JPH1171354A - アルコキシピラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
アルコキシピラジン誘導体の製造方法Info
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- JPH1171354A JPH1171354A JP10183075A JP18307598A JPH1171354A JP H1171354 A JPH1171354 A JP H1171354A JP 10183075 A JP10183075 A JP 10183075A JP 18307598 A JP18307598 A JP 18307598A JP H1171354 A JPH1171354 A JP H1171354A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体を製造
する新規な方法を提供する。 この化合物は、薬理活性
をもつ化合物を製造するための、重要な中間体である。 【解決手段】 一般式IIのグリオキザール誘導体を一般
式III のアミノイミデートと反応させる。 【化１６】
する新規な方法を提供する。 この化合物は、薬理活性
をもつ化合物を製造するための、重要な中間体である。 【解決手段】 一般式IIのグリオキザール誘導体を一般
式III のアミノイミデートと反応させる。 【化１６】
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化７】
【０００３】（式中、Ｒ1は水素、アルキルまたはアリ
ルをあらわす。 Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＯＲ4をあらわし、この中でＲ4はアルキルであ
る。 Ｒ2はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、この
Ｒ4は上記した意味を有する。 Ｒ3はアルキルまたはア
リルをあらわす。）のアルコキシピラジン誘導体の新規
な製造方法に関する。
ルをあらわす。 Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＯＲ4をあらわし、この中でＲ4はアルキルであ
る。 Ｒ2はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、この
Ｒ4は上記した意味を有する。 Ｒ3はアルキルまたはア
リルをあらわす。）のアルコキシピラジン誘導体の新規
な製造方法に関する。
【０００４】さらに本発明は、一般式
【０００５】
【化８】
【０００６】（式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有
する。）のアルコキシピラジナミン誘導体の新規な製造
方法にも関する。
する。）のアルコキシピラジナミン誘導体の新規な製造
方法にも関する。
【０００７】一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体と、
一般式Ｖのアルコキシピラジナミン誘導体は、ともに、
医薬として活性のある化合物を製造するための、重要な
中間体である（Katritzky, Comprehensive Het. Chem.
vol.3, 1984, 179-197）。
一般式Ｖのアルコキシピラジナミン誘導体は、ともに、
医薬として活性のある化合物を製造するための、重要な
中間体である（Katritzky, Comprehensive Het. Chem.
vol.3, 1984, 179-197）。
【０００８】上記の文献から、ピラジン誘導体の製造方
法が多数知られる。
法が多数知られる。
【０００９】たとえばＧＢ−Ａ９２２７２５は、３−ク
ロロ−５−メチルピラジン−２−アミンとナトリウムメ
トキシドとの反応による３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−アミンの製造方法を記述している。
ロロ−５−メチルピラジン−２−アミンとナトリウムメ
トキシドとの反応による３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−アミンの製造方法を記述している。
【００１０】本発明の目的は、アルコキシピラジンおよ
びアルコキシピラジナミン誘導体への、既知のものと異
なる新規なアクセスを提供することにある。
びアルコキシピラジナミン誘導体への、既知のものと異
なる新規なアクセスを提供することにある。
【００１１】この目的は、本発明の請求項１に従う、ま
た請求項９に従う、新規な方法によって、成功裏に達成
される。
た請求項９に従う、新規な方法によって、成功裏に達成
される。
【００１２】請求項１に規定の本発明の方法に従う合成
のキーとなる工程は、一般式
のキーとなる工程は、一般式
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、Ｒ1 は上記した意味を有する。）
のグリオキザール誘導体と、一般式
のグリオキザール誘導体と、一般式
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｒ2およびＲ3は上記した意味を有
する。）のアミノイミデートとの反応により、一般式
する。）のアミノイミデートとの反応により、一般式
【００１７】
【化１１】
【００１８】（式中、Ｒ1は水素、アルキルまたはアリ
ルをあらわす。 Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＯＲ4をあらわし、この中でＲ4はアルキルであ
る。 Ｒ2はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、この
Ｒ4は上記した意味を有する。 Ｒ3はアルキルまたはア
リルをあらわす。）のアルコキシピラジンを得ることに
ある。
ルをあらわす。 Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＯＲ4をあらわし、この中でＲ4はアルキルであ
る。 Ｒ2はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、この
Ｒ4は上記した意味を有する。 Ｒ3はアルキルまたはア
リルをあらわす。）のアルコキシピラジンを得ることに
ある。
【００１９】基Ｒ1ないしＲ5は、以下に定義する意味を
有する。
有する。
【００２０】すなわち、アルキルとはＣ1−Ｃ6アルキル
基、とくにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体で
ある。
基、とくにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体で
ある。
【００２１】アルキルは、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル
