JPH11510511A

JPH11510511A - 2,5-Substituted arylpyrroles, compositions containing this compound and methods of use

Info

Publication number: JPH11510511A
Application number: JP9508661A
Authority: JP
Inventors: デ・ラツエロ，ステイーブン・イー; マントロ，ナサン・ビイ; ポンテイチエロ，ジエラルド・エス; セルニツク，ハロルド・ジー; リバートン，ナイジエル・ジエイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 1999-09-14
Also published as: EP0871444A1; EP0871444A4; CA2228050A1; WO1997005878A1; AU6769196A; AU699148B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の２，５−置換アリールピロール又はその医薬的に許容される塩、並びにこのような化合物を含有する組成物及び治療方法に関する。この化合物は、１種又は２種以上のサイトカインの過剰の又は調節されない産生又は活性が起こる疾患又は状態を指す、サイトカイン仲介疾患を治療するために有用である。インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節及び炎症のようなその他の生理学的状態に関与するサイトカインである。この化合物はまた、グルカゴン拮抗薬活性を有する。 (57) Summary The present invention relates to 2,5-substituted arylpyrroles of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as compositions containing such compounds and methods of treatment. The compounds are useful for treating cytokine-mediated diseases, which refers to diseases or conditions in which excessive or unregulated production or activity of one or more cytokines occurs. Interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and tumor necrosis factor (TNF) are immunomodulatory and other physiological conditions such as inflammation. Is a cytokine involved in This compound also has glucagon antagonist activity.

Description

【発明の詳細な説明】２，５−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法発明の背景本発明は、２，５−置換アリールピロール並びにこのような化合物を含有する組成物及び治療方法に関する。サイトカイン仲介疾患は、１種又は２種以上のサイトカインの過剰の又は調節されない産生が起こる疾患又は状態を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節及び炎症のようなその他の生理学的状態に関与する、種々の細胞によって産生されるサイトカインである。ＩＬ−１は、免疫調節及びその他の生理学的状態で重要であると考えられる種々の生物学的活性を仲介することが示されている［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ他、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、第６巻、第５１頁（１９８４年）参照］。ＩＬ−１の無数の公知の生物学的活性には、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化、熱の誘導、プロスタグランジン又はコラーゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄レベルの抑制が含まれる。ＩＬ−１が関係する多数の疾患状態が存在する。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒血症、トキシックショック症候群、菌体内毒素により誘発される炎症性反応又は炎症性腸疾患のようなその他の急性又は慢性炎症性疾患、結核、アテローム硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎が含まれる。最近の証拠はまた、糖尿病及び膵臓のβ細胞に対するＩＬ−１活性に関連している。過剰の又は調節されないＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖、骨吸収疾患、再潅流傷害(reperfusion injury)、移植片対宿主反応、同種累系移植片拒絶、インフルエンザのような感染に起因する熱及び筋肉痛、感染又は悪性疾患に対する二次悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に対する二次悪液質、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎並びに発熱(pyresis)を仲介するか又は悪化することに関与してきた。ＴＮＦのようなモノカインは、単球及び／又はマクロファージに於いてＨＩＶ複製を活性化することが示されている［Ｐｏｌｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第８７巻、第７８２〜７８４頁（１９９０年）］。それゆえ、モノカイン産生又は活性の抑制は、Ｔ細胞について前記したようにＨＩＶ進行(p rogression)を制限する際に助けとなる。ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルスのような他のウイルス感染と、種々の役割に於いて関与してきた。ＩＬ−６は、免疫系、増血及び急性期反応に影響を与えるサイトカインである。これは、ＩＬ−１のような物質に応答して幾つかの哺乳動物細胞種類によって産生され、脈管濾胞性リンパ組織増殖症のような疾患状態に関連している。インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定され、キャラクタリゼーションされた走化性因子である。ＩＬ−８には、好中球誘引物質／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）及びＴ−細胞リンパ球走化性因子のような多数の異なった名称が適用されてきた。ＩＬ−１と同様に、ＩＬ−８は、単核細胞、繊維芽細胞及び内皮細胞を含む、幾つかの細胞種類によって産生される。その産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦにより及びリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８は、インビトロで多数の細胞機能を刺激する。これは、好中球、Ｔ− リンパ球及び好塩基球のための化学誘引物質である。これは好塩基球からのヒスタミン放出を誘導する。これは、好中球からのリソソーム酵素放出及びレスピラトリーバーストを起こし、これはデノボタンパク質合成無しに好中球上のＭａｃ −１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加することが示されている。この技術分野に於いて、サイトカイン抑圧性又は拮抗性である化合物、即ち、ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカインを抑制するか又はこれに拮抗することができる化合物について処理する必要性が存在している。式Ｉの化合物はまた、過剰のＩＬ−８活性によって特徴付けられる疾患を治療する上で有用である。過剰の又は調節されないＩＬ−８産生が、疾患を悪化させ及び／又は引き起こすことに関係している多くの疾患状態が存在している。これらの疾患には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓又は腎臓の再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎が含まれる。発明の要約本発明は、式Ｉによって表わされる化合物又はその医薬的に許容される塩に関し：上記の式に於いて、〜１０員のアリール又はヘテロアリール基を表わし；ａ及びｂは、ａプラスｂの合計が１、２、３又は４であるように、整数０、１、２又は３を表わし；原子であり、ヘテロ原子の０〜４個はＮでありそしてヘテロ原子の０〜１個はＯ又はＳである）を含有するヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール基は置換されていないか又は０〜３個のＲ^a基で置換されており、各Ｒ^aは独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹からなる群から選択された基を表わし；Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル及びヘテロサイクリル(heterocyclyl)からなる群から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂ Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択された１〜３個の基で置換されており；Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ハロ、ＮＯ₂、ヘテロサイクリル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、ハロ、ヘテロサイクリル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、ＯＲ²⁰ 、ＳＲ²⁰、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹ 、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された１〜３個の基で置換されており；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15 アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択された１〜３個の基で置換されており；Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、このようなアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、オキソ並びに／又はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁰から選択された１〜２個のヘテロ原子によって中断されており、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、任意に、１〜３個の、ハロ、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰[ここで、ｎは２〜４の整数を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす]、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ² ⁰ ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²² 、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂で置換されており；Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、１〜３個のハロ、アリール又はヘテロアリール基で置換されており；Ｒ²³は、Ｒ²¹又はＨであり；Ｒ²⁴は、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²及びＲ²³から選択され；そして、２個のＲ²⁰基が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき又はＲ²⁰ 及びＲ²³が存在するとき、該２個のＲ²⁰基、Ｒ²⁰とＲ²¹又はＲ²⁰とＲ²³とは、それらが結合している原子及び全ての介在する原子と組み合わさって、５〜１０個の原子（その少なくとも１個の原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子である）を含有するヘテロサイクリルを表わしてもよく、該ヘテロサイクリルは任意に、１〜３個の追加のＮ原子及び０〜１個の追加のＯ又はＳ原子を含有する。本発明にはまた、医薬的に許容される坦体と組み合わせた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物が含まれる。本発明には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓又は腎臓の再潅流損傷(reperfu sion injury)、成人呼吸困難症候群、血栓症及び糸球体腎炎の治療が必要である哺乳動物に於いて、該疾患及び状態を治療するために有効である量で、式Ｉの化合物を哺乳動物に投薬することからなる、該疾患及び状態の治療方法が含まれる。また、本発明には、サイトカイン仲介疾患の治療が必要な哺乳動物患者に、該サイトカイン仲介疾患を治療するために有効である量の式Ｉの化合物を投薬することからなる、哺乳動物のサイトカイン仲介疾患の治療方法が含まれる。発明の詳細な説明他に特定しない限り下記に定義する用語を使用して、本発明をここに詳細に説明する。用語「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５個の炭素原子を含有する一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。これは直鎖、分枝鎖又は環式であってよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。アルキルにはまた、シクロアルキレン部分を含む又はシクロアルキレン部分によって中断された直鎖又は分枝鎖アルキル基が含まれる。例には下記のもの：（式中、ｘプラスｙ＝０〜１０であり、ｗプラスｚ＝０〜９である）が含まれる。アルキル基のアルキレン及び一価のアルキル部分は、全ての結合可能な点で、シクロアルキレン部分に結合できる。置換アルキルが存在するとき、これは、それぞれ可変要素に関して定義される１〜３個の基で置換された、上記に定義するような直鎖、分枝鎖又は環式アルキル基を指す。用語「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性（非共鳴）炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して前記したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分に二重結合が含有されていてよく、置換アルケニル基が与えられるときは置換されていてよい。用語「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していてよい。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して前記したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分に三重結合が含有されていてよく、置換アルキニル基が与えられるときは置換されていてよい。アリールは、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び類似の基並びに縮合している環、例えばナフチル等を指す。即ち、アリールは、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個、最大２個（その場合、最大１０個までの原子を有する）を含有し、隣接する炭素の間に交互（共鳴）二重結合を有する。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。アリール基は同様に、下記に定義するように置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、１個又は２個の基で置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含有する、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味し、該環中の炭素又は窒素原子が結合の点であり、そして１個の炭素原子が更に、任意にＯ又はＳから選択されたヘテロ原子によって置き換えられ、１〜３個の炭素原子が更に、任意に窒素ヘテロ原子によって置き換えられる。ヘテロアリール基は任意に、３個以下のＲ^a基で置換されている。即ち、ヘテロアリールには、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する芳香族及び部分芳香族基が含まれる。この種類の例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンを含む。