JPH11511133A

JPH11511133A - エンドセリン受容体拮抗薬

Info

Publication number: JPH11511133A
Application number: JP9507907A
Authority: JP
Inventors: ルエンゴ，フアン・イグナシオ; エリオット，ジョン・ダンカン; シャン，ジア−ニン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 1999-09-28
Also published as: KR19990036032A; HUP9902817A3; ES2171697T3; BR9609914A; US5958968A; BG102229A; NZ315846A; ES2273350T3; PL184272B1; RO115802B1; CA2228296A1; EA199800185A1; EP0843551B1; DE69636597D1; TR199800152T1; US20020072614A1; AU6764596A; EP0841925A4; MX9800975A; CZ30498A3

Abstract

(57)【要約】新規ピロール、ピラゾールおよびトリアゾール、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびにエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン受容体拮抗薬発明の分野本発明は、新規ピロール、ピラゾールおよびトリアゾール、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびにエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に有効な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３の３種類のイソ形態として存在する。［特記しない限り、「エンドセリン」は、エンドセリンのいずれのまたは全てのイソ形態を意味する］。エンドセリンは、心臓血管系、特に、冠循環、腎循環および脳循環に対して充分な効果を有する。エンドセリンの上昇したまたは異常な放出は、心臓血管、脳血管、呼吸および腎臓病態生理学の病因論に関係する平滑筋収縮に関係している。エンドセリンの上昇したレベルは、本態性高血圧症、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性動脈硬化症に罹っている患者ならびに透析を受けている尿毒症患者由来の血漿において報告された。 in vivoで、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい効果を有する。ラットにおけるＥＴの静脈内ボーラス注射（０.１〜３ナノモル／kg）は、一過性の用量関係降圧応答（０.５〜２分間持続する）を生じ、次いで、投与後２〜３時間上昇しつづけることができる動脈血圧の持続性の用量依存性上昇を生じる。ラットにおける３ナノモル／kg以上の用量は、しばしば、致命的となる。エンドセリンは、腎臓血管床おける好ましい効果を生じると思われる。それは、ＧＦＲ、尿量、尿ナトリウムおよびカリウム排泄の有意な減少を伴う腎臓血管流の著しい長期減少を生じる。エンドセリンは、心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドの有意な上昇にもかかわらず、持続性の抗ナトリウム排泄増加性効果を生じる。エンドセリンは、また、血漿レニン活性を刺激する。これらの発見は、ＥＴが腎機能の調節に関係しており、急性腎不全、サイクロスポリン腎毒性、放射性コントラスト誘発腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎臓障害に関係している。研究は、in vivoで、脳脈管構造がエンドセリンの血管拡張および血管収縮効果の両方に対して非常に感度が高いことを示した。したがって、ＥＴは、しばしば生じるクモ膜下出血の致命的結果である脳血管痙攣の重要な媒介物質である。ＥＴは、また、ＥＴが脳梗塞および神経死の発生に寄与する重篤な無呼吸および虚血性損傷などの直接的な中枢神経系効果をも示す。ＥＴは、心筋虚血（Nicolsら，Br ．J．Pharm. 99:597-601，1989およびClozel およびClozel, Circ ．Res.，65:1193-1200，1989）、冠状血管痙攣 83:701，1991）、心不全、血管平滑筋細胞の増殖（Takagi，Biochem & Biophgys ．Res．Commun. ; 168:537-543，1990，Bobekら，Am ．J．Physiol．258:408-C415 ，1990）およびアテローム性動脈硬化症（Nakakiら，Biochem ．& Biophys．Res ．Commun. 158:880-881，1989,およびLermanら，New Eng ．J．of Med. 3225:997 -1001，1991）にも関係していた。エンドセリンの上昇は、冠状バルーン血管形成術後に示された。さらにまた、エンドセリンは、ヒト気管支を含む単離された哺乳動物気道組織の有効な収縮薬であることが判明した（Uchidaら，Eur ．J．of Pharm. 154:227- 228，1988，LaGente，Clin ．Exp．Allergy 20:343-348，1990;およびSpringall ら，Lancet，337:697-701，1991）。エンドセリンは、間質肺線維症および関連肺高血圧症（Glardら，Third International Conference on Endothelin，1993 ，第34頁）ならびにＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）（Sanaiら，上掲，第112頁）の病因論において役割を果たす。エンドセリンは、胃粘膜における出血および壊死性損傷（Whittleら，Br ．J． Pharm. 95:1011-1013,1988）；レイノー現象（Cinninielloら，Lancet 337:114- 115，1991）；クローン病および潰瘍性大腸炎（Munchら，Lancet，第339巻，第3 81頁）；片頭痛（Edmeads，Headache，1991年2月，第127頁）；敗血症（Weitzbe rgら，Cir．Shock 33:222-227，1991; Pittetら，Ann ．Surg. 213:262-264，1991）、サイクロスポリン誘発腎不全または高血圧症（Eur ．J．Pharmacol.，180:191-192，1990，Kidney Int，37:1487-1491，1990 ）、ならびにエンドトキシンショックおよび他のエンドトキシン誘発疾患（Bioc hem ．Biophys．Res．Commun. ，161:1220-1227，1989，Acta Physiol．Scand．13 7:317-318，1989）および炎症性皮膚病（Clin Res．41:451および484，1993）の誘発に関連していた。エンドセリンは、妊娠の子癇前症（Clarkら，Am ．J．Obstet．Gynecol．1992 年3月，第962-968頁；Kamorら，N ．Eng．J．of Med.，1990年11月22日，第1486- 1487頁；Dekkerら，Eur ．J．Ob．and Gyn．and Rep．Bio. 40（1991）215-220； Schiffら，Am ．J．Ostet．Gynecol. 1992年2月，第624-628頁）、真性糖尿病（T akahashiら，Diabetologia（1990）33:306-310）；および腎臓移植後の急性血管拒絶反応（Watschingerら，Transplantation 第52巻，第743-746頁）にも関係していた。エンドセリンは、骨吸収および同化作用の両方を刺激し、骨再建のカップリングにおける役割を有する。Tatraiら，Endocrinology，第131巻，第603-607頁。エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告され(Casey ら，J．Clin．Endo and Hetabolism，第74巻，第1号，第223-225頁)、したがって、エンドセリン拮抗薬は、男性避妊薬として有用である。エンドセリンは、卵巣／月経周期を調節し（Kenegsberg，J ．of Clin．Endo．and Met.，第74巻，第 1号，第12頁）、男性における陰茎血管緊張の調節における役割をも果たす（Lau ら，Asia Pacific J ．of Pharm.，1991，6:287-292およびTejadaら，J ．Amer．P hysio．Soc. 1991，H1078-H1085）。エンドセリンは、また、ヒト前立腺平滑筋の有効な収縮を媒介する（Langenstroerら，J ．Urology，第149巻，第495-499頁）。したがって、エンドセリン拮抗薬は、高血圧症、急性および慢性腎不全、虚血誘発腎不全、敗血症−エンドトキシン誘発腎不全、放射性コントラスト誘発腎不全の予防および／または治療、急性および慢性サイクロスポリン誘発腎不全、脳血管痙攣、クモ膜下出血、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、急性冠症候群、心筋サルベージ、不安定なアンギナ、喘息、原発性肺高血圧症、内因性肺病の続発性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発多臓器不全または汎発性血管内凝固症候群、サイクロスポリン誘発腎不全、再狭窄の予防用血管形成における補助として、糖尿病、糖尿病性網膜症、網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性巨大血管疾患、アテローム性動脈硬化症、妊娠の子癇前症、骨再建、腎臓移植、男性避妊薬、不妊症およびプリアピスムおよび良性前立腺肥大症の薬物療法に対する固有のアプローチを提供するであろう。発明の概要本発明は、式(Ｉ)で示される化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに、限定されないが、高血圧症、急性および慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎毒性、良性前立腺肥大症、肺高血圧症、片頭痛、発作、クモ膜下出血、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、網膜症、糖尿病性巨大血管疾患、アテローム性動脈硬化症を含む種々の心臓血管および腎臓疾患の治療において、ならびに再狭窄の予防用血管形成における補助（adjunct）として有用であるエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用からなる。本発明は、さらに、必要とする動物に式(Ｉ)で示される化合物の有効量を投与することからなる、ヒトを含む動物におけるエンドセリン受容体を拮抗する方法からなる。本発明は、式(II)で示される中間体からもなる。さらなる態様では、本発明は、式(Ｉ)(ｄ)で示される製造方法を提供するものである。