JPH1180127A - アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体、その製造方法及び、農薬並びに、医薬としての利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導
体、その製造方法及び、農薬並びに、医薬を提供する。 【解決手段】 化１の式（１）のアゾリルメチルビシク
ロヘキサノール誘導体は、新規化合物であって、農園芸
用殺菌剤のような農薬の有効成分及び、抗真菌剤あるい
は抗アロマタ−ゼ剤のような医薬の有効成分として利用
できる。（式中、X は、ハロゲン原子、 C1 〜 C5 アル
キル基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基または
ニトロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を示す。ｎが2 以
上の時には、X は、同一であっても相異なっていてもよ
い。A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキ
ル基を示す。） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬・医薬の有効成分
として利用できる、新規なアゾール誘導体に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】従来、環境汚染や薬剤耐性を回避する観
点から、新規な殺菌性化合物に対する要望が高まってい
る。他方、化３の式（１）のアゾリルメチルビシクロヘ
キサノール誘導体について報告する文献は知られていな
い。従って、その有用性についても検討されていなかっ
た。（式中、X は、ハロゲン原子、 C1〜 C5アルキル
基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基またはニト
ロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を示す。ｎが2 以上の
時には、X は、同一であっても相異なっていてもよい。
A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基
を示す。）

【化３】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者ら
は、上記式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノー
ル誘導体、その製造方法、農薬・医薬としての利用方法
を提供することを課題とした。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アゾリル
メチルビシクロヘキサノール誘導体（１）またはその塩
を合成し、この化合物が、農薬や医薬の有効成分として
有用であることを見いだし本発明を完成するに至った。

【０００５】本発明は次の構成上の特徴を有する。第１
の発明は、化４の式（１）のアゾリルメチルビシクロヘ
キサノール誘導体に関する。（式中、X は、ハロゲン原
子、C1 〜C5 アルキル基、ハロアルキル基、フェニル
基、シアノ基またはニトロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整
数を示す。ｎが2 以上の時には、X は、同一であっても
相異なっていてもよい。A は、CHまたはN を示す。Ｒ
は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を示す。）

【化４】

【０００６】第２の発明は、上記式（１）のアゾリルメ
チルビシクロヘキサノール誘導体またはその塩を有効成
分とする農園芸用殺菌剤に関する。

【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）にお
いて、X はハロゲン、C1〜C5アルキル、C1〜C4ハロアル
キル、フェニル、シアノまたはニトロを示し、フッ素、
塩素、臭素、フェニル、メチル、１，１−ジメチルエチ
ル、トリフルオロメチルを例示することができる。な
お、X の定義中、ハロアルキルとは、アルキルの1 個以
上の水素がハロゲンで置換していることを示す。n は 0
〜 5の整数を示す。好ましいn は、 0〜 2の整数であ
る。n が2 以上の時には、X は同一でも相異なっていて
もよい。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を示す。メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イ
ソプロピル基（1-メチルエチル基に同じ）、2-メチルプ
ロピル基、3-メチルブチル基を例示することができる。

【０００８】アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導
体（１）の具体例として、表１の第１表に示すものをあ
げることができる。

【表１】

【０００９】上記の第１表及び、実施例における化合物
番号の記載方法は、例えば、化合物（１−１）は、式
（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体
（１）に含まれる具体的化合物の１種類を示す。同じよ
うに、実施例の製造例１における原料化合物、ビシクロ
ヘキサン−ケト化合物（６−１）は、式（６）のビシク
ロヘキサン−ケト化合物に含まれる具体的化合物の１種
類を示す。すなわち、各々の化学式の化合物の個々の具
体的化合物を示す場合には、化学式の番号を幹番号にし
て、化合物（幹番号−枝番号）のように記載して、それ
ら個々の具体的化合物を区別するように記載している。

【００１０】式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサ
ノール誘導体は、次のようにして製造することができ
る。すなわち、化５の反応式中、式（２）のシクロペン
タン−ケトカルボン酸エステル誘導体（例えば、特開平
１−９３５７４記載の方法で調製できる）を、ハロゲン
化して、式（３）のハロシクロペンタン−ケトカルボン
酸エステル誘導体を得る。以下、この工程をハロゲン化
反応と記載する。次に脱ハロゲン化水素を行い、エンド
型オレフィン化合物である、式（４）のシクロペンテン
−ケトカルボン酸エステル誘導体を得る。以下、この工
程を脱ハロゲン化水素反応と記載する。次に、シクロペ
ンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４）のエンド
型オレフィンのシクロプロパン化を行い、式（５）のビ
シクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体を得
る。以下、この工程をシクロプロパン化反応と記載す
る。続いて、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステ
ル誘導体（５）を加水分解・脱炭酸して、式（６）のビ
シクロヘキサン−ケト化合物を得る。以下、この工程を
加水分解・脱炭酸反応と記載する。（式中、X 、n 及
び、Ｒは、上記と同じ定義内容を示す。Z は、ハロゲン
原子を示す。Y は、C1〜C6アルキル基を示す。）

