JPS5959651A - 光学活性ｎ−置換フエニルアラニノ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミｙ系光学分割剤等としてイ１用な新規光
学活性Ｎ−置換フェニルアラニノールに関する。更に詳
しくは、一般式（Ｉ）（式中、ＲはイソブＩＪビル基、
■−エチルプロピル基、シクロペンチル基、シフ［１ヘ
キシル基、シフ「Ｊヘプチル基、４−フルオ［ベンジル
基、４−クロロベアジル基、４−ブロモベンジル基、４
〜メチルベンジル基。

４−メト；トシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジ
ルノｉｕ、３．４−メチレンジオキシベンジルＪ１（、
α−ナフヂルメヂルＪ、（又はβ−リ°フブチメヂル基
を意味する。） て表される光学活性（１，−又はｌ）　−＞　Ｎ＝置換
フェニルアラニノール及びその塩類にＩＶ、Ｉ　スる。

式（Ｉ）で表される化合物は、例えばｆ、−又は１）−
フ、１−ニルアラニノールと−・Ｑ’Ｊ　式（ＩＩ　）
又は（ＩＩＩ　） （Ｒ１）　２Ｃ＝０　　　（旧 Ｒ２−Ｃ１１０（、ＩＩＩ） （式中、１り１はメチルノ、Ｉ、又は工ヂルノ１（を、
０味するか、あるいはＲ１と他のＲ１が・ｓｌｌになっ
てｊトラメチレフ基、ペンタメー／−１／　７〕、（又
は・＼キ・す゛メヂレン基を室体し、１り２は４−ソル
オＩ」）〕−ニルノ、（，４−クロ「１）ｙニルノ、１
．．４−ブ「Ｉモフ、「−ニル左、４−メチルフＪニル
ノＩ（，４−メト、１−ジフェニル基、３，４−シメト
ートシフｚ丁、ニルｊ、５３．／ｌ−メプーレンシオキ
シソＪ゛ニルノ＾、α−リフブチノ、（又はβ−リンチ
ル県を、（’、：Ｌ魅する。） て古される化合物とを還元的に反応さｌｊ゛ることにＪ
−り得ることかてきる。

本反応は通゛塁、適当な溶媒中で行われ、フェニルアラ
ニノールと式（１１）叉は式（ＩＩＩ　）の化合物を含
む溶液に還元剤を加えて反応させるが、あるいは接触速
力することにより行われる。溶媒の具体例としては、メ
タノール、：１．夕／−ル。

イソプロピルアル：１−ルのようなアル：１−ル類、テ
トシヒＦ口フラン、ジオート・リン等のエーテル類、ア
セトニトリル、ジメチル、１．ルトアミト笠か挙げられ
るか、使用する還元剤又は還元手段に応じて適宜好適な
溶媒が選ばれる。２還元剤の具体例としては、水素化ホ
ウ素り゛トリウノ１．ンアン化水累化ホウ素ナトリウム
、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウノ１
ナトリウム、ジボラン、水素化アルミニウ１１リヂウノ
、等が挙げられる。接触還元における触媒としては、例
えば白金、ラネーニツリルが挙げられ、ｒ；：　ｔｒ又
は加圧下に行うととがてきる。反応１１！Ｈａは通′塁
０〜５０°Ｃである。なお、本反応は所望により微１７
ｊの氷酢酸の存在下に１１つでもよい。

式（１）の化合物は常法に上り甲離、精製される。この
ようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、’＋ｌ’＋’
法に従って各種の無機酸（例　塩酸。

只化水イ：酸、硫酸、リン酸）又は４１機酸（例シ！ｌ
つ酸、マレイン酸、フマル酸）と処理することにより、
酸伺加塩に導くことができる。

原１：ｌ化合物■２−又はＤ−フ、１−ニルアラニノー
ルは、例えばＣ１１（！ＩＩ１．　Ｉ’ｈａｒＩ１．　
ｌ１ｕ１１．　Ｉ：ｌ、　９！＋５　（１９〔；５）に
記載の方法によりＬ−又はｌ）−フェニルアラニンニス
デルから製造することができる。

式（１）の化合物は、入手【７やすい原ｆ［化合物から
簡ｊ１１．な反応て得ることがて之、シかも優れた分割
効果を発揮するうえ、分割操作線ｒ後、反応１１ｋから
容品に、かつ収率よく回収てきるのてアミン系光学分割
剤として極めてイ１用である。