発明の詳細な説明本発明化合物は、構造式(Ｉ)：［式中、 (Ｚ)は、であり；Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀であり；Ｒ^aは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₂は、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄またはであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ( Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、−Ｘ− Ｒ₉−Ｙ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ₆)₂)ＯＲ₆、−(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各メチレン基は、非置換であるか、または、１もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡr基により置換されていてよく；Ｒ₁₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていてもよく；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆ )₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されていてもよいか；または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂ Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇ )₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＯＲ₆、または非置換であるか、もしくはＣ_1-6アルキルにより置換されているテトラゾールであり；Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10 アルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン（この全ては、直鎖状または分枝鎖状であってよい）、または、フェニレンであり、この全ては、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂ 、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡrであり；Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく；Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アルキニルであり；Ｒ₁₃は、独立して、二価のＡr、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ₂ _-10 アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１もしくは２個のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡrまたはＸＡrであり；Ｒ₁₅は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-6アルキルまたはＸＡrであり；Ｒ₁₆は、独立して、１または２個のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆により置換されているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり；Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｘ'は、独立して、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ａrは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１もしくは２個のＺ₁ またはＺ₂基によって置換されていてもよく；Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆ 、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂ 、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、または、非置換であるか、または、１もしくは２個のＣ_1-6アルキル、ＣＦ₃またはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテトラゾリルであり；ｍは、独立して、１〜３であり；ｎは、独立して、０〜６であり；ｑは、独立して、０、１または２であり；ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡrではなく、Ｒ₂は、ジヒドロベンゾフランではない］で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であってよい。ハロゲンは、Ｂr、Ｃl、ＦまたはＩであってよい。本発明化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有していてよく、ラセミ形および光学活性形で存在していてよい。これらの化合物の全ておよびジアステレオ異性体は、本発明の範囲内であるとする。好ましい化合物は、以下の化合物である：Ｐは、ＣＯ₂Ｒ₆である；より好ましくは、Ｐは、ＣＯ₂Ｈである。Ｒ₁は、水素である；Ｒ₂は、Ａr、シクロヘキシルまたはＣ_1-4アルキルである。より好ましくは、Ｒ₂は、Ａrであり、ここで、Ａrは、基(ａ)または(ｂ)である。基(ａ)または(ｂ )において、Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＣＯ₂Ｒ₆、(ＣＨ₂)_nＯＨ、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ、例えばメトキシであり；Ａは、好ましくは、ＣＨ₂であり、Ｂは、共にＯであるのが好ましい。Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、水素、ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8 アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Ｂr、Ｆ、Ｃl、Ｉ、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈ 、(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈、またはＸ(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mＯＲ₆である。基Ｒ₃およびＲ₅に関しては、好ましくは、水素を表わさない。特に、基Ｒ₃においては、好ましくは、Ｂr、Ｃl、Ｃ_1-8アルコキシ、例えばメトキシ；Ｘ(ＣＨ₂ )_nＲ₈(ここで、Ｘは、Ｏを表わすのが好ましく、ｎは、０、１または２であり、Ｒ₈は、ＣＯ₂Ｒ₆（ここで、Ｒ₆は、水素であるのが好ましい）；ＯＲ₆（ここで、Ｒ₆は、Ｈであるのが好ましい）；所望によりＣ_1-8アルキル、例えばエチルにより置換されていてもよいテトラゾリル；ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₇は、ＨまたはＣ_1-8アルキル、例えば、メチルであり、Ｒ₁₁は、Ｃ_1-8アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、またはｔ −ブチル）、または所望によりＢr、Ｃl、Ｆ、Ｃ_1-8アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよいフェニルであるのが好ましい）から選択されるのが好ましいか；またはＲ₈は、１個以上のＢr、Ｃl、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＯＨにより置換されているフェニルまたはピリジルである。Ｒ₅は、Ｃ_1-8アルコキシ、例えばメトキシ、または、Ｎ(Ｒ₆)₂（ここで、Ｒ₆ は、Ｈまたはメチルであるのが好ましい）である。Ｒ₄は、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｃl、Ｉ、ＮＨＣＯＣＨ₃、またはＳ(Ｏ)_qＣ_1-5アルキルであり、ここで、Ｃ_1-5アルキルは、非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい。Ｒ₄は、水素であるのがより好ましい。Ｒ₆は、水素またはＣ_1-8アルキル、例えば、メチルおよびエチルである。Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂ Ｒ₁₂、ハロゲンにより置換されていてもよいか、または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡrである。Ｒ₇が(ＣＨ₂)_nＡrである場合、ｎは、０または１であるのが好ましく、Ａ rは、非置換であるか、または、ハロゲンもしくはＣ_1-5アルコキシにより置換されているフェニルであるのが好ましい。Ｒ₁₁は、水素、フェニル、ピリジル（ここで、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、または、１もしくは２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい）、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル（この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンによる置換されていてもよい）である。Ｒ₁₂は、水素またはＣ_1-6アルキルである。Ｒ₁₃は、フェニル、ピリジル、またはＣ_2-10アルキレンであり、この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンにより置換されていてもよい。Ｒ₁₅は、水素またはＣ_1-6アルキル、例えば、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであるのが好ましい。 (Ｚ)は、(ｄ)であるのが好ましい。好ましい化合物は、以下の化合物である： (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６− メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−アリル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[４−メトキシ−２−[[Ｎ−(フェニルスルホニル)]カルボキシアミドメトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル ]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−３−[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４ −メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２,５−ジメトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−ヒドロキシメチルフェニル) メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]− ６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−７−メトキシ−１,４−ベンゾジオキサン−６−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−(３−ブテニル)−５−[２−[(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−シクロプロピルエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェノキシ]メチル)−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸。本発明は、以下に記載すると同様の方法により製造されてよい式(Ｉ)で示される化合物を提供するものである。式(Ｉｄ)：で示される化合物は、水素化ナトリウムの存在下、炭酸ジメチル中、式(２)：で示されるケトンをアルキル化して、式(３)：で示されるβ−ケトエステルを得ることにより製造することができる。約９５℃で、トルエンなどの適切な溶媒中、式(３)で示されるβ−ケトエステルとジメチルギ酸ジメチルアセタールとの縮合により、式(４)：で示される化合物を得る。酢酸ナトリウムの存在下、メタノールおよび水などの適切な溶媒中、式(４)で示される化合物を式(５)：［式中、Ｒ₁₅は、Ｃ_1-6アルキルである］で示されるヒドラジン誘導体で処理して、式(６)：で示されるピラゾールを得る。ジクロロメタンなどの溶媒中、式(６)で示されるエステルを水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤で還元し、次いで、アセトン中、ジョーンズ試薬などの酸化剤で酸化して、式(７)：で示されるアルデヒドを得る。ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの存在下、還流させながら、ベンゼンなどの溶媒中、式(７)で示されるアルデヒドと式(８)：で示される半酸とをクネベナーゲル縮合させて、式(９)：で示されるエステルを得る。次いで、所望により、１）脱保護し、アルキル化し、所望によりＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｚ₁およびＺ₂基を加水分解し；２）塩形成する。アルデヒド縮合は、ピリジンおよび酢酸の存在下で加熱することにより、行ってもよい。式(９)で示されるエステルの酸への転換は、慣用の脱保護法および加水分解を用いて行ってよい。