結合するように、それぞれがＲ^aから選択された０〜３個の基で置換されている、５〜１０員のアリール又はヘテロアリールを表わす。フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルが好ましい。を表す。１〜４個の原子はＯ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子である。このヘテロアリール基は、置換されていないか又は０〜３個のＲ^a基で置換されていてよい。記の通りである。即ち、ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジン及びピリミジニル。用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」は、環の中の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＮから選択されたヘテロ原子によって置き換えられ、且つ３個以下の更に別の炭素原子が任意にヘテロ原子によって置き換えられていてよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。ヘテロサイクリルは炭素又は窒素結合されており、炭素結合され且つ窒素を含有する場合には、窒素はＲ²⁴によって置換されていてよい。ヘテロサイクリルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピペリジン−２−オンイル等である。用語「ＴＮＦ仲介疾患又は疾患状態」は、ＴＮＦ自体の産生により又はＴＮＦにより放出が誘導されるＩＬ−１又はＩＬ−６（これらに限定されるものではないが）のような他のモノカインによって、ＴＮＦが役割を演じる、全ての疾患状態を指す。例えばＩＬ−１が主成分であって、その産生又は作用がＴＮＦに応答して悪化又は分泌される疾患状態は、ＴＮＦにより仲介される疾患状態と考えられる。用語「サイトカイン」は、本明細書で使用するとき、細胞の機能に影響を与え、且つ、免疫応答、炎症性応答又は増血応答に於いて細胞間の相互作用を調節する分子である全ての分泌されたポリペプチドを意味する。サイトカインには、これらに限定されるものではないが、それを産生する細胞に無関係にモノカイン及びリンホカインが含まれる。サイトカインの例には、これらに限定されるものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が含まれる。用語「サイトカイン抑制量」は、過剰の又は調節されないサイトカイン産生又は活性によって悪化される又は引き起こされる疾患状態の予防的又は治療的処置のために患者に与えられるとき、サイトカイン又はその活性のインビボレベルに於ける正常レベル又は正常より低いレベルまでの減少を起こす、式Ｉの化合物の有効量を意味する。本発明の化合物は、１個又は２個以上の不斉炭素原子を含有し得、ラセミ形態及び光学的活性形態で存在し得る。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内であることが意図される。本特許出願を通して、下記の略語を、下記の意味で使用する。ＢｕブチルＢｎベンジルＢＯＣ、Ｂｏｃｔ−ブチルオキシカルボニルｃａｌｃ．計算されたＣＢＺ、ＣｂｚベンジルオキシカルボニルＣＤＩＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールＦＡＢ−ＭＳ高速原子衝撃質量分析法ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィーＫＨＭＤＳカリウムビス（トリメチルシリル）アミドＬＡＨ水素化アルミニウムリチウムＬＨＭＤＳリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＭｅメチルＭｅＯＨメタノールＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィーＮＭＲ核磁気共鳴ＰｈフェニルＰｒプロピルｐｒｅｐ．調製されたＰｙｒ．ピリジルＴＭＳテトラメチルシラン本発明の化合物の一つのサブセットには、Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に下記のものから選択される式Ｉの化合物が含まれる：ａ）フェニル、ｂ）ピリジル、ｃ）ピリミジニル、ｄ）チオフェニル、ｅ）フラニル、ｆ）イミダゾリル、ｇ）チアゾリル、ｈ）イソチアゾリル、ｉ）オキサゾリル、ｊ）イソオキサゾリル、及びｋ）ナフチル。化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して前に定義した通りである。本発明の化合物の他のサブセットには、ＨＡｒが下記のものから選択される式Ｉの化合物が含まれる：ａ）ピリジル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ）イミダゾピリジン、及びｆ）ピリミジニル。化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義した通りである。式Ｉの化合物の他のサブセットには、Ｒ¹が水素である化合物が含まれる。化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義した通りである。式Ｉの化合物の他のサブセットには、Ｒ¹が最初に定義されたように、非置換又は置換されたＣ_1-15アルキルを表わす化合物が含まれる。化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義した通りである。式Ｉの化合物の他のサブセットには、Ｒ²が下記のものからなる群から選択される基を表わす化合物が含まれる：ａ）Ｈ、ｂ）アルキル、ｃ）ハロ、ｄ）ＣＮ、ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｇ）ＣＯ₂Ｈ、ｈ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｊ）ＣＯＮＨ₂、ｋ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ｍ）ＳＯ₂ＮＨ₂、ｎ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及びｏ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂。化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義した通りである。式Ｉの好ましい化合物は、Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に、ａ）フェニル、ｂ）ピリジル、ｃ）ピリミジニル、ｄ）チオフェニル、ｅ）フラニル、ｆ）イミダゾリル、ｇ）チアゾリル、ｈ）イソチアゾリル、ｉ）オキサゾリル、ｊ）イソオキサゾリル、及びｋ）ナフチルから選択され、１個、２個又は３個のＲ^a基が存在し、且つＡｒ¹及びＡｒ²に結合し、そして各Ｒ^aが独立に、ハロ、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳ（Ｏ）Ｒ²¹からなる群から選択され、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²³は最初に定義された通りであり、ＨＡｒが、ａ）ピリジル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ）イミダゾピリジニル、及びｆ）ピリミジニルから選択され、Ｒ¹が、ａ）Ｈ、又はｂ）置換又は非置換のアルキルであり、そしてＲ²が、ａ）Ｈ、ｂ）アルキル、ｃ）ハロ、ｄ）ＣＮ、ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｇ）ＣＯ₂Ｈ、ｈ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｊ）ＣＯＮＨ₂、ｋ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ｍ）ＳＯ₂ＮＨ₂、ｎ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及びｏ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択されるとき、実現される。式Ｉの化合物のより好ましいサブセットは、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）フェニル、ｂ）４−フルオロフェニル、ｃ）４−クロロフェニル、ｄ）３−フルオロフェニル、ｅ）３−クロロフェニル、ｆ）チオフェン−２−イルｇ）チオフェン−３−イルｈ）４−フルオロチオフェン−２−イルｉ）４−フルオロチオフェン−３−イルｊ）５−フルオロチオフェン−２−イルｋ）５−フルオロチオフェン−３−イルｌ）４−クロロチオフェン−２−イルｍ）４−クロロチオフェン−３−イルｎ）５−クロロチオフェン−２−イルｏ）５−クロロチオフェン−３−イルｐ）３−メチルフェニル、ｑ）３，４−ジクロロフェニル、ｒ）３−ヒドロキシフェニル、ｓ）４−ヒドロキシフェニル、ｔ）３，４−ジヒドロキシフェニル、ｕ）３−メチル−２−チオフェニル、ｖ）５−メチル−２−チオフェニル、ｗ）４−カルボキシメチルフェニル、ｘ）３−シアノフェニル、ｙ）４−シアノフェニル、ｚ）２−ピリジル、ａａ）２−フロイル、ｂｂ）３−フロイル、ｃｃ）４−メチルスルフィニルフェニル、ｄｄ）４−トリフルオロメチルフェニル、ｅｅ）３−トリフルオロメチルフェニル、ｆｆ）４−メチルフェニル、ｇｇ）４−ｔ−ブトキシフェニル、ｈｈ）３，４−ジベンジルオキシフェニル、ｉｉ）３−キノリニル、ｊｊ）３−ピリジル、ｋｋ）４−ピリジル、ｌｌ）２，４−ジフルオロフェニル、ｍｍ）３，４−ジフルオロフェニル、ｎｎ）４−メチルスルフィニルフェニル、ｏｏ）４−メチルスルホニルフェニル、ｐｐ）２−メトキシフェニル、ｑｑ）３−メトキシフェニル、ｒｒ）４−ニトロフェニル、ｓｓ）４−アミノメチルフェニル、及びｔｔ）２−クロロフェニルからなる群から選択され、（Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、ｆ）４−メチルスルホニルフェニルｇ）４−エチルスルホニルフェニルｈ）３−メチルスルホニルフェニルｉ）２−メチルスルホニルフェニルｊ）４−メチルスルフィニルフェニルｋ）４−エチルスルホニルフェニルｌ）３−メチルスルフィニルフェニルｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、ｏ）４−メトキシフェニル、ｐ）４−ヒドロキシフェニル、ｑ）３−メトキシフェニル、ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、ｕ）４−アセチルアミノフェニル、ｖ）２−ピリミジニル、ｗ）フェニル、ｘ）４−アミノメチルフェニル、ｙ）４−シアノフェニル、ｚ）４−フルオロフェニル、ａａ）４−クロロフェニル、ｂｂ）４−ブロモフェニル、ｃｃ）４−カルボキシエチルフェニル、ｄｄ）２−フルオロフェニル、ｅｅ）３−ニトロフェニル、ｆｆ）４−ニトロフェニル、ｇｇ）３−フルオロフェニル、ｈｈ）４−カルボキシフェニル、ｉｉ）４−アミノフェニル、ｊｊ）３−アミノフェニル、ｋｋ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、ｌｌ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン−１−イル）−フェニル、ｍｍ）２−メトキシフェニル、ｎｎ）３−クロロフェニル、ｏｏ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）ピペラジン−１−イル）−フェニル、ｐｐ）４−トリフルオロメチルフェニル、ｑｑ）４−ブロモチオフェン−２−イル、ｒｒ）５−メチルチオフェン−２−イル、ｓｓ）２−ベンゾオキサゾリル、ｔｔ）２−ベンゾフラニル、ｕｕ）２，５−ジメトキシフェニル、及びｖｖ）４−モルホリニルフェニルからなる群から選択され、但し、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）、ｆ）、ｇ）、ｚ）、ａａ）、ｂｂ）、ｊｊ）又はｋｋ）を表わすとき、Ａｒ²−（Ｒ^a）_bはｖ）、ｗ）、ｓｓ）又はｔｔ）を表わさず、（Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、ａ）４−ピリジル、ｂ）４−（２−メチルピリジル）、ｃ）４−（２−アミノピリジル）、ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、ｅ）４−キノリニル、ｆ）４−ピリミジニル、ｇ）９−プリニル、ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、ｉ）４−（３−メチルピリジル）、ｊ）２−ピリジル、ｋ）３，５−ジメチル−４−ピリジル、ｌ）３−キノリニル、ｍ）３−ピリダジニル、ｎ）４−（２−アミノベンジル）ピリジル、及びｏ）４−（２−アミノ）ピリミジニルからなる群から選択され、Ｒ¹がＨであり、そしてＲ²が、ａ）Ｈ、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）ＣＮ、ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｈ）ＣＯ₂Ｈ、ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ｊ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｋ）ＣＯＮＨ₂、ｌ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ｎ）ＳＯ₂ＮＨ₂、ｏ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及びｐ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択されるとき、実現される。式Ｉの化合物の他の好ましいサブセットは、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）フェニル、ｂ）４−フルオロフェニル、ｃ）４−クロロフェニル、ｄ）３−フルオロフェニル、ｅ）３−クロロフェニル、ｆ）チオフェン−２−イルｇ）チオフェン−３−イルｈ）４−フルオロチオフェン−２−イルｉ）４−フルオロチオフェン−３−イルｊ）５−フルオロチオフェン−２−イルｋ）５−フルオロチオフェン−３−イルｌ）４−クロロチオフェン−２−イルｍ）４−クロロチオフェン−３−イルｎ）５−クロロチオフェン−２−イルｏ）５−クロロチオフェン−３−イルｐ）３−メチルフェニル、ｑ）３，４−ジクロロフェニル、ｒ）３−ヒドロキシフェニル、ｓ）４−ヒドロキシフェニル、ｔ）３，４−ジヒドロキシフェニル、ｕ）３−メチル−２−チオフェニル、ｖ）５−メチル−２−チオフェニル、ｗ）４−カルボキシメチルフェニル、ｘ）３−シアノフェニル、ｙ）４−シアノフェニル、ｚ）２−ピリジル、ａａ）２−フロイル、ｂｂ）３−フロイル、ｃｃ）４−メチルスルフィニルフェニル、ｄｄ）４−トリフルオロメチルフェニル、ｅｅ）３−トリフルオロメチルフェニル、ｆｆ）４−メチルフェニル、ｇｇ）４−ｔ−ブトキシフェニル、ｈｈ）３，４−ジベンジルオキシフェニル、ｉｉ）３−キノリニル、ｊｊ）３−ピリジル、ｋｋ）４−ピリジル、ｌｌ）２，４−ジフルオロフェニル、ｍｍ）３，４−ジフルオロフェニル、ｎｎ）４−メチルスルフィニルフェニル、ｏｏ）４−メチルスルホニルフェニル、ｐｐ）２−メトキシフェニル、ｑｑ）３−メトキシフェニル、ｒｒ）４−ニトロフェニル、ｓｓ）４−アミノメチルフェニル、及びｔｔ）２−クロロフェニルからなる群から選択され、（Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、ｆ）４−メチルスルホニルフェニルｇ）４−エチルスルホニルフェニルｈ）３−メチルスルホニルフェニルｉ）２−メチルスルホニルフェニルｊ）４−メチルスルフィニルフェニルｋ）４−エチルスルホニルフェニルｌ）３−メチルスルフィニルフェニルｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、ｏ）４−メトキシフェニル、ｐ）４−ヒドロキシフェニル、ｑ）３−メトキシフェニル、ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、ｕ）４−アセチルアミノフェニル、ｖ）２−ピリミジニル、ｗ）フェニル、ｘ）４−アミノメチルフェニル、ｙ）４−シアノフェニル、ｚ）４−フルオロフェニル、ａａ）４−クロロフェニル、ｂｂ）４−ブロモフェニル、ｃｃ）４−カルボキシエチルフェニル、ｄｄ）２−フルオロフェニル、ｅｅ）３−ニトロフェニル、ｆｆ）４−ニトロフェニル、ｇｇ）３−フルオロフェニル、ｈｈ）４−カルボキシフェニル、ｉｉ）４−アミノフェニル、ｊｊ）３−アミノフェニル、ｋｋ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、ｌｌ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン−１−イル）−フェニル、ｍｍ）２−メトキシフェニル、ｎｎ）３−クロロフェニル、ｏｏ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）ピペラジン−１−イル）−フェニル、ｐｐ）４−トリフルオロメチルフェニル、ｑｑ）４−ブロモチオフェン−２−イル、ｒｒ）５−メチルチオフェン−２−イル、ｓｓ）２−ベンゾオキサゾリル、ｔｔ）２−ベンゾフラニル、ｕｕ）２，５−ジメトキシフェニル、及びｖｖ）４−モルホリニルフェニルからなる群から選択され、但し、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）、ｆ）、ｇ）、ｚ）、ａａ）、ｂｂ）、ｊｊ）又はｋｋ）を表わすとき、Ａｒ²−（Ｒ^a）_bはｖ）、ｗ）、ｓｓ）又はｔｔ）を表わさず、（Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、ａ）４−ピリジル、ｂ）４−（２−メチルピリジル）、ｃ）４−（２−アミノピリジル）、ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、ｅ）４−キノリニル、ｆ）４−ピリミジニル、ｇ）９−プリニル、ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、ｉ）４−（３−メチルピリジル）、ｊ）２−ピリジル、ｋ）３，５−ジメチル−４−ピリジル、ｌ）３−キノリニル、ｍ）３−ピリダジニル、ｎ）４−（２−アミノベンジル）ピリジル、及びｏ）４−（２−アミノ）ピリミジニルからなる群から選択され、Ｒ¹が、ａ）置換又は非置換のＣ_1-15アルキルであり、そしてＲ²が、ａ）Ｈ、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、ｄ）Ｂｒ、ｅ）ＣＮ、ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｈ）ＣＯ₂Ｈ、ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ｊ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、ｋ）ＣＯＮＨ₂、ｌ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ｎ）ＳＯ₂ＮＨ₂、ｏ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及びｐ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択されるとき、実現される。