JPH11511121A

JPH11511121A - カルコンレチノイドおよびその使用方法

Info

Publication number: JPH11511121A
Application number: JP9502320A
Authority: JP
Inventors: ハン、ルイ; グオ、ツォン−ルー
Original assignee: インスティテュートオブマテリアメディカ
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-09-28
Also published as: NZ311995A; EP0832060A1; AU6342396A; CA2223948A1; AU702423B2; IL122341A0; MX9709982A; WO1996040620A1

Abstract

(57)【要約】カルコンレチノイド及びその組成物のような、癌細胞及び前癌細胞についての治療学的及び／又は生物学的活性を示す新規なレチノイド化合物、及びそれを用いた使用方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】カルコンレチノイドおよびその使用方法発明の背景発明の分野本発明は、癌細胞および前癌細胞に対する治療学上および／又は生物学上の活性を示すカルコンレチノイドのような新規なレチノイドおよびその組成物はもちろんその使用方法に関する。関連する背景技術の説明レチノイドは、前癌状態症状の回復においてと同様に、上皮細胞の分化および発育において重要な役割を演じる。臨床上の試みが、前癌状態症状、口腔白斑症、外陰白斑症、頸部および胃粘膜の異型形成異常等における処置に、Ｎ−（４− カルボキシフェニル）レチンアミドを使用して行われていた(Han et al.,in viv o 4:153-160(1990))。他のレチノイド、例えばイソレチノイン(isoretinoin)およびエトレチネート(etretinate)が、座瘡および乾癬の処置のための処方薬として現在使用されている(Ganderらの米国特許第４１２６６９３号)。しかしながら、レチノイドは、かなりのレベルの毒性を有している。既知のレチノイド剤を使用する治療には、既知のレチノイド化合物の投与に付随する副作用と毒性に起因する問題を蒙る。したがって、レチノイド活性を有するが、より少ない毒性及び／又はより少ない副作用を有する新規な化合物を提供する必要性がある。 Smith et al.J.Clin.Oncol. 10(5):839-864(1992)は、癌治療のおけるレチノイドの使用について、急性前骨髄細胞白血病(acute promyeloytic leukemia：AP L)の患者における抗癌効果を強調している。スミスらは、天然レチノイドである全トランスレチノイン酸(RA)は、ある種のヒト急性骨髄性白血病(human acute myeloid leukemia :ＡＭＬ)、神経芽細胞腫(ncuroblastoma)、奇形癌(teratocarsinoma)、黒色腫(melanoma)、ラット横紋筋肉腫細胞(rat rhabdomyosarcoma cells)において細胞分化を引き起こし、また、上皮細胞の正常分化における本質的な役割を演じるようであることを報告している。皮膚科学的研究におけるＲＡの使用に付随する臨床上の毒性が、レチノイドは強力な催奇形物質と認識されていると言う本文中の開示と共に、スミスらの文献の表６にリストされている。Ｋizaki et al，Ｓeminars in Ｏncology 19(1):95-105(1992)は、レチノイドは多くの実験的モデルにおいて効能のある抗発癌性剤であり、それらレチノイドは変換した新生細胞(transformed neoplastic cells)の成長を阻害し、かつその分化を誘発することを、報告している。多くの文献が、特に抗癌剤としてのレチノイン酸誘導体に関する。Justらの米国特許第４３８５１７５号は、抗癌剤として有用な、アゼチジノンとレチノイン酸(retinoic acid、レチン酸とも称される。)とのエステルを開示している。Ｐhilippeらの米国特許第５０９６７１３号は、抗腫瘍活性を示すＬ−クラジノースとのレチノイン酸エステルを開示する。Ｐ austのカナダ特許第１１２７１７０号は、レチニン酸Ｎ−（カルボキシ）−フェニルアミド及び７，８−デヒドロ−レチニン酸Ｎ−（カルボキシ）−フェニルアミドに特に向けられ、レチニン化合物は癌を阻害することに優先的に向けられているので、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍、皮膚腫瘍および粘膜腫瘍の治療処置のために使用されても良いことを報告している。多くの文献が、癌予防に使用されているレチノイド、及び細胞分化の誘発剤としてのレチノイドを、開示している。たとえば、Ｎewton et al.，Ｃancer Ｒes .40:3413-3425(1980)は、レチノイン酸のエステル、アミン及びアミドと癌予防におけるそれらの活性との長大なリストを開示している。リストアップされている化合物のいずれも、フラボノイド又はカルコンレチノイドに関係していない。Ｄuet al.，Ｉnst.Ｍater.Ｍed.Ｃhinese Ａcad.Ｍed.Ｓci.Ｂeijing 17:331-33 7(1982)は、レチンアミドＲ_II（Ｎ−４（ヒドロキシカルボフェニル）レチンアミド）及びレチンアミドＲ_I（４−（エトキシカルビルフェニル）レチンアミド）と発癌予防剤としてのそれらの有用性とを開示している。Ｓong et al，Ｉnst .Ｍater.Ｍed.Ｃhinese. Ａcad.Ｍed.Ｓci Ｂeijing 19:576-581(1984)は、また、細胞分化誘発剤としてのレチンアミドＲ_II及びレチンアミドＲ_Iの特性に関する。Ｓhealyの米国特許第５１２４０８３号は、癌予防及び癌治療のための細胞分化剤としてのレチノイン酸誘導体を、開示する。Ｓhealy et al，Ｊ.Ｍed Ｃhem.31:1124-1130(1988)は、二官能性レチノイン酸エステルの化学的予防剤活性(chemopreventative activ ity)を開示する。Ｄawson et al.，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.27:1516-1531(1984)、Ｄawso n et al.，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.24:583-592(1981)、Ｋagechika et al,Ｊ.