式(８)：［式中、ｎ＝１、Ｒ₂は、(ｂ)であり、Ａ＝ＣＨ₂、Ｂ＝Ｏ、Ｒ₁₆は、Ｃ_1-6アルキルである］で示される半酸は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、式(１０)：で示される化合物をヨウ化メチルと反応させて、式(１１)：で示される化合物を得ることにより製造してもよい。ジメチルホルムアミド中、式(１１)で示される化合物をＰＯＣl₃で処理して、式(１２)：で示されるアルデヒドを得る。ベンゼン中、ピペリジンおよび酢酸の存在下、式(１２)で示されるアルデヒドと式(１３)：で示されるマロン酸ジアルキルとの縮合により、式(１４)：で示されるα,β−不飽和エステルを得る。エタノールなどの溶媒中、式(１４)で示されるα,β−不飽和エステルをホウ水素化ナトリウムで還元して、式(１５)：で示される化合物を得る。エタノールおよび水の混合物中、式(１５)で示されるジエステルを水酸化カリウムなどの溶媒でモノ鹸化し、次いで、酸性後処理して、式(８)で示される半酸を得る。式(Ｉｄ)で示される他の化合物は、当該技術分野でよく知られている方法により製造してもよい。本発明は、（ａ）式(II)：で示される化合物またはその保護形もしくは前駆体(以下に定義する)を式(８)：［式中、Ｒ₂およびＲ₁₆は、前記式(Ｉｄ)についての定義と同じである］で示される化合物と反応させ；次いで、所望により、（ｂ）式(Ｉｄ)で示される一化合物を式(Ｉｄ)で示される別の化合物に転換し（例えば、（ｉ）式(Ｉｄ)が基ＣＯ₂Ｒ₆、ＣＯ₂Ｒ₇またはＣＯ₂Ｒ₁₂を含有する場合（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₁₂は、アルキルである）、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₁₂が水素である対応する化合物に転換し、（ii）式(Ｉｄ)が(例えば、Ｒ₃、Ｒ₄またはＲ₅において）ヒドロキシ基を含有する場合、当該技術分野でよく知られている方法による、別の基、例えば、Ａr が所望により置換されていてもよいフェニルである基(ＣＨ₂)Ａrに転換し)；および／または（ｃ）塩を形成することからなる式(Ｉｄ)で示される化合物の製造方法でもある。置換基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₅ならびにＺ₁およびＺ₂が当該技術分野でよく知られている方法を用いて合成の適当な段階で、好ましくは、初期段階で、導入されてよいことは、当業者に明らかであろう。したがって、上記した反応のいくつかにおいて、特に、全合成の初期における反応において、置換基の１個以上は、最終置換基についての前駆体を表わす。置換基のいずれについての前駆体も、所望の基へ誘導または転換される基を意味する。さらに、反応シーケンスにおける種々の段階で、これらのうちある種の置換基（またはその前駆体）を保護することは、必要であるかまたは望ましい。適切な前駆体および保護基は、当業者によく知られており、また、各々、それらの転換または除去方法も同様である。別の態様では、本発明は、式(II)（ここで、Ｒ₁₅、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ_aは、式(Ｉ)について記載したと同じである）で示される中間体を提供するものでもある。式(Ｉｉ)：で示される化合物は、式(１７)：で示される市販のケトンにより出発して、エタノールなどの溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、式(１８)：で示されるシュウ酸ジエチルと反応させて、式(１９)：で示されるジケトンを得ることにより製造することができる。還流させながら、エタノールなどの適切な溶媒中、式(１９)で示されるジケトンを式(２０)：で示されるヒドラジン誘導体と反応させて、式(２１)：で示されるピラゾールを得る。水性メタノールなどの溶媒中、水酸化リチウムを用いて式(２１)で示されるエステルを鹸化し、酸性化後、式(２２)：で示される酸を得、次いで、これを、クロロギ酸メチルで、次いで、Ｎ−メチルピペリジンなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩で処理することにより、式(２３)：で示される対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに転換することができる。式(２３)で示される化合物を有機金属試薬Ｒ_a−Ｍ（ここで、Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキルであり、Ｍは、ＬiまたはＭgＣlである）で処理して、式(２４)：（式中、Ｒ_aは、Ｃ_1-6アルキルである）で示される化合物を得ることができる。式(２４)で示される化合物を式(２５)：で示されるエステルのリチウムエノール化物と反応させて、式(２６)：で示されるアルコールを得る。式(２６)で示される化合物を酢酸無水物で脱水し、次いで、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの塩基で処理して、式(２７)：で示される化合物を得る。別法としては、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、式(２４)（ここで、Ｒ^aは、Ｃ_1-6アルキルである）で示される化合物をローソン試薬と反応させて、式(２８)：で示されるチオンを得、これを、還流テトラヒドロフラン中、式(２９)：で示されるジアゾエステルで処理して、式(３０)：で示されるチイランを得ることができる。クロロホルムなどの溶媒中、還流させながら、式(３０)で示されるチイランをトリメチルホスファイトで処理して、Ｒ^aがＣ_1-6アルキルである式(２７)で示される化合物を得る。水性メタノールなどの溶媒中、水酸化リチウムを用いて式(２７)で示されるエステルを鹸化し、酢酸による酸性化後、式(Ｉｉ)（ここで、Ｐは、ＣＯ₂Ｈである）で示される酸を得る。式(Ｉｅ)：で示される化合物は、以下のスキーム：に概略記載した工程に従って、式(３１)（Ｒ₁₆は、Ｃ_1-8アルキルである）で示されるアリールエステルから出発して、式(３２)で示されるピロールを得ることにより製造することができる。次いで、各々、化合物(６)および化合物(２１)の化合物(Ｉｄ)および化合物(Ｉｉ)への転換について前記したものと同様の一連の工程に従って、式(３２)で示される化合物を式(Ｉｅ)で示される化合物に転換することができる。式(Ｉｈ)で示される化合物は、標準的なスズキカップリング条件下、式(３４) ：［式中、Ｘは、ＣrまたはＢrである］で示されるトリアゾールと共に式(３３)：で示されるボロン酸から出発して、式(３５)：で示されるエステルを得ることにより製造される。式(３３)で示される化合物は、対応する有機金属誘導体（例えば、リチウムまたはグリニャール）のホウ酸トリアルキルとの反応、次いで、加水分解により製造される。式(３４)で示される化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、ｐ−アセトアミノベンゼンスルホニルアジ化物と共にマロン酸ジメチルから出発して、式(３６)：で示されるジアゾマロン酸ジメチルを得ることにより製造される。式(３６)で示されるジアゾマロン酸エステルの式(３７)：Ｒ₁₅−ＮＨ₂ （３７）で示されるアミンによる処理、次いで、酸性後処理により、式(３８)：で示されるトリアゾールを得る。ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、式(３８)で示される化合物のＰＸ₅（ここで、Ｘは、ＢrまたはＣlである）との反応により、式(３４)で示される化合物を得る。式(Ｉｊ)で示される化合物は、還流させながら、エチルアルコールなどの適切な溶媒中、式(４０)：で示されるジケトンと共に式(３９)：で示されるアナリンから出発して、式(４１)：で示されるピロールを得ることにより製造される。式(４０)で示されるジケトンは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、式(４２)：で示されるα,β−不飽和ケトンを式(４３)：で示されるシリルエノールエーテルと反応させ、次いで、酸性加水分解することにより製造される。次いで、式(３５)で示される化合物および式(４１)で示される化合物は、化合物(６)、化合物(２１)および化合物(３２)の、各々、化合物(Ｉｄ)、化合物(Ｉｉ)および化合物(Ｉｅ)への転換について前記したものと同一の一連の工程に従って、各々、式(Ｉｈ)で示される化合物および式(Ｉｊ)で示される化合物に転換することができる。ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を用いるためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬プラクティスに従って製剤化される。式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、所定の疾患の治療について標準的な方法で投与され、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、または口腔内投与される。経口投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化することができる。シロップ製剤は、一般に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水などの液体担体ならびにフレーバリング剤もしくは着色剤中の当該化合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。該組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の調製のために慣用的に用いられる医薬担体を用いてよい。かかる担体例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、ゼラチン硬カプセル殻中で前記担体を用いるなどの慣用的な被包化が好適である。該組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、分散液剤または懸濁液剤の調製のために慣用的に用いられる医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ゼラチン軟カプセル殻中に一体化される。典型的な非経口組成物は、所望により、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油などの非経口的に許容される油を含有していてもよい、無菌の水性または非水性担体中の当該化合物の溶液または懸濁液からなる。吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与される溶液剤、懸濁液剤もしくは乳剤の形態、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用の噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。典型的な坐剤は、この方法で投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはそれらの合成類似体などの結合剤および／または滑沢剤と共に含有してなる。典型的な経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または、薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。好ましくは、該組成物は、患者自身が単一投与量を投与することができるような、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾール投薬などの単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、適切には、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩０.１mg〜５００mg／kg、好ましくは、１mg〜１００mg／kgを含有し、非経口投与のための各投与単位は、適切には、０.１mg〜１００mg／kgを含有する。鼻腔内投与のための各投与単位は、適切には、一人当たり１−４００mg、好ましくは、１０〜２００mgを含有する。局所製剤は、適切には、式(Ｉ)で示される化合物０.０１〜１.０％を含有する。経口投与のための日用量方針は、適切には、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩約０.０１mg／kg〜４０mg／kgである。非経口投与のための日用量方針は、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩約０.