本発明の化合物の別のサブセットには、式Ｉによって表わされる化合物が含まれ：上記の式に於いて、はヘテロアリール基を表わし；ａ及びｂは、ａプラスｂの合計が１、２、３又は４であるように、整数０、１、２又は３を表わし；原子であり、ヘテロ原子の０〜３個はＮでありそしてヘテロ原子の０〜１個はＯ又はＳである）を含有するヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール基は置換されていないか又は１〜３個のＲ^a基で置換されており；各Ｒ^aは独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＯＲ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＣ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された基を表わし；Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰ 、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された１〜３個の基で置換されており；Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ハロ、ＮＯ₂及びヘテロサイクリルからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、ハロ、ヘテロサイクリル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ からなる群から選択された１〜３個の基で置換されており；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択された１〜３個の基で置換されており；Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、任意に、１〜３個の、ハロ、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ²⁰ 、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰[ここで、ｎは２〜４の整数を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす]、ヘテロサイクリル、ＳＲ²⁰ 、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂ Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ² ⁰ ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂で置換されており；Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、１〜３個のハロ、アリール又はヘテロアリール基で置換されており；Ｒ²³は、Ｒ²¹又はＨであり；Ｒ²⁴は、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²及びＲ²³から選択され；そして、２個のＲ²⁰基が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき又はＲ²⁰ 及びＲ²³が存在するとき、該２個のＲ²⁰基、Ｒ²⁰とＲ²¹又は該Ｒ²⁰とＲ²³とは、それらが結合している原子及び全ての介在する原子と組み合わさって、５〜１０個の原子（その少なくとも１個の原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子である）を含有するヘテロサイクリルを表わしてもよく、該ヘテロサイクリルは任意に、１〜３個の追加のＮ原子及び０〜１個の追加のＯ又はＳ原子を含有する。本発明の化合物の他のサブセットには、Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に、ａ）フェニル、ｂ）ピリジル、ｃ）ピリミジニル、ｄ）チオフェニル、ｅ）フラニル、ｆ）イミダゾリル、ｇ）チアゾリル、ｈ）イソチアゾリル、ｉ）オキサゾリル、ｊ）イソオキサゾリル、及びｋ）ナフチルから選択され、ＨＡｒが、ａ）ピリジル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ）イミダゾピリジン、及びｆ）ピリミジニルからなる群から選択され、Ｒ¹が、ａ）Ｈ、又はｂ）置換アルキルであり、そしてＲ²がａ）Ｈ、ｂ）アルキル、及びｃ）ハロからなる群から選択される、化合物が含まれる。本発明の化合物の更に他のサブセットには、Ａｒ¹がａ）フェニル、ｂ）４−フルオロフェニル、ｃ）４−クロロフェニル、ｄ）３−フルオロフェニル、ｅ）３−クロロフェニル、ｆ）チオフェン−２−イルｇ）チオフェン−３−イルｈ）４−フルオロチオフェン−２−イルｉ）４−フルオロチオフェン−３−イルｊ）５−フルオロチオフェン−２−イルｋ）５−フルオロチオフェン−３−イルｌ）４−クロロチオフェン−２−イルｍ）４−クロロチオフェン−３−イルｎ）５−クロロチオフェン−２−イルｏ）５−クロロチオフェン−３−イルｐ）３−メチルフェニル、ｑ）３，４−ジクロロフェニル、及びｒ）３−ヒドロキシフェニル、からなる群から選択され、（Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、ｆ）４−メチルスルホニルフェニルｇ）４−エチルスルホニルフェニルｈ）３−メチルスルホニルフェニルｉ）２−メチルスルホニルフェニルｊ）４−メチルスルフィニルフェニルｋ）４−エチルスルホニルフェニルｌ）３−メチルスルフィニルフェニルｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、ｏ）４−メトキシフェニル、ｐ）４−ヒドロキシフェニル、ｑ）３−メトキシフェニル、ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、ｕ）４−アセチルアミノフェニル、及び、ｖ）２−ピリミジニル、からなる群から選択され、（Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、ａ）４−ピリジル、ｂ）４−（２−メチルピリジル）、ｃ）４−（２−アミノピリジル）、ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、ｅ）４−キノリニル、ｆ）４−ピリミジニル、ｇ）９−プリニル、ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、及びｉ）４−（３−メチルピリジル）、からなる群から選択され、Ｒ¹がＨであり、そしてＲ²が、ａ）Ｈ、ｂ）Ｆ、ｃ）Ｃｌ、及びｄ）Ｂｒ、からなる群から選択される化合物が含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から生成される式Ｉの化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような一般的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、慣習的な化学的方法によって塩基性成分又は酸性成分を含有する、式Ｉの化合物から合成することができる。一般的に、上記塩は、遊離塩基又は酸を、化学量論的量の又は過剰の所望の塩形成性の無機又は有機の酸又は塩基と、適当な溶媒又は種々の溶媒の組合せ中で反応させることによって製造される。本発明の化合物は、不斉中心を有していてよく、光学的異性体を含む全ての可能性のある異性体を含有する、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得、これらの異性体は全て本発明に包含される。本発明はまた、それが必要な哺乳動物に於けるサイトカインの産生又は活性の拮抗又は阻害方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投薬して、サイトカイン産生又は活性を拮抗又は阻害することでそれを正常なレベル又はある場合には正常以下のレベルにまで下げて調節して、疾患状態を改善又は防止する方法に関する。式Ｉの化合物は、これらに限定されるものではないが単球及び／又はマクロファージのような哺乳動物細胞による、過剰の又は調節されないサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦの産生により悪化する又は引起こされる、哺乳動物に於ける疾患状態の予防的又は治療的処置のための薬物の製造に使用することができる。式Ｉの化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカインを阻害し、従って慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎状態のような炎症性疾患を治療するために有用である。式Ｉの化合物は、過剰の又は調節されないサイトカイン産生又は活性によって仲介されるその他の疾患状態を治療するために使用することができる。このような疾患には、これらに限定されるものではないが、敗血症、例えば、グラム陰性敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種累系移植片拒絶、インフルエンザのような感染に起因する熱及び筋肉痛、感染又は悪性疾患に対する二次悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に対する二次悪液質、エイズ及びその他のウイルス感染、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ並びに帯状ヘルペス又は単純ヘルペスＩ及びＩＩのようなウイルスのヘルペス群のような発熱が含まれる。式Ｉの化合物は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎状態、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬又は日焼けのようなその他の炎症性皮膚状態、結膜炎を含む炎症性眼状態、発熱、疼痛及びその他の炎症に伴う状態の治療のためのような、炎症の治療で使用することもできる。式Ｉの化合物は通常、式Ｉの化合物及び医薬的に許容される坦体からなる医薬組成物として製剤される。式Ｉの化合物は、第二の治療的活性化合物と組み合わせて投薬することもできる。これらの手順には、所望の製剤に適したように、成分を混合し、粒状化し、そして圧縮又は溶解することが含まれていてよい。使用される医薬用坦体は、例えば固体又は液体であってよい。固体坦体には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が含まれる。液体坦体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が含まれる。同様に、坦体には、単独の又はワックスと組み合わせた、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートのような時間遅延物質が含まれてもよい。広範囲の種々の薬物形態を使用することができる。固体投与形態を使用する場合は、製剤は典型的に、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、トローチ剤の形態である。固体の量は広範囲に変化するであろうが、好ましくは約０．０２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体投与形態を使用するとき、製剤は典型的に、シロップ剤、エマルション、軟質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液又は非水性液体懸濁剤の形態である。式Ｉの化合物はまた、液体、固体又は半固体の形態で局所的に投薬することができる。液体には、溶液剤、懸濁剤及びエマルションが含まれる。固体には、散剤、パップ剤等が含まれる。半固体には、クリーム剤、軟膏、ゲル剤等が含まれる。本明細書に開示された使用方法のための、式Ｉの化合物の量は、選択した化合物、症状の性質及び酷度並びにその他の要因により変化する。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は、約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇであり、一日に１〜４回、好ましくは１〜２回投薬される。活性成分を未加工の化学品として単独で投薬することも可能であるけれども、それを医薬製剤として使用することが好ましい。活性成分は典型的に約０．００１％〜約９０％ｗ／ｗ含有する。本発明による滴剤は、滅菌した水性又は油性の溶液剤又は懸濁剤であってよく、活性成分を、任意に殺細菌剤及び／又は殺菌剤及び／又はその他の適当な保存剤を含有し、任意に界面活性剤を含有する適当な水溶液中に溶解することによって製造することができる。次いで、得られる溶液を濾過によって清澄にし、適当な容器に移し、次いでこれを密封し、９８〜１００℃で半時間オートクレーブ処理又は維持することによって滅菌することができる。また、この溶液を濾過によって滅菌し、無菌技術によって容器に移すことができる。滴剤に含有させるために適した殺細菌剤及び殺菌剤の例は、硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液剤を調製するための適当な溶媒には、グリセリン、希釈アルコール及びプロピレングリコールが含まれる。本発明によるローション剤には、皮膚又は眼に適用するために適したものが含まれる。眼ローション剤は、任意に殺細菌剤を含有する滅菌した水溶液からなっていてよく、滴剤の製剤と同様の方法によって調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤又はリニメント剤にはまた、アルコール若しくはアセトン等の乾燥を促進させ皮膚を冷却するための剤、及び／又はグリセリン又はひまし油若しくはピーナッツ油のような油等のモイスチャライザーが含有されていてもよい。本発明によるクリーム剤、軟膏又はペースト剤は、外用のための活性成分の半固体製剤である。これらは、微粉砕した又は粉末形態の活性成分を、単独で又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液中で、適当な機械の助けにより、油脂性基剤又は非油脂性基剤と混合することによって製造することができる。この基剤は、硬質、軟質若しくは液体パラフィンのような炭化水素、グリセリン、ミツロウ、金属石鹸；粘漿薬；アーモンド油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ひまし油若しくはオリーブ油のような天然産の油；羊毛脂若しくはその誘導体又はプロピレングリコール若しくはマクロゴールのようなアルコールと一緒のステアリン酸若しくはオレイン酸のような脂肪酸からなっていてよい。この製剤には、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステル若しくはそのポリオキシエチレン誘導体のような任意の適当な界面活性剤が含有されていてよい。天然ゴム、セルロース誘導体又はシリカのような無機物質等の懸濁剤及びラノリンのようなその他の成分が含有されていてよい。本発明の方法は、非経口的に上記剤をデリバリーすることによって実施することができる。本明細書で使用するとき用語「非経口」には、静脈内、筋肉内又は皮膚内及び皮下投薬が含まれる。静脈内及び筋肉内形態の投薬が好ましい。このような投薬のための適当な投与形態物は、前記のようにして製剤することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物を鼻内に、直腸内に、経皮で又は膣内にデリバリーすることによって実施することができる。