Ｍed.Ｃhem .321098-1108(1989)、Ｓkrede et al.Ｅur.Ｊ.Ｃlin.Ｉnvestig.21:574-579(1991 )、及びＬoevらの米国特許第４５２３０４２号は全て、細胞分化剤である種々のレチノイド化合物を開示する。Ｇander の米国特許第４３２３５８１号は、乳癌の治療剤のためのＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−全トランス−レチンアミドの使用を開示する一方、米国特許第４３１０５４６号においてＧanderは上皮癌の予防におけるＮ−（４−アシロキシシフェニル）−全トランス−レチンアミドを開示する。Ｇanderらの米国特許第４１２６６９３号及び米国特許第４１９０５９４号は、レチノイン酸のエステル及びレチノイン酸のアミドの他の特性に関する。更に、Ｂlazsek et al.,Ｂiomed.Ｐharmacother.45:169-177(1991)、Ｄegos, Ｂiomed.Ｐharmacother.46:201-209(1992)、Ｃastaigneetal.，Ｂlood 76(9):17 04-1709(1990)、Ｃhomienne et al，Ｂlood 76(9)1710-1717(1990)、及びＬo Ｃ oco et al.,Ｂlood 71.(8):1657-1659(1991)は全て、急性前骨髄細胞白血病(ＡＰＬ)の患者のための分化治療にレチノイン酸を使用することを開示する。あるフラボノイド及びカルコンは、抗腫瘍特性を有することが見出されてきた。Ｍiddleton et al，Ｂiochem.Ｐharmacol.43:67-1179(1992)は、フラボノイドの抗腫瘍効果に関し、Ｈarvey et al，Ｊ.Ｏrg．Ｃhem.53:3936-3943(1988)及びＪ.ＯrgＣhem. 55:6161-6166(1990)とＮair et al.,Ｃarcinogenesis12(1):5-6 9(1991)は、発癌性クマリン及び発癌性のフラボン化合物に関する。Ｊing et al .，Ｃhinese Ｊ.Ｐharmacol．Ｔoxicol．6 (4):278-280(1992)は、イソフラボン、ジアドツェイン(diadzein)が黒色腫細胞の成長を抑制することを、開示する。Ｉshizukaらの米国特許第５０９６９２４号は、置換２−ベンゾピリノンの抗癌効果を開示する。Ｉtoらの米国特許第４９６０９０８号特許、Ｂrietらの米国特許第４６０２０３４号、同第４７８３５３３号及び同第５１１６９５４号並びにＫramerらの米国特許第４７１３４６５号は全て、抗癌剤としての４−ベンゾピリノン化合物を開示する。Ｐreuss-Ｕeberschar et al.,Ｄrug Ｒes．34:1305-1313(1984)は、クマリンを含むベンゾピロンは催奇性ではないことを、開示する。クマリンに関係した化合物の薬物学が、Ｅganらにより調査された。それによると、クマリンに関係した化合物は、発癌性物質の発癌性を抑制すること及びクマリンは黒色腫の治療のために治験されたことが、示された。Ｅdwards et al.,Ｊ.Ｍed.Ｃhem.33:1948-1954(1990)は、カルコンの抗有糸分裂作用に、関する。Ｃassady et al.and Ｉto et al.,Ａbstract Ｃollection o f Ｉnternational Ｓymposium on Ｒecent Ａdvance in Ｃhemistry and Ｍolec ular Ｂiology of Ｃancer Ｒesearch,Ｂeijing,Ｃhina,1991,pp.5-6and68-69にはそれぞれ、バイオカニンＡを含む種々のフラボノイドの抗有糸分裂効果(anti- mitogenic effects)に関する。Ｈan et al.,Ｃhinese Ｊ.Ｃancer Res.2(3):51-53(1990)は、イソフラボンであるＳ８６０１９の効果を報告し、それは中国で使用される薬草であるＰuerari a ｌobataの活性成分である。Ｓ８６０１９の構造は開示されていない。別の文献では、Ｈan et al.,in vivo 4.153-160(1990)においては、癌予防剤として及び癌化学療法剤としてレチンアミド化合物Ｒ_IIを評価し、Ｒ_IIとＳ８６０１９とを組み合わせた治療を採用してＨＬ６０細胞の細胞分化の誘発を論じている。Ｒ₁₁ とＳ８６０１９との組み合わせは、協力剤的に作用して細胞分化を誘発する。この組み合わせは患者に対する最小の毒性をもって臨床上の適用をすることができる。ここに引用されたいずれの文献も、そのような文献は本発明のいかなるクレームの特許性に対する関連した従来技術又は考慮された文献であることを自認するものとして、意図されない。いかなる文献の内容又は日付についてのいかなる陳述も、その陳述の正確さに関して、本願出願時までに本願出願人に入手された情報に基づいている。本発明の概要本発明の目的は、関連した技術の一又はそれ以上の欠点を解消すること、特にレチノイドに付随する催奇性を解決することにある。本発明の他の目的は、インビトロで抗腫瘍性活性を有するカルコンレチノイドのような新規なレチノイドを提供することにある。本発明のさらなる目的は、インビーボで抗腫瘍性活性を有するカルコンレチノイドのような新規なレチノイドを提供することにある。本発明のまださらなる他の目的は、本発明の方法を使用する新規なレチノイド化合物及びレチノイド組成物を提供することにあり、その化合物及び／又は組成物は研究上の及び／又は薬学上のほ乳動物特に人間への適用に有益である。本願でクレームされたレチノイド化合物と組成物とは、レチノイドの細胞分化活性とカルコンの有糸分裂抑制活性とを、協力剤的に結合する。本発明の一つの有用性は、抗腫瘍活性につき他の化合物をインビトロでテストするために比較化合物又は比較組成物としてレチノイドを使用することである。そのようなレチノイドは、また、インビトロ、インザイチュウ(in situ)及び／又はインビーボで化学療法剤として有益である。また本発明のまた他の目的は、ここに記述されるような式（Ｉ）によるレチノイド化合物及び／又はレチノイド組成物を得るための合成方法を提供することにある。更にまた、本発明は、カルコンレチノイドを含む、又はカルコンレチノイドを本質的に有する、さらには、少なくとも一つの抗癌剤及び／又は免疫調節剤を含む、又は少なくとも一つの抗癌剤及び／又は免疫調節剤を本質的に有する、少なくとも一つのレチノイド化合物及び／又はレチノイド組成物を投与することにより前癌又は病理学的癌を有する患者を治療するための方法に向けられる。