行なった結果、
本発明に到達した。

すなわち本発明は、血漿成分がよく透過し、血球成分が
透過せず、しかも血球成分に損傷を与えたり、溶血など
を生じさせないポリスルホン中空糸である内表面の最大
孔径が０．９〜８μｍ、外表面および断面の最大孔径が
いずれも０．５〜５μｌで、内径が２５０〜５００μｌ
である血漿分離用ポリスルホン中空糸に関する。

［実施例］ 本発明に用いられるポリスルホン樹脂の代表例としては
、式（Ｉ）： ＣＨ。

ＣＨ。

または式（■）： で示される繰返し単位を有するものがあげられる。これ
らのうちでは、式（Ｉ）で示される繰返し単位を有する
ポリスルホン樹脂が生体適合性が良いといわれており、
限外濾過膜の素材として古くから利用され、機械的強度
も優れていることが知られており、本発明に使用する素
材としてもとくに好ましい。

本明細書にいう最大孔径とは、待１ｊｌｌ＠５９−１８
９９０３号公報でも述べたように中空糸の内表面、外表
面および断面の電子顕微鏡写真（（株）日立製作新製の
Ｘ−６５０を用いて撮影）を用いて測定したものである
。特開昭５９−４８９９０３号公報でも画定方法が簡単
に述べられているが、ここで具体的に詳しく説明する。

第１図〜＠３図はそれぞれ特開昭５９−１８９９０３号
公報の方法で作った中空糸の外表面（１）、内表面（２
）および断面（３）上の代表的な孔（４）、（５）、（
６）とその孔（４）、（５）、（６）の中に入る直径が
最大の内接円を示している。（ｄ、）、（ｄ２）、（ｄ
３）はそれぞれの内接円の直径である。第１図〜第３図
にそれぞれ示すように、この中空糸の外表面（１）の孔
（４）は楕円形で、内表面（２）の孔（５）は不定形で
、断面（３）の孔（６）は網目状の隔壁（））でしきら
れた孔である。

第１図の孔（４）が中空糸の任意の外表面（１）の走査
型電子顕微鏡写真の中の内接円の直径が最大である孔を
示すとすると、この中空糸の外表面（１）の最大孔径は
（ｄｌ）である。ただし、この電子顕微鏡写真の視野は
およそ１０ｄ＋　Ｘ　１０ｄ＋の範囲を写しているもの
とする。同様にして内表面および断面の最大孔径を測定
する。

このようにして測定した最大孔径（ｄｌ）、（ｄ２）、
（ｄ３）をパラメーターとして実際に測定した血漿成分
の透過性を対応させるとこれらの間に極めて密接な相関
関係があることが本発明者により見出されている。すな
わち血漿成分がよく透過する中空糸の（ｄ＋）、（ｄ２
）、（ｄ３）は、それぞれＯ０５μ！以上、０．９μｌ
以上、０，５μｌ以上でなければならないことが見出さ
れている。とくに内表面については孔の形が不定形で、
孔径分布が極めてブロードであるために、面積平均孔径
などの平均孔径は血漿成分の透過性と明瞭には対応しな
い。

本発明の中空糸の内表面、外表面および断面には、最大
孔径がそれぞれ０．９〜８μ！、好ましくは３〜７μｚ
、　０．５〜５μ夏、好ましくは０．６〜２μｚ、　０
．５〜５μ１１好ましくは０．６〜２μｌの孔が存在し
ている。それぞれの最大孔径のいずれかが上記の下限未
満のばあいには、血漿成分、とくにＩＢＭやコレステロ
ールのように分子量の大きい成分が充分透過しない。一
方、内表面の最大孔径が８μｍをこえると、孔に血球成
分が詰ったり、溶血が生ずることがある。外表面および
断面の最大孔径のいずれかが５μｌをこえると、血漿成
分の透過性の面では満足できるが、充分な強度を維持で
きなくなる。強度について厳密な限界はないが、取扱い
上中空糸一本当りの引張り強度が１５．未満になると切
れ易（なるので、この強度が２０ｇ以上あることが好ま
しい。

血漿成分の透過性がよく、しかも強度が充分であるため
には、外表面および断面の最大孔径は２μ履以下である
ことが好ましい。

本発明の中空糸の内径は２５０〜５００μｍ、好ましく
は２７０〜３６０μｌである。中空糸の内径が２５０μ
１未満になると血栓が生じ易（なり、５００μ友をこえ
るとモノニール内へ収納できる有効膜面積が小さくなり
、モジュール当りの濾過量が小さくなる。

本発明の中空糸の肉厚や密度あるいは内表面、外表面、
断面上の空孔率などにはとくに限定はないが、透過性や
強度を適切に維持するためには肉厚および密度がそれぞ
れ４０〜８０μｌおよ１０．２５−０．３２ｇ／ｃｘ”
、内表面、外表面および断面上の空孔率がそれぞれ１０
〜７０％、１０〜７０％および３０〜８０％であること
が好ましい。