【化５】

【００１１】ついで、化６の反応式中、このビシクロヘ
キサン−ケト化合物（６）を、アゾリルメチル化反応し
て、式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘
導体を得る。以下、この工程をアゾリルメチル化反応と
記載する。（式中、X 、n 、A 及び、Ｒは、上記と同じ
定義内容を示す。）

【化６】

【００１２】シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル
誘導体（４）は、化７の反応式中、ハロシクロペンタン
−ケトカルボン酸エステル誘導体（３）の脱ハロゲン化
反応の際に、副生するエキソ型オレフィン化合物であ
る、式（８）のベンジリデンシクロペンタン−ケトカル
ボン酸エステル誘導体の異性化反応によっても得られ
る。（式中、X 、n 、Ｒ及び、Y は、上記と同じ定義内
容を示す。）

【化７】

【００１３】ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）は、
化８の反応式中、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エ
ステル誘導体（５）の加水分解・脱炭酸反応の際に、シ
クロプロパン環の開裂で出来る式（７）のハロメチルシ
クロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体の閉環反
応でも得られる。（式中、X 、n 、Ｒ及び、Y は、上記
と同じ定義内容を示す。Z¹は、ハロゲン原子を示す。）

【化８】

【００１４】本明細書に記載の反応は、「ハロゲン化反
応」、「脱ハロゲン化水素反応」、「シクロプロパン化
反応」、「加水分解・脱炭酸反応」、「アゾリルメチル
化反応」、「開環反応」、「閉環反応」および「異性化
反応」等のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体
（１）を合成する反応からなっている。これらの反応で
溶媒の使用が好ましい時に用いられる溶媒として、下記
のものを例示し得る。 水。 酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類。 ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素
類。 塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類。 メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタ
ノール等の低級アルコール類。 ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類。 Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドンなどのアミド類 アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類 アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど
のケトン類 ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンなどの
含硫黄化合物。

【００１５】また、本発明の製造方法では、上述の希釈
剤に加えて塩基または酸の共存下に反応を行なうことも
ある。ここで用いる塩基としては下記のものを例示し得
る。 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸
塩。 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の
水酸化物。 ナトリウムメトキド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシド。 水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムな
どのアルカリ金属水素化合物。 ｎ−ブチルリチウム等のアルカリ金属の有機金属化合
物。 ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属
類。 リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド
類。 トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下におい
て、略称のＤＢＵを使用する）等の有機アミン類。 酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等
の無機酸、ギ酸、酢酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ロジウ
ム等のルイス酸を例示し得る。ハロゲン化試薬として
は、塩素、臭素、沃素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ
−ブロモスクシンイミド、スルフリルクロリドを例示で
きる。

【００１６】次に本明細書に記載の個々の反応について
説明する。 「ハロゲン化反応」シクロペンタン−ケトカルボン酸エ
ステル誘導体（２）を上記の希釈溶媒液中、ハロゲン化
試薬を用いてハロゲン化を行い、ハロシクロペンタン−
ケトカルボン酸エステル誘導体（３）を得る。化合物
（２）を含めて、化学式中にC1〜C6アルキル基であるY
を有する化合物において、Y は、好ましくは、C1〜C4ア
ルキル基であり、メチル基を例示することができる。反
応温度と反応時間に関しては、０℃から１５０℃、好ま
しくは室温から１００℃を反応温度にして、１時間から
２４時間程反応させることにより目的物を得ることが出
来る。 「脱ハロゲン化水素反応」ハロシクロペンタン−ケトカ
ルボン酸エステル誘導体（３）を上記の希釈溶媒液（例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩化リチウ
ムもしくは、臭化リチウムのような脱ハロゲン化水素試
薬と反応させ、シクロペンテン−ケトカルボン酸エステ
ル誘導体（４）を得る。反応温度と反応時間に関して
は、室温から２００℃、好ましくは室温から１００℃を
反応温度にして、１時間から２４時間程反応させること
により目的物を得ることが出来る。 「シクロプロパン化反応」シクロペンテン−ケトカルボ
ン酸エステル誘導体（４）を上記の希釈溶媒液中、ジメ
チルスルホキソニウムメチリドなどのイリドと反応さ
せ、シクロプロパン化を行い、ビシクロヘキサン−ケト
カルボン酸エステル誘導体（５）を得る。反応温度と反
応時間に関しては、室温から200 ℃、好ましくは室温か
ら130 ℃を反応温度にして、３０分から１０時間程反応
させることにより目的物を得ることが出来る。