本発明の他の特徴、効果、態様、様相及び目的は、ここに表現された記述、教示及びガイドラインを基礎にして、当業者に明らかになる。好適態様の詳細な記述本発明は、化学的抑制癌活性を示す、新規で生物学的活性のある一群のレチノイドを提供する。これら誘導体は、カルコンレチノイドとして以下の式（Ｉ）による化合物を含み、しかしこれに限定されるものではない。本発明におけるカルコンレチノイドは、以下の式（Ｉ）で示される。ここで、Ｒ¹はＯＨ基又はＣ₁−Ｃ₅のアルコキシ基；Ｒ²はＯＨ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルエステル基又はＮＨＣＯＲ³基（ただし、Ｒ³はメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を示す。）；ＸはＮＨ基又はＣ₂−Ｃ₄のアルケニル基；ＺはＮＨ基又はＯを示す。Ｒ²は、ＯＨ基、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅基、ＣＯＯＣ₃Ｈ₇基、ＣＯＯＣＨ₃基、ＣＯＯＨ基、ＮＨＣＯＣＨ₃基、及びＮＨＣＯＣＨ₂ ＣＨ₃基からなる群から好適に選択される。アルケニル基としてのＸは好適にはＣＨ＝ＣＨである。表１に示される以下の化合物（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｓ）は式（Ｉ）に従う化合物の、限定されない例である。いかなる組み合わせのそのような化合物も、本発明による化合物又は組成物として提供される。いかなる組み合わせにおけるそのような化合物又はその異性体が、本発明による化合物又は組成物として提供される。そのような本発明のレチノイドは、抗癌活性を有すると予想外にも発見されるので、病理学上の癌治療のために、付随的には付加的な薬学上の活性な成分たとえば抗ウイルス性化学療法剤及び／又は免疫促進化合物又は抗ウイルス性抗体又はそのフラグメントと共に、インビトロで、インザイチュウで、及び／又はインビーボで、適切な化合物及び組成物が提供される。本発明の状況における病理学上の癌は、腫瘍と、病理学状の前癌状態、白血病、リンパ腫、黒色腫、肉腫、ウイルス性癌、及びその他の既知の癌とを含み、またこれに限定されるものではない。「抗癌活性」と言う術語は、(1)悪性転換した、突然変異した、新生細胞の前段階になった、あるいは新生細胞化した細胞の成長又は有糸分裂の抑制；(2)細胞消滅の増進；及び／又は(3)脈管形成の抑制のうちの少なくとも一つを誘発する能力を意味するものとして意図される。本発明の状況若しくは文脈において、術語である「抑制(inhivition)」あるいは「促進(stimulation)」というのは、定量的な値として、本発明の一又はそれ以上のレチノイドの存在又は投与を除いて同じ状態下での同じ細胞又は動物のような、しかしこれに限定されないが、適切な対照(control)に比して１０％と１００％との間の抑制及び１０％と１０００％との間の促進である。本発明は式（Ｉ）によるレチノイド化合物を得るための合成方法を提供する。それは、関連する技術分野における既知の事項とを組み合わせてここに示された教示又は指針を基にすると当業者において明らかになるであろう。一般的に、完全に合成されたカルコン化合物及び／又はレチノイル化合物の成分が出発物質として提供されることができ、式（Ｉ）によるレチノイド化合物を提供するために、適当なサイドグループが付加され、修飾され、あるいは適当な、既知の化学反応段階で使用される。式（Ｉ）によるレチノイド化合物を製造するための、限定されない一の方法において、特別なモル量（例えば２．５ミリモル）のカルコン誘導体の溶液が、適当量（例えば２０ミリリットル）の無水有機溶媒（例えば、無水テトラヒドラフラン(ＴＨＦ)）で調製され、わずかに過剰量（例えば２．７５ミリモル）の第二級又は第三級アルキル置換アミン(例えばトリエチルアミン)が添加される。この混合物に、攪拌しながら、過剰のモル量（例えば２．７５ミリモル）のアルキルハロホルメート（例えばエチルクロロホルメート）が滴滴に滴下され、その後室温で０．２〜３．０時間（例えば１時間）攪拌される。石油エーテルが添加され、分離した固体が濾過される。濾過物は真空下に濃縮され、乾燥される。適当量の無水有機溶媒（例えば２０ミリリットルの無水アセトニトリル）が濾過物に添加され、等量のアルキル置換フェノール（例えば２．５ミリモルのアセトアミノフェノール）が添加される。その混合物が加温されて透明な溶液にされ、次いで適当量（例えば０．２５ｇ）の第二級又は第三級アルキル置換アミン（例えばトリエチルアミン）及び他の適当量（例えば２０ｍｇ）の二置換アルキルアミノピリジン（例えば、４−ジメチルアミノピリヂン）が撹拌下に添加される。その混合物が４０〜６０℃（例えば５０℃）に、０．５〜３時間（例えば１時間）加熱され、溶媒を除去することにより元の体積の半分にまでその混合物を濃縮する。その混合物の濃縮に形成された結晶が集められ、洗浄され、９０〜９９％のアルコール（例えば９５％エタノール）で再結晶されて、本発明の精製されたレチノイド化合物を６０〜９９％得た。抗癌活性のテスト所与の化合物及び／又は組成物が抗新生細胞活性を有するかどうかを決定するための、多くの知られたインビトロの分析法がある。そのような方法は当業界に良く知られていて、本発明の所与のレチノイドが所与の病理学上の癌に対する抗癌活性を有するか否かを、通常の実験を採用しつつ、決定する手段を、当業者のために、提供する。以下は、ここに表示される教示及び指針に基づいて、過度の実験を採用することなく、少なくとも一つの薬学上の有用性を決定するための、式（Ｉ）によるカルコンレチノイドをスクリーンするために使用されることのできる方法の例である。インビトロでの抗腫瘍活性の、限定されない例は、 (1) 抗腫瘍増進効果に対するスクリーニングテストとして、ヒーラー細胞中テトラデカノイルフォルボル−１３−アセテートにより促進されたリン脂質のリン酸化反応に対する活性（例えばＳhibata，Ｓtem Ｃells 1244-52(1994)参照） (2) 軟寒天クローン原性分析法（例えばＲangel et al.，Ｃancer Ｃhemother. Ｐharmacol.33460-64(1994)参照） (3) 癌細胞中の細胞増殖抑制活性(例えばＲaiala et al.,Ａnn.Ｃhir.Ｇynacol .Ｓuppl.206:50-53(1993)参照)；ヒトの胃ガン派生細胞の増殖の抑制(Ｓhibata 同上参照)； (3) 癌細胞系に対する細胞毒活性(例えばＮgassapa et al.