本発明の中空糸は特開昭５９−１８９９０３号公報の方
法で製造される。すなわちポリスルホン樹脂を含有する
溶液を環状のノズルから内部凝固液とともに押し出し、
直ちにまたはノズルから５０ｃｍ以内、好ましくは２０
ｃｚ以内の乾式距離を経たのち、全体を外部凝固液に接
触させる中空糸の成形方法において、前記溶液の組成を
温度を降下させていくと粘度上昇から粘度降下に移る転
移温度を有する組成とし、前記溶液を転移温度以上に保
持しながら環状ノズルから押し出し、内部凝固液、乾式
距離にある中空糸に接する気体および外部凝固液のうち
の１つ以上を前記の転移温度未満に保持することにより
本発明の中空糸が製造される。

つぎに本発明の中空糸を実施例にもとづき説明する。

実施例１〜６および比較例１〜４ ポリスルホン（ユニオンカーバイト社製のＰ−３５００
）１３重量％、プロピレングリコール２５．５重量％お
よびトメチル−２−ピロリドン６１．５重量％からなる
転移温度７０℃の溶液を用い、Ｎ−メチル−ピロリドン
７０重量％水溶液を内部凝固液、水を外部凝固液として
用い、乾式距離１５ｃｍ、ノズル環状部寸法０，４１１
φＸ０，６ｚｉ＋φ、乾式雰囲気の温度を室温（２０〜
２５℃）とし、孔径や肉厚、内径などを調節するために
他の条件である溶液温度を８３〜８５℃、外部凝固液温
度を３０〜５０℃、内部凝固液温度を２０〜４０℃、溶
液押出量を２．９〜８、ｈ１分、内部凝固液押出量を１
．９〜６．１ｇ／分、紡糸速度を３０〜５０ｚ／分の範
囲で変化させて中空糸を製造した。えられた中空糸を充
分に水洗したのち、含水率が１％未満になるまで風乾し
た。

変化させた製造条件、えられた中空系の内表面、外表面
および断面の最大孔径、内径、肉厚を第１表にまとめて
示す。

このようにして製造した中空糸の血液の濾過は、とくに
断らないかぎり小型の濾過装置（ミニモジュール）を使
用して測定した。この装置は中空糸をケースにおさめ、
中空糸の内側に通ずる血液を流すための血液の出入口と
、中空糸の外側に透過した濾液の出口を有するものであ
り、各中空糸間を血液が濾液側に漏れないように中空糸
の両端がクレタンｔＭ脂で充填されたものである。

中空糸を収めるケースには内径９ｚｘ、外径１３■、長
さ２２ｃｘのポリカーボネート製のパイプを用いた。フ
レタン樹脂の充填部分を除いた中空糸の有効長はおよそ
１８ｃｚとなるようにした。中空糸の内径が３６０μ厘
以下のばあいには、中空糸の内面について有効面積がお
よそ４５０ｃｚ２になるようにした。中空糸の内径が５
００μ道のばあいには、中空糸を傷つけないように収納
できる限界はおよそ３４０ｃｍ”であった。

濾過性能が血液の性質に太き（左右されないように、■
採取後２４時間以内である、■抗凝固剤としてクエン酸
ナトリウムの３．１％トリスバッファ溶液１重量部を牛
血９重量部に加える、■ヘマトクリットが４０±２とな
るように生理食塩水で調節する、■５７７ｎｉ＋の光の
吸光度が０．３以下であるという基準を満たす牛血を用
いた。

牛血の濾過および測定方法を以下に示す。

前記のミニモジュール中の中空糸をあらかじめエタノー
ル水溶液で親水化したのち、このエタノール溶液を生理
食塩水と置換した。ついで中空糸の内側に牛血を送るこ
とができるようにローラーポンプを接続し、一定流量で
濾液を取り出すためにＮＲ液出口にもローラーポンプを
接続した。牛血の流量に対する濾過量の割合は通常３０
％が限界とされ、これ以上濾過すると血栓や溶血が生じ
るといわれているので、牛血流量および濾過量をそれぞ
れ５　ｘｉ１分およＩ／１．５ｚｊ！／分とした。牛血
お上りミニモジュールは３７±２℃に保温した。血液お
上り濾液中の血漿成分の濃度を測定するために、濾過を
開始してから６０分後に血液および濾液を採取した。

血液および濾液中の血漿成分のうち、アルブミン、全蛋
白質、ＩｇＭおよびコレステロールを代表成分として分
析した。全コレステロールはＣ−テスト法（和光純薬（
株）の方法）で、その他の成分は高速液体クロマトグラ
フィー（東洋曹達（株）製のＨｌ：Ｃ−８０３０を使用
）で定量分析した。各成分の透過率は次式により１＜め
な６ えちれた結果を第１表に示す。

