JPS5910519A - 抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍効果増強剤に関するものである、 癌治療法については種々の方面から開発が進められてき
ているが、放射線療法についてもその、一つの柱として
治療成績の向」二を図る方法が：１−失されている。こ
のような方法の一つきして、加速された重イオン粒子を
照射したり、πΦ間ｒ−を用いる１段によって物ＢＰ的
線皐分布を向」二させる方法かある。まｔ−１癌腫の中
で最も放射線治療に抵抗する低酸素状態にある癌細胞の
放射線に対する感・＞　４Ｉ＋を低酸素細胞増強剤を利
用して選択的に高めるという而からの開発も進みつつあ
る。さらに別のノＪ自として、他の抗腫瘍因子を利用す
る治療法、たたえは温熱療法あるいは化学療法なととの
イ１（用治療も試みられている。

しか１１、物理的線…分布を向上させる方法では、その
実施に必要な加速器や付属施設の建設に巨額の資金と多
くの熟練した技術者、医師を必要とするし、他の方法に
も正常組織に対する損傷が大きいなとの欠点がｆ・１随
する。たとえば、低酸素細胞増感剤、ミソニダゾールは
神経毒性を有するため人里没りが困難であり、臨床応用
１■能な横変てはそねほと人きな放射線増感効果が期待
できず、しかも１１′畠治療に用いられる低線量域（２
００〜＋　０００　ｒａｄ　）での効果が小さいという
問題点を「ｊするのか実状である。

−ｂ、癌の化学療法の分野において、抗腫瘍剤の多剤併
用療法か次のような目的効果のもとにｆｉなわれている
。

ｌ）アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、アルカロイ
ドの互いに交叉耐性を示さず、作用機序の異なった薬剤
を多種類併用することにより、各種薬剤に対する感受性
の異なる肺病細胞の混在する癌に対して相加的または相
乗的に制癌効果を高めることができる。

２）アトランダムに分裂増殖している癌細胞を攻撃する
ために細胞周期に対する作用点の異なる抗腫瘍剤を併用
することにより、癌細胞の細胞周期の各時期を多角的に
攻撃することができ、癌細胞をより確実に致死に追いや
ることができる。

３）作用機序の全く異なる薬剤ばかりでなく、作用機序
が比較的低ている薬剤を用いることにより、相乗効果を
期待することができる。たとえばＤＮＡ合成に関与して
いる一連の過程をそれぞれブロックする多種類の薬剤を
併用することにより、強い相乗効果を発揮することがで
きる。

４）名種抗１１１Ｆ瘍剤はそれぞれ特徴ある副作用を有
し２ている７、そこ−Ｃ副作用の種類の異なる薬剤をそ
れぞれの副作用の発現をみる限度以下の川Ｍ（（ＪＬ　
ＩＩＩ　Ｌ、副作用の分散を図りながら、制癌作用につ
いては相加的または相乗的効果を期待することかできる
。

このような多剤併用療法によって単独の抗腫瘍剤の使用
では得られなかった効果をおさめることができるように
なってきている。しかし、ここて１１１用される薬剤は
それぞれ単独て抗腫瘍剤として用いられているものＣあ
った。

また、それ自体では抗腫瘍効果を有しない化合物を、抗
腫瘍剤が生体内で分解して不活性化することを防市し、
抗；挿瘍剤の効果を増強する目的て抗１１ｉＴｉ瘍削と
併用する方法も種々試みられている。