式Ｉの化合物は、吸入によって投薬することができる。「吸入」は、鼻内及び経口吸入投薬を意味する。このような投薬のための適当な投与形態物には、エーロゾル製剤及び計量投与吸入器(metered dose inhaler)が含まれる。式Ｉの化合物は、化合物１又はその保護形態を、シアン化カリウムの存在下でアセトフェノン（市販されている）と反応させ、続いて高温でアルキル若しくはアリールアミン、アンモニア又はそれらの等価物（酢酸アンモニウム）で処理することによって製造される（反応図式１参照）。反応図式１複素環式芳香族アルデヒド３はそのトリメチルシリルシアノヒドリン４に変換することができる。脱プロトン化及びアルデヒド５との反応によりトリメチルシリル保護ベンゾイン１を得る（例えば，Ｈｕｎｉｇ，Ｓ．他．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１２，２０６２（１９７９）参照）。反応図式２１，４−ジケトン６のアンモニア又はアミンとの縮合によりピロールを生じる（ＰａａｌＫｎｏｒ合成）。化合物６の１，４−ジケトン（反応図式２参照）をアンモニア、又は酢酸アンモニウム若しくは第１級アミンのようなアンモニアを生じる化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る。この反応は高温で、酢酸又は四塩化チタンのような酸触媒の存在下で行うことができる。１，４−ジケトン６はこのように位置選択的に構築されるので、適当な基がピロール環に存在する。１−アリール−２−ヘテロアリールエタノン７のブロモアセトフェノン又は他の脱離基置換アセトフェノンによるアルキル化により１，４ジケトン６を得る（Ｉｙｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｇｏｐａｌａｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１１，１２６０，１９７３）。ブロモアセトフェノンはアセトフェノンの臭素化で容易に調製される（例えば酢酸中の臭素又は臭化ベンジルトリメチルアンモニウムによる処理で）。エタノン７は活性化安息香酸９（例えばエステル、酸塩化物、ニトリル及びＮ −メトキシ−Ｎ−メチルアミド）へのヘテロアリールメチルアニオン８の添加で調製される（参照：Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．他．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９，２００６、１９７４及びＫａｉｓｅｒ，Ｅ．Ｍ．他．Ｓｎｔｈｅｓｉｓ７０５、１９７５及びＯｈｓａｗａＡ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２６，３６３３，１９７８）。化合物７は、アリールトリメチルシリル保護シアノヒドリン１０のアルキル化で調製してもよい。ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドによる１０の処理及び脱離基Ｌ（例えば：Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トシラート、メシラート）で官能化したヘテロアリールメチル基の付加、それに続くシリルシアノヒドリン基の酸触媒加水分解によりエタノン７を得る（Ｄｅｕｃｈｅｒｔ，Ｋ．；Ｈｅｒｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｕ．；Ｈｕｎｉｇ，Ｓ．；Ｗｅｈｎｅｒ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１２，２０４５，１９７９）。反応図式３亜鉛及び四塩化チタンの存在下でニトリル１２による１，３−ジケトン１１の還元性交差カップリングによっても式Ｉの化合物を生じる、反応図式３参照（Ｇａｏ，Ｊ．Ｈｕ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．；Ｙｕａｎ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３４，１６１７、１９９３）。１，３ジケトン１１は４のブロモアセトフェノンによるアルキル化で調製することができる。反応図式４１,４ジケトン１３も反応図式４に記載のように調製できる。ヘテロアリールアルデヒド１４をメチルケトン１５と縮合して、α，β−不飽和ケトン１６を得る。シアニド又はチアゾリウム塩等の触媒の存在下で、アリールアルデヒド１７を１６と反応させて１３を得る（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．他．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１４，５７３，１９７７及びＳｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．他．ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，４０巻，４０７−４９６）。１３のアミンとの縮合により式Ｉの化合物を得る。代替として、Ａｒ²を上記ケトン７から容易に入手可能であるアルケン１７ｂへのＡｒ²アルデヒドの付加により導入してもよい。反応図式５中間体１６は１８のアニオンとヘテロアリールアルデヒド１４とのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応で調製することができる。試薬１８はブロモケトン１９及び亜燐酸トリエチルの反応によって、又はジエチルメチルホスホネートのリチウム塩とエステル２１との反応によって調製することができる。反応図式６ニトロ基は発煙硝酸及び無水酢酸の存在下で２２（又はほとんど進んでいない中間体）のような化合物の親電子的ニトロ化で３位（一般名称−Ｒ²）でピロール核に導入することができる。ハロゲンはＸｅＦ₂（Ｒ²＝Ｆ）、ＤＭＦ中のＮ−クロロスクシンイミド（Ｒ² ＝Ｃｌ）、ＤＭＦ中のブロモスクシンイミド（Ｒ²＝Ｂｒ）、ＫＩ中のＩ₂（Ｒ² ＝Ｉ）のような試薬による親電子的ハロゲン化で導入することができる。この変換を行うのに他の試薬も使用可能であり、試薬の選択は使用される試薬に感受性である官能基の存在に依存する。例えば、ＰｙｒｒｏｌｅｓＰａｒｔ１，Ｒ．ＡｌａｎＪｏｎｅｓ編，ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，４８巻Ｐａｒｔ１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０，３４８−３９１頁参照。反応図式７アルキル基及びヘテロサイクリルアルキル基(heterocyclyl alkyl group)の３位への導入が記載される。直接導入は式Ｉの化合物の前駆体としての１，４ジケトン６の使用において記載したように可能である。３位（Ｒ²）にヒドロキシメチル基を含むピロール２３の調製により式Ｉの化合物に容易に合成される中間体を得る。活性化した酸又はイソシアナートによる水酸基のアシル化によりそれぞれ式Ｉのエステル及びカルバメイトを得る。水酸基を脱離基２４（例えばＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフラート、等）へ変換することで、求核基との置換によってアルキル、ヘテロサイクリル及びアミン及びチオール基を導入することができる。適当な求核基は例えばアルキル又はヘテロサイクリルアニオン、第一級及び第二級アミン又はチオールを含む。反応図式８ヒドロキシメチル置換ピロール２３は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤との反応によるエステル２５ａの還元で調製することができる。エステル２５ａは１，２−二置換−２ハロケトン２２の３−ケトエステル２７及びアンモニア又はアミンによる処理で調製することができ、エステル２５ａを生じる（Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．２３，１４７４，１８９０）。代替として、２−アミノケトン２４を３−ケトエステル２７と反応させて２５を得る。２３の合成の更なる方法はホウ水素化ナトリウムのような還元剤によるアルデヒド２６の還元を経る。アルデヒドはＲ³−非置換ピロール２５のＶｉｌｌｓｍｅｙｅｒ試薬（ＰＯＣｌ₃／ＤＭＦ）による処理で調製することができる。反応図式９式Ｉのエステル及びニトリルは反応図式９に示したようにハロケトン２２とケトエステル又はケトニトリル２３ａとのアンモニア又はエステルＩを生じるアミンによる処理で調製することができる（Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．２３，１４７４，１８９０）。代替として、２−アミノケトン２４を３−ケトエステル２３ａと反応させて式Ｉを得る。式Ｉの化合物の合成の更なる方法はアルデヒド２６の酸化及びエステル化によるものである。アルデヒドはピロール２５のＶｉｌｌｓｍｅｙｅｒ試薬（ＰＯＣｌ₃／ＤＭＦ）による処理で調製することができる。反応図式１０ここに記載のように調製されたピロール２２を、塩化メチレンのような溶媒中で塩化シリル及び塩基との処理により窒素原子に関してシリル化して、２７を得る。ピロール２７をついで塩基性条件下で塩化スルフェニルによりスルフェニル化して２８を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３１７，１９９０）。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような試薬での２８の酸化によりスルホン２９を得る。シリル基の除去及びピロールの誘導体化により式Ｉの化合物を生じる。化合物２２は塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）の存在下で対称性スルホキシドとの反応によりスルフィド３０に変換される。３０のｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような試薬による酸化により２９を生じる。シリルピロール２７を酸塩化物でアシル化してケトン３１を得る。２９及び３１からのシリル基の除去及びピロールの誘導体化により式Ｉの化合物を得る。２２のようなピロールはまた、Ｎ保護無しに、０℃でジクロロメタンのような溶媒中で塩化スルフィニルでの処理で直接スルフィニル化することもできる(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３３６，１９８０)。上記のような酸化によりＲ³ がＳＯ₂Ｒ²¹である式Ｉのピロールが得られる。反応図式１１アミノ酸エステル３２を適当に活性化される酸３３（酸塩化物又はアミドカップリング反応に使用される他の活性化基）でアシル化して３４を生じうる（反応図式１１）。エステル保護基の加水分解により３５を得る。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような酸活性化基での処理による環化によりオキサゾリウム種３６を生じる。アルキン３７を３６へ付加して、３＋２付加環化及びそれに続く二酸化炭素の喪失を経て式Ｉのピロールを得ることができる。種々のＲ³基をこの方法で導入し得る。反応図式１２アリール及びヘテロアリール環は有機金属カップリング法の利用によりピロール環系に追加することもできる（Ｋａｌｉｎｉｎ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４１３，１９９１）。反応図式１２参照。ピロール環は親電子分子又は求核分子として機能し得る。三種の追加した芳香族又は複素環芳香族のいずれもピロール環系に結合しうる（Ａｌｖａｒｅｚ，Ａ．Ｊ．他．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１６５３，１９９２（芳香族及び複素芳香族環のカップリングに対するボロン酸及びトリブチルスズの使用））。ピロールペンダント基の結合は結合している他のＡｒ、ＨＡｒ、Ｒ² 又はＲ³基が存在しても又は存在しなくても実施し得る。カップリング反応のための求核基を含むピロールの合成はピロールの置換パターンに依存する。リチウムアニオンは位置選択的ハロゲン化ピロールの金属化、又はピロールの位置選択的脱プロトン化、好ましくは指向的官能基(directing f unctional group)の使用により調製される。生じるアニオンはついでハロゲン化トリアルキルスズ若しくはほう酸トリアルキルにより補足され、又は適当なハロゲン化物塩による処理でマグネシウム若しくは亜鉛に金属交換される。トリアルキルスズ基を導入するために用いられる更なる方法はパラジウム触媒の存在下でブロモ、ヨード又はトリフラート置換ピロールのヘキサアルキル二スズとのカップリングである。親電子基を含むピロールの合成はピロールの位置選択的ハロゲン化により行うことができる（ＰｙｒｒｏｌｅｓＰａｒｔ１，Ｒ．ＡｌａｎＪｏｎｅｓ編，ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ４８巻Ｐａｒｔ１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，３４９−３９１，１９９０）。ハロゲン化の位置選択性は寸法、性質及びピロール環上の置換位置及びＮ−アルキル保護基の有無に依存する。トリフラートはトリフルオロメタンスルホン酸無水物によるヒドロキシピロールのアシル化により調製することができる。使用した反応条件はカップリング種の性質に依存する。マグネシウム、亜鉛及びスズカップリング反応の場合、使用する溶媒はトルエン、又は無水条件下のＤＭＦである。ボロン酸カップリングの場合、不均一系は炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下で水、トルエン、及びジメトキシエタン、又はエタノールを使用する。一般に、反応は高温（８０−１００℃）で起こる。使用する触媒はカップルすべき成分の構造及び官能基に依存する傾向にあり、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、又はパラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリドからなる群に属する。４−ハロピロールとアルケン又はアルキンのカップリング（Ｈｅｃｋ反応、Ｋａｌｉｎｉｎ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４１３１９９１参照）によりＲ² （一般名称）アルケニル及びアルキニル置換ピロールを生じ、それを還元又は他の修飾に付して式Ｉの、化合物を得る。ピロールの線形合成で使用される反応条件に安定なハロゲン、スルフィド、ニトロ基、エーテル及び他の基のような官能基は反応順序の最初の段階で取り込まれる。スルフィドはｍ−クロロ過安息香酸のような試薬でスルホキシド及びスルホンに酸化されうる。スルフィドは酸化及び水中の塩素による塩素化で塩化スルホニルに変換されるうる。第１級アミンは触媒的（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ₂又はＲａｎｅｙＮｉｃｋｅｌ，Ｈ₂）又は化学的手段（ＣｏＣｌ₂，ＮａＢＨ₄）でニトロ基から合成される。第二級及び第三級アミンを生じるアミンのアルキル化は、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で、還元的アルキル化（アルデヒド、ＮａＣＮＢＨ₄）又は脱離基で置換されたアルキル基によるアルキル化で達成される。あるいは、第三級アミンは、ピロールへの反応工程を通して保持される。活性化した酸、クロロホルメイト、イソシアネート及びクロロスルホネートによる第一級又は第二級アミンのアシル化によりそれぞれアミド、カルバメート、尿素、及びスルホンアミドを生じる。アミド及び尿素を合成する他の方法も有用である；例えば、ホスゲンによるアミンの処理、又はそれの等価のもの、及びそれに続く中間体活性化クロロホルムアミドによるアルコール又はアミンのアシル化である。カルボン酸は合成の早期にエステルとして最も良く導入される。加水分解によりカルボン酸が生じる。酸のエステル交換反応又はエステル化によりエステルを生じる。カルボン酸は活性化及びアミンとの反応でアミドに変換される。フェノールはピロールへの合成工程の早期に保護形で最も良く導入される。保護基の除去によりフェノールを生じ、これは、引き続いてアルキル化剤及び塩基の存在下でアルキル化されてエーテルを生じ、又はイソシアナートでアシル化されてカルバメートを生じる。フェノールは、酢酸銅（ＩＩ）の存在下でアリールビスメタンとの反応でアリールエーテルに変換されるうる。アリール及びヘテロアリール基は上述したようにカップリング化学技術の応用によりピロールペンダントアリール及びヘテロアリール基に結合しうる。反応段階の順序及び条件は構造及び存在する官能基に依存する。保護基は必要であり得、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，他．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照して選択し得る。保護基は容易に除去可能、すなわち、必要により、分子の残りの部分の開裂又は他の破壊を生じない方法で除去できる。このような方法は化学的及び酵素的加水分解、緩やかな条件下での化学的還元剤及び酸化剤による処理、フッ化物イオンによる処理、遷移金属触媒及び求核物質による処理、及び接触水素化を含む。適当なヒドロキシル保護基の例は：ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ− ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルである。適当なカルボキシル保護基の例はベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメトイルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチルである。次の実施例は例示的なもので、本発明の化合物を限定するものではない。調製実施例１４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン（１）窒素下−７８℃で無水ＴＨＦの６ｍＬ中３．１ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．ヘプタン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中２．０Ｍ）の溶液に４−ピコリンの０．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は２０分間撹拌され、ついでＴＨＦ中４−フルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドの０．９ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理された。反応混合物は０℃まで温められ、ブラインの１０ｍＬの添加でクエンチされた。混合物は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出され、合わせた有機相はＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、オレンジ色の固体（４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン）を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：４．２３ｓ（ｄ，２Ｈ），７．１−７．１８ｍ（４Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ）、８．５５（ｄｄ，２Ｈ）。調製実施例２４−フルオロ−２−（２−ピリジル）アセトフェノン（２）窒素下−７８℃で無水ＴＨＦの６ｍＬ中５．２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．ヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン中２．０Ｍ）の溶液へ２−ピコリンの０．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は２０分間撹拌され、ついでＴＨＦ中４−フルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドの１．７１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理された。反応混合物は０℃まで温められ、ブラインの１０ｍＬの添加でクエンチされた。混合物は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出され、合わせた有機相はＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、固体を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：４．４９（ｓ）；６．０（ｓ）；６．９７（ｍ）；７．３−７．１２（ｍ）；７．６２（ｍ）；７．８２（ｍ）；８．１０（ｄｄ）；８．２８（ｂｄ）；８．５７（ｂｄ）。化合物はＨ¹ＮＭＲで決定されたようにケト／エノール平衡にある。ＦＡＢｍｓ：２１６（Ｍ⁺＋１）。調製実施例３−１０次の化合物が上記の方法で調製される： ^*２，４−ジメチルピリジンの２−メチル基のアルキル化から生成される副産物からのクロマトグラフィーによる精製調製実施例１１（方法１）窒素下室温で無水ＤＭＳＯの２ｍＬ中調製実施例１からの４−フルオロ−２− （４−ピリジル）アセトフェノン（１）の０．１４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中へナトリウムキサメチルジシラジドの１．０Ｍ溶液の０．６７ｍＬを加えた。１５分後、ＤＭＳＯ中０．１４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−ブロモアセトフェノンの溶液が滴加された。反応混合物は３０分後５ｍＬの水で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機抽出物はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、油を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：３．２６（ｄｄ，１Ｈ）；４．１２（ｄｄ，１Ｈ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４−７．１３（ｍ，４Ｈ）；７．２７（ｄｄ，２Ｈ）；７．９５−８．０５（ｍ，４Ｈ）；８．５１（ｄ，２Ｈ）。調製実施例１２（方法２）窒素下乾燥ＤＭＦの３ｍＬ中調製実施例３の生成物の０．２ｇ（１．０２ｍＭ）が油中の６０％水酸化ナトリウム分散液の４８．７ｍｇで処理された。反応混合物は一時間室温で撹拌された。ＤＭＦの１ｍＬに溶解した２−ブロモ−４’− ニトロアセトフェノンの２９８ｍｇ（１．２２ｍＭ）が滴加された。反応混合物は２時間室温で撹拌され、ついで水及び１０％クエン酸溶液で処理された。酢酸エチルが加えられ、層が分離され、水相は酢酸エチルで抽出され、有機相はＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮された。残留物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製され、２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得た。調製実施例１３−３７調製実施例１３−３７の化合物は上記調製実施例からの出発物質を用いて調製された。調製実施例３８窒素下乾燥ピリジンの４．４ｍＬへ、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの２．１４ｇ（０．０２ｍｏｌ）が加えられ、その後アセトフェノンの２．４ｇ（０．０２ｍｏｌ）及びジエチルアミンの１．４６ｇ（０．０２ｍｏｌ）が加えられた。溶液は２．５時間還流され、室温まで冷却され、１０ｍＬの濃塩酸を含む１００ｍＬの氷水中に流し込まれた。生じた溶液は急速に撹拌しながら１ＮＮａＯＨ溶液の添加でｐＨ５．０に調整された。混合物はろ過され、残留物は１５ｍＬの水で洗浄された。固体は真空中で乾燥され、生成物を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；８．１１（ｄｔ，２Ｈ）；８．６９（ｂｄ，２Ｈ）。調製実施例３９１−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−（４−ピリジル）−ブタン− １，４−ジオン３０℃で乾燥ＤＭＦの２ｍｌ中シアン化ナトリウムの０．０１９ｇ（０．０３９ｍＭｏｌ）へ、２０分にわたってＤＭＦの１．５ｍＬ中４−クロロベンズアルデヒドの溶液が添加された。濃いスラリーが形成した。３０分後、ＤＭＦの１．５ｍＬ中調製実施例３８の生成物の溶液が滴加された。混合物は３時間撹拌された。混合物は３０ｍｌの水で希釈され、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出された。有機相はブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、標記の化合物を油として得た。調製実施例４０４−フェニル−２−（４−ピリジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタン−１，４ジオンエタノールの３ｍＬ中の１−フェニル−３−（４−ピリジル）−エテン−１− オン（調製実施例３８）の０．１５ｇ（０．７１ｍＭｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの０．１４ｇ（７．８ｍＭｏｌ）、トリエチルアミンの０．０３５ｇ（０．３５ｍＭｏｌ）及び３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウムヨージドの２０ｍｇ（０．０７ｍＭｏｌ）の溶液は８０℃で３時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、１０ｍＬの水で希釈され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、残留物はシリカ上のＭＰＬＣで精製され、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、所望の生成物を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；８．１１（ｄｔ，２Ｈ）；８．６９（ｂｄ，２Ｈ）。調製実施例４１−６０上記方法により次の化合物が調製された：調製実施例６１Ｎ₂下撹拌機付き２Ｌ三口フラスコへ５４．６ｇ（０．５９ｍ）ジイソプロピルエチルアミン及び１５０ｍＬのＴＨＦが加えられた。溶液は−２０℃まで冷却され、２０分間にわたって２．５Ｍブチルリチウムの２６８ｍｌ（０．６７ｍ）で処理された。反応混合物へ、３０分間にわたって１００ｍｌのＴＨＦ中１２５ｇ（０．５６ｍＭｏｌ）の４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンが加えられた。反応混合物は−１５℃で１時間撹拌され、ついで１００ｍＬのＴＨＦに溶解した１０８ｇ（０．５９ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−（Ｎ−メチル −Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドの溶液の滴下で処理された。反応液は０℃まで温められ、１時間撹拌され、ついで室温まで温められ、１Ｌの２０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液の添加でクエンチされた。水相はＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機相は水（１×５００ｍＬ）、１×５００ｍＬブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、薄黒い油を得た。生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製され、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。実施例１２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル−３−（４−ピリジル）−ピロール方法１：１５ｍＬの氷酢酸中調製実施例１１の化合物の０．３５ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０．３５ｇ(４．７ｍｍｏｌ)酢酸アンモニウムが添加された。混合物は９０−１１０℃まで１０時間加熱され、その間１ｇの酢酸アンモニウムがさらに加えられた。加熱は１１０℃で６時間続けられた。反応混合物は元の体積の５０％まで濃縮され、２５ｍＬの水が徐々に加えられた。個体が生成し、これはろ過され、真空中で乾燥され、標記の化合物を生じた。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：６．６１（ｓ，１Ｈ）；６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｄｄ，２Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．５３（ｄｄ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，２Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：３３３（Ｍ⁺＋１）。方法２：方法１の縮合後、別な後処理過程を実施した。反応混合物は５ｍＬの水で希釈され、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ₄ 上で乾燥され、ろ過され、ろ液は真空中で濃縮された。残留物は回転クロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得た。実施例２−４３調製実施例１３−３７及び３９−６０からの１，４−ジケトンの０．１５−０．２ｇは３ｍＬの酢酸に溶解され、そこへ１．０ｇの酢酸アンモニウムが加えられる。混合物は１１０℃で１．５−１０時間加熱される。方法１又は２の後処理がついで行われ、以下の表４に記載の化合物（実施例２−５０）を単離される。実施例４４２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３ −（４−ピリジル）ピロール２ｍｌの酢酸及び１．４ｍｌの水中の実施例１５（５５．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ））の溶液へ、過硫酸カリウム（５０．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ））が加えられた。室温で１．５時間の撹拌後、溶液は水酸化アンモニウム溶液の添加で中和された。固体生成物はろ過で回収され、フラッシュクロマトグラフィーで精製され、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯＦに対して３７６；実測値：３７７（Ｍ⁺＋１）。実施例４５−４９次の化合物は上記の方法を用いて調製される。別の後処理が使用され、そこでは反応混合物は真空中で濃縮され、残留物は酢酸エチルと水の間で分配された。水相は酢酸エチルで抽出され、合わせた有機相はＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、フラッシュクロマトグラフィーで精製され、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、生成物を得た。実施例５０２（（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−フェニル−３−（４−ピリジル）ピロール標記化合物は出発物質として実施例１６の生成物を用いて実施例４４のように調製される。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯに対して３６６；実測値：３６７（Ｍ⁺＋１）。実施例５１２−（フェニル）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ピロール５００μＬのメタノール及び５００μＬのＴＨＦ中２５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−（４−ピリジル）−５−［（４−エトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール（実施例２５によって調製された）の溶液へ、５ＮＮａＯＨ溶液の１０当量が加えられた。反応混合物は６０℃で１６時間撹拌された。混合物は室温まで冷却された後、揮発分は真空中で除去された。残留物はメタノール中に入れられ、２ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２まで酸性にされた。揮発分は真空中で除去された。残留物はＴＨＦ／メタノールの１：１混合物に溶解され、摩砕された。生じた混合物は遠心され、ろ過され、塩化ナトリウムを除去された。この過程は塩化ナトリウムの完全な除去を保証するために３回繰り返された。溶媒は真空中で蒸発され、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により均一な、白いガラスとして所望の生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂に対して３４０；実測値：３４１（Ｍ⁺＋１）。実施例５２２−（フェニル）−５−（４−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）ピロール１．５ｍｌの酢酸エチル及び１．５ｍｌのエタノール中５５ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−（４−ピリジル）−５−［（４−ニトロ）フェニル］−１Ｈ−ピロール（実施例３３によって調製された）の懸濁液へ、１０ｍｇの酸化白金（ＩＶ）が加えられた。混合物は２時間Ｈ₂下で撹拌された。フラスコの内容物は遠心され、触媒は酢酸エチルで三回洗浄された。溶媒は真空中で蒸発され、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で均一な薄い橙色の固体として所望の生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃に対して３１２；実測値：３１３（Ｍ⁺＋１）。実施例５３２−（フェニル）−５−（３−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）ピロール標記の化合物は出発物質として実施例２７の生成物を用いて実施例５２で上記のように調製される。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃に対して３１２；実測値：３１３（Ｍ⁺＋１）。