【００１７】「加水分解・脱炭酸反応」ビシクロヘキサ
ン−ケトカルボン酸エステル誘導体（５）の加水分解・
脱炭酸反応を、上記の希釈溶媒中、塩基性条件下で行
い、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）を得ることが
出来る。塩基としてアルカリ金属塩基、好ましくは、水
酸化ナトリウムや水酸化カリウムを使用する。この時の
反応温度は、５０℃から還流点、好ましくは８０℃から
還流点である。塩基性条件下での反応時間は、１０時間
から１０日間の範囲であって、攪拌下に反応を行うこと
がより好ましい。 「アゾリルメチル化反応」ビシクロヘキサン−ケト化合
物（６）と、例えば、特開平１−３０１６６４記載の方
法で、上記の無水系の希釈溶媒中で、１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールもしくは、１Ｈ−イミダゾールとを塩基
の存在下（好ましくは、アゾールをナトリウム塩として
使用）、ジメチルスルホキソニウムメチリドなどのイリ
ドを反応させることにより、目的物であるアゾリルメチ
ルビシクロヘキサノール誘導体（１）を得ることができ
る。反応温度と反応時間に関しては、０℃から還流点、
好ましくは室温から還流点を反応温度にして、１時間か
ら２４時間程反応させることにより目的物を得ることが
出来る。

【００１８】「開環反応」ビシクロヘキサン−ケトカル
ボン酸エステル誘導体（５）を、上記の水あるいは酢酸
などの希釈溶媒中、ハロゲン化水素を反応させることに
より、シクロプロパン環が開環したハロメチルシクロペ
ンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（７）が得られ
る。化合物（７）において、Z¹は、ハロゲン原子を示
し、好ましくは、臭素原子を示す。反応温度と反応時間
に関しては、０℃から還流点、好ましくは室温から還流
点を反応温度にして、１時間から２４時間程反応させる
ことにより目的物を得ることが出来る。 「閉環反応」ハロメチルシクロペンタン−ケトカルボン
酸エステル誘導体（７）を、上記の希釈溶媒中、水素化
ナトリウムなどの塩基性化合物を反応させることによ
り、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）が得られる。
反応温度と反応時間に関しては、０℃から還流点、好ま
しくは室温から還流点を反応温度にして、１時間から２
４時間程反応させることにより目的物を得ることが出来
る。

【００１９】「異性化反応」ハロシクロペンタン−ケト
カルボン酸エステル誘導体（３）の脱ハロゲン化水素反
応では、エンド型オレフィン化合物である、シクロペン
テン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４）とともに、
エキソ型オレフィン化合物である、ベンジリデンシクロ
ペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（８）を副生
する。上記の希釈溶媒中、ベンジリデンシクロペンタン
−ケトカルボン酸エステル誘導体（８）を塩化ロジウム
等を異性化触媒に用いて異性化反応させることにより、
シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４）
を得ることが出来る。反応温度と反応時間に関しては、
０℃から還流点、好ましくは室温から還流点を反応温度
にして、１時間から２４時間程反応させることにより目
的物を得ることが出来る。

【００２０】本明細書に記載の「ハロゲン化反応」、
「脱ハロゲン化水素反応」、「シクロプロパン化反
応」、「加水分解・脱炭酸反応」、「アゾリルメチル化
反応」、「開環反応」、「環化反応」および「異性化反
応」の生成物を単離する場合には、通常用いられる化学
操作、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、その他の方法を単独で、あるいは、これらの方法を
適宣組み合わせて使用することができる。

【００２１】アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導
体（１）は、１，２，４−トリアゾリル基もしくは、イ
ミダゾリル基を有するので、無機酸、有機酸の酸付加塩
や、金属錯体を形成する。したがって、アゾリルメチル
ビシクロヘキサノール誘導体（１）は、酸付加塩や金属
錯体の一部として、農薬や医薬の有効成分として使用す
ることもできる。アゾリルメチルビシクロヘキサノール
誘導体（１）には、少なくとも１個の不斉炭素が存在す
る。したがって、これらの光学異性体の少なくとも１種
類を農薬や医薬の有効成分として使用することができ
る。化合物（１）の幾何異性体についても、これらの少
なくとも１種類を農薬や医薬の有効成分として使用する
ことができる。