にとえば、ｌ　β−Ｄ−アラヒ゛ノフラノンルントノン
（以下ｌ　ａｒａ　Ｃ、，１と略称する）にシチジンま
Ｉ、：は・″ノリジンをＩＩＩ川する方法（特開昭５５
−２４１５０号公報）、ンチジンデアミナーゼ阻害剤で
あるテトラヒドロウリジンを併用する方法（キャンサ−
・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　１７ｅｓｅａｒｃｈ）　Ｖ
Ｏｌ、　８０ｐ２１６６〜２１？２（１９７０））、さ
らに５−フルオロウラシル（以Ｆ、１５−Ｆｔ］と略称
する）およびその誘導体に対してウラノル、ント７゛１ シン、チミン、オロント酸、５−ｓｌｃＩモウランル、
５−ヨードウラシル、１−アセデルウラシル、１−（２
−テトラヒドロフリル）−ウラノル、３−ベンゾイルウ
ラシル、１−７クロヘキノカルバモイルウランル、１−
ｎ−ヘキノカルバモイルウラフ゛１ シル、ウリジン、２′−デオキシウリジン、５−１１０
モー２′−デオキシウリジン、／チジ／、２′−デオキ
シシチジンなどのピリミジン類を併用する方法が知られ
ている。

また一方、放射線医学分野で、低酸素状態にある放射線
抵抗性の癌細胞が静止期にあり、静止期の細胞において
特に著しく潜在的致死的損傷からの回復機能（ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌｌｙ　Ｌｅｔｈａｌ　ｌ）ａｍａｇｅ　Ｒｅ
ｐａｉｒ。

以下１’　Ｐ　Ｌ　Ｄ　ＲＪと相称する。）か発現する
現象が認められている。このような癌細胞のＰＬＤＲを
阻害することによって放射線の治療効果を増大さｌるこ
とかできる。

癌細胞のＩ）　Ｌ　Ｉ）　Ｒ現象は、放射線医学分野た
けＣＩＩく、フレオフイノンや５−　Ｆ　Ｕなとの化学
療ｌ去Δす１こＪ、るｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｌこおいて
も認められている（／ヤ　ナル　オブ　サ　ナノヨナル
　キャン勺イ　　７　７．　　ｆ　　（−１コ−ト　　
（、Ｊｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆ　　　ｔｈｅＮａｌｉｏ
ｎａｌ　（、、ａｌｌＣｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　）
　Ｖｏｌ、　５０　、Ｎａ　２、Ｉ）　５２９〜５３３
（１９７３））。したがって癌細胞の（ｌａ＋ｎａｇｅ
　　からの修復を阻害する薬剤は、ｈｋ射線のみならＪ
化学療法剤の抗腫瘍効果を増強させ・）る。

本発明前は、かかる現状に鑑み、低毒性でかつより安定
なｌ）　Ｌ　Ｉ）　Ｒ阻害活性を有する放射線増感＾り
を得るへく鋭意研究を重ねてきた。その結果、ｌ　、（
ｊ−アラビノフラノノルアデニン−５′−アル↑、ルも
しくはアルケニルりん酸（以下、ｊａｒａＡ　Ｍ　Ｐア
ルキルもしくはアルケニル−１と略称する）かＰ　Ｌ　
Ｄ　Ｒ１ｉＪｌ害活性を有し、すくれた放射線増感作用
をｆｌすることを発見した。そして、さらにこＡＩらａ
ｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐアルキルもしくはアルケニルは化学療
法剤による悪性腫瘍の治療においてもすくれた抗腫瘍効
果増強作用を発揮することを知見し、本発明を完成した
ものである。すなわち、本発明は、放射線および７／ま
たは抗腫瘍剤による悪性腫瘍の治療の場においてこれら
の抗腫瘍効果を増強するために使用される薬剤を提供す
るものである。

本発明薬剤の作用機作は必ずしも完全に解明されてはい
ないか、放射線あるいは化学療法剤によるｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ　ニよって引き起されるＰＬＤＲなとの癌細胞内
の核酸代謝の変化（たとえばＤＮＡの損傷の修復）に作
用（たとえば阻害作用）することにより、放射線あるい
は化学療法剤の抗腫瘍効果を増強する薬物と考えられる
。

本発明は、ａｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐアルキルもしくはアルケ
ニルまたはそれらの薬学的に許容される塩の一挿具」−
を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤、またはａｒａ　Ａ
　Ｍ　Ｐアルキルもしくはアルケニルまたはそれらの薬
学的に許容される塩と抗腫瘍剤とを配合してなる医薬組
成物に関するものである。