実施例５４２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−フェニル）−３−（４−ピリジル）−ピロール８００μＬのＤＭＦ中４２ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）２−フェニル−３−（４−ピリジル）−５−［（４−カルボキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール（実施例５１によって調製された）の溶液へ、１．５当量のＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、１．２当量の２−（アミノメチル）ピリジン、及び２．５当量のトリエチルアミンが加えられた。混合物は１５時間室温で撹拌された。反応は５％ＮａＨＣＯ₃溶液及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の添加でクエンチされた。相の分離後、水相はＥｔＯＡｃで再抽出された。合わせた有機相は５％ＮａＨＣＯ₃溶液、水、ブラインで洗浄され、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥された。ろ過及び真空中でのろ液の濃縮後、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（１．０％−５．０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で勾配溶出）にかけられ、ＴＬＣで均一な、クリーム色固体として所望の生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏに対して４３０；実測値：４３１（Ｍ⁺＋１）。実施例５５−６３この方法は、実施例５１から誘導された酸に適当なアミンをカップリングすること、又は実施例５２又は５３で生成したアニリンに酸をカップリングすることにより下表の化合物を調製するために利用される。化合物は下記の表６に示される。実施例６３２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリジル）ピロール実施例１９の生成物の１３．２ｍｇが塩化メチレン中５０％トリフルオロ酢酸の混合物中で２時間撹拌された。反応混合物は真空中で濃縮され所望の生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏに対して３１２；実測値：３１３（Ｍ⁺＋１）。実施例６４２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリジル）ピロール実施例２１の生成物の２０ｍｇが１ｍＬの酢酸に溶解され、１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量の存在下で一晩大気圧で水素化された。反応混合物は真空中で濃縮され、残留物はシリカゲル上で回転クロマトグラフィーで精製され、５から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配で溶出され、所望の生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂に対して３２８；実測値：３２９（Ｍ⁺ ＋１）。実施例６５２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３− （４−ピリジル）ピロール実施例４４の生成物の０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）が４ｍＬのメタノール及び１６ｍＬの酢酸エチルの混合物中に溶解された。溶液は４時間加熱還流しながら、０．０４５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物及び０．６３ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液で処理された。さらに０．３ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）の過酸化水素が添加された。混合物は一晩還流され、ついで室温まで冷却された。白い固体がろ過で回収され、水で洗浄されて所望の生成物を得た。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．１０（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；８．９５（ｂｓ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯ₂Ｆに対して３９２；実測値：３９３（Ｍ⁺＋１）。実施例６６２−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−ピリジル）ピロール実施例４７の生成物が実施例６５に記載されたように所望のスルホンに変換された。生成物の一部分は実施例６５に記載されたようにろ過により単離された。生成物の残部は亜硫酸ナトリウム水溶液、水及びブラインによる反応混合物の洗浄、及びＭｇＳＯ₄上での乾燥後に回収された。粗生成物はＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨからの結晶化、それに続くイソプロパノールからの再結晶化で精製された。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：３．１５（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，４Ｈ）；８．４１（ｄ，２Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯ₂Ｃ₁₁に対して４０８；実測値：４０９（Ｍ⁺＋１）。実施例６７−１２３上記の方法を用いて、表７に示されたように、次の化合物が調製できる。実施例１２４２−ベンゾイル酢酸エチル０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、調製実施例６１の生成物の０．５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウムの０．６１ｇ（８ｍｍｏｌ）の混合物が、ベンゾインが消費されるまで還流下酢酸中で加熱された。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得た。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：０．９２（ｔ，３Ｈ）：４．０１（ｑ，２Ｈ）；６．９４（ｔ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｍ，４Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；９．２０（ｂｓ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₂Ｆ＝３８６；実測値：３８７（Ｍ⁺＝１）。実施例１２５還流下酢酸中で加熱された２−ベンゾイル酢酸ベンジル（２．０ｍｍｏｌ）、調製実施例６１の生成物の０．５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）及び０．６１ｇ（８ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムの混合物から実施例１２４で述べたように精製後に標記の化合物を得る。実施例１２６５ｍＬのＥｔＯＨ中の、実施例１２５からの２−（４−フルオロフェニル）− ３−（４−ピリジル）−５−フェニル−ピロール −４−カルボン酸ベンジル（１．０ｍｍｏｌ）、０．０１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物から、４０ｐｓｉＨ₂による処理及びその後のろ過によりに２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−５−フェニル−ピロール−４−カルボン酸を得る。実施例１２７ＤＭＦ中の、実施例１２６からの２−（４−フルオロフェニル）−３−（４− ピリジル）−５−フェニル−ピロール−４−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ、Ｈｕｎｉｇの塩基及びジメチルアミン塩酸塩の混合物が室温で一晩撹拌される。反応混合物は水で希釈され、ｐＨ７．０に調整され、酢酸エチルで抽出される。有機抽出物はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮される。残留物はクロマトグラフィーで精製される。実施例１２８ベンゾイルアセトニトリル０．５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、調製実施例６１の生成物の１．１７ｇ（３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウムの１．０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の混合物がベンゾインが消費されるまで還流下酢酸中で加熱される。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮される。残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製され、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出され、所望の生成物を得る。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：７．０（ｔ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．７４（ｂｄ，２Ｈ）；８．４２（ｂｓ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ₂₂Ｈ₁₄Ｎ₃Ｆ＝３３９；実測値：３４０（Ｍ⁺＝１）。実施例１２９実施例５の生成物は塩化メチレンに溶解され、窒素下０℃で１．０５当量の塩化ｎ−プロピルスルフィニルで処理される。３０分後トリエチルアミンが反応混合物を中和するために添加される。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮される。残留物はシリカ上のクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得る。実施例１３０実施例１２９の生成物は０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０５当量のメタ−クロロ過安息香酸と反応させる。反応混合物は室温で一晩撹拌される。溶液はＥｔＯＡｃで希釈され、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いてブラインで洗浄される。溶液はＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮される。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得る。実施例１３１窒素下室温で５ｍｌのＤＭＦへ０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃が滴加される。１５分後、実施例１５の生成物０．３７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液が滴加される。溶液は出発物質が消費されるまで、６０℃で温められた。反応混合物は室温まで冷却され、氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れられた。反応混合物は飽和炭酸ナトリウム溶液の添加で塩基性にされ、ついで２０ｍｌのクロロホルムの存在下で撹拌された。クロロホルム相は分離され、水相はクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出された。合わせた有機相は水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され；残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得る。実施例１３２実施例１３１の生成物がｔ−ブチルアルコール及びメチル−２−ブテン（６：１の比）に溶解される。溶液はついで１．５当量の一塩基リン酸ナトリウム及び塩素酸ナトリウムの水溶液で処理される。反応混合物は出発物質が消費されるまで室温で撹拌される。ｐＨは希塩酸で５．５に調整される。生成物は酢酸エチルで抽出され、合わせた有機相は水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、所望の生成物を得る。実施例１３３窒素下室温で５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミドへ０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃が滴加される。１５分後、実施例４の生成物の０．３７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液が滴加される。出発物質が消費されるまで、溶液は６０℃ で温められる。反応混合物は室温まで冷却され、ついで氷水（２０ｍｌ）に注がれる。混合物は飽和炭酸ナトリウム溶液の添加で塩基性にされ、ついで２０ｍＬのクロロホルムの存在下で撹拌される。クロロホルム相は分離され、水相はクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出される。合わせた有機相は水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮される。残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得る。実施例１３４−２０３上記の方法を用いて、表８に示された化合物が調製できる。生物学的アッセイ本発明の化合物のサイトカインを阻害する能力は次のｉｎｖｉｔｒｏアッセイで示すことができる。サイトカインのリポ多糖媒介生成ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａの方法、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）によって新鮮なヒト血液から単離される。全血が１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈｎ，１０００Ｕ／ｍＬ）で被覆した６０ｍＬシリンジへ無菌静脈穿刺で収集され、ＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ）で１：１に希釈される。赤血球はＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離媒体で遠心分離によりＰＲＭＣから分離される。ＰＢＭＣはＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎで三回洗浄され、ついで１０％新鮮自家ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ（細胞培養媒体）中２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度で再けん濁される。リポ多糖（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ型Ｒｅ５４５；ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌｓ）が１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で細胞に加えられる。細胞のアリコート（０．１ｍＬ）を適当に希釈された試験化合物の０．１ｍＬを含む９６ウエルプレートの各ウエルに、迅速に分配し、２４時間、３７℃で５％ＣＯ₂中でインキュベートする。インキュベート期間の終に、細胞培養上澄みは特定のＥＬＩＳＡを用いてＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂生成に対してアッセイされる。ＩＬ−１媒介サイトカイン生成ヒト末梢血単核細胞はＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａの方法、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１、５５７４−５５８５（１９９３）によって新鮮なヒト血液から単離される。全血は１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈｎ、１０００Ｕ／ｍＬ）で被覆した６０ｍＬシリンジに無菌静脈穿刺で収集され、ＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ）で１：１に希釈される。赤血球はＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離媒体で遠心分離によりＰＢＭＣから分離される。ＰＢＭＣはＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔＳｏｌｕｔｉｏｎで三回洗浄され、ついで１０％新鮮自家組織ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩに２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度に再けん濁される。エンドトキシンの無い組換えヒトＩＬ−１βがついで５０ｐＭｏｌａｒの最終濃度に加えられる。