，Ｊ．Ｎat．Ｐro d.56:1676-81(1993); Ｓanyal et al.,Ｎeoplasma 40:219-22(1993); Ｐerez et al.,ＣancerＣhemother.Ｐharmacol,33245-250(1993); Ｈahnetal,,Ｃancer 72 :2705-11(1993)参照)； (4) 単位体(units)を形成する腫瘍コロニーの抑制(例えばＥckardt et al.,Ｊ. Ｎat'lＣancer Ｉnst.86:30-33(1994);Ｃhen et al.，Ａnticancer Ｄrugs 5:44 7-57(1993)参照)； (5) ヒト前骨髄細胞白血病の細胞分化、及び (6) 癌細胞の抑制のためのＭＴＴ分析を含むが、これらに限定されるものではない。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。インビーボでの抗腫瘍活性の、限定されない例は、 (1) マウスの皮膚癌における腫瘍発生の抑制（例えば、Ｓhibata，Ｓtem Ｃell s12:44-52(1994)参照）； (2) ヌードマウス又はキメラヌードマウス（例えば、Ｔopp et al,Ｂlood 82.2 837-44(1993);Ｓailkawa et al,Ｊpn Ｊ.Ｃancer Ｒes 84787-93(1993)参照）のような動物の発癌モデル系の抑制（例えば、Ｋennedy,Ｐrev.Ｍed.22:796-811(1 993);Ｊohnson et al.,Ｃancer Ｃhemother.Ｐharmacol.32:339-46(1993)参照） (3) 単球活性分析（Ｓhi et al,Ｃancer Ｒes 53:3986-91(1993)参照）； (4) 血清腫瘍壊死活性分析（Ｓhi et al.,Ｃancer Ｒes 533986-91(1993)参照）； (5) ハズ油が誘発したマウスにおける耳水腫、及び (6) マウス表皮におけるハズ油で誘発したＯＤＣ活性を含む。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。更に、予想統計値及び人工知能が、スクリーニングする分析データと薬物設計及びテストを基礎にした構造とを結合して所与の化合物の作用メカニズムを予測するためのマトリックスデータを積算して活性パターン、構造主題、及び分子ターゲットの細胞表徴を計算するコンビュータプログラムを提供するために使用されることができる(Ｗeinstein et al.,Ｓtem Ｃells 12:12-22(1994)参照)。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。薬学上の組成物本発明のカルコンレチノイドを含む薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学上の化合物又は組成物がその意図された目的を達成するために効果的な量で含有される全ての組成物を含む。更に、少なくとも一つの薬学上の化合物又は組成物を含有する薬学上の組成物は、賦形剤と薬学上採用される合成において活性な化合物の化学的処理を促進する補助剤とを含む適当な薬学上の受け入れ可能な担体を含んでも良い。本発明における薬学上の組成物は、抗腫瘍剤及び／又は免疫調節剤を含むことができる。本発明の薬学上の化合物又は組成物は、更に、単鎖リボソーム抑制蛋白（これは、癌関連細胞又は組織中の癌関連蛋白の発現をブロックする作用を有する。）；サイトカイン；又は成長因子から選択される少なくとも一種を含み、又は本質的に少なくともその一種からなる。リンパ球により産生されるサイトカインは、リンホカインと称される。一方、モノサイト（単球）又はマクロファージにより産生されるペプチドは、モノカインと称される。このように、サイトカイン、リンホカイン、及びインターロイキンは、外部抗原に対するホスト応答、又は白血球及び他の細胞の成長、運動性及び分化を調節することによるホスト外傷に対する応答を調整するこれらのペプチド分子を指定するために、相互交換的に使用される。本発明に従って使用されるサイトカインは、本発明の組成物の付加的な追加活性成分として使用するのに好適である。本発明の他の様相によると、細胞毒性剤又は化学療法剤は、本発明の薬学上の組成物中に含まれていても良く、更に任意には、薬学上の／診断上の化合物又は組成物と癌に含まれる標的細胞としての病理学上の細胞との会合を優先的に結合し、又は促進する搬送ベクターを有する薬学上の組成物中に含まれていても良い。この種の療法のための標的は、成長因子レセプター、分化抗原、又は他のあまり特徴がなくて癌細胞又は前癌細胞と特に関連した細胞表面の抗原である。薬学上の組成物はまた、注射又は経口による投与のための適当な溶液を含み、０．００１〜９９％、好ましくは２０〜７５％の活性成分を含む。経口投与のための薬学上の組成は、タブレット及びカプセルを含む。直腸投与されることのできる組成物は座剤を含む。活性成分のための薬学上の担体は、噴射可能な態様及び非噴射の態様のいずれであっても良い。非噴射の態様は、局部に適用することができるようにされた担体からなり、好ましくは水の動的粘度よりも大きな動的粘度を有する半固体形又は固体形であり得る。また、活性成分が好適には固体又は液体の内部担体物質と結合されているところの、スプレイ可能なエアロゾルの調製は、全身への適用あるいは局部での適用、特に粘膜及び肺への適用に好適である。エアロゾルの調製は、溶媒、緩衝剤、界面活性剤、香料及び／又は抗酸化剤を、本発明のレチノイド化合物又は組成物に加えて、含む。薬学上の投与本発明の薬学上の化合物又は組成物の薬学的な投与は、その意図された目的、例えば癌又は前癌状態を処理し又は阻止すると言う目的を達成するいかなる手段によっても行われても良い。ここで使用されるように、「癌性の、又は前癌性の状態からの防護」と言うときの「防護」と言う術語は、「予防」、「抑制」あるいは「治療」を含む。「予防」は、病気が誘発される前に薬学上の成分を投与することを含む。「抑制」は、病気が臨床上の有様となった後に成分を投与することを含む。「治療」は、病気が発現した後に保護成分を投与することを含む。一又は二以上の因子の発現の後に良好になるまでの患者における最後の一又は二以上の誘発因子が未知で、潜伏性で、あるいは確定的ではないから、医学及び獣医学において「予防すること」と「抑制すること」とを区別することは必ずしも可能ではない、と言うことが理解されるであろう。