本発明薬剤の活性成分であるａｒａＡＭＰアルキルもし
くはアルケニルは次の一般式で表わされる。

す１１ 該式中、Ｒはアルキル基もしくはアルケニル基ヲ示す。

さらに具体的に化合物乞を例示すれば、ａｒａ　Ａ　Ｍ
　Ｐメチル、ａｒａＡＭＰエチル、ａｒａＡＭＰブ「Ｊ
ビル、ａｒａＡＭＰブチル、ａｒａＡＭＰペンチル、ａ
ｒＲＡＭＰヘキンル、ａｒａＡＭＰへブチル、ａｒａ　
Ａ　Ｍ　Ｉ）オクチル、ａｒａＡＭＰノニル、ａｒａＡ
ＭＰデｌ／　／ｌ／、ａｒａ　ＡＭ　Ｐ　ウ７デンル、
ａｒａＡＭＰラウ「１イル、ａｒａＡＭＰトリデノル、
ａｒａＡＭＰテトラゾ７ｒし、ａｒａＡＭＰペンタデン
／Ｌｌ、ａｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐセチル、ａｒｒ＋ＡＭＰヘ
プタデシル、ａｒａＡＭＰス子アリル、ａｒａＡＭＰｚ
イコシル、ａｒａＡＭＰトリコンル、ａｒａＡＭＰオレ
イル、ａｒａＡＭＰリルイルなとが例示できる。その薬
学的に許容される塩としては、たとえはリチウム、ナト
リウム、される。

ａｒａＡＭＰアルキルもしくはアルケニルは、ａｒａＡ
ＭＰとアルキルモジ＜ハアルケニルアルコールとを有機
溶媒中て縮合反応させる方法により調製することかでき
る。

本発明薬剤のう〜ちａｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐアルキルもしく
はアルケニルは、放射線療法または抗腫瘍剤療法の適用
対象となる悪性腫瘍の治療の場において、これらの治療
処置と併行して抗腫瘍効果を高める目的をもって使用さ
れる。

放射線療法の治療効果を高める１」的で本発明薬剤を放
射線増感剤として使用する場合には、放射線療法におけ
る放射線の照射部もしくは照射後に投−リする。放射線
療法自体に関しては特に特別な方法、条件を採用する必
要はなく、一般の放射線療法技術をそのまま適用すれば
よい。本発明薬剤のａｌ用により、従来より低線量域で
の放射線療法ｈ・ｉｉＪ能とＩＳすだ２．なお、放射線
照射の線源としては、ノーとえばＸ線、リニアツク高エ
ネルギーＸ線。

へ　夕１　ｒｒ　７３２　ＭｅＶ電ｒ線、６０ＧＯｒ線
なと一般線源でよい、。

抗１１１１’ｌ瘍剤による化学療法番こおける抗腫瘍効
果を増強する］１的て使用する場合には、抗腫瘍剤の没
１ノと同時、あるいはその前後に没Ｊｊする。本発明薬
剤による効宋増強対象とされる抗腫瘍剤としては、放射
線類似作用物質をはじめとして、その薬＾り処理後に癌
細胞にＰ　Ｌ　Ｄ　Ｒなとの修復現象なとうる核酸代謝
の変化を生起させうるものか例示される。たとえば、代
謝拮抗剤として、メントレキレ　ト、６　メルカプトプ
リン、５−ＦＵおよびその誘Ｊり体（５フルオロウリジ
ン、５−フル第１２′　　デオキシチミジン、Ｉ−／）
−■〕−アラビノフラノフルー５　フルオロシトシン、
１−（２−テＩ・ラヒドロフリルｌ−５−Ｆ　Ｕ　（以
下、ＥＦ１’２０７１と略称する）、１−（ｎ−ヘキシ
ルカルバモイルｌ　　５　　ＦＵ、１−エトキノメチル
−５−ＦＬＩ、１−　工）　＋　ソｈ　ルホ＝　ルー　
５−’ｉ；　［Ｊ。