例えば、後記実施例に示すように、式（１）の化合物を
用いることによりｌ）　Ｌ　−３−アセヂルヂＪ−２−
メヂルプ「１ピオン酸からソ【−、＋：：純）σの商い
１）−３−アセヂルヂオー２−メヂルプ１１ビ」ノ酸を
好収率で取得することができる。ここに得られたｌ）体
の酸は、抗高血１Ｕ剤と（７てイ１用なＩ−（＋）−３
−メルノＪブドー２−メチルゾＩＩピ詞ニル）　−１，
−プＩＩＩリン（−・船名　ツノブトゾリル）あるいは
Ｉ−（＋）−３−アセチルチオ−２−メヂルプｒ１ピオ
ニル）＝Ｌ−ゾ【ＩリルーＩ。

−フェニルアラニン（例えハ特開Ｉｆ／ｌ　５５−４１
０５８号参１ｆ＜ｆ　）なとの原料化合物として自車で
ある。この０体の酸を取得するための光学分割剤として
は、１７体の式（１）の化合物が好ましく　、！Ｉ−’
Ｉに■くがイソプロピル基、４−メチルベ／ジルノ、（
。

４−メトキシベンジル基又は３，４−メヂレンジ」キシ
ベンジル基である化合物が好ましく、Ｒかインプロピル
基である化合物かもつとも好よしい。また、式（１）の
化合物及びその塩類は、不斉合成の助剤として、あるい
は医檗晶。

農葉等の合成中間体としても有用である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に尺体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

なお旋光度の測定は、特に記載゛しない限り、２４〜２
６°Ｃ１エタノール中、Ｃ＝１０の条ｆ’ｌて行った。

化合物の同′）ｊ゛は几玄分（ｈ値、マススペクトル、
ＩＲスペク）ル、ＮＭＲス＋り）ルパすにより行った。

融点の後のカッ７１内の溶・媒は丙結晶溶媒を表す。

実施例Ｉ Ｎ−イソプ［！ピルーＬ−フェニルアフニノールの製ｊ
へ ａ）Ｌ−フェニルアラニノール９．０７Ｊｒを−１−タ
ノール：１０ｍ１に溶解し、アセトン７ｍｌと水１’ｉ
１酸０．３ｍｌを初１え、４５分分間中かに還ｄｊ、す
る。反応ｉ１ｉを水冷し、撹（１゛下に水素化、１．つ
、・）２リトリウノ、２．５ｇを少しずつ加える。添加
６″テ１′後、この混合物を０時：１０分間、次いて室
１１．１て７１１．’Ｊｌｊｌ　１党（′１゛する。−
７−クノールを留太し、残γｈ　（こ！１′１塩酸を加
えてＭ↑′１にした後、水酸化ナトリウト水溶液でアル
ノノリ性にしてり１：＋　１１　；ｌ、ルノ・て仙山す
る。りＩＩＴ’ｌ　；ｌ：ルト層を無水硫酸ナトリウト
て乾燥した後、６媒を留去し、残ｔｈをコータノールに
溶解し：（５％〕タノール性塩酸５．５ｍｌを加える。

＋Ｉｉ’　：ｌＪ　シた結晶をｌＪ・ζＩｒｚ　Ｌｌ、
１．タノールから再才１１１品して１１的物の塩酸ｌ急
１１．７ｇを得た。融点２０８〜２１０”Ｃ（ａ　）Ｄ
＝　　３．３°　（ｃ＝１．０．メタノール）ｂＨ，−
フェニルアラニ／−ル３１　、　Ｉ　Ｓｒにアセ）・：
／２：１ｍｌ、　　エタノール１２０ｍ１を加えて溶解
し、次いて酸化白金０．１ｇを加えて常圧ドに１と触還
元する。理論］１１．の水素ノｆスを吸収した後、触媒
を濾去する。σ・ａ液を減月て濃紺ｉして］１的物４０
ｇを得た。　融点６５〜Ｇ　（ｉ　”Ｃ（α）１．）＝
　−５，４゜実施例２ ■、−又はＩ）−フェニルアラニノールと対応するゲト
ン誘導体を用い、実施例１．　ｂ　）と同様に反応・処
理し、必要に応じて酸イブ１加均を／１成さ４ｉで次の
化合物を得た。