それ故に、ここで定義された陽に「予防(preventing)」及び「抑制」の両方を含むべき「治療」と言う用語と区別するために「予防(プロフィラクシス)」(prophylaxis)と言う用語を使用するのが普通である。ここで使用されたように、術語「防護」は「予防(プロフィラクシス)」(prophylaxis)を含んで意味される(例えば、Ｂerkow et al.，eds.,Ｔhe Ｍerck Ｍanual,16th editi on,Ｍerck and Ｃo，Ｒahway，Ｎ.Ｊ,，1992，Ｇoodman et al.，eds，Ｇoodman and Ｇilman's Ｔhe Ｐharmacological Ｂasis of Ｔherapeutics,8th edition ,Ｐergamon Ｐress,Ｉnc.,Ｅlmsford,Ｎ.Ｙ.,(1990); Ｋatzung,Ｂasic and Ｃl inical Ｐharmacology，Ａppleton and Ｌange,Ｎorwalk,Ｃonn.，(1992)参照) 。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。提供された「防護」は完全である必要はない。換言すると、対照個体群に比して臨床上の大きな改善(ｐ＝０．０５)が見られる限り、病気は全体的に予防的あるいは根絶的である必要はない。「保護」は、病気症候の発病度又は病気症候の開始の迅速性を和らげることに限定されても良い。本発明の少なくとも一つのレチノイド化合物又は組成物は、既に記述したような薬学上の成分を使用して、意図された目的を達成する如何なる手段によって投与されても良い。例えば、投与は、皮下投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻孔内投与、頭蓋内投与、経皮投与、又は口腔投与のような腸管外投与であっても良い。腸管外投与は巨丸注入(bolus injection)であっても、あるいは緩慢な時間をかけた環流によることもできる。また、経口によって投与が選択的に、あるいは同時に行われても良い。本発明の薬学上の化合物又は組成物の使用の別の態様は、局所適用である。本発明の薬学上の化合物又は組成物は、軟膏のような局所的に適用された賦形剤に組み込まれても良い。療法又は予防のための典型的な摂生(regimen)は、一日又は数日の期間以上、あるいは一週間から約六ヶ月の間を含む期間にわたって、効果的量の投与を含む。インビーボに投与された本発明の薬学上の化合物又は組成物の投与量は、処方される人(recipient)の年齢、性、健康及び体重、同時に行われる治療の種類、もしあるならば治療の回数、及び所望された薬学上の効果の性質に依存する。ここに提供された効果的投与量の範囲は、制限的なものとして意図されず、好ましい投与量範囲を示す。しかしながら、もっとも好ましい投与量は、関連する技術分野における当業者に理解されることができ、かつ決定することができるように、個々の患者に対して設計される。例えば、Ｂerkow et al,同上書、Ｇoodman e t al,同上書、Ｋatzung et al,同上書、Ａvery's Ｄrug Ｔreatment:Ｐrinciple s and Ｐractice of Ｃlinical Ｐhamacology and Ｔherapeutics,3d edition, ＡＩＤＳＰress,ＬＴＤ.，Ｗilliams and Ｗilkins,Ｂaltimore,ＭＤ.(1987), Ｅbadi,Ｐharmacology,Ｌittle,Ｂrown and Ｃo.,Ｂoston,(1985)参照。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。各治療のために要求される全投与量が、複数回の投与又は一回の投与により投与されても良い。薬学上の化合物又は組成物が、単独で投与されても良く、あるいは病理学に向けられ、又は病理学の他の症候に向けられた他の薬物と共に投与されても良い。本発明の薬学上の化合物又は組成物の効果的量は、二日から５年の期間中に４〜７２時間の間隔で投与された約０．００１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、もっとも好ましくは約２０μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物及び／又は組成物は好適にはほ乳レシピエント、もっとも好適にはヒトに投与されるべきである。今や本発明を一般的に記述したので、例証によって提供される以下の例を参照することにより同じことがより迅速に理解されるであろうが、本発明を限定することを意図するものではない。例１：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｎ）式Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₅、ＦＷ＝５２７．６７を有する１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−３−［４−（４−アセトアミノフェノキシカルボニル）−フェニル］−２−プロペン−１−オンの合成無水ＴＨＦ２０ｍｌ中に１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを０．９８７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）溶解したの溶液に、０．２５１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンが添加された。この混合物に、撹拌下に、０．３００ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートが滴下され、室温で１時間攪拌された。石油エーテルが添加され、分離した個体が濾過された。濾過物はインビーボで濃縮され、乾燥された。残さが２０ｍｌの無水アセトニトリルで取り出され、次いで０．３７８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトアミノフェノールが添加された。混合物が加温され、この清澄な溶液に撹拌下に０．２５ｇのトリエチルアミン及び２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンが添加された。混合物が５０℃に１時間加熱された。溶媒を除去して半分の容積に下後に、分離した結晶が捕集され、」線上され、９５％エタノールで再結晶され、精製された化合物を０．