【００２２】本発明化合物を農薬の有効成分として使用
する場合には、そのまま使用することもできるが、通常
は製剤補助剤とともに、粉剤、水和剤、粒剤、乳剤など
の種々の形態に製剤して使用する。このとき製剤中に、
１種または２種以上の本発明化合物が０．１〜９５重量
％、好ましくは０．５〜９０重量％、より好ましくは２
〜７０重量％含まれるように製剤する。製剤補助剤とし
て使用する担体、希釈剤、界面活性剤を例示すれば、固
体担体として、タルク、カオリン、ベントナイト、珪藻
土、ホワイトカーボン、クレーなど。液体希釈剤とし
て、水、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、シクロ
ヘキサン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、アルコールなど。界面活性剤は
その効果により使いわけるのがよく、乳化剤として、ポ
リオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレートなど。分散剤とし
て、リグニンスルホン酸塩、ジブチルナフタリンスルホ
ン酸塩など、湿潤剤として、アルキルスルホン酸塩、ア
ルキルフェニルスルホン酸塩など、をあげることができ
る。

【００２３】上記製剤には、そのまま使用するものと水
等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用するものとがあ
る。希釈して使用する時の本発明化合物の濃度は０．０
０１〜１．０％の範囲が望ましい。また、本発明化合物
の使用量は畑、田、果樹園、温室などの農園芸用地１ha
あたり、２０〜５０００g 、より好ましくは５０〜１０
００g である。これらの使用濃度および使用量は剤形、
使用時期、使用方法、使用場所、対象作物等によっても
異なるため、上記の範囲にこだわることなく増減するこ
とは勿論可能である。さらに、本発明化合物は他の有効
成分、例えば、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤と組
み合わせて使用することもできる。

【００２４】次に、本発明化合物を医薬の有効成分とし
て使用する場合について記載する。この場合にも、その
まま使用することもできるが、通常は、製剤補助剤とと
もに、錠剤、丸剤、粉剤、エリキシル剤、乳剤、液剤、
シロップ剤、懸濁剤、噴霧剤、軟膏、ゼラチン軟カプセ
ル、ゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液および滅
菌包装粉剤などの種々の形態に製剤して使用する。

【００２５】適当な担体または希釈剤としては、例え
ば、乳糖、デキストロース、シュクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、ケイ
酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レート、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、オキ
シ安息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、
ステアリン酸マグネシウムおよび水を挙げることができ
る。また、製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、
防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよい。

【００２６】医薬品として使用の際には、経口投与の場
合は、本化合物を担体および希釈剤と混合して粉剤また
は散剤としたり、錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセル
に充填したりすることができる。あるいは、これらの混
合物をブドウ糖水溶液、等張性食塩水または滅菌水等の
液体に溶解し、静脈投与または注射してもよい。

【００２７】本発明化合物を、例えば抗真菌剤あるいは
抗アロマタ−ゼ剤として使用する場合は、剤形中に本化
合物を０．０１〜５００mg、より好ましくは０．１〜３
００mgの量で含有させて使用することができるので、投
与単位剤形に製剤化することが好ましい。本化合物は広
範な用量域で有効である。例えば１日当たり投与量は通
常０．００５〜１００mg／kgの範囲内である。ヒト成人
に対する治療時には約０．１〜４０mg／kgを１回で、ま
たは分割投与するとよい。しかしながら、実際の投与量
は個々の患者の年齢、症状の重篤度、並びに投与経路等
に照らして医師が決定するので、上記の用量域範囲を越
えることもあるが、この場合も本発明の範囲内に含まれ
る。

【００２８】

【実施例】以下、製造例、製剤例、試験例を示し、本発
明を具体的に説明する。なお、本発明はその要旨を越え
ない限り以下の製造例、製剤例および試験例に限定され
るものではない。