Ｎ−（１−１−チルブ１ビル）−Ｌ−フ：Ｉ、ニルアシ
ニ／−ル拳シ！１−ウ酸塩　融点１２ｆ；〜１；（０°
Ｃ（イソプロピルアル；２−ル）〔α）ｌ、＝　−１１
，０”Ｎ−シフ１１１ペンデル−し一ソコ、ニルアノニ
ノール ’　Ｉ’ｌｌｔ　ｌｅａノ＋’：　：　ｍ点　４９〜５
２°Ｃ（ヘキーリ゛ン）〔α）Ｄ＝　−８，７゜ 塩酸塩：融点２１１〜２＋３”Ｃ（−’＋−タノ・−ル
）〔α）Ｄ＝−〇？、３゜ Ｎ−シフＩＩへブヂルーＬ−フ工ニルア°ノニノール 遊離塩ノー＋、゛融点７７〜８０°Ｃ（リグ１１イン）
〔α）Ｄ＝　−１５，８゜ 地酸塩゛融点１５７〜Ｉ６０°Ｃ（イソプロピル）′ル
コール）　　〔α〕コニ−≦１．４’１） Ｎ−イソプ［１ピル−Ｉ）−フェニルアラニノール塩酸
塩　　融点２００〜２０５°Ｃ 実施例？３ Ｎ−シフｊｌ　／＼−トシルーＬ−ノ、１ニル）′ラニ
ノールの製造 １、−フェニルアラニノールとシフ【Ｉへ二トザノ／を
用い、実施例１．ａ）と同様に反応・処理して１−１的
物の塩酸塩を得た。　　ｉ、ｊｌに点２１１〜２１　：
ｌ　”ｃに■、タノール） 実施例４ Ｎ−（４−メヂルベンジル）−Ｉ、−フ、１．ニルアラ
ニノールの製Ｊ告 ■、−フェニルアラニノールｃ１．ｏｉｒを、１、タノ
ール４０１ニＭ　ＰＩ’ｌ’　Ｌ　、４−メヂルベンス
アルデヒト５　、　：ｌ　５；を加え、室温て３０分間
撹（１゛する。次いて、水冷士、撹拌しながら水素化；
１−ウ素ナトリウト２．０ｇを少しずつ加える。添加終
了後、この混合物を室温で１．５時間撹拌する。エタノ
ールを留太し、残ｔｈに希塩酸を加えて酸性にした後、
水酸化り゛トリウｌ、水溶液でアルカリ性にしてり［’
ｌ　ｌ’ｌホルムて抽出する。りｌ’＋口、１、ルノ・
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留太し、
残渣をエタノールから再結晶してＩＩ的物８．９ｇを得
た。融点１２５〜１２７°Ｃ〔α〕。””　　（ｉ、７
゜実施例５ ■、−フェニルアラニ／−ルと対応するアルｉ′ヒト誘
導体を用い、実施例４と同（■：に反応・処理し、必要
に応じて酸イ・１加Ｊ≦Ａを牛成さＵｏた。

なお、ｉ１ｆ！ｌ＋’；品溶媒は、第１番１１の化合物
を除きいずれの場合もエタ／−ルであった。

Ｎ−（４−フル１１−１ベンジル）−１，−フコ、ニル
）′ラニノール塩酸塩　　融点１５：（〜１５５°Ｃ（
イソゾｌ−１ピルアルコール）〔α）１＋＝　−１≦１
．「Ｎ−（４−プ［Ｉモベンジル）−１，−フ：【−ニ
ルフ′シニ／−ル　　融点１２１〜１２：１℃〔α）ｌ
−１＝　−，５，７” Ｎ−（４−メトキシベンジル）−■、−フｉ−二ルアラ
ニ／−ル　　融点８９〜旧℃ 〔α）１）　＝　　Ｇ　、　４゜ Ｎ−（丁３，４−ジメトキシベンジル）−■、−ソ「ニ
ルアラニノール塩酸塩 １、独　八　　１８４〜１８７°Ｃ〔α　）ｐ＝　　−
２０，＋Ｈ。

ｘ−＜ｒ３．４−ノヂレンシ第１・ジベンジル）−■、
−ソ２τ−ニルアラニノール 融！、’（１２７〜＋　２０　”Ｃ（α）１）　＝　　
　ｌｉ　、　ｌｉ　”Ｎ−（α−リ“フヂルメヂル）−
Ｉ、−７，【、ニルアラニノール　　融点８６〜８８．
５°Ｃ〔α）Ｄ＝　−１７，４゜ Ｎ　−、（β−リ“ブチルメチル）　−１，、−フェニ
ルアラニ７−ル　　融点１００〜１０３°Ｃ〔α）、］
＝、、−１３，８゜ 実施例６ Ｎ−イソゾしノビルーＬ−フＪ−ニルアシニ／−ル６０
０ｇを酢ｒ＠：ｒチル４１１に溶解し、これを旧。