９９５ｇ（７５．４％）を得た。この精製化合物は、融点：２１０−２１２℃、ＭＳ（ｍ／ｚ）５２７(Ｍ⁺)、３７７(１００％)、３４９；Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₅、ＦＷ＝５２７．６７の分析は、計算値（％）としてＣ：７５．１２、Ｈ：７．０７、Ｎ：２．５６であり、実測値（％）としてＣ：７５．４６、Ｈ：７．０５、Ｎ：２．７５であった。例２：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｂ）式Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅、ＦＷ＝５０２．６１を有するＮ−４−［４−（アセトアミノフェノキシカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル-４−ヒドロキシベンズアミドの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．８０ｇ（３２％）の精製化合物が、出発物質である１．８５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＮ−４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドから、得られた。精製化合物の特性は、融点３３２−３３４℃（エタノール）及びＭＳ（ｍ／ｚ）５０２(Ｍ⁺)、３６９(１００％)、３５２、２３３であった。例３：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｊ）式Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅、ＦＷ＝５１６．６４を有するＮ−４−［４−（アセトアミノフェノキシカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミドの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．３５ｇ（２７．１％）の精製化合物が、出発物質である０．９６０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ−４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミドから、得られた。精製化合物の特性は、融点２４８−２５２℃（８５％エタノール）及びＭＳ（ｍ／ｚ）５１６(Ｍ⁺)、５０１、４１１、３６６(１００％)、２４７であった。例４：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｑ）式Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₆、ＦＷ＝５０３．６０を有する４−［４−（アセトアミノフェノキシカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ− ベンゾエートの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．２５ｇ（２０％）の表題化合物が、出発物質である０．９２６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾエートから、得られた。表題化合物の特性は、融点１７８−１９０℃（エタノール）及びＭＳ（ｍ／ｚ）５０３(Ｍ⁺)、３５３(１００％)、２３３、２７１であった。例５：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｐ）式Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₅、ＦＷ＝５１３．６４を有する１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）フェニル］−２−プロペン−１−オンの合成０．５０ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−２−プロペン−１−オンと３ｍｌのチオニルクロリドとを１５ｍｌのベンゼン中に混合した混合物が１５分間環流下に加熱された。溶媒を蒸発した後に、残さが乾燥エーテルに溶解された。その溶液が、室温で攪拌下に、無水エーテル中に０．１７４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸と２ｍｌの乾燥ピリジンとを混合した混合物に、添加された。得られた混合物が室温で４時間攪拌され、一昼夜静置された。溶媒を除去した後に、残さが水で処理され、希ＨＣｌでｐＨ３〜４の酸性にされた。固体が捕集され、水で洗浄された。精製されたレチノイル化合物カルコン誘導体が希釈アルコールから結晶化された。収量は０．４ｇ（５１．３％）で以下の特性を有する。融点３０６−３０８℃及びＭＳ（ｍ／ｚ）５１３(Ｍ⁺)、４９８，３７７(１００％)、３４９、３１９例６：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ａ）式Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄、ＦＷ＝４６０．５８を有するＮ−４−［４−（ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．７８０ｇ（４６．５％）の精製化合物（ｍｐ：１６０〜１６２℃）が、出発物質である１．３４７ｇのＮ−４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドから、得られた。この精製化合物の分析結果として、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄ ・Ｈ₂Ｏ＝４６９．５９の分子量、計算値（％）としてＣ：７１．７３、Ｈ：６．９９、Ｎ：５．５６であり、実測値（％）としてＣ：７１．９５、Ｈ：７．１０、Ｎ：５．８４、ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１(Ｍ⁺＋１)、３９７(１００％)、２３３であった。例７：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｒ）式Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＮＯ₆、ＦＷ＝５１７．