なお実施Ｎ１〜６お上り比較例１〜４の牛血の透過試験
では急激な圧力の変化や溶血は生じなかった。また、濾
液中に血球成分はほとんど存在しなかった。さらに試験
終了後、ミニモノエールに生理食塩水を流したところ、
すみやかに牛血と置換され、中空糸内部で血栓が生じな
かったことが確認された。

［以下余白］ 比較例５ 第２表に示す製造条件で内径が２４０μｍ、肉厚５０μ
ｍ、内表面、断面および外表面の最大孔径がそれぞれ１
．５μｚ、　１，５μｌおよび０．６μ夏の細い中空糸
を作り、ミニモジュールを用いてウサギの血液の体外循
環試験を行なった。血液循環量および濾過量をそれぞれ
５　ｍ１７分および１　ｍ１７分に設定したところ、ミ
ニモジュール内での血液の圧力損失が４０ｚｚＨｇから
急速に増加し、３０分後には６０ｚｚＨｇをこえ、溶血
も生じた。

実施例７ 第２表に示す製造条件で内径２７０μｍ、肉厚５０μｍ
、内表面、断面および外表面の最大孔径がそれぞれ５μ
ｍ、１．５μ！および０．９μｌの中空糸を作り、作製
したミニモジュールを用いて比較例５と同様にしてウサ
ギの血液の体外循環試験を１２０分間行なった。ミニモ
ジュール内の血液の圧力損失は３５〜４０ｘｚＨｇで安
定し、溶血も生じなかった。

実施例８ 第２表に示す製造条件で内径５００４ｍ、肉厚６０μｍ
、内表面、断面および外表面の最大孔径がそれぞれ６μ
ｘｓ　１．５μｍおよび０．９μｌの中空糸を作った。

ただし、環状部分の寸法が０．６ｚｚφＸ０，９ｉ＋ｉ
＋φのノズルを使用した。えちれた中空糸を用いて作っ
たミニモジュールの中空糸内面の有効面積は３４０ｅｚ
”であった。牛血を５１１／分流したときに、溶血を生
じさせない最大の濾過量は１１１７分であった。

Ｅ以下余白］ 実施例９ 実施例６と同じ中空糸を用いたミニモジュールに牛血を
５　ｍ１７分で流し、濾過量を１．８１１１７分に設定
した。濾過液の圧力が徐々に低下し、３０分後には、ミ
ニモジュールの入口血液圧力との差が２００ｚｉＨｇに
達したが、溶血は生じなかった。

以上の実施例、比較例から、牛血の個体差によると思わ
れるデータのバラツキはあるものの、以下の結論がえら
れる。

第１表に示した比較例１〜３および実施例１〜６の結果
は、血漿成分がよく透過する、すなわちアルブミン、総
蛋白質、ＩｇＭおよびコレステロールの透過率がそれぞ
れ９０％以上、９０％以上、７０％以上および７０％以
上であるためには、内面の最大孔径が０．９μ度以上必
要であることをしめしている。また、実施例１〜６およ
び比較例４の結果は、血漿成分がよく透過するためには
、外面の最大孔径が０．５μ１以上必要であることをし
めしている。

比較例５と実施例７とを比較すると、血栓や溶血を生じ
させないためには、中空糸の内径は少な（とも２５０μ
ｍ、好ましくは２７０μｍ以上必要であることがわかる
。

実施例９は、本発明の中空糸が血栓や溶血を比較的起こ
しにくいことを示している。

［発明の効果］ ポリスルホン樹脂は、従来から血液適合性が良いといわ
れていたが、血球成分を透過させず、血漿成分をよく通
し、しかも血栓や溶血を生じさせない血漿分離用の中空
糸はえられていなかったが、本発明の中空糸によってこ
れらの目的はすべて達成される。さらに、ポリスルホン
樹脂が本米持っている耐熱性や化学的な安定性がいかさ
れ、蒸気滅菌や７線照射による減菌も可能となる。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図はそれぞれ本発明の中空糸の外表面、内
表面および断面の孔形の該略とそれぞれの孔に内接する
直径が最大の円に関する説明図である。 （図面の主要符号） （１）：外表面 （２）：内表面 （３）：断面 （ｄ＋）：外表面の最大孔経 （ｄ２）：内表面の最大孔経 （ｄ、）：断面の最大孔経

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　内表面の最大孔径が０．９〜８μｍ、外表面および
   断面の最大孔径がいずれも０．５〜５μｍで、内径が２
   ５０〜５００μｍである血漿分離用ポリスルホン中空糸
   。 ２　ポリスルホンが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる繰返し単位を有する特許請求の範囲第１項
   記載のポリスルホン中空糸。