基である。 アルキル基は、場合によっては、さらに上
記したアルキルのいずれか、アリール、ハロゲン、アル
コキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ基で、置換されていてもよい。
基である。 アルキル基は、場合によっては、さらに上
記したアルキルのいずれか、アリール、ハロゲン、アル
コキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノ基で、置換されていてもよい。
【００２２】本発明の目的にとって、アリールとは、任
意に置換されたフェニルまたはナフチル基であると、理
解すべきである。 適切な置換基は、上述のアルキル
基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノま
たはジアルキルアミノである。好ましいアリール基はフ
ェニルである。 好ましいアルキル置換アリール基は、
ベンジルである。 本発明の目的にとって、ハロゲンは
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をあらわし、好ましく
は塩素である。
意に置換されたフェニルまたはナフチル基であると、理
解すべきである。 適切な置換基は、上述のアルキル
基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノま
たはジアルキルアミノである。好ましいアリール基はフ
ェニルである。 好ましいアルキル置換アリール基は、
ベンジルである。 本発明の目的にとって、ハロゲンは
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をあらわし、好ましく
は塩素である。
【００２３】反応剤の置換基パターンによって、Ｒ
1は、領域選択的に、アルコキシピラジン誘導体の５−
位または６−位を占めることができる。
1は、領域選択的に、アルコキシピラジン誘導体の５−
位または６−位を占めることができる。
【００２４】一般的に、また好ましくは、一般式
【００２５】
【化１２】
【００２６】のアルコキシピラジン誘導体は、Ｒ1が５
−位にあるものとなる。
−位にあるものとなる。
【００２７】一般式IIのグリオキザールは、一般に市場
で入手可能である。 このことはとくに、好ましく使用
される化合物であるグリオキザール（Ｒ1＝Ｈ）、メチ
ルグリオキザール（Ｒ1＝ＣＨ3）およびフェニルグリオ
キザール（Ｒ1＝フェニル）に関してそうである。 し
かしながら、その他のグリオキザール化合物であって、
一般式IIにおいてＲ1＝ｔ−ブチルまたはハロアルキル
であるもの、たとえばジ−またはトリ−ハロメチル、と
りわけジ−もしくはトリ−フルオロメチルまたはジ−ま
たはトリ−クロロメチルであるものも、使用することが
できる。
で入手可能である。 このことはとくに、好ましく使用
される化合物であるグリオキザール（Ｒ1＝Ｈ）、メチ
ルグリオキザール（Ｒ1＝ＣＨ3）およびフェニルグリオ
キザール（Ｒ1＝フェニル）に関してそうである。 し
かしながら、その他のグリオキザール化合物であって、
一般式IIにおいてＲ1＝ｔ−ブチルまたはハロアルキル
であるもの、たとえばジ−またはトリ−ハロメチル、と
りわけジ−もしくはトリ−フルオロメチルまたはジ−ま
たはトリ−クロロメチルであるものも、使用することが
できる。
【００２８】一般式IIのグリオキザール誘導体の反応の
相手となる、一般式III のアミノイミデートは、その存
在が不明瞭でなく再確認することのできる化合物である
が、通常は、安定な形で単離することのできないもので
ある。 請求項２に従い、一般式III のイミノアミデー
トは、それゆえ、一般式
相手となる、一般式III のアミノイミデートは、その存
在が不明瞭でなく再確認することのできる化合物である
が、通常は、安定な形で単離することのできないもので
ある。 請求項２に従い、一般式III のイミノアミデー
トは、それゆえ、一般式
【００２９】
【化１３】
【００３０】（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有するか、また
はシアノである。）のアミノニトリルと、アルカリ金属
アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの
反応によって製造し、さらに、直接、単離することな
く、一般式IIのグリオキザール誘導体と反応させて、一
般式Iaのアルコキシピラジン誘導体を得ることが得策で
ある。
はシアノである。）のアミノニトリルと、アルカリ金属
アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの
反応によって製造し、さらに、直接、単離することな
く、一般式IIのグリオキザール誘導体と反応させて、一
般式Iaのアルコキシピラジン誘導体を得ることが得策で
ある。
【００３１】この反応は、まず一般式IVのアミノニトリ
ルを適当な溶媒、好ましくは脂肪族のアルコール中に入
れ、それに続けて、アルカリ金属アルコキシドまたはア
ルカリ土類金属アルコキシドと、有利には温度−３０℃
から１５０℃において反応させることによって実施する
ことが有利である。
ルを適当な溶媒、好ましくは脂肪族のアルコール中に入
れ、それに続けて、アルカリ金属アルコキシドまたはア
ルカリ土類金属アルコキシドと、有利には温度−３０℃
から１５０℃において反応させることによって実施する
ことが有利である。
【００３２】アルカリ金属アルコキシドとして、たとえ
ばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、
またはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシ
ドを使用することが好ましい。
ばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、
またはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシ
ドを使用することが好ましい。
【００３３】反応の結果得られる一般式IIIのアミドイ
ミデート中のＲ2基によっては、反応混合物を適当な酸
により中和してから、次に進むことが得策な場合があ
る。
ミデート中のＲ2基によっては、反応混合物を適当な酸
により中和してから、次に進むことが得策な場合があ
る。
【００３４】適当な酸は、単純なカルボン酸たとえば酢
酸、または鉱酸たとえば硫酸または塩酸である。
酸、または鉱酸たとえば硫酸または塩酸である。
【００３５】一般式III のアミノイミデートは、通常は
安定な形で単離することができないが、その存在は、た
とえば13Ｃ−ＮＭＲのような観察方法により、明瞭に確
認することができる。 従って、グリオキザール誘導体
とのさらなる反応が、通常これに続いて起こる。 この