【００２９】製造例１ １−（４−クロロベンジル）−
３−イソプロピル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−２−オール（１−１）の合成 50mlの反応フラスコに1H-1,2,4- トリアゾール・ナトリ
ウム塩1.37g(15mmol)と無水Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン10mlを入れ、窒素気流下、油浴温度115 ℃に加熱撹拌
した。所定温度になった時点で、製造例２もしくは、製
造例３で合成した、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６
−１）2.62g(10mmol) を入れた。続いて素早くソジウム
ｔ−ブトキシド288mg とトリメチルスルホキソニウムブ
ロマイド(TMSOB)350mgを順次加えた。続いて同反応温度
下で、５分間間隔でTMSOBを同量350mg、３回添加した。
３回目添加後、５分間後に、ソジウムｔ−ブトキシド19
2mg とTMSOB173mgを順次加えた。続いて５分間間隔でTM
SOB を同量173mg を、３回添加した。３回目添加後、５
分間後に、ソジウムｔ−ブトキシド96mgとTMSOB130mgを
順次加えた。続いて５分間間隔でTMSOBを同量130mgを、
３回添加した。以上の添加作業が全て終了したのち１時
間、同反応温度下で撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、食塩水にて
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し残油状物を2.7g得た。この油状物をシ
リカゲルカラムクロマト（和光ゲルＣ−２００、展開液
ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、１−（４
−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−１）を得
た。 収量420mg。融点137.5〜138.0℃ ＮＭＲスペクトル（250MHz,CDCl₃,ppm ） 0.10〜0.20(m,1H),0.23 〜0.32(m,1H),0.92,1.05(2d,3H
×2,J=7Hz),1.33〜1.43(m,1H),1.50〜1.63(m,2H),1.73
〜1.84(m,2H),1.98(d,1H,J=14Hz),2.64(d,1H,J=14Hz),
2.87(s,1H),4.23(d,1H,J=14Hz),4.44(d,1H,J=14Hz),6.9
6(d,2H,J=8Hz),7.23(d,2H,J=8Hz),8.04(s,1H),8.16(s,1
H)

【００３０】製造例２ １−（４−クロロベンジル）−
３−イソプロピル−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（６−１）の合成 トルエン７mlと25％ＮａＯＨ２００g の中に、製造例４
で合成した、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステ
ル誘導体（５−１）１１６．４ｇ（０．３６モル）を加
えて８０時間還流した。冷却後、塩酸で酸性にし、トル
エンで抽出後、溶媒を減圧留去した。これを減圧蒸留に
かけ、１−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６−
１）を得た。 １mmHg １２５〜１２７℃ ５７．７g （収率：６１．
１％） ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,ppm ） 0.65,0.87(2d,3H ×2,J=6Hz),0.92 〜1.07(m,2H),1.75
〜2.28(m,5H),2.32(d,1H,J=15Hz),3.08(d,1H,J=15Hz),
6.98(d,2H,J=8Hz),7.17 (d,2H,J=8Hz)

【００３１】製造例３ １−（４−クロロベンジル）−
３−イソプロピル−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン（６−１）の合成 ３−ブロモメチル−２−（４−クロロベンジル）−５
−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチルエステ
ル（７−１）の合成 以下に記載の製造例４で合成した、ビシクロヘキサン−
ケトカルボン酸エステル誘導体（５−１）570mg(1.78mm
ol) を２５％臭化水素酢酸溶液10mlに溶かし、油浴温度
120 ℃下で７時間加熱撹拌した。原料が若干残っていた
ので４８％臭化水素水1ml を添加し同温度下で８時間加
熱撹拌し反応を完結させた。反応液を氷水に注ぎ重曹水
で中和後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を食塩
水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去し、残油状物をシリカゲルカラ
ムクロマト（和光純薬Ｃ−２００、展開液：ヘキサン／
酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、３−ブロモメチル
−２−（４−クロロベンジル）−５−イソプロピルシク
ロペンタンカルボン酸メチルエステル（７−１）を油状
物で得た。 収量570mg （収率93.6% ） ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,ppm ） 0.82,0.95(2d,3H ×2,J=6Hz),1.65 〜2.5(m,6H),2.83〜
3.03(m,2H),3.03〜3.60(m,2H),7.03(d,2H,J=8Hz),7.23
(d,2H,J=8Hz)

【００３２】１−（４−クロロベンジル）−３−イソ
プロピル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（６−１）の合成 窒素気流下、水素化ナトリウム87.7mg（3.66mmol,60%水
素化ナトリウムをヘキサンで洗浄）を無水テトラヒドロ
フラン5ml に分散し、この中に油浴温度65℃下で、上の
で合成した、ハロメチルシクロペンタン−ケトカルボ
ン酸エステル誘導体（７−１）500mg(1.462mmol)を無水
テトラヒドロフラン1ml に溶かし溶液を加え２時間加熱
撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認し、反応物を氷水
に注ぎ反応を終了した。酢酸エチルで抽出し、有機層を
食塩水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾
燥した。溶媒を減圧下で留去し、残油状物をシリカゲル
カラムクロマト（和光ゲルＣ−２００、展開液ヘキサン
−酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、１−（４−クロ
ロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（６−１）を油状物として得
た。収量370mg （収率96.6%）。