よびその誘導体（サイクロンチジン、Ｎ４−バルミトイ
ルａｒａ　Ｃ、Ｎ’　−ｘテアｏイルａｒａ　Ｃ，１Ｉ
Ｊ４−　ヘヘノイルａｒａＣ＋ａｒａＣ−５′−りん酸
ステアリルエフ、　７−／Ｌ／、ａｒａ　Ｃ−５’　−
リん酸オレイルエステルなと）など、抗腫瘍性抗生物質
として、プレオマイシン、ネオカルチノスタチン、アン
トラサイクリン系抗生物質（ダウノマイシン、アドリア
マイシン、アクランノマインンなと）なと、アルキル化
剤として、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＭＣＣＮＵ
なとのニトロソウレア、８’　−〔３−（２−１０ロエ
ヂル）−８−二ｉ・ロソウレイ１’）−３′−デオキシ
チミジン、８’−（８−メチル−３−ニトロソウレイド
）−３′−デオキソチミジンなとが挙げられる。抗腫瘍
剤の没り方法、没り量は、本発明薬剤の併用にあたって
特に特殊な条件を設定する必要はなく、それぞれの薬剤
における最適条件を適宜に採用すればよい。

また、本発明薬剤のうち抗腫瘍剤と、ａｒａ　Ａ　Ｍ　
Ｐアル４ルもしくはアルケニルとの配合剤の場合は、前
記の抗腫瘍剤の一挿具」二とａｒａＡＭＰアルキル（）
シ＜はアルケニルの−・種以上とを各成分の種類応］７
Ｃ適信の比率て配合Ｉ７て調製することかできる１、 本発明薬剤の投Ｉｊｂ法は一般の全身投ｊｊ法もしくは
局所投′Ｊ法によればよい。薬剤の投’４　Ｊ、Ｆ−位
形傅と１．では治療目的、投憧方法に応して各種の形態
を選択することがてきる。たとえば全身投与法に使用す
る形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒＾す、液剤等
の経１１剤形態、注射剤、串刺等の非経１１剤形態なと
、局所没り、法用形態としては、徐＋ｊＱ　Ｍカプセル
剤、軟膏剤、注射剤等の形態に製剤化することかできる
。かかる投す単位形態に成形１゛るに際しては、押体と
して薬学分野で使用されうるものを選択し、公知の調剤
手段に従って調製ｄ゛ればよい。また、本発明の目的に
適合する種々の調剤１．の１大も加えうる。

本発明薬剤のａｒａＡＭＰアルキルもしくはアルケニル
のＩ　ＩＮ当りの投与紙はその種類によって多少相違す
るが、基礎効力実験から、一般的にはたとえば経１１剤
では１日当り２０−８０００　ｍＦＩ、注射剤では０．
５−５００　ｒｑｔ、串刺ては２０−２０００ｍｇであ
るのが望ましい。最適有効…は、放射線の種類、照射線
量、抗腫瘍剤の種類、投与量、病状、患部なと化応して
医師の判断により決定されるべきである。

次に本発明薬剤の薬理効果を放射線増感効果試験および
抗腫瘍剤効果増強効果試験のデータをもって示す。

試験例　１　マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感
効果 ＣＢ　）１　／　Ｈｅ５ｔｏｎ　　系マウスの右大腿皮
内にＳＱ＋を畳 腫瘍を移植し、腫瘍の大きさが５〜１０朋直履になった
ものについでリニアツクｌ　ＯＭｅＶ　Ｘ線を１５００
　ｒａｄ局所照射し、照射後被験化合物をｔ００Ｗｖ／
＆りあて腹腔内に投与した。

の平均腫瘍直径との比から直径比を算出した。次に直径
比を°乗して平均腫瘍体積比を求めた。

−Ｊｊ、照口τｊ屯独群については線量を１５００ｒａ
ｄ、２００　Ｑ　ｒａｒｌ、２５００　ｒａｄに変えて
それぞれ同様に平均腫瘍体積比を求めた。照射線量とそ
の群の宇均胛瘍体積比をグラフ上にプロットし、得られ
た線用　効果検量線を用いて併用群の効果をＸ綿線ｎ１
換ｐし、そのＸ線換算線用と＋　５００　ｒａｄとの比
から増感比を求めた。