反応は、温度−３０℃から１５０℃、好ましくは−１０
℃から１０℃において有利に実施することができる。
安定な形で単離することができないが、その存在は、た
とえば13Ｃ−ＮＭＲのような観察方法により、明瞭に確
認することができる。 従って、グリオキザール誘導体
とのさらなる反応が、通常これに続いて起こる。 この
反応は、温度−３０℃から１５０℃、好ましくは−１０
℃から１０℃において有利に実施することができる。
【００３６】一般式IIのグリオキザール誘導体は、通
常、一般式IVのアミノニトリルを基準にして、わずかに
過剰な量を使用する。
常、一般式IVのアミノニトリルを基準にして、わずかに
過剰な量を使用する。
【００３７】反応は、通常、０．１時間から４０時間で
終了し、その後、一般式Ｉのアルコキシピラジンを、常
用の手法たとえば抽出により、反応混合物から単離する
ことができる。
終了し、その後、一般式Ｉのアルコキシピラジンを、常
用の手法たとえば抽出により、反応混合物から単離する
ことができる。
【００３８】一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体にお
いて、Ｒ1およびＲ3がアルキルまたはアリールをあらわ
し、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＲ4をあらわす（このＲ4
はアルキルをあらわす）かまたは−ＣＯ（ＮＨ）ＯＲ4
（このＲ4は上記した意味を有する）をあらわすもの
は、新規であって文献に知られていない。 それゆえ、
本発明の主題の一部をなす。
いて、Ｒ1およびＲ3がアルキルまたはアリールをあらわ
し、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＲ4をあらわす（このＲ4
はアルキルをあらわす）かまたは−ＣＯ（ＮＨ）ＯＲ4
（このＲ4は上記した意味を有する）をあらわすもの
は、新規であって文献に知られていない。 それゆえ、
本発明の主題の一部をなす。
【００３９】それらは、とりわけ、つぎの化合物であ
る： ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド ３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート ３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミド ３−エトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミド メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イミ
ドカルボキシレート メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−イミ
ドカルボキシレート エチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート エチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート。
る： ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド ３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート ３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミド ３−エトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミド メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イミ
ドカルボキシレート メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−イミ
ドカルボキシレート エチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート エチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート。
【００４０】本発明の方法で行なう反応は、とくに３−
メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
（一般式IbにおいてＲ1がメチルであり、Ｒ2が−ＣＯＮ
Ｈ2であり、Ｒ3がメチルである）の製造にとって適切で
ある。 この目的にとって、２−アミノ−２−シアノア
セトアミド（一般式IVにおいてＲ5が−ＣＯＮＨ2である
もの）または２−アミノマロニトリル（一般式IVにおい
てＲ5が−ＣＮであるもの）もしくはその塩のどちらで
も、出発物質として使用することができる。
メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
（一般式IbにおいてＲ1がメチルであり、Ｒ2が−ＣＯＮ
Ｈ2であり、Ｒ3がメチルである）の製造にとって適切で
ある。 この目的にとって、２−アミノ−２−シアノア
セトアミド（一般式IVにおいてＲ5が−ＣＯＮＨ2である
もの）または２−アミノマロニトリル（一般式IVにおい
てＲ5が−ＣＮであるもの）もしくはその塩のどちらで
も、出発物質として使用することができる。
【００４１】２−アミノ−２−シアノアセトアミドから
出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはアル
カリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続く
中和により、アミノイミデート（一般式III、Ｒ2が−Ｃ
ＯＮＨ2、Ｒ3がメチル）をへて、メチルグリオキザール
（一般式II、Ｒ1 がメチル）との反応により、目的とす
る化合物が得られる。
出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはアル
カリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続く
中和により、アミノイミデート（一般式III、Ｒ2が−Ｃ
ＯＮＨ2、Ｒ3がメチル）をへて、メチルグリオキザール
（一般式II、Ｒ1 がメチル）との反応により、目的とす
る化合物が得られる。
【００４２】２−アミノマロノニトリルまたはその塩か
ら出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはア
ルカリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続
く中和により、アミノイミデート中間体（一般式III、
Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ3、Ｒ3がメチル）をへて、そ