−３−アセチルチーｔ　−２−メチルプ１１ピ」ノ酸１
２０ｓｒを酢酸エチル２．９１に溶解した泊ｉ１ｋに加
え、］）−］３−アセデルーｆ−オー２−メチルゾ１ピ
刈ン酸・Ｎ−イソプ１！ビルーＩ、−フ：Ｉ−ニルアラ
ニノール塩１００ｍｇを接種し、冷蔵庫内で・夜装置す
る。析出した結晶をσ・３取してＣｃｒ〕、＝−２８，
１”の粗製塩４８４＋ｒを得た。これを耐酸、］デル３
．３２から再結晶して〔α〕Ｄ−−月５°の１）−３−
アセチルチＡ−２−メチルプＩＩピｌン酸・Ｎ−イソブ
「１ピル−■、−７１ニルアシニノール塩４２（ｉｇを
得た。　　融点１０：（〜１０４°にこに得られた塩４
２（ｉ）Ｈを水４２０１に溶解し、１０％硫酸１．１！
を加え、醋酸上ｆ−ル１りて抽出する・抽出１１ｋを無
水硫酸り゛トリウノ、てＩニジ燥し、酢酸７１デルを留
去して〔α）１）＝　−４５，７°の１〕−で３−アセ
チルチオ−２−メチルブ＋＋ピ」ン酸１！＋０１ｒを得
た。

実施例７ Ｎ−（丁）、４−メチレンジ」！トシベンジル）−■７
−フエニルアラニ７−ル２．１）ｒとＩ）　Ｌ　−３−
アセチルチオ−２−メヂルブ１川ビ詞ン酸１．４ｇを酢
酸：１チル２５１に加熱溶解した後ゆっくり室ｆＡまで
冷却し、更に冷蔵ｌｊ内τ丁（時間放置１°る。

析出した結晶を濾取して〔α）１〕＝　−１（ｉ　、　
２°の粗製塩２．５Ｈを得た。これを約（１倍量の酢酸
エチルから２回再結晶して〔α〕Ｄニー２（ｉ、ｏ’の
１）＝３−）’セチルチオ−２−メチルブ［１ビぢン酸
・Ｎ−（３，４−メチレンジオキ／ペンシル）−■。

−フェニルアラニノール塩１　、１１ｒを得た。

融点９８〜１０ピＣ 実施例８ Ｎ−（４−メト１−ジベンジル）−■、〜フコニルアシ
ニノール２．ｏｌｒとｌ）　１．−３−ア１＝−）ルナ
オー２−メチルブ１ピオン酸１．４ｊｒを耐酸コーヂル
２５１に加熱溶解した後ゆっくり５°Ｃｙｌ：て冷却し
、同温度で数時間放ｉＭ“する。（ｌｉ　ｉｈ　した結
晶をσ２１１ｙして粗製塩１．８ｇを得た。これを酢酸
１．チル１３１から再結晶して〔α〕Ｉ）”’　−２７
，ピの１）−３−アセーヂルヂオー２−メヂルプ１ピ詞
ン酸・Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，−フェニル
アラニノール塩１．（Ｄｒを得た。融点８ｒ：）〜８７
°Ｃ実施例 Ｎ−（４−メチルベンジル）−■、−フ；ｒニルアシニ
ノールＩ　、ｆｊ　ｊｒとｌ）　１．−　ａ−ア・１！
チルチオ−２−メヂルブｒ１ピオン酸１．４ｇを酢酸ｊ
、チル２５１に加熱溶解した後ゆっくり５°Ｃまで冷却
し、同温度で数時間放置する。ＪＲ＋Ｈｔ、た粘１’ｌ
ｌ’ｌを１．９取して粗製塩２．１ｇを得た。これを酢
酸１．デル１５１から再結晶して〔α”Ｉ）＝　−２５
，：ｌ”の１）＝３−アセチルチーｔ　−２−メチルゾ
【Ｉピオン酸−丁’Ｊ−（４−メブ゛ルベンシル）−１
，−フェニルアラニノール塩１．７ｇを得た。融点１０
７〜１１ピＣ実施例１Ｏ Ｎ−イソゾｊＪピルーＬ−フェニルアラニ７−ル１．９
ｇとｌ）　Ｉ、　−３−アセチルチ′Ａ−２−メヂルプ
＋＋ビオ／酸２．２ｇをアセトン２０＋＋１に加熱溶解
した後ゆっくり５℃まで冷却し、同温度で数時間放置す
る。析出した結晶を瀘取して〔α〕、。