６３を有する４−（４−エトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、１．８３ｇ（７０．６％）の精製化合物が、出発物質である１．８５ｇの４−カルボキシフェニル−３，５ −ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートと０．８５ｇのエチル−４−アミノベンゾエートとから、得られた。この精製化合物の特性は、ｍｐ：１６２〜１６４℃（エタノール）、ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７(Ｍ⁺)、５０２、４７２、２８４、２３３(１００％)、２１７、１６４であった。例８：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｓ）式Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₆、ＦＷ＝４８９．５７を有する４−（４−カルボキシ−フェニルアミノカルボニル）フェニル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの合成過剰量の水性１０％ＮａＯＨが例７で合成された化合物のアルコール溶液に添加された。懸濁液が室温で４時間撹拌され、次いで一昼夜静置された。結果として得られた清澄な溶液が、希ＨＣｌでｐＨ６の中性にされ、蒸発されたた。残さが水で処理され、ｐＨ２〜３の酸性にされ、０．６５ｇ（４６％）の精製固体が希釈アルコールで再結晶された。その精製固体は以下の特性を有する。融点２８０℃以上及びＭＳ（ｍ／ｚ）４８９(Ｍ⁺)、４７４、３５５、２５７、２３３(１００％)、２１７、１２１例９：カルコンレチノイド化合物４’−［(４−アセトアミノ)フェノキシカルボニルフェニル］４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートの合成（Ｉ−Ｑ）２０ｍｌの無水ＴＨＦに２．５ｍｍｏｌのｐ−カルボキシフェニル４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートを溶解した溶液に、２．７５ｍｍｏｌのトリエチルアミンが、室温で添加され、得られた混合物が５分間攪拌された。５ｍｌのＴＨＦに２．７５ｍｍｏｌのエチルクロロホルメートを溶解した溶液を、前記混合物に室温で添加され、２時間攪拌された。２０ｍｌの石油エーテルが添加され、得られた混合物が濾過され、濾過物が真空下に蒸発されて黄色油状物を得た。その油状物は２０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解され、２．５ｍｍｏｌのアセトアミノフェンが穏やかに加熱されながら添加されて、清澄な溶液が得られた。２．７５ｍｍｏｌのトリエチルアミン及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ− ジ−メチル−ピリジンが添加され、５０℃で約７時間攪拌された。得られた混合物が減圧下に濃縮され、１０％ＨＣｌで中性にされた。得られた固体が希釈エタノールで結晶化された。収率：２０％；ｍｐ．１７８−９℃；ＭＳｍ／ｚ：５０３(Ｍ⁺、３)、３５３(３)、２３３(１００)、１２１（５０）Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₆＝５０３．６７の微量分析結果計算値％：Ｃ７１．８４、Ｈ６．６３、Ｎ２．７９測定値％：Ｃ７１．９４、Ｈ６．５０、Ｎ２．９３例１０：カルコンレチノイド化合物４’−［(４−エトキシカルボニル)フェニルアミノカルボニルフェニル）４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートの合成（Ｉ−Ｒ）アセトアミノフェンの代わりにエチルｐ−アミノ−ベンゾエートを用いる外は前記例９に記述されたのと同様にしてカルコンレチノイド化合物Ｉ−Ｒが合成された。表題化合物は、その融点が１６２−４℃であり、収率は７０．６％であり、ＭＳｍ／ｚ：５１８(Ｍ＋１、４)、４７２(３)、２３３（１００）であった。Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＮＯ₆＝５１７．６３の微量分析結果計算値％：Ｃ７１．９３、Ｈ６．８２、Ｎ２．７０測定値％：Ｃ７１．８０、Ｈ６．８０、Ｎ２．６７例１１：カルコンレチノイド化合物４’−［(４−カルボキシ)フェニルアミノカルボニルフェニル）４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートの合成（Ｉ−Ｓ）９５％エタノール中の１．５０ｇのカルコンレチノイド化合物Ｉ−Ｒと５ｍｌの１０％ＮａＯＨとの混合物が室温で一日間攪拌され、ｐＨ６に中和され、減圧下で殆どのエタノールを除去し、１０ｍｌの水を添加し、ｐＨ１の酸性にされた。結果として得られる白色固体が希釈エタノールで結晶化された。収率：４６．０％；ｍｐ＞３６０℃；ＭＳｍ／ｚ：４９０(Ｍ＋１、５５)、４７２(１５)、２５８(６０)、２３３（１００）例１２：カルコンレチノイドの細胞分化活性及びそれらの癌細胞に対する抑制効果ヒト前骨髄細胞白血病のＨＬ−６０細胞が、１０％不活性化子牛血清と１００ μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを加えた１００Ｕ／ｍｌのペニシリンとで補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、培養された。フラスコ中の細胞と培地とが３７℃で５％ＣＯ₂を有する培養器中で培養された。ログフェース細胞(log phasec ells)が１．２×１０⁵〜１．４×１０⁵細胞／ｍｌの濃度で培地に植え付けられ、５ｍｌの培地を有するフラスコ中で培養された。各グループは三本のフラスコからなる。異なる濃度のカルコンレチノイドが添加された。カルコンレチノイドが培地に添加した後に、時々細胞の一部が除去され、生細胞がトリパンブルーを用いた色素排除試験により光学顕微鏡下でカウントされた。細胞分化が、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）還元を用いて形態学的に判定された。ＮＢＴ還元活性の決定のために、カルコンレチノイドで処理された細胞群の一部がその処理の後に時々除去され、次いで遠心分離された。円心分離後に、０．５ｍｌの０．１％ＮＢＴ（１００ｎｇのＴＰＡを含有）が各試験管に添加された。