【００３３】製造例４ １−（４−クロロベンジル）−
３−イソプロピル−２−オキソ−３−メトキシカルボニ
ルビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５−１）の合成 無水ジメチルスルホキシド4ml に６０％水素化ナトリウ
ム144mg(3.60mM) を分散させ、室温下でトリメチルスル
ホキソニウムブロミド594mg(3.43mM) を５分間を要して
加え、その後１５分間撹拌した。続いて、製造例５で合
成した、シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導
体（４−１）1.0g(3.27mM)を、無水ジメチルスルホキシ
ド4ml に溶かし、室温下で５分間を要して加え、その後
３時間同温度下で撹拌した。反応物を氷水に注ぎ反応を
終了した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下で留去
し得られた残分をシリカゲルカラムクロマト（和光ゲル
Ｃ−２００、展開液ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）
にて精製し、１−（４−クロロベンジル）−３−イソプ
ロピル−２−オキソ−３−メトキシカルボニルビシクロ
［３．１．０］ヘキサン（５−１）を得た。 収量 868mg （収率83.1%）、融点84.5-85.5 ℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ） 0.53,0.70(2d,3H ×2,J=6Hz),0.87 〜1.07(m,2H),1.67
〜2.23(m,2H),2.27 〜2.63(m,2H),2.63(d,1H,J=15Hz),
3.15(d,1H,J=15Hz),3.63(s,3H),7.02(d,2H,J=8Hz),7.20
(d,2H,J=8Hz)

【００３４】製造例５ ３−（４−クロロベンジル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−３−シクロペンテンカ
ルボン酸メチルエステル（４−１）の合成 以下に記載の製造例７で合成した、ハロシクロペンタン
−ケトカルボン酸エステル誘導体（３−１）10g(0.0293
mol)を無水ジメチルホルムアミド40mlに溶かし、塩化リ
チウム1.36g(0.0322mol)を加えて、100 ℃にて２時間加
熱撹拌した。反応物を氷水に注ぎ反応を終了した。酢酸
エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、３−（４−
クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソ−３
−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（４−１）
と、３−（４−クロロベンジリデン）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−３−シクロペンテンカルボン酸メチル
エステル（８−１）との混合油状物を得た。シリカゲル
カラムクロマト（和光ゲルＣ−２００、展開液ヘキサン
−酢酸エチル＝１０：１）にて分離精製し、前画分から
ベンジリデンシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル
誘導体（８−１）を4.34g と、後画分からシクロペンテ
ン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４−１）とを4.53
g 得た。化合物（４−１）と（８−１）との合計収率は
99.3% 。

【００３５】化合物（４−１）： 融点 55.0-55.5 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ） 0.65,0.87(2d,3H ×2,J=6Hz),2.15 〜3.30(m,3H),3.30
〜3.50(m,2H),3.63(s,3H),6.90〜7.33(m,5H) 化合物（８−１）： 融点 93.0-93.5℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ） 0.80,0.92(2d,3H ×2,J=6Hz),1.60 〜2.13(m,1H),2.33
〜3.10(m,4H),3.67(s,3H),7.20〜7.53(m,5H)

【００３６】製造例６ ３−（４−クロロベンジル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−３−シクロペンテンカ
ルボン酸メチルエステル（４−１）の合成 上の製造例５で得られた、ベンジリデンシクロペンタン
−ケトカルボン酸エステル誘導体（８−１）１．０g(3.
27mmol) を１０％含水エタノール３mlに加え、この中に
触媒の三塩化ロジウム三水和物１６０mgを入れ、油浴温
度１００℃下で１７時間撹拌した。この時点で反応を終
了した。減圧下で溶媒を留去し、残分を酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し
た。溶媒を留去し、シクロペンテン−ケトカルボン酸エ
ステル誘導体（４−１）とベンジリデンシクロペンタン
−ケトカルボン酸エステル誘導体（８−１）との混合物
を１．０g 得た。ＧＣ分析の結果、化合物（８−１）と
化合物（４−１）との組成比１８％対８２％であった。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、
３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−３−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル
（４−１）と、３−（４−クロロベンジリデン）−１−
イソプロピル−２−オキソ−３−シクロペンテンカルボ
ン酸メチルエステル（８−１）とを得た。