００１mg／kg〜４０mg／kgである。鼻腔内投与および経口吸入のための日用量方針は、適切には、約１０〜約５００mg／人である。活性成分は、所望の活性を示すのに充分に、１日１〜６回投与される。本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は、全く予想されない。式(Ｉ)で示される化合物の生物学的活性を、以下の試験により示す：Ｉ．結合アッセイＡ）ＣＨＯ細胞膜調製ヒトＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清で補足したダルベッコ修飾イーグル培地中、２４５mm×２４５mmの組織培養プレートにおいて増殖させた。集密細胞を、プロテアーゼ阻害カクテル（５mＭＥＤＴＡ、０.５mＭＰＭＳＦ、ロイペプチン５μg／mlおよびアプロチニン０.１Ｕ／ml）を含有するダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄し、同緩衝液中で削り取る。８００ｘｇで遠心分離にかけた後、該細胞を、液体窒素中で冷凍させ、次いで、氷上で解凍した後、２０mＭトリスＨＣl（pＨ７.５）およびプロテアーゼ阻害カクテルを含有する溶解緩衝液中でホモジナイズすること（ガラスダンス（glass dounce）ホモジナイザーを用いて３０回）により溶解させた。まず、８００ｘｇで１０分間遠心分離にかけて、非破壊細胞および核を除去し、上清を４０,０００ｘｇで１５分間遠心分離にかけ、ペレットを５０mＭトリスＨＣl（pＨ７.５）および１０mＭＭgＣl₂中に再懸濁させ、液体Ｎ₂中で冷凍した後、−７０℃で少量のアリコットで貯蔵した。ＢＣＡ法および標準試薬としてのＢＳＡを用いることによりタンパク質を決定した。（Ｂ）結合研究 Elshourbagyら（1993）の方法に従って、ＣＨＯ細胞から調製した膜への[¹²⁵ Ｉ]ＥＴ−１結合を行った。すなわち、該アッセイは、１００nＭ非標識ＥＴ−１の不在下（全結合）または存在下（非特異的結合）、膜に０.０５％ＢＳＡ中の[¹²⁵ Ｉ]ＥＴ−１（０.２−０.３nＭ）２５μlを添加することにより、１００μl の容量で開始した。膜タンパク質の濃度は、ＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体についてのアッセイ管当たり、各々、０.５および０.０５μgであった。冷緩衝液（２０mＭトリスＨＣl（pＨ７.６）、および１０mＭＭgＣl₂）で希釈し、０.１％ＢＳＡ中に前浸漬したワットマンＧＦ／Ｃフィルター(ニュージャージー州、クリフトン（Ｃlifton）)を介して濾過することによりインキュベーション（３０℃、６０分間）を停止した。該フィルターを、ブランデルセルハーベスターを用いることによって同緩衝液（毎回、５ml）で３回洗浄し、効率７５％でガンマカウンターを用いることによって計数した。以下の実施例は、本発明化合物の説明であるが、該化合物を限定しようとするものではない。実施例１ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニルトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６− メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸ａ）(Ｅ)−６−メトキシ−アルファ−[(７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−３−イル)メチレン]−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル３−ホルミル−７−メトキシクロモン（０.６７g、３.３ミリモル）および２ −[(６−メトキシ−３,４−メチレンジオキシ)ベンジル]マロン酸水素エチル(０ .８９g、３.０ミリモル)のベンゼン（３０mＬ）中溶液をピペリジン（０.１５m Ｌ、１.５ミリモル）で、次いで、酢酸（０.０８５mＬ、１.５ミリモル）で処理した。該反応を、ディーン・スターク装置を装着して、還流させながら２時間攪拌した。該混合物を冷却し、次いで、ＥtＯＡc（２００mＬ）で柚出した。有機抽出物を、連続して、飽和ＮaＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、真空下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサンの７５：２５〜７０：３０勾配液）に付すことにより精製して、油状物として、Ｅ：Ｚエノアートの１.２：１混合物からなる物質を得た（１.０２g、７８％）。この物質のエタノールからの再結晶により、Ｅ− 異性体としての標記化合物を独占的に得た。Ｅ−異性体についてのデータ：融点１４０−１４１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｏ₈）の理論値：Ｃ，６５.７５；Ｈ，５. ０６。測定値：Ｃ，６５.５６；Ｈ，４.９９。ｂ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチルおよび(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル− ３−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル] メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル実施例１（ａ）の化合物（０.６７９g、１.５５ミリモル）、シュウ酸ブチルヒドラジン（０.５５２g、３.１ミリモル）および酢酸ナトリウム・三水和物（１ .２６５g、９.３ミリモル）のＥtＯＨ：Ｈ₂Ｏの９：１混合物（３１mＬ）中溶液を還流させながら１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥtＯＡc（３００mＬ）および水性pＨ７緩衝液に分配させた。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン（６０：４０））に付すことにより精製して、１,３,４−ピラゾール（３４０mg、４３％）を得、次いで、異性体１,４,５−ピラゾール（３６１mg、４６％）を得た。１,４,５−ピラゾールについてのデータ：Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０））０.１４；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ０.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，３Ｈ），１.１２−１.２１（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz，３Ｈ），１.６７（クィンテット，Ｊ＝７.４Ｈz，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.８６−３.９５（ｍ，４Ｈ），４.１４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz，２Ｈ），５.８４（ｓ，２Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），６.５４（ｓ，１Ｈ），６.５６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.４Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）⁺。１,３,４−ピラゾールについてのデータ：Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０））０.１４；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，３Ｈ），１.２２−１.２５（ｍ，２Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ＝７. ２Ｈz，３Ｈ），１.８０（クィンテット，Ｊ＝７.４Ｈz，２Ｈ），３.７６−３. ８１（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，２Ｈ），４.０４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ），４.２４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz，２Ｈ），５.８８（ｓ，２Ｈ），６.４９−６.５４（ｍ，１Ｈ），６.５５（ｓ，２Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ），７.３２（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），１０.５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｃ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[４−メトキシ−２−[[２−(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル室温で、ＮaＨ（０.０２４g、１.０ミリモル）のＤＭＦ（１.３mＬ）中スラリーに実施例１（ｂ）の１,４,５−ピラゾール（０.３４g、０.６７ミリモル）のＤＭＦ（２.０mＬ）中溶液を滴下した。該反応を３分間攪拌し、次いで、２−( ブロモメチル)安息香酸メチル（０.２３g、１.０ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌しつづけた。該混合物を水性pＨ７緩衝液で急冷し、ＥtＯＡcで希釈した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅt₂Ｏの６０：４０〜５０：５０勾配液）に付すことにより精製して、標記化合物を得た（３９６mg、９０％）。Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）０.２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５７（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｄ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６ −メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例１（ｃ）のエステル（０.３９６g、０.６０ミリモル）のＭeＯＨ（１６ .２mＬ）中溶液に水性ＬiＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０.２５３g、６.０ミリモル、Ｈ₂Ｏ１ .８mＬ中）を添加し、該反応を還流させながら４時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸（２.５mＬ）を添加し、次いで、Ｈ₂Ｏ（１５mＬ）を添加すると、沈殿物が形成した。減圧下、ほとんどのメタノールを除去し、得られた水溶液を０℃ に冷却した。該混合物を濾過し、沈殿物をＥtＯＡc(−２０℃)から再結晶して、白色結晶物として標記化合物を得た（０.２７g）。母液を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン／ＥtＯＡc／ＨＯＡcの４０：４０：２０：１〜４０：３０：３０：１勾配液）に付すことにより精製して、標記化合物をさらに８６mg得た（合計３５６mg、９６％）：融点２１３−２１４℃；Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（５０：５０：１））０.４３；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ０.８０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，３Ｈ），１.２１−１.２６（ｍ，２Ｈ），１.６９−１.７７（ｍ，２Ｈ），３.５９（ｓ，２Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.９７−４.０２（ｍ，２Ｈ），５.５３（ｓ，２Ｈ），５.８２（ｓ，２Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），６.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.２Ｈz，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝２. ２Ｈz，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.