のメチルグリオキザール（一般式II、Ｒ1 がメチル）と
の反応により、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−イミドカルボキシレートをへて、その酸性化
により、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−
２−カルボキシレートを得、最終的にそのアミド化によ
って、目的とする化合物を得ることができる。
ら出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはア
ルカリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続
く中和により、アミノイミデート中間体（一般式III、
Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ3、Ｒ3がメチル）をへて、そ
のメチルグリオキザール（一般式II、Ｒ1 がメチル）と
の反応により、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−イミドカルボキシレートをへて、その酸性化
により、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−
２−カルボキシレートを得、最終的にそのアミド化によ
って、目的とする化合物を得ることができる。
【００４３】後者の態様において、メチル−３−メトキ
シ−５−メチルピラジン−２−イミドカルボキシレート
は単離されず、反応混合物を酸性にすることによって直
接、カルボン酸エステルに転化される。 この酸性化お
よびアミド化は、それぞれ鉱酸およびアンモニアを使用
する、既知の手段によって実施することができる。、本
発明の方法によって製造することができる一般式Iaのア
ルコキシピラジン誘導体であって、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2で
あり、Ｒ1およびＲ3が上に定義したとおりであるもの
は、本発明のさらなる局面に従って、ホフマン分解の原
理により、一般式
シ−５−メチルピラジン−２−イミドカルボキシレート
は単離されず、反応混合物を酸性にすることによって直
接、カルボン酸エステルに転化される。 この酸性化お
よびアミド化は、それぞれ鉱酸およびアンモニアを使用
する、既知の手段によって実施することができる。、本
発明の方法によって製造することができる一般式Iaのア
ルコキシピラジン誘導体であって、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2で
あり、Ｒ1およびＲ3が上に定義したとおりであるもの
は、本発明のさらなる局面に従って、ホフマン分解の原
理により、一般式
【００４４】
【化１４】
【００４５】（式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有
する。）のアルコキシピラジナミン誘導体に、アルカリ
金属次亜ハロゲン酸塩を用いて、転化させることができ
る。
する。）のアルコキシピラジナミン誘導体に、アルカリ
金属次亜ハロゲン酸塩を用いて、転化させることができ
る。
【００４６】とくに有利なのは、一般式Ibのアルコキシ
ピラジン誘導体から出発して、
ピラジン誘導体から出発して、
【００４７】
【化１５】
【００４８】（式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有
する。）アルコキシピラジナミン誘導体を製造すること
である。
する。）アルコキシピラジナミン誘導体を製造すること
である。
【００４９】ホフマン分解は、文献により知られてい
る。 この反応は、通常、対応するアルカリ金属水酸化
物と臭素とから慣用的に製造される、アルカリ金属次亜
臭素酸塩溶液を使用して、−２０℃から１００℃までの
反応温度において実施される。
る。 この反応は、通常、対応するアルカリ金属水酸化
物と臭素とから慣用的に製造される、アルカリ金属次亜
臭素酸塩溶液を使用して、−２０℃から１００℃までの
反応温度において実施される。
【００５０】アルコキシピラジナミン誘導体は、反応混
合物から、当業者には既知の常用の手段、たとえば抽出
によって、単離することができる。
合物から、当業者には既知の常用の手段、たとえば抽出
によって、単離することができる。
【００５１】
［実施例１］ ａ）メチル−（２−アミノ−２−カルバモイル）アセト
イミデートの合成 アルゴン雰囲気下に、１．０９ｇ（１０．３mmol）の２
−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず１１ｇのメ
タノール中に入れた。 ０．２９ｇ（１．６mmol）のナ
トリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を
２０℃において２時間撹拌した。 標題の生成物の構造
が、ＮＭＲにより確認された。
イミデートの合成 アルゴン雰囲気下に、１．０９ｇ（１０．３mmol）の２
−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず１１ｇのメ
タノール中に入れた。 ０．２９ｇ（１．６mmol）のナ
トリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を
２０℃において２時間撹拌した。 標題の生成物の構造
が、ＮＭＲにより確認された。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ：
３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｓ，１Ｈ）；８．２
−８．６（ｓｂ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ５２．２７
（ｑ）；５５．８３（ｄ）；１７１．６６（ｓ）；１７
２．７８（ｓ）。
３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｓ，１Ｈ）；８．２
−８．６（ｓｂ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ５２．２７
（ｑ）；５５．８３（ｄ）；１７１．６６（ｓ）；１７
２．７８（ｓ）。
【００５３】ｂ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−
２−カルボキサミドの合成 アルゴン雰囲気下に、６ｇ（６０．５mmol）の２−アミ
ノ−２−シアノアセトアミドを、まず６７ｇのメタノー
ル中に入れた。 １．６７ｇ（９．３mmol）のナトリウ
ムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃
において２時間撹拌した。 ０．５５８ｇ（９．３mmo