以Ｌ　ｏ）Ｌ’ｒ　宋を第１表に示したか、被験化合物
はそれ自体１００　ｍａｌ　／’に９．１回設−！ｊて
はＳＱ、の癌増殖にＴ１行な抑制効果を示さないが、１
５００ｒａｄのＸ線照射とイ）１川することにより明ら
かな増感効果　を　示　し２　ｌこ　。

第１表 試験例　２ Ｃ８Ｈ／　Ｈｅ５ｔｏｎ　　系雄７　ウニｘ　ｔＤ　有
人Ｈ皮内＋Ｃ３Ｑｌ腫瘍を移植し、腫瘍の大きさか５〜
８朋直径になったものにＡＣＮＵを１２ｒｎｇ／にり腹
腔内設〜し、１時間後に被験化合物を’ａ２ｍｆｌ／ｋ
ｔ；／あて腹腔内役勾した。この処置を１１１１回５０
連続して行い、処置開始後２１日口の腫瘍の大きさを測
った。

その結果は第２表のとおりてあった。

製造例　、Ｉ Ｎ６．０２’、　０８’　　Ｉ・’）　７　セｆ　ルａ
ｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐ　１０ミｌノモルのピリジノ溶液８０
　Ｎ／に１１−ブタノ　−ルを２０ミリモルを加えて溶
解させた後、トンルクロライド２０ミリモルを加えて反
応させた。

合成液に水酸化アンモニウム２０　ｙｎ（を加えて脱ア
セチル化１２、濃縮した後、水で２ｅとして強塩）−１
ｔ’＋アニＡン交換樹脂、ダウエックスｌＸ５（ギ酸型
）　２００　肩／カラムに吸着させ、００２Ｎギ酸およ
び０．５Ｎギ酸で溶出した。目的化合物の両分を合わゼ
で濃縮し、これにアセトンを添加して析出りに沈澱を集
め、これを水に溶解させて濃縮後、出びアセトンを添加
して沈澱を析出させた。このｉｔ＃にエタノ　−ルを加
えて加熱撹拌し、冷却後濾過１、乾燥Ｌ゛（ｈｒａＡ　
Ｍ　Ｐブチル１．６　ｇを得た。

融点　１７８°Ｃ（分解） 紫外部吸収 Ｅ：、、：’　　（２５９ｌ１ｌ１１、ｐＨ７，０）　
８６７０Ｄ２５０／！２６０　　０．　８０ （’）　Ｄ　２８９／’ｌ！６０　−　０．　１３製造
例　２ Ｎ６．　０２′、　Ｏ”′−トＩＪ　７セチ／Ｌｒａｒ
ａ　ＡＭＰ　１０ミリモルのピリジン溶液８０　ｙｎｉ
にｎ　−Ａクツノール２０ミ９ ド２０ミ９ 合成液に水とクロロホルムを加えて撹拌した後、分岐シ
、クロロホルム溶液に水酸化アンモニウムを加えて脱ア
セチル化し、濃縮後水およびクロロホルム、を加えて水
層に分取し、水層を濃縮して析出した沈澱を濾取した。

この沈澱を水に溶解させて、ｐＨ酸性にして沈澱化し、
この沈澱にエタノ−　ルを加えて撹拌した後、洩過し、
乾燥してａｒａＡＭＰオクチル０．６９を得た。

融点　１８５°Ｃ（分解） 紫外部吸収 １％ Ｅｌ，　（　２　５　９　ｎｍ、吐７．　０　）　８　
０　５０　Ｄ　２５０／２６０　””　　０・　７８０
　Ｄ　２８０／２６０　”　　Ｏ・　１５実施例　３ Ｎ６．　０２’，　０８’−トリアセチルａｒａＡＭＰ
１０ミリモルのヒリン７　溶１ｆｆｌ　３０　ｍｌにス
テアリルアルコール２０ミリモルを加えて溶解させた後
、トノルクロライｌ’　２　（ｌ　ミリモルを加えて反
応させた。