３２−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈz，１Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈz，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１３（Ｍ−Ｈ）^-。元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₉・０.２５Ｈ₂Ｏ）の理論値：Ｃ，６５.９６；Ｈ，５.６２；Ｎ，４.５２。測定値：Ｃ，６５.９４；Ｈ，５.４４；Ｎ，４.４４。別法として、１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]− ４−メトキシフェニルピラゾール−４−カルボキシアルデヒドは、以下のとおり製造してよい。ａ）(Ｅ)−２−[[２−(３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−プロペニル)−５− メトキシフェノキシ]メチル]安息香酸メチル１２リットルの丸底フラスコに水素化ナトリウム（５０.９ｇ、１.２７ミリモル、２当量）を添加した。トルエン（６００mＬ）を添加し、得られた溶液を攪拌した。トルエン（２.０Ｌ）に溶解した２−[(２−アセチル−５−メトキシフェノキシ)メチル]安息香酸メチル（２００.０g、０.６３６モル）をゆっくりと２０分間かけて添加した。添加終了後、該溶液を１５分間攪拌した。フマル酸メチル（２２９.１g、２３５mＬ、３.８２モル）を２０分間かけて添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムメトキシド（３４.３g、０.６３６モル）を三等分して３０分間かけて添加した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物のＨＰＬＣは、出発物質が存在しないことを示した。ヘキサン（６Ｌ）を添加し、該反応混合物を１時間攪拌した。固体を濾過し、ヘキサン（２Ｌ）で洗浄し、真空下（０.５mＴorr）で乾燥させて、(Ｅ)−２−[[２−(３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−プロペニル)−５−メトキシフェノキシ]メチル]安息香酸メチルの一ナトリウム塩（３０３.９g）を得た。該(Ｅ)−２−[[２−(３ −ヒドロキシ−１−オキソ−２−プロペニル)−５−メトキシフェノキシ]メチル ]安息香酸メチルの一ナトリウム塩を水（３Ｌ）中でスラリー化し、トルエン（４Ｌ）を添加した。１０％クエン酸溶液（２.５Ｌ）を添加し、該溶液を１時間攪拌した。層を分離し、水性層をトルエン（２Ｌ）で抽出した。合わせたトルエン層を食塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、固体に濃縮し、これをヘキサン（２Ｌ）と一緒に摩砕した。該固体を濾過し、乾燥させて、淡黄色固体として標記化合物（１８８.４g、収率８６.６％）を得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ８.２０（１Ｈ，ｄ），８.０５（１Ｈ，ｄ），７.９５（１Ｈ，ｍ），７.７０（１Ｈ，ｄ），７.６５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），６.５０（２Ｈ，ｍ），５.６５（２Ｈ，ｍ），５.３（１Ｈ，ｂｒｓ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.８０（３Ｈ，ｓ）。ｂ）(Ｅ)−２−[[２−[３−(ジエチルアミノ)−１−オキソ−２−プロペニル] −５−メトキシフェノキシ]メチル]安息香酸メチル２リットルの丸底フラスコに(Ｅ)−２−[[２−８３ヒドロキシ−１−オキソ− ２−プロペニル)−５−メトキシフェノキシ]メチル]安息香酸メチル（１０４g、０.３０４モル）およびトルエン（１Ｌ）を添加した。溶解終了後、窒素下、添加漏斗を介して該攪拌溶液中にジエチルアミン（２８.３g、４０mＬ、０.３９モル）を迅速に添加した。該反応混合物を窒素下で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、橙色の固体として標記化合物約１２０g（収率１００％）を得た：¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ８.０２（１Ｈ，ｄ），７.８４（１Ｈ，ｄ），７.６７（２Ｈ，ｂｄ），７.５１（１Ｈ，ｔ），７.３５（１Ｈ，ｔ），６.５４（２Ｈ，ｍ），５.７５（１Ｈ，ｄ），５.５２（２Ｈ，ｓ），３.８０（３Ｈ，ｓ），３.２３（４Ｈ，ｂｒ），１.１４（６Ｈ，ｂｒ）。ｃ）１−ブチル−５−[２−(２−メトキシカルボニルフェニルメトキシ)−４ −メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール５リットルの丸底フラスコに(Ｅ)−２−[[２−[３−(ジメチルアミノ)−１− オキソ−２−プロペニル]−５−メトキシフェノキシ]メチル]安息香酸(１５０g 、０.３７ミリモル)、メタノール（２.９Ｌ）および水（０.４５Ｌ）を添加した。溶解終了後、酢酸ナトリウム（２９４g、３.５８モル）およびｎ−ブチルヒドラジンのシュウ酸塩（１３３g、０.７４６モル）を予め混合したものを、粉末漏斗を介して２０分間かけて迅速に分割添加した。該反応混合物を、反応期間中、窒素で覆った。２０時間後、該反応混合物を酢酸エチル（３Ｌ）および水（３Ｌ）に分配した。水性層を除去し、酢酸エチル（２Ｌ）中に注ぎ、水性層を再度分離した。酢酸エチル（１.２Ｌ）を用いて、この操作をもう１回繰り返した（使用した酢酸エチルの合計量６Ｌ）。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下、濃厚な油状物１８７gに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＴＢＭＥ／ヘキサン）に付して、無色油状物として標記化合物（１５３ｇ、収率７３％）を得、これは、放置するとゆっくりと固化した：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ８.０２（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，ｄ），７. ５２−７.２２（３Ｈ，ｍ），７.１２（１Ｈ，ｄ），６.６４（１Ｈ，ｄ），６. ５４（１Ｈ，ｄｄ），６.２０（１Ｈ，ｓ），５.４８（２Ｈ，ｓ），４.０１（２Ｈ，ｔ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.７６（３Ｈ，ｓ），１.７−１.５（２Ｈ，ｍ），１. ２−１.０５（２Ｈ，ｍ），０.７（３Ｈ，ｔ）。ｄ）１−ブチル−５−[２−(２−メトキシカルボニルフェニルメトキシ)−４ −メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド窒素下、２リットルの丸底フラスコにＤＭＦ２３５mＬ、次いで、オキシ塩化リン（１２５.０g、７５mＬ、０.８１モル）を添加した。添加の間、該反応混合物の温度は、４０℃に上昇した。次いで、該混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ２３５mＬおよび１−ブチル−５−[２−(２−メトキシカルボニルフェニルメトキシ)−４−メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール（１４５g、０.３６モル）を含有する分離フラスコ中に注いだ。得られた混合物を窒素下で９５℃に加温し、次いで、室温に冷却させ、酢酸ナトリウム（１００g、１.１３モル）を含有する水（１Ｌ）中に注いだ。ＴＢＭE（１.５Ｌ）を添加し、有機相を分離した。ＴＢＭＥ（１.５Ｌ）をさらに添加した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、黒ずんだ油状物として粗製生成物２００gに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＴＢＭＥ／ヘキサン〜６０％ヘキサン／ＴＢＭＥ）に付して、固体１００gを得、これを再結晶させて（ＴＢＭＥ／ヘキサン）、白色固体として標記化合物（９１.３g、収率５８％）を得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣl₃）δ９.５４（１Ｈ，ｓ），８.１（１Ｈ，ｓ），８.０２（１Ｈ，ｄ），７.４５（１Ｈ，ｔ），７.３１（１Ｈ，ｔ），７.２９−７.２６１（１Ｈ，ｍ），７.２０（１Ｈ，ｄ），６.７１（１Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｄ），５.５（２Ｈ，ｓ），４.０（２Ｈ，ｔ），３.９２（３Ｈ，ｓ），１.８２ −１.６４（２Ｈ，ｍ），１.２２−１.０８（２Ｈ，ｍ），０.８（３Ｈ，ｔ）。ｅ）１−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニルピラゾール−４−カルボキシアルデヒド被動攪拌器およびコンデンサーを装着した２リットルの丸底フラスコに１−ブチル−５−[２−(２−メトキシカルボニルフェニルメトキシ)−４−メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド(９２g、０.２１８モル) 、メタノール（０.８８３Ｌ）および水酸化リチウム（１４.１g、０.３３６モル、１.５４当量）を添加した。該混合物を７０℃に加温し、水（０.２２２Ｌ）を添加し、得られた淡黄色の混合物を、窒素雰囲気下、６５℃で２時間維持した。該溶液を冷却させ、次いで、減圧下で濃縮して、濃厚な油状物を得た。次いで、該油状物を水（１.０Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）に予め溶解したクエン酸（６０g、０.２８５モル、１.３当量）で処理した。有機層を除去し、水性層をジクロロメタン（０.５Ｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、セライトのパッドを介して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。この油状物をトルエン（０.８Ｌ）に再度溶解させ、−２０℃の冷凍庫中に１２時間静置した。形成された固体を濾過し、トルエン（５００mＬ）で洗浄し、オーブン中に静置し、恒量に乾燥させて（１.０Ｔorr ＠５０℃）、白色固体として標記化合物（７２g、収率８１％）を得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨz,ＣＤＣ l₃）δ９.５５（１Ｈ，ｓ），８.１５−８.１０（２Ｈ，ｍ），７.５１（１Ｈ，ｔ），７.３５（１Ｈ，ｔ），７.２８（１Ｈ，ｄ），７.２０（１Ｈ，ｄ），６. ７０（１Ｈ，ｓ），６.５２（１Ｈ，ｄｄ），５.５１（２Ｈ，ｓ），４.１−３. ９０（２Ｈ，ｍ），３.８５（３Ｈ，ｓ），１.８２−１.６４（２Ｈ，ｍ），１. ２２−１.０８（２Ｈ，ｍ），０.８（３Ｈ，ｔ）。実施例２ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−３−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６ −メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸ａ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−３−[４−メトキシ−２−[[２−(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル０℃で、実施例１（ｂ）の１,３,４−ピラゾール（０.２３g、０.４５ミリモル）のＤＭＦ（５mＬ）中溶液にＮaＨ（０.０４g、１.８３ミリモル）を添加した。該反応を３分間攪拌し、次いで、２−(ブロモメチル)安息香酸メチル（０. ２２g、０.８０ミリモル）を添加し、次いで、室温で１.５時間攪拌し続けた。該混合物をＥtＯＡcおよび２％ＨＣlに分配し、得られた有機相を水（２×）で洗浄した。次いで、水性層をＮaＨＣＯ₃でpＨ７に中和し、次いで、ＥtＯＡc に分配させた。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅt₂Ｏの６７：３３〜６５：３５勾配液）に付すことにより精製して、油状物として標記化合物を得た（０.２５g、８１％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ０.