細胞のアリコート（０．１ｍＬ）を適当に希釈された化合物の０．１ｍＬを含む９６ウエルプレートの各ウエルに迅速に配分し、５％ＣＯ₂中３７℃ で２４時間インキュベートする。インキュベート期間の終に、細胞培養上澄みは特定のＥＬＩＳＡを用いてＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂合成に対してアッセイされる。ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからのＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びプロスタノイド生成の決定ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡヒトＩＬ−１βは次の特定補捉ＥＬＩＳＡで細胞培養上澄み又は全血で検出できる。９６ウエルプラスチックプレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ４；Ｄｙｎａｔｅｃｈ）はＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化食塩水（−ＭｇＣｌ₂、 −ＣａＣｌ₂）で希釈された１ｍｇ／ｍＬの蛋白質Ａアフィニティークロマトグラフィー精製マウス抗ヒトＩＬ−１ｂモノクロナール抗体（ＬＡＯＥｎｔｅｒｐｒｉｓｅ、ＧａｉｔｈｅｒｂｕｒｇＭａｒｙｌａｎｄから腹水調製として購入）で４℃で１２時間被覆される。プレートはＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）− Ｔｗｅｅｎ（ＫｉｒｋｅｇａａｒｄａｎｄＰｅｒｒｙ）で洗浄されついで１％ＢＳＡ希釈液及び遮断溶液（ＫｉｒｋｅｇａａｒｄａｎｄＰｅｒｒｙ）で室温で６０分間遮断され、その後ＰＢＳＴｗｅｅｎにより洗浄される。ＩＬ−１β標準はＥ．ｃｏｌｉから生成した精製組換えＩＬ−１βから調製される。最高濃度は１０ｎｇ／ｍＬで始まり、１１の二倍希釈系列が続く。細胞上澄み又は血漿からのＩＬ−１βの検出では、上澄みの１０−２５ｍＬが７５−９０ｍＬのＰＢＳＴｗｅｅｎと共に各試験ウエルに加えられる。試料は室温で２時間インキュベートされ、ついでＰＢＳＴｗｅｅｎで６回自動化プレート洗浄器（Ｄｅｎｎｌｙ）で洗浄される。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５００に希釈されたウサギ抗ヒトＩＬ−１βポリクロナール抗血清がプレートに加えられ、室温で１時間インキュベートされ、その後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎにより６回洗浄される。結合ウサギ抗ＩＬ−１β ＩｇＧの検出はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：１０，０００に希釈されたヤギ抗ウサギＩｇＧ −西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体（ＡｃｃｕｒａｔｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＦａｂ’フラグメントで達成される。ペルオキシダーゼ活性はＴＭＢペルオキシダーゼ基質キット（ＫｉｒｋｅｇａａｒｄａｎｄＰｅｒｒｙ）を用い、４５０ｎＭで吸光度を測定するように設定された９６ウエルプレートＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ分光光度計による色強度の定量で決定される。試料は吸光度対濃度の標準曲線を用いて評価される。４パラメータ論理計算解析が一般にデータ適合及び未知化合物の濃度取得に使用される。ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡＩｍｍｕｌｏｎ４（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）９６ウエルプラスチックプレートはマウス抗ヒトＴＮＦ−αモノクロナール抗体の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液で被覆される。第二抗体はＧｅｎｚｙｍｅから購入したウサギ抗ヒトＴＮＦ−αポリクロナール血清の１：２５００希釈である。全ての他の操作はＩＬ−１ｂに対する上記のものと同じである。標準はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ（胎児ウシ血清）又はＨＳ（ヒト血清）で調製される。１１の２倍希釈が２０ｎｇ／ｍＬＴＮＦ−αで開始される。ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ分泌されたヒトＩＬ−６の濃度はＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）に記載のように特定の補捉ＥＬＩＳＡで決定される。（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）ＥＬＩＳＡプレートはＰＢＳで０．５ｍｇ／ｍｌに希釈されたマウス抗ヒトＩＬ−６モノクロナール抗体で被覆される。第二抗体、ウサギ抗ヒトＩＬ−６ポリクロナール抗血清、はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５０００に希釈される。全ての他の操作はＩＬ−１βに対する上記のものと同じである。標準はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ又はＨＳで調製される。１１の２倍希釈が５０ｎｇ／ｍｌＩＬ−６で始められる。ＰＧＥ₂生成プロスタグランジンＥ₂は市販で入手可能な酵素免疫検定法を用いてＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからの細胞培養上澄みで検出される。アッセイはＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ（カタログ番号５１４０１０）から購入され、製造者の指導書に従って正確に行われる。インターロイキン８（ＩＬ−８）本発明化合物は以下で論じるようにＩＬ−８阻害活性に対してアッセイされる。第一ヒトさい帯内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)（ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｋｉｒｌａｎｄ，Ｗａ．）は１５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）並びに、αＦＧＦ（酸性繊維芽細胞増殖因子）及びヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦ（細胞培養添加物）で捕捉された培養媒体中に維持される。細胞はついで２０倍に希釈された後、ゼラチン被覆９６ウエルプレート中で培養される（２５０μｌ）。使用に先立って、培養媒体は新鮮な媒体（２００μｌ）で置換される。緩衝液又は試験化合物（２５μｌ，適当な濃度で）がついで各ウエルに４反覆で加えられ、プレートは５％ＣＯ₂雰囲気の加湿インキュベーター中で３７℃で６時間インキュベートされる。インキュベート期間の終に、上澄みを回収し、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から得られたＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度についてアッセイする。全てのデータは標準曲線に基づいて、多重試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として示される。適当な場合、ＩＣ₅₀値は非線形回帰解析により得られる。次の化合物は１００μＭ以下のＩＣ₅₀濃度でサイトカインを阻害することが分かる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION2,5-Substituted arylpyrroles, compositions containing this compound and methods of use Background of the Invention The present invention includes 2,5-substituted arylpyrroles as well as such compounds. Compositions and methods of treatment. A cytokine-mediated disease is an excess or regulation of one or more cytokines Refers to a disease or condition in which uncontrolled production occurs. Interleukin-1 (IL-1) And tumor necrosis factor (TNF) are immunomodulatory and other physiological conditions such as inflammation Are cytokines produced by various cells involved in the disease. IL-1 is a species thought to be important in immunomodulation and other physiological conditions. Have been shown to mediate various biological activities [eg, Dinarello Et al., Rev. Infect. Disease, Volume 6, Page 51 (1984) reference]. The myriad known biological activities of IL-1 include activation of T-helper cells Induction of heat, stimulation of prostaglandin or collagenase production, neutrophil chemotaxis , Induction of acute phase proteins and suppression of plasma iron levels. There are a number of disease states that involve IL-1. These diseases include chronic joint Rheumatism, osteoarthritis, endotoxemia, toxic shock syndrome, bacterial endotoxin Other acute or chronic inflammations such as inflammatory reactions or inflammatory bowel disease induced by Sexual diseases, tuberculosis, atherosclerosis, muscle degeneration, cachexia, psoriatic arthritis, reiterosis Syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis It is. Recent evidence also implicates IL-1 activity on diabetes and pancreatic β cells are doing. Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis conditions, sepsis, septicemia Shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult Respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary muscle overgrowth, Bone resorption disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allogeneic transfer Plant rejection, fever and muscle pain due to infections such as influenza, infection or malignancy Secondary cachexia for disease, secondary cachexia for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , AIDS-related syndrome (ARC), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcer Mediates ulcerative colitis and pyresis Has been involved in getting worse. Monokines, such as TNF, have been used to prevent HIV in monocytes and / or macrophages. It has been shown to activate replication [Poli et al., Proc. Natl. Ac ad. Sci. 87, 782-784 (1990)]. therefore, Suppression of monokine production or activity is dependent on HIV progression (p. rogression). TNF is also cytomegalovirus Other viruses such as (CMV), influenza virus and herpes virus Has been implicated in various roles. IL-6 is a cytokine that affects the immune system, hyperemia and acute phase response . This may be due to some mammalian cell types in response to substances such as IL-1. Produced and associated with disease states such as vascular follicular lymphoproliferative disorders. Interleukin-8 (IL-8) was first identified in 1987 and It is a tacticized chemotactic factor. IL-8 contains neutrophil attractant / activity Sexualized protein-1 (NAP-1), monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF) Like neutrophil activator (NAF) and T-cell lymphocyte chemotactic factor A number of different names have been applied. Like IL-1, IL-8 is mononuclear. Produced by several cell types, including cells, fibroblasts and endothelial cells. Its production is induced by IL-1, TNF and by lipopolysaccharide (LPS) . IL-8 stimulates a number of cell functions in vitro. This is a neutrophil, T- It is a chemoattractant for lymphocytes and basophils. This is hiss from basophils Induces thamin release. This is because lysosomal enzyme release from neutrophils and respira Causes a tree burst, which results in Mac cells on neutrophils without de novo protein synthesis. -1 (CD11b / CD18) has been shown to increase surface expression. this In the art, compounds that are cytokine suppressive or antagonistic, ie, IL- 1. suppress or inhibit cytokines such as IL-6, IL-8 and TNF There is a need to treat compounds that can antagonize. Compounds of Formula I also treat diseases characterized by excessive IL-8 activity It is useful in doing. Excessive or unregulated IL-8 production exacerbates disease There are many disease states