【００３７】製造例７ ３−クロロ−３−（４−クロロ
ベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソシクロペン
タンカルボン酸メチルエステル（３−１）の合成 ３−（４−ベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソ
シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２−１）
（純度８０％）40g(0.137mol) を四塩化炭素200gに溶か
し、塩化スリフリル17.5g(0.126mol) を加えて、室温下
にて２時間撹拌した。この時点で塩化スリフリルを3.1g
追加添加し、さらに室温下で２時間撹拌し反応を終了し
た。反応液を重曹水で中和し水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧下で四塩化炭素を
留去し、残分として高粘稠油状物を得た。ヘキサン−酢
酸エチルで固化させ、粗生成物を25g 得た（収率56%
）。これを、ヘキサン200ml −酢酸エチル38mlで再結
晶化し、３−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１
−イソプロピル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸
メチルエステル（３−１）を20g 得た。ヘキサン160ml
−酢酸エチル30mlで再度再結晶化し、高純度のハロシク
ロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（３−１）
（ＧＣ純度 99.68% ）を16g 得た。融点118.0-118.5 ℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ） 0.67,0.82(2d,3H ×2,J=6Hz),1.75 〜2.92(m,5H),3.15
(s,2H),3.68(s,3H),7.18(s,4H)

【００３８】 製剤例１：粉剤 重量部 化合物（１−１） ３ クレ− ４０ タルク ５７ を粉砕混合し、散粉として使用する。

【００３９】 製剤例２：水和剤 重量部 化合物（１−１） ５０ リグニンスルホン酸塩 ５ アルキルスルホン酸塩 ３ 珪藻土 ４２ を粉砕混合して水和剤とし、水で希釈して使用する。

【００４０】 製剤例３：粒剤 重量部 化合物（１−１） ５ ベントナイト ４３ クレー ４５ リグニンスルホン酸塩 ７ を均一に混合し更に水を加えて練り合わせ、押し出し式
造粒機で粒状に加工乾燥して粒剤とする。

【００４１】 製剤例４：乳剤 重量部 化合物（１−１） ２０ ポリオキシエチレンアルキルアリルエ−テル １０ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ−ト ３ キシレン ６７ を均一に混合溶解して乳剤とする。

【００４２】試験例１ コムギ赤さび病防除効果試験 角型プラスチックポット(6.4 cm x 6.4 cm) を用いて栽
培した第２葉期のコムギ（品種：農林64号）に、製剤例
２のような水和剤形態のものを、水で所定濃度（125mg/
l)に希釈懸濁し、100l/10 a の割合で散布した。散布葉
を風乾した後、コムギ赤さび病菌の胞子を噴霧接種し、
２０〜２４℃高湿度条件下に２４時間保った。その後は
温室内で管理した。接種後、10〜14日目にコムギ赤さび
病のり病度を調査して、防除価を式１により算出し、結
果を表２の第２表に記載した。 （調査基準） り病度 Peterson氏らのさび病被害率尺度 a) ０ 無発病のもの ０．５ 1％未満のもの １ 1％以上5％未満のもの ２ 5％以上10％未満のもの ３ 10％以上30％未満のもの ４ 30％以上50％未満のもの ５ 50％以上のもの a)：日本植物防疫協会、イネ・ムギ等殺菌剤圃場試験法、111 頁（１９９０）。

【００４３】

【式１】防除価（％）＝（１−散布区のり病度÷無散布
区のり病度）×１００

【００４４】

【表２】

【００４５】試験例２ コムギうどんこ病防除効果試験 角型プラスチックポット(6.4 cm X 6.4 cm)を用いて栽
培した第２葉期のコムギ（品種：農林64号）に、製剤例
２のような水和剤形態のものを、水で所定濃度（125 mg
/l)に希釈懸濁し、100 l/ 10 aの割合で散布した。散布
葉を風乾した後、コムギうどんこ病菌の胞子をふりかけ
て接種し、その後は温室内で管理した。接種後、7日目
にコムギうどんこ病のり病度を調査して、防除価を式２
により算出し、結果を表３の第３表に記載した。 （調査基準） り病度 発病面積率 ０ 無発病のもの ０．５ 発病面積率1％未満のもの １ 発病面積率1％以上5％未満のもの ２ 発病面積率5％以上10％未満のもの ３ 発病面積率10％以上30％未満のもの ４ 発病面積率30％以上50％未満のもの ５ 発病面積率50％以上のもの