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈz，３Ｈ），１.１３（ｔ，Ｊ＝７ .１Ｈz，３Ｈ），１.３０（セクステット，Ｊ＝７.４Ｈz，２Ｈ），１.８３（クィンテット，Ｊ＝７.４Ｈz，２Ｈ），３.７３（ｓ，２Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），４.０７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz ，２Ｈ），４.０８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈz，２Ｈ），５.５１（ｓ，２Ｈ），５.８７（ｓ，２Ｈ），６.４９（ｓ，１Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.２Ｈz，１Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈz，１Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ）。ｂ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−３−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６ −メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例２（ａ）のエステル（０.２１g、０.３３ミリモル）のＭeＯＨ（１３. ５mＬ）中溶液に水性ＬiＯＨ（０.１３g、３.０ミリモル、Ｈ₂Ｏ１.５mＬ中）を添加し、該反応を還流させながら５時間加熱した。該混合物に酢酸（１mＬ）を添加し、減圧下、溶媒のほとんどを除去した。残留物をＥtＯＡcおよび食塩水に分配した。有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂／ＥtＯＡc／ヘキサン／ＨＯＡc（４０：３０：３０：１））に付すことにより精製して、白色固体を得、これをＥtＯＡcから再結晶して、標記化合物を得た（０.１７５g、８６％）：融点２２６−２２７℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ０.９４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈz，３Ｈ），１.３３（セクステット，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ），１.８５（クィンテット，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ），３.４４（ｓ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），４.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz，２Ｈ）５.６５（ｓ，２Ｈ），５.８５（ｓ，２Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），６.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.１Ｈz，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ），７.３２−７.３７（ｍ，２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.４８−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.７６（，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₉・０.２５Ｈ₂Ｏ）の理論値：Ｃ，６５.９７；Ｈ，５.６２；Ｎ，４.５２。測定値：Ｃ，６５.８４；Ｈ，５.４６；Ｎ，４.３１。実施例３ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−５−クロロ−４−メチルフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸ａ）(Ｅ)−６−メトキシ−アルファ−[(６−クロロ−７−メチル−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)メチレン]−１,３−ベンゾジオキソール −５−プロパン酸エチル３−ホルミル−７−メトキシクロモンの代わりに６−クロロ−３−ホルミル− ７−メチルクロモンを用いる以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、標記化合物を収率３８％で製造した：融点（ヘキサン／酢酸エチル）１３４−１３５℃。ｂ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４ −メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ− １,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル (Ｅ)−６−メトキシ−アルファ−[(７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)メチレン]−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチルの代わりに実施例３（ａ）の化合物を用いる以外は、実施例１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を収率４１％で製造した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｃ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[５−クロロ−２−[[２−(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ]−４−メチルフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４ −イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチル (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロペン酸エチルの代わりに実施例３（ｂ）の化合物を用いる以外は、実施例１（ｃ）の方法に従って、標記化合物を収率９０％で製造した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７５（Ｍ＋Ｈ）⁺。ｄ）(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−５−クロロ−４−メチルフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸 (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[４−メトキシ−２−[[２−(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸エチルの代わりに実施例３（ｃ）の化合物を用いる以外は、実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を収率８３％で製造した。融点１１４−１１６℃。実施例４ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−([２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６− メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸１１０℃（分解）実施例５ ( Ｚ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６ −メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸１８８−１８９℃ 実施例６ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ヒドロ−(３−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロピオン酸実施例７ ( Ｅ)−アルファ−[[１−エチル[５−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]− ４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロピオン酸実施例８ ( Ｅ)−アルファ−[[１−アリル−[５−(２−カルボキシフェニル)メトキシ]− ４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロピオン酸実施例９ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４,５−ジクロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン] −６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸２２６−２２８℃ 実施例１０ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−[３−[４−メトキシ−２−[[Ｎ−(フェニルスルホニル)]カルボキシアミドメトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４ −イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロピオン酸実施例１１ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(３,５−ジメトキシフェニル)メチル−プロパ−２−エン酸実施例１２ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[４−メトキシ−２−[[Ｎ−(フェニルスルホニル)カルボキシアミドメトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４− イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例１３ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２,３−ジメトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸１８８−１８９℃ 実施例１４ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２,５−ジメトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸１９２−１９４℃ 実施例１５ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ベンジル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６− メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例１６ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２,６−ジメトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸実施例１７ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２,５−ジクロロフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸１７７−１７９℃ 実施例１８ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例１９ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６ −メトキシ−１,３−ベンゾジオキサン−５−プロパン酸１２４−１２６℃ 実施例２０ ( Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例２１ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２−メトキシ −５−クロロフェニル)]−プロパ−２−エン酸２０２−２０３℃ 