l）の酢酸を加えて中和した後、１１．５５ｇ（６４．
１mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加
した。 混合物を２０℃において２時間、ついで５０℃
において２時間、撹拌した。 溶媒を蒸留して除去し、
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ドを、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
／メタノール＝４／１）により精製した。
２−カルボキサミドの合成 アルゴン雰囲気下に、６ｇ（６０．５mmol）の２−アミ
ノ−２−シアノアセトアミドを、まず６７ｇのメタノー
ル中に入れた。 １．６７ｇ（９．３mmol）のナトリウ
ムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃
において２時間撹拌した。 ０．５５８ｇ（９．３mmo
l）の酢酸を加えて中和した後、１１．５５ｇ（６４．
１mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加
した。 混合物を２０℃において２時間、ついで５０℃
において２時間、撹拌した。 溶媒を蒸留して除去し、
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ドを、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
／メタノール＝４／１）により精製した。
【００５４】５ｇの３−メトキシ−５−メチルピラジン
−２−カルボキサミドが得られた。 （収率：５０％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ８．１０
（ｓ，１Ｈ）；７．８４および７．５６（２ｓ，ブロー
ド２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３
Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： １６５．５
（ｓ）；１５６．６（ｓ）；１５２．４（ｓ）；１３
４．５（ｓ）；１３４．３（ｄ）；５３．４（ｑ）；２
０．７（ｑ）。
−２−カルボキサミドが得られた。 （収率：５０％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ８．１０
（ｓ，１Ｈ）；７．８４および７．５６（２ｓ，ブロー
ド２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３
Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： １６５．５
（ｓ）；１５６．６（ｓ）；１５２．４（ｓ）；１３
４．５（ｓ）；１３４．３（ｄ）；５３．４（ｑ）；２
０．７（ｑ）。
【００５５】ｃ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−
２−カルボキサミドの合成 アルゴン雰囲気下に、６ｇ（６０．５mmol）の２−アミ
ノ−２−シアノアセトアミドを、まず６７ｇのメタノー
ル中に入れた。 １．６７ｇ（９．３mmol）のナトリウ
ムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃
において２時間撹拌した。 ０℃において、１１．５５
ｇ（６４．１mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０
％）を添加し、混合物を０℃において２時間撹拌した。
ついで、溶液を−２０℃に冷却した。 生成物が析出
した。 濾過および乾燥の後、３．５６ｇの標題化合物
を得た。
２−カルボキサミドの合成 アルゴン雰囲気下に、６ｇ（６０．５mmol）の２−アミ
ノ−２−シアノアセトアミドを、まず６７ｇのメタノー
ル中に入れた。 １．６７ｇ（９．３mmol）のナトリウ
ムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃
において２時間撹拌した。 ０℃において、１１．５５
ｇ（６４．１mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０
％）を添加し、混合物を０℃において２時間撹拌した。
ついで、溶液を−２０℃に冷却した。 生成物が析出
した。 濾過および乾燥の後、３．５６ｇの標題化合物
を得た。
【００５６】（収率：３９％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ８．１０
（ｓ，１Ｈ）；７．８４および７．５６（２ｓ，ブロー
ド２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３
Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： １６５．５
（ｓ）；１５６．６（ｓ）；１５２．４（ｓ）；１３
４．５（ｓ）；１３４．３（ｄ）；５３．４（ｑ）；２
０．７（ｑ）． 融点： １７０−１７２℃。
（ｓ，１Ｈ）；７．８４および７．５６（２ｓ，ブロー
ド２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３
Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： １６５．５
（ｓ）；１５６．６（ｓ）；１５２．４（ｓ）；１３
４．５（ｓ）；１３４．３（ｄ）；５３．４（ｑ）；２
０．７（ｑ）． 融点： １７０−１７２℃。
【００５７】［実施例２］ ａ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの
合成 ３．７１ｇ（５６．２mmol）の水酸化カリウム（８５
％）および３１ｇの水をフラスコに入れた。 １℃にお
いて、２．１６ｇ（１３．５mmol）の臭素を、１０分間
にわたり、滴下して加えた。 この次亜臭素酸ナトリウ
ム溶液を、４℃において、２．２７ｇ（１３．１mmol）
の３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサ
ミドの水１２ｇ中の水溶液に、滴下して加えた。 混合
物を、１℃において１時間、ついで９８℃で３時間撹拌
した。 その結果得られた３−メトキシ−５−メチルピ
ラジン−２−アミンを、２０℃において、メチレンクロ
ライドを用いて（２５mlずつ２回）抽出した。 溶媒を
除去して、０．９２ｇの３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−アミンを得た。
合成 ３．７１ｇ（５６．２mmol）の水酸化カリウム（８５
％）および３１ｇの水をフラスコに入れた。 １℃にお
いて、２．１６ｇ（１３．５mmol）の臭素を、１０分間