試験管の内容物は３７℃で１時間培養された。細胞塗抹標本が細胞沈渣から調製され、ライトギムザ染色により染色された。調製された各塗抹標本のために、２００細胞群が、液浸油を有する光学顕微鏡の下での試験のために単離された。ブルーブラック顆粒により染色された細胞群は、ＮＢＴ陽性細胞であると判定された。５０％分化（ＥＤ₅₀）又は５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）は、試験されたクマリンレチノイドのモル濃度で示される。細胞の形態を決定するにあたり、細胞塗抹標本が、ライトギムザ染色法を使用する各カルコンレチノイド濃縮グループのために細胞群を処理した後に、時々調製された。染色された細胞群がカウントされ、液浸油付きの光学顕微鏡の下で分類された。クマリンレチノイドで処理した後に、ＨＬ−６０細胞群の形態的発達が、成熟した顆粒細胞に向けて進行した。この発達は、細胞体積の減少；細胞質に対する核の低い比率；核の矮小化ないし消滅；クロマチン濃度；ある割合で出現する中間体と末期顆粒芽細胞(前顆粒球)、伸張した棒状の顆粒球、及び分岐した核を有する顆粒球により、判然とされた。癌細胞についてのカルコンレチノイドの抑制効果をテストする単層培地のために、０．５ｍｌのトリプシン溶液（０．３ｇｍ／ｍｌが、消化のためにフラスコに添加された。マイクロタイタプレート（９６穴(well)）が細胞培地のために使用され、２００μｌの細胞サスペンション（１２００腫瘍細胞）が各穴に入れられ３７℃２４時間インキュベートされた。試験化合物を添加した後に、対照フラスコと試験フラスコとがＣＯ₂雰囲気の培養器に５日間置かれた。ＭＴＴ分析のために、培地に加えて３００μｌのＭＴＴ溶液（１０ｍｌのホスフェートバッファー中に５ｍｇ）が添加され、更に４時間培養された。培養に引き続き、上澄みが捨てられ、２００μｌのＤＭＳＯが各穴に添加された。穏やかな撹拌後、ＯＤ値が、５７０ｎｍ（参照波長は４５０ｎｍ）でＭＲ７００ＥＲＩＳＡにより、決定された。ＥＤ₅₀及び腫瘍細胞の生存率（％抑制率）が計算された。腫瘍細胞生存率＝検査群のＯＤ／対照群のＯＤここまでで本発明を完全に記載してきたが、同等のパラメータ、濃度および本発明の範囲および精神から離れない条件の範囲内で、また、過度の実験をすることなく、同じことを行うことが出来ることが当業者には理解されるであろう。具体的な例と結びつけてこの発明を記載してきたが、さらに修正を加えることが可能であることが理解されるであろう。本願はあらゆる変更、使用、または一般的に本発明の原理に従い、この発明が属する分野で公知である、もしくは習慣的に行われており、かつ、付属のクレームの範囲内に記載されている本質的な特徴に適用される本発明からの逸脱を含む応用をカバーすることを意図している。機関誌の論文もしくは要約、公開された、乃至は対応する米国もしくは外国特許出願、発光された米国もしくは外国の特許、または他の文献は、ここに参照することによって、文献中のデータ、表、図および本文の全てを完全に組み入れる。さらに、ここで引用した文献中で引用されている参照文献の全ての内容も完全にここに組み入れる。公知の方法の各手続、従来の方法の各手続、公知の方法または従来の方法への参照は、本発明の様相、記載または具体例が関連する技術において、開示され、教示されまたは示唆されていることを認めるものでは決してない。具体的な態様の先の記載は本発明の一般的な性質を非常に完全に明らかにしているので、当業者の知識（ここで引用した文献の内容を含む）を以て、過度の実験をすることなく、また、本発明の一般的なコンセプトから離れることなく、前記具体例を他人が容易に修正および／または様々に応用することが出来る。したがって、そのような応用および修正も、ここに示されている教示および手引きに基づいて、開示されている態様の同等物の範囲および意味の中に入るものとする。ここで使用されている述語または専門用語は記載のためのものであって、限定のためのものではない。本願明細書の専門用語または述語は、当業者の知識と結びつけて、ここに示されている教示と手引きに照らして解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ｃ０７Ｃ 233/25 Ｃ０７Ｃ 233/25 235/84 235/84 237/42 237/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グオ、ツォン−ルー中華人民共和国、ペキン 100078、501、ユニット１、ビルディング４、ティアナンシーリー 10

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）による化合物。ただし、Ｒ¹はＯＨ基又はＣ₁−Ｃ₅のアルコキシ基；Ｒ²はＯＨ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルエステル基又はＮＨＣＯＲ³基（ただし、Ｒ³はメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を示す。）；ＸはＮＨ基又はＣ₂−Ｃ₄のアルケニル基；ＺはＮＨ基又はＯを示す。２．前記請求項１に記載の化合物であって、前記式（Ｉ）中のＲ¹はＯＨ基又はＣＨ₃Ｏであり、Ｒ²がＯＨ基、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅基、ＣＯＯＣ₃Ｈ₇基、ＣＯＯＣＨ₃ 基、ＣＯＯＨ基、ＮＨＣＯＣＨ₃基、又はＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₃基であり、ＸはＮＨ基、Ｏ又はＣＨ＝ＣＨであり、ＮＨ基又はＯである前記化合物。３．前記請求項１に記載の化合物であって、(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、( Ｉ−Ｄ)、(Ｉ−Ｅ)、(Ｉ−Ｆ)、(Ｉ−Ｇ)、(Ｉ−Ｈ)、(Ｉ−Ｉ)、(Ｉ−Ｊ)、(Ｉ −Ｋ)、(Ｉ−Ｌ)、(Ｉ−Ｍ)、(Ｉ−Ｎ)、(Ｉ−Ｏ)、(Ｉ−Ｐ)、(Ｉ−Ｑ)、(Ｉ− Ｒ)、及(Ｉ−Ｓ)よりなる群から選択される前記化合物。４．前記請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含有する薬学上の組成物。５．請求項４に記載の薬学上の組成物であって、更に、抗癌物質及び免疫調節剤から選択される少なくとも一つの化合物を含有する前記組成物。６．前癌又は癌の抑制に効果的な量で前記請求項１に記載の化合物を投与する段階を有するほ乳動物の細胞又は組織中の前癌抑制又は癌抑制の方法。