実施例２２ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[２−クロロ− ５−メトキシフェニル)]−プロパ−２−エン酸１４１−１４３℃ 実施例２３ ( Ｅ)−アルファ−[(１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−２ −クロロ−５−チオフェンプロパン酸実施例２４ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−３ −インドールプロパン酸実施例２５ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−[２−(カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[２,４−ジメトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸１９７−１９９℃ 実施例２６ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(５−フルオロ −２−メトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸２００−２０１℃ 実施例２７ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２−メトキシ −５−ニトロフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸２３９−２４１℃ 実施例２８ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２−メトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸１８２−１８３℃ 実施例２９ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸１８０−１８３℃ 実施例３０ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ] −４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２−メトキシフェニル−５−メチルチオ)メチル]−プロパ−２−エン酸１５８−１６０℃ 実施例３１ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−２ ,４−ジブロモ−５−メトキシベンゼンプロパン酸実施例３２ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−４ −クロロ−２,５−ジメトキシベンゼンプロパン酸実施例３３ ( Ｅ)−アルファ−[[１−(３−ブテニル)−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン ]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例３４ ( Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−シクロプロピルエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸実施例３５ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−[Ｎ−(フェニルスルホニル)− (Ｎ−メチル)メチルウレア]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４− イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキサン−５−プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩５８−６０℃ 実施例３６ ( Ｅ)−アルファ−[[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニルメチルエーテル)−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン] −６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキサン−５−プロパン酸１８５−１８７℃ 実施例３７ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−カルボキシフェニル)メトキシ− ４−メトキシフェニル]−１,２,３−トリアゾール−４−イル]−２−[(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシ)フェニルメチル]−プロパ−２−エン酸融点１９５℃ 実施例３８ ( Ｅ)−３−[１−ｎ−ブチル−５−[２−(２−ヒドロキシメチル)フェニルメトキシ−４−メトキシフェニル]−１,２,３−トリアゾール−４−イル]−２−[(２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシ)フェニルメチル]−プロパ−２−エン酸融点１３４−１３７℃ 実施例３９本発明化合物を取り込んだ医薬用製剤は、多くの賦形剤を用いて、種々の剤型で調製することができる。各処方の例を以下に示す。吸入用処方式Ｉで示される化合物（１mg〜１００mg）を計量器付き吸入器からエアロゾル化して、使用当たり所望量の薬物をデリバリーする。錠剤／成分錠剤当たり１．活性成分（式Ｉで示される化合物）４０mg ２．コーンスターチ２０mg ３．アルギン酸２０mg ４．アルギン酸ナトリウム２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム１.３mg ２.３mg 錠剤のための方法：工程１適切なミキサー／ブレンダー中で成分Ｎo．１、Ｎo．２、Ｎo．３およびＮo．４をブレンドする。工程２工程１からの配合物に充分な水を滴下する（各添加後に注意深く混合しつつ）。該マスがコンシステンシーを有するまで水を添加し混合して、湿顆粒に転換させる。工程３該湿マスを、Ｎo．８メッシュ（２.３８mm）スクリーンを用いて振動グラニュレーターを通すことによって顆粒に転換させる。工程４次いで、湿顆粒を、乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥させる。工程５該乾燥顆粒を成分Ｎo．５で滑らかにする。工程６滑らかにした顆粒を適切な錠剤プレスで圧縮する。非経口製剤非経口投与用医薬組成物は、加熱しつつ、ポリエチレングリコールに適当量の式Ｉで示される化合物を溶解させることにより調製する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射用水で（１００mlに）希釈する。次いで、該溶液を、０.２２ミクロン膜フィルターを介して濾過することにより滅菌し、無菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ６０３Ａ６１Ｋ 31/415 ６０３Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｂ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 405/06 ２４１ 405/06 ２４１ 409/06 ２３１ 409/06 ２３１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エリオット，ジョン・ダンカンアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン、オールド・イーグル・スクール・ロード723番 (72)発明者シャン，ジア−ニンアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン、ダノアー・コート306番

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、 (Ｚ)は、であり、Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀であり；Ｒ^aは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₂は、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄またはであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ( Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、−Ｘ− Ｒ₉−Ｙ、−Ｘ(Ｃ(Ｒ₆)₂)ＯＲ₆、−(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各メチレン基は、非置換であるか、または、１もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡr基により置換されていてよく；Ｒ₁₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていてもよく；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル（この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されていてもよい）であるか；または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂ 、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＯＲ₆、または非置換であるか、もしくはＣ_1-6アルキルにより置換されているテトラゾールであり；Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン（この全ては、直鎖状または分枝鎖状であってよい）、または、フェニレン（この全ては、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されていてもよい）であり；Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡrであり；Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル（この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよい）であり；Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アルキニルであり；Ｒ₁₃は、独立して、二価のＡr、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ₂ _-10 アルケニレン（この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよい）であり；Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡrまたはＸＡrであり；Ｒ₁₅は、独立して、水素、Ａr、Ｃ_1-6アルキルまたはＸＡrであり；Ｒ₁₆は、独立して、１個以上のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ( Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆により置換されているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり；Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｘ'は、独立して、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ａrは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジル（この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＺ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよい）であり；Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆ 、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂ 、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₆、または、非置換であるか、または、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃もしくはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテトラゾリルであり；ｍは、独立して、１〜３であり；ｎは、独立して、０〜６であり；ｑは、独立して、０、１または２であり；ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡrまたはＯ−ＯＲ₆ではなく；Ｒ₂は、ジヒドロベンゾフランではない］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．