＝　−２１１，１の］）−３−アセヂルチＡ　　２−メ
チルゾロピオン酸・Ｎ−イソブ１ピルーＬ−フェニルア
ラニ／−ル塩１　、　Ｃ１ｇヲ１’−１１ｒ：。

融点１０！〜１０２°Ｃ 実施例１１ Ｎ−インブ「１ピル−Ｄ−フ゛ｒ、ニルγシ、＝、　／
　−ル　１．９ｇ　　と　１）■、　　−３３−ア　−
ヒ　ブ・　ル　ブ“　：４−５シ　−　メ　チルプｌ＋
ビーＡノ酸２．７ｇを酢酸ニゲ°ル２２ｍ１に加熱溶解
した後ゆっくり５°Ｃまで冷却し、同ｄ、１１度で数時
間放置する。析出した結晶を渇■取して〔α〕＋３”＋
２７．８″′の！、−３−ア・１！チルｆ・；ｔ　−２
−メグールプ「１ピオン酸・Ｎ−イソプロピル−１）−
フェニルアラニノール塩１．４ｇを得た。

融点１０１〜１０２℃ 母液を３％硫酸、次いで水て洗浄し、無水（〆Ｃ酸リす
リウノ、で乾燥後、釣果ｈ１まで濃縮し、Ｎ−イソプロ
ピル−Ｌ−フェニルアシニ／−ル２．１ｇを加えて冷蔵
庫内で一侠放置する。析出した結晶を濾取して〔α）、
＝　−３０，１″′の１）　−３−アセチ・ルナオー２
−メチルゾ１ピオンｌｍ−Ｎ−イソブｌ°１ピルーＬ−
フェニルアシニノール塩２．２ｇを得た。

実施例１２ １）　Ｉ、　−３−アセチルチオ−２−メチルゾ１ピ刈
ン酸と約０．６倍モルｆｉｌのＮ−置換−Ｌ−ソ、］。

ニルアラニ／−ルを用い、実施例８．！〕と同様に反応
・処理して次の１−を得°た。

１、）　−３−アセヂルグ・オー２−メチルゾロピオン
酸・Ｎ　　（４−フル第１ベンジル）−Ｌ−フェニルア
ラニノール塩　　（（１））、＝　−１！１．１”１）
　−３−アセデルチオ−２−メチルゾ【ｌピオン酸−Ｎ
−＜４−ブロモベンジル）−Ｌ−フ；Ｔ。

ニルアラニノール塩　　〔α）１）＝−Ｈ；、１”１）
−３−アセチルチオ−２−、ｌチルゾ１．１ビオノ酸・
Ｎ−（３，，４−シメト・１−ジベンジル）−■。

−ソ、′１．ニルアラニノール塩　（α）１）＝　　２
１．５”Ｄ　−３３−アセチルチオ−２−メチルブ１″
１ピ」／酸−Ｎ−ベンジルー１７−フ：Ｉ−ニルアラニ
ノール１ｈｌｌ〔α）１）＝　−２１，１＠１）−３−
アセチルチオ−２−メヂルゾＩＩピｌン酸・Ｎ〜（α−
ナフヂルメチル）−Ｌ−フエ墨

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一・般式 （式中、ｒセはイソプロピル基　１−　：ｌｔチルプ「
   １ピル）、（、シクロペンチルＪ、Ｉ：　、　　シクト
   ＼；１−シルＪｋ　、　シフ１１ヘプチルノ、し　４−
   ンルオ１１ベンジルノ、（，４−クロ「１ベンジルＪ１
   ’；、　　４　’−ブ１１モベ／ジル基、４−メチルベ
   ノジルｊ、Ｉ：、。 〕〕１−メトー１．ジベンジル基、３／ｌ−シメｌトシ
   ベンジルノ、（，３，４−メチ１／−′ジ；１トシベン
   ジル基、α−ナフチルメチルＪ、（又はβ−ナフヂルメ
   チルノ、（を意味する。） で表される光学活性Ｎ　−＋７／　ＰＡフエニルアアゾ
   ノール及びその塩類。