にわたり、滴下して加えた。 この次亜臭素酸ナトリウ
ム溶液を、４℃において、２．２７ｇ（１３．１mmol）
の３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサ
ミドの水１２ｇ中の水溶液に、滴下して加えた。 混合
物を、１℃において１時間、ついで９８℃で３時間撹拌
した。 その結果得られた３−メトキシ−５−メチルピ
ラジン−２−アミンを、２０℃において、メチレンクロ
ライドを用いて（２５mlずつ２回）抽出した。 溶媒を
除去して、０．９２ｇの３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−アミンを得た。
【００５８】（収率：５０．４％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ２．２０
（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，
２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）． 融点： ７５−７６．５℃。
（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，
２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）． 融点： ７５−７６．５℃。
【００５９】ｂ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−
２−アミンの合成 １．５４ｇ（２３．３mmol）の水酸化カリウム（８５
％）および１５ｇの水をフラスコに入れた。 １℃にお
いて、１．０８ｇ（５．５３mmol）の臭素を、１０分間
にわたり、滴下して加えた。 この次亜臭素酸ナトリウ
ム溶液を、４℃において、１．０４ｇ（５．７６mmol）
の３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサ
ミドの水６．５ｇ中の水溶液に、滴下して加えた。 混
合物を、１℃において１時間、ついで８３℃で３時間撹
拌した。 ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−ア
ミンを、２０℃において、メチレンクロライドを用いて
（１５mlずつ２回）抽出した。 溶媒を除去して、０．
６５ｇの標題生成物を得た。
２−アミンの合成 １．５４ｇ（２３．３mmol）の水酸化カリウム（８５
％）および１５ｇの水をフラスコに入れた。 １℃にお
いて、１．０８ｇ（５．５３mmol）の臭素を、１０分間
にわたり、滴下して加えた。 この次亜臭素酸ナトリウ
ム溶液を、４℃において、１．０４ｇ（５．７６mmol）
の３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサ
ミドの水６．５ｇ中の水溶液に、滴下して加えた。 混
合物を、１℃において１時間、ついで８３℃で３時間撹
拌した。 ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−ア
ミンを、２０℃において、メチレンクロライドを用いて
（１５mlずつ２回）抽出した。 溶媒を除去して、０．
６５ｇの標題生成物を得た。
【００６０】（収率：８０％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ２．２０
（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，
２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）． 融点： ７５−７６．５℃。
（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，
２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）． 融点： ７５−７６．５℃。
【００６１】［実施例３］ ３−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成 アルゴン雰囲気下に、１ｇ（１０．１mmol）の２−アミ
ノ−２−シアノアセトアミドを、まず１０ｇのメタノー
ル中に入れた。 ０．２５ｇ（１．４mmol）のナトリウ
ムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃
において２時間撹拌した。 ０．０８４ｇ（１．４mmo
l）の酢酸を加えて中和した後、２．２７ｇ（２０mmo
l）のグリオキザール溶液(４０％)を添加した。 混合
物を２０℃において２時間、ついで５０℃において２時
間撹拌した。 溶媒を蒸留除去した。その結果、０．７
５ｇの３−メトキシピラジン−２−カルボキサミドを得
た。
ノ−２−シアノアセトアミドを、まず１０ｇのメタノー
ル中に入れた。 ０．２５ｇ（１．４mmol）のナトリウ
ムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃
において２時間撹拌した。 ０．０８４ｇ（１．４mmo
l）の酢酸を加えて中和した後、２．２７ｇ（２０mmo
l）のグリオキザール溶液(４０％)を添加した。 混合
物を２０℃において２時間、ついで５０℃において２時
間撹拌した。 溶媒を蒸留除去した。その結果、０．７
５ｇの３−メトキシピラジン−２−カルボキサミドを得
た。
【００６２】（収率：５０％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ３．１８
（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．６３（ｓ，
１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１Ｈｚ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。
（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．６３（ｓ，
１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１Ｈｚ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。
【００６３】［実施例４］ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレ
ートの合成 アルゴン雰囲気下に、５ｇ（１９．３mmol）の２−アミ
ノマロノニトリル−４−トルエンスルフォネートを、ま
ず５０ｇのメタノール中に入れた。 ４．０９ｇ（２
２．７mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を