ＰがＣＯ₂Ｒ₆であり；Ｒ₁が水素であり；Ｒ₂がＡr、シクロヘキシルまたはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、Ｃ_1-8 アルコキシ、Ｃ_1-8アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＯ₂、Ｂr、Ｆ、Ｃl、Ｉ、Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、(ＣＨ₂)_mＸ'Ｒ₈、またはＸ(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mＯＲ₆であり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｃl、Ｉ、ＮＨＣＯＣＨ₃、またはＳ(Ｏ)_qＣ_1-5アルキル［ここで、Ｃ_1-5アルキルは、非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい］であり；Ｒ₆は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル［この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンにより置換されていてもよい］であるか、または、Ｒ₇が(ＣＨ₂)_nＡr［ここで、ｎは、０または１であり、Ａrは、フェニルにより置換されている］であり；Ｒ₁₁が水素、フェニル、ピリジル［この全ては、非置換であるか、または１もしくは２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい］、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2- ₈ アルキニル［この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよい］であり；Ｒ₁₂が水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁₃がフェニル、ピリジル、またはＣ_2-10アルキレン［この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、またはハロゲンにより置換されていてもよい］であり；Ｒ₁₅ が水素またはＣ_1-6アルキルであり；(Ｚ)が(ｄ)である式(Ｉ)で示される化合物。３．ＰがＣＯ₂Ｈであり；Ｒ₁が水素であり；Ｒ₂がＡr基［ここで、Ａrは、基（ａ）または（ｂ）であり、基（ａ）または（ｂ）において、Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＣＯ₂Ｒ₆、(ＣＨ₂)_nＯＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり、Ａは、ＣＨ₂であり、Ｂは、共に、Ｏである］であり；Ｒ₃がＢr、Ｃl 、Ｃ_1-8アルコキシまたはＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈［ここで、Ｘは、Ｏであり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ₈は、ＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、所望によりＣ_1-8アルキルにより置換されていてもよいテトラゾリル、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₇は、ＨまたはＣ_1-8アルキルであり、Ｒ₁₁は、Ｂr、Ｃl、Ｆ、Ｃ_1-8アルキルにより置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはフェニルである）であるか、またはＲ₈は、１個以上のＢr、Ｃl、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＯＨにより置換されているフェニルまたはピリジルである］であり；Ｒ₅がメトキシまたはＮ(Ｒ₆)₂［ここで、Ｒ₆は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ₄は、水素であり；Ｒ₆は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ₇が水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ₂ _-8 アルキニル［この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆ )₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンにより置換されていてもよい］であるか、またはＲ₇が (ＣＨ₂)_nＡr［ここで、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡrであり、ｎは、０または１であり、Ａrは、非置換であるか、または、ハロゲンもしくはＣ_1-5アルコキシにより置換されていてもよい］であり；Ｒ₁₁が水素、フェニル、ピリジル［ここで、フェニルまたはピリジルは、非置換であるか、または、１もしくは２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい］、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル［この全ては、非置換であるか、または、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよい］であり；Ｒ₁₂が水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁₃がフェニル、ピリジルまたはＣ_2-10アルキレン［この全ては、非置換であるか、または、ＣＯ₂Ｒ₆、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆ )₂、またはハロゲンにより置換されていてもよい］であり；Ｒ₁₅が水素、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；(Ｚ)が（ｄ）である請求項２記載の化合物。４．(Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４ −メトキシフェニル]−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]− ６−メトキシ−１,３−ベンゾシオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−アリル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−クロロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[４−メトキシ−２−[[Ｎ−(フェニルスルホニル)]カルボキシアミドメトキシ]フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル ] メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−３−[１−ブチル−５−[２−[２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４ −メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−[(２,５−ジメトキシフェニル)メチル]−プロパ−２−エン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−ヒドロキシメチルフェニル) メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]− ６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−７−メトキシ−１,４−ベンゾジオキサン−６−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−(３−ブテニル)−５−[２−[(２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１−シクロプロピルエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸； (Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェノキシ]メチル)−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸から選択される請求項１記載の化合物。５．(Ｅ)−アルファ−[[１−ブチル−５−[２−[(２−カルボキシフェニル)メトキシ]−４−メトキシフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メチレン]−６ −メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸である請求項１記載の化合物。６．二ナトリウム塩である請求項５記載の化合物。７．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。８．エンドセリン受容体拮抗薬としての使用のための請求項１記載の化合物。９．過剰のエンドセリンにより生じる疾患の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載のエンドセリン受容体拮抗薬を投与することを特徴とする、過剰のエンドセリンにより生じる疾患の治療方法。１０．腎不全または心臓血管疾患の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、腎不全または心臓血管疾患の治療方法。１１．放射線コントラスト誘発腎不全の予防および治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、放射線コントラスト誘発腎不全の予防および治療方法。１２．うっ血性心不全の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、うっ血性心不全の治療方法。１３．不安定なアンギナ、冠血管痙攣および心筋サルベージの治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、不安定なアンギナ、冠血管痙攣および心筋サルベージの治療方法。１４．再狭窄の予防または治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、再狭窄の予防または治療方法。１５．肺高血圧症の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、肺高血圧症の治療方法。１６．発作またはクモ膜下出血の治療を必要とする対象物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、発作またはクモ膜下出血の治療方法。１７．（ａ）式(II)：で示される化合物またはその保護形もしくは前駆体を式(８)：［式中、Ｒ₂およびＲ₁₆は、前記式(Ｉｄ)についての請求項１における定義と同じである］で示される化合物と反応させ；次いで、所望により、（ｂ）式(Ｉｄ)で示される一化合物を式(Ｉｄ)で示される別の化合物に転換し（例えば、（ｉ）式(Ｉｄ)が基ＣＯ₂Ｒ₆、ＣＯ₂Ｒ₇またはＣＯ₂Ｒ₁₂を含有する場合（ここで、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₁₂は、アルキルである）、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₁₂が水素を表わす対応する化合物に転換し；（ii）式(Ｉｄ)が（例えば、Ｒ₃、Ｒ₄またはＲ₅において）ヒドロキシ基を含有する場合、当該技術分野でよく知られている方法により、別の基、例えば、Ａrが所望により置換されていてもよいフェニルである基(ＣＨ₂)Ａrに転換し）；および／または（ｃ）塩を形成することからなる式(Ｉｄ)で示される化合物の製造方法。