【００４６】

【式２】防除価（％）＝（１−散布区のり病度÷無散布
区のり病度）×１００

【００４７】

【表３】

【００４８】試験例３ キュウリ灰色かび病防除効果試験 角型プラスチックポット(6.4 cm X 6.4 cm)を用いて栽
培した子葉期のキュウリ（品種：相模半白）に、製剤例
２のような水和剤形態のものを、水で所定濃度（125 mg
/l)に希釈懸濁し、100 l/ 10 aの割合で散布した。散布
葉を風乾した後、灰色かび病菌の胞子液をしみこませた
ペーパーディスク（直径８mm）を４点置床し、２０℃高
湿度条件下に保った。 接種後、４日目にキュウリ灰色
かび病のり病度を調査して、４点の平均り病度を求め
た。防除価を式３により算出し、結果を表４の第４表に
記載した。

【００４９】 （調査基準） り病度 発病面積率 ０ 無発病のもの ０．５ 病斑面積率10％未満のもの １ 病斑面積率10％以上20％未満のもの ２ 病斑面積率20％以上40％未満のもの ３ 病斑面積率40％以上60％未満のもの ４ 病斑面積率60％以上80％未満のもの ５ 発病面積率80％以上のもの

【００５０】

【式３】防除価（％）＝（１−散布区の平均り病度÷無
散布区の平均り病度）×１００

【００５１】

【表４】

【００５２】試験例４ 各種病原菌に対する抗菌性試験 本例は、本発明化合物の各種植物病原性糸状菌に対する
抗菌性を試験した結果を示したものである。 試験方法：本発明化合物を、それぞれ10mg秤量し、ジメ
チルスルホキシドに溶解した。この溶液0.6ml を60℃前
後のPDA 培地60mlに加え、100ml 三角フラスコ内でよく
混合し、シャーレ内に流し固化させ、終濃度100mg/l の
本発明化合物を含む平板培地を作製した。一方、予め平
板培地上で培養した供試菌を直径4mm のコルクボーラー
で打ち抜き、上記の薬剤含有平板培地上に接種した。接
種後、各菌の生育適温にて１〜３日間培養し、菌の生育
を菌そう直径で測定し、薬剤無添加区における菌の生育
と比較して、式４により、菌糸伸長抑制率を求めた。

【００５３】

【式４】Ｒ＝１００（ｄｃ−ｄｔ）／ｄｃ （式中、Ｒ＝菌糸伸長抑制率（％）、ｄｃ＝無処理平板
上菌そう直径、ｄｔ＝薬剤処理平 板上菌そう直径をそ
れぞれ示す）

【００５４】結果を次の基準にしたがって５段階評価と
し、表５の第５表に示した。

【００５５】

【表５】

【００５６】第５表中の略号は下記のものを示す。 P.o.; Pyricularia oryzae イネいもち病菌 F.c.; Fusarium oxysporum f.sp.cucumerinum キュウリつる割病菌 G.f.; Gibberella fujikuroi イネばか苗病菌 F.niv.; Fusarium nivale コムギ赤かび病菌 L.n.; Leptosphaeria nodorum コムギふ枯病菌 B.c.; Botrytis cinerea 灰色かび病菌 R.s.; Rhizoctonia solani イネ紋枯病菌

【００５７】

【発明の効果】上記式（１）のアゾリルメチルビシクロ
ヘキサノール誘導体は、新規化合物であって、農園芸用
殺菌剤のような農薬の有効成分及び、抗真菌剤あるいは
抗アロマターゼ剤のような医薬の有効成分として利用で
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１５ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１５

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１の式（１）のアゾリルメチルビシク
   ロヘキサノール誘導体。（式中、X は、ハロゲン原子、
   C1 〜 C5 アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、
   シアノ基またはニトロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を
   示す。ｎが2 以上の時には、X は、同一であっても相異
   なっていてもよい。A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ
   １〜Ｃ５アルキル基を示す。） 【化１】
2. 【請求項２】 化２の式（１ ）のアゾリルメチルビシ
   クロヘキサノール誘導体を有効成分とする農園芸用殺菌
   剤。（式中、X は、ハロゲン原子、 C1〜 C5アルキル
   基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基またはニト
   ロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を示す。ｎが2 以上の
   時には、X は、同一であっても相異なっていてもよい。
   A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基
   を示す。） 【化２】