合成液に水およびクロロボルムを加えて撹拌し、’／　
０１１十ルム層を分取し、これに水酸化アノモニ・λＩ
、を加えて脱アセチル化し、た。反応液に水を加えて抽
出り、、　＋　ｌ！　酸性にして生した沈澱を傾瀉（２
て分離し、これにエタノールを加えて撹拌し、濾取した
。この沈澱を水に中和溶解さゼ、＋ＴＧび酸性ｃ　／ｌ
；耐化（１、濾取し、水およびエタノールで洗滌し、濾
取して乾燥し、ａｒａＡＭＰステアリル２１ＬＪを得た
。

融点　１８０８Ｃ（分解） 紫外部吸収 １％ Ｅ、、　（２５９冊、ｐＬ（７，０１２１７０１）　２
５０／２６０−０．８０ （月）　２８（１／２Ｆｉ０　　０．２７処ｌｊ例　１ ａｒａＡＭＰステアリル１００　ｍ９ 党 乳−１７０ｍｇ ステアリン酸マグオノウム　　　　３＃＋１結晶セルロ
ース　　　　　　　　　５７　ｍｇｌカプセル当り　　
　　３　ａ　ｏ　ｍｙ」−記配合割合でカプセル剤を調
製する。

処方例　２ ａｒａＡＭＰ７．テ７リルＩ　ＯＯ”Ｆ！乳糖　　　　
　　　　　　　　　＋　ｏ　ｏ　ｍｑステアリン酸マク
オノウム　　　　２　ｍｇタルク　　　　　　　　　　
　　　　３　ｍｇヒドロキンブロビルメヂルセルロース
　　　１０ｍｇ１錠当り　　　　　　　　２１５　ｍｆ
ｌ上記配合割合で錠剤を調製する。

処方例　３ ａｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐ　スｆ　７リル５００　ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　２４０　ｍｇコツースターチ　
　　　　　　　２５０　ｍＦＩヒドロキノプロピルメチ
ルセルロース　　　ｌＱｍｇ１包当り　　　　　　　１
０００１ｎｆｌ」二記配合割合で顆粒剤を調製する。

処方例　４ ａｒａ　Ａ　Ｍ　Ｐブ４−　ルｌ　Ｑ　Ｑ　ｍｇ１リス
アミノメタン２２０ｍｇ ２１ｒＡ４川蒸溜水　　　　　適　量 １アンプル当り　　　ｌＯＭｆ １記配合割合で注射剤を調製する。

処方例　５ ａｒａＡＭＰスｆ７す７１／　　　　５００　ｍｇウイ
テンブソ−ルＷ−３５１５００ｍｇ１個当り　　　　　
　２０００１４１１１・記配合割合で生薬を調製する。

処方例　６ ａｒａ　Ａ　Ｍ　Ｉ）ブーｆ−ル５０　ｍＦＩＡ　ＣＮ
　Ｕ　　　　　　　　　　　　５０　ｒｑｔ炭酸ナトリ
ウム　　　　　　４４０　ｍＦＩ水酸化すトす・クム　
　　　　　　ｓ５ｍｇｔ１射川蒸溜水　用　　　　　適
　は ｌアンプル当り　　　　　　１０所ｆ 上期配合割合てｄ、射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）　一般式 を式中、Ｒはアルキル基もしくはアルケニル基を小４゜
   １て表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラノ／ルアデニ
   ン　５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸またはそ
   の薬学的に許容される塩の１挿具１を活ｔ’ｌ成分とし
   て含有してなる抗腫瘍効果増強剤。 ２）一般式 〔式中、Ｒはアルキル基もしくはアルケニル基を示す。 〕で表わされる１−β−Ｄ−アラヒノフランルアデニン
   −５′−アルキルもシ＜はアルケニルりん酸またはその
   薬学的に許容される塩の１挿具−上と抗腫瘍剤とを配合
   してなる医薬組成物。