添加し、混合物を２℃において２時間、ついで２０℃に
おいて２時間撹拌した。 ０．２０４ｇ（３．４mmol）
の酢酸を加えて中和した後、３．６ｇ（１９．９mmol）
のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加した。
混合物を４０℃において２時間撹拌した後、２０℃にお
いて９．２ｇ（８０mmol）の塩酸を添加し、混合物を２
０℃において６時間撹拌した。 溶媒を蒸留除去し、３
−メトキシピラジン−５−メチルピラジン−２−カルボ
キシレートを、メチレンクロライドで抽出した。 その
結果、１ｇのメチル−３−メトキシ−５−メチルピラジ
ン−２−カルボキシレートを得た。
ートの合成 アルゴン雰囲気下に、５ｇ（１９．３mmol）の２−アミ
ノマロノニトリル−４−トルエンスルフォネートを、ま
ず５０ｇのメタノール中に入れた。 ４．０９ｇ（２
２．７mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を
添加し、混合物を２℃において２時間、ついで２０℃に
おいて２時間撹拌した。 ０．２０４ｇ（３．４mmol）
の酢酸を加えて中和した後、３．６ｇ（１９．９mmol）
のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加した。
混合物を４０℃において２時間撹拌した後、２０℃にお
いて９．２ｇ（８０mmol）の塩酸を添加し、混合物を２
０℃において６時間撹拌した。 溶媒を蒸留除去し、３
−メトキシピラジン−５−メチルピラジン−２−カルボ
キシレートを、メチレンクロライドで抽出した。 その
結果、１ｇのメチル−３−メトキシ−５−メチルピラジ
ン−２−カルボキシレートを得た。
【００６４】（収率：２７％）1 Ｈ−ＮＭＲ （CDCl3, 400MHz）δ： ２．５４
（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｓ，
１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （CDCl3, 400MHz）δ： ２１．４
（ｑ）；５２．７（ｑ）；５４．２（ｑ）；１２９．７
（ｓ）；１３５．４（ｄ）；１５５．４（ｓ）；１５
８．９（ｓ）；１６４．３（ｓ）。
（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｓ，
１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （CDCl3, 400MHz）δ： ２１．４
（ｑ）；５２．７（ｑ）；５４．２（ｑ）；１２９．７
（ｓ）；１３５．４（ｄ）；１５５．４（ｓ）；１５
８．９（ｓ）；１６４．３（ｓ）。
【００６５】［実施例５］ ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ドの合成 １ｇ（５．５mmol）のメチル−３−メトキシ−５−メチ
ルピラジン−カルボキシレートを、まず１５ml（１９８
mmol）のＮＨ3（２５％） に入れ、混合物を５０℃にお
いて撹拌した。 濃縮後、０．８ｇの３−メトキシ−５
−メチルピラジン−２−カルボキサミドを得た。
ドの合成 １ｇ（５．５mmol）のメチル−３−メトキシ−５−メチ
ルピラジン−カルボキシレートを、まず１５ml（１９８
mmol）のＮＨ3（２５％） に入れ、混合物を５０℃にお
いて撹拌した。 濃縮後、０．８ｇの３−メトキシ−５
−メチルピラジン−２−カルボキサミドを得た。
【００６６】（収率：８６％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ８．１０
（ｓ，１Ｈ）；７．８４および７．５６（２ｓ，ブロー
ド２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３
Ｈ）。
（ｓ，１Ｈ）；７．８４および７．５６（２ｓ，ブロー
ド２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３
Ｈ）。
【００６７】［実施例６］ ３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミドの合成 アルゴン雰囲気下に、２ｇ（２０mmol）の２−アミノ−
２−シアノアセトアミドを、まず１５ｇのメタノール中
に入れた。 ０．５５ｇ（３mmol）のナトリウムメトキ
シド溶液(３０％)を添加し、混合物を２０℃において２
時間撹拌した。０℃において、３．２ｇ（２１mmol）の
フェニルグリオキザールを添加し、混合物を０℃におい
て２時間撹拌した後、濃縮した。 生成物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝４
／１）により精製した。 その結果、３ｇの３−メトキ
シ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミドを得
た。
ミドの合成 アルゴン雰囲気下に、２ｇ（２０mmol）の２−アミノ−
２−シアノアセトアミドを、まず１５ｇのメタノール中
に入れた。 ０．５５ｇ（３mmol）のナトリウムメトキ
シド溶液(３０％)を添加し、混合物を２０℃において２
時間撹拌した。０℃において、３．２ｇ（２１mmol）の
フェニルグリオキザールを添加し、混合物を０℃におい
て２時間撹拌した後、濃縮した。 生成物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝４
／１）により精製した。 その結果、３ｇの３−メトキ
シ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミドを得
た。
【００６８】（収率：６５％）1 Ｈ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ４．０４
（ｓ，３Ｈ）；７．５−８．０（ｍ，７Ｈ）；８．８３
（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ５３．４５；
１２７；１２８．７７；１３０．２４；１３１．７；１
３４．９９；１３５．９０；１４９．４；１５６．６
６；１６５．３． ＭＳ： ２２９（１００％）。
（ｓ，３Ｈ）；７．５−８．０（ｍ，７Ｈ）；８．８３
（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ （DMSO-d6, 400MHz）δ： ５３．４５；
１２７；１２８．７７；１３０．２４；１３１．７；１
３４．９９；１３５．９０；１４９．４；１５６．６
６；１６５．３． ＭＳ： ２２９（１００％）。
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、アルキルまたはアリルをあらわ
す。 Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ
4をあらわし、この中でＲ4はアルキルである。 Ｒ2は
また、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、このＲ4は上記し
た意味を有する。 Ｒ3はアルキルまたはアリルをあら
わす。）のアルコキシピラジン誘導体の製造方法であっ
て、一般式 【化２】 （式中、Ｒ1は上記した意味を有する。）のグリオキザ
ル誘導体を、一般式 【化３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は上記した意味を有する。）のア
ミノイミデートと反応させることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項２】 一般式III のアミノイミデートを、一般
式 【化４】 （式中、Ｒ5はＲ2の意味を有するか、またはシアノをあ
らわす。）のアミノニトリルと、アルカリ金属アルコキ
シドまたはアルカリ土類金属アルコキシドの存在下に反
応させ、ついで直接、単離をすることなく、さらに一般
式IIのグリオキザール誘導体と反応させて、一般式Ｉの
アルコキシピラジン誘導体を得ることを特徴とする請求
項１の製造方法。 - 【請求項３】 ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２
−カルボキサミドを製造するための、請求項１または２
のいずれかのアルコキシピラジン誘導体の製造方法であ
って、２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、アルカ
リ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシ
ドを使用して転化させ、ついで中和して、一般式III の
アミノイミデートであって、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2であり、
Ｒ3がメチルであるものを得、ついでこれを、単離する
ことなくメチルグリオキザールと反応させることを特徴
とする製造方法。 - 【請求項４】 ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２
−カルボキサミドを製造するための、請求項１または２
のいずれかのアルコキシピラジン誘導体の製造方法であ
って、２−アミノ−２−シアノアセトニトリルまたはそ
の塩を、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類
金属アルコキシドを使用して転化させ、ついで中和し
て、一般式III のアミノイミデートであって、Ｒ2が−
ＣＯ（ＮＨ）ＯＣＨ3であり、Ｒ3がメチルであるものを
得、ついでこれを、単離することなくメチルグリオキザ
ールと反応させ、さらに、酸性化の後、まずメチル−３
−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレー
トに転化させ、最後にエステル基をアミド化することを
特徴とする製造方法。 - 【請求項５】 アルカリ金属アルコキシドまたはアルカ
リ土類金属アルコキシドとの反応およびグリオキザール
との反応を、−３０℃から１５０℃の間の温度で行なう
ことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方
法。 - 【請求項６】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ1およびＲ3は、アルキルまたはアリルをあら
わす。 Ｒ2は−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ4をあらわし、
この中でＲ4はアルキルである。 Ｒ2はまた、−Ｃ（Ｎ
Ｈ）ＯＲ4をあらわし、このＲ4は上記した意味を有す
る。）のアルコキシピラジン誘導体。 - 【請求項７】 請求項６に記載の一般式Iaのアルコキシ
ピラジン誘導体であって、下記のグループからえらばれ
る化合物： ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド ３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート ３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミド ３−エトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサ
ミド メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イミ
ドカルボキシレート メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−イミ
ドカルボキシレート エチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート エチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カル
ボキシレート。 - 【請求項８】 一般式 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有する。）のア
ルコキシピラジナミン誘導体の製造方法であって、請求
項１ないし５のいずれかに従って製造された一般式Ｉの
アルコキシピラジン誘導体において、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2
であり、Ｒ1およびＲ3が上記した意味を有するものを、
アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩と反応させることを特徴
とする製造方法。
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|---|---|---|---|
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| CH1615/97 | 1997-07-03 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| IL149499A (en) * | 2002-05-06 | 2006-10-31 | Bromine Compounds Ltd | Process for the preparation of concentrated solutions of stabilized hypobromites |
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|---|---|---|---|---|
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