that are associated with and / or causing. this These diseases include psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart or kidney reperfusion injury, Adult respiratory distress syndrome, thrombosis and glomerulonephritis are included.Summary of the Invention The present invention provides compounds of formula I Or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula: And Represents a 10-membered aryl or heteroaryl group; a and b are integers 0, 1, and so that the sum of a plus b is 1, 2, 3 or 4; Represents 2 or 3; 0 to 4 of the heteroatoms are N and 0 to 1 of the heteroatoms are O Or S), wherein the heteroaryl group is Unsubstituted or 0-3 R^aAnd each R^aIs independently halo , CN, NO_Two, R^{twenty one}, OR^{twenty three}, SR^{twenty three}, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰ COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰ C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR^{twenty three}, CONR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_Two NR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, OCO NR²⁰R^{twenty three}, OCONR²⁰SO_TwoR²⁰, C (O) OCH_TwoOC (O) R²⁰, C (N R²⁰) NR²⁰R^{twenty three}And CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}Represents a group selected from the group consisting of And; R¹Is H, aryl, C_1-15Alkyl, C_3-15Alkenyl, C_3-15Alkini Selected from the group consisting of heterocyclyl and the alkyl, Aryl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl are optionally aryl , Heteroaryl, heterocyclyl, OR²⁰, SR²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O ) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO NR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, N ( R²⁰) C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR²⁰, CONR²⁰R^{twenty three}, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one} , NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO_Two R^{twenty one}, OCONR²⁰R^{twenty three}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, OCONR²⁰R^{twenty three}And C ( O) OCH_TwoOC (O) R²⁰Substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of Have; R^TwoIs H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, halo, NO_Two, Heterocyclyl, CN, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoN (R²⁰)_Two , SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, COR²⁰, CO_TwoR²⁰, CONR²⁰R^{twenty three}, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}And SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}A group consisting of And the alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl are selected from Halo, heterocyclyl, CN, aryl, heteroaryl, R²⁰, OR²⁰ , SR²⁰, NR²⁰R^{twenty three}, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_Two NR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one} , NR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR²⁰, CON R²⁰R^{twenty three}, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, O CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}And OCONR²⁰R^{twenty three}1-3 selected from the group consisting of Substituted with a group of R²⁰Is H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15 Selected from the group consisting of alkynyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Represents a selected group, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocyclyl , Aryl and heteroaryl are optionally halo, aryl and heteroaryl Substituted with one to three groups selected from: R^{twenty one}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Represents a group selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Alkyl, alkenyl and alkynyl such as are optionally oxo and / or O, S, S (O), SO_TwoAnd NR²⁰By one or two heteroatoms selected from The alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heptane Loaryl is optionally 1 to 3 halo, heterocyclyl, aryl, hete. Lower aryl, CN, OR²⁰, O ((CH_Two)_nO)_mR²⁰, NR²⁰((CH_Two)_nO )_mR²⁰[Where n represents an integer of 2 to 4, m represents an integer of 1 to 3], S R²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty two}, SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR^Two ⁰ COR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty two}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR^{twenty two}C (NR^{twenty two}) NHR^{twenty two} , CO_TwoR²⁰, CON (R²⁰)_Two, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, S O_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}OC (O) R²⁰, C (O) OCH_Two OC (O) R²⁰And OCON (R²⁰)_TwoHas been replaced by; R^{twenty two}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Lucenyl and alkynyl optionally have 1 to 3 halo, aryl or heteroaryl. Substituted with a thiol group; R^{twenty three}Is R^{twenty one}Or H; R^{twenty four}Is COR^{twenty two}, CO_TwoR^{twenty two}, CON (R²⁰)_Two, SO_TwoR^{twenty two}And R^{twenty three}Choose from Selected; And two R²⁰When the group is present, R²⁰And R^{twenty one}Is present or R²⁰ And R^{twenty three}Is present, the two R²⁰Group, R²⁰And R^{twenty one}Or R²⁰And R^{twenty three}What is 5-10 atoms in combination with the atoms to which they are attached and all intervening atoms Of which at least one atom is a heteroatom selected from O, S or N A) may represent heterocyclyl, wherein said heterocyclyl is any Note that 1-3 additional N fields And 0 to 1 additional O or S atom. The present invention also includes a compound of Formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions having the same. The present invention includes psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart or kidney reperfusion injury (reperfu treatment is needed for adult dyspnea syndrome, thrombosis and glomerulonephritis Formulation of a compound of formula I in an amount effective to treat the disease or condition in a mammal. A method of treating the disease and condition, comprising administering the compound to a mammal. . In addition, the present invention relates to a mammalian patient in need of treatment for a cytokine-mediated disease. Dispensing an amount of a compound of formula I that is effective to treat a cytokine-mediated disease A method of treating a cytokine mediated disease in a mammal.Detailed description of the invention The present invention is described herein in detail using the terms defined below unless otherwise specified. I will tell. The term "alkyl", unless otherwise defined, contains 1 to 15 carbon atoms Refers to a monovalent alkane (hydrocarbon) -derived group. It can be straight, branched or cyclic. May be. Preferred linear or Branched alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and t-butyl is included. Preferred cycloalkyl groups include cyclopentyl and Includes clohexyl. Alkyl also includes or includes a cycloalkylene moiety. Thus, interrupted straight or branched chain alkyl groups are included. Examples include: (Where x + y = 0 to 10, w + z = 0 to 9) Is included. The alkylene and the monovalent alkyl moiety of the alkyl group are, at all possible points, Can be attached to a cycloalkylene moiety. When substituted alkyl is present, this is defined for each variable Straight, branched or cyclic alkyl, as defined above, substituted by one to three groups A group. The term "alkenyl" refers to 2 to 15 carbon atoms and at least Also include linear, branched or cyclic hydrocarbon groups containing one carbon-carbon double bond. Point. Preferably there is one carbon-carbon double bond and no more than 4 non-aromatic ( Non-resonant) carbon-carbon double bonds may be present. Preferred alkenyl groups include Ethenyl, propenyl, butenyl and cyclohexenyl. Alkyl Double bond in the straight, branched or cyclic portion of the alkenyl group, as described above for May be contained and may be substituted when a substituted alkenyl group is provided. No. The term "alkynyl" refers to 2-15 carbon atoms and at least one carbon-carbon Refers to a straight, branched or cyclic hydrocarbon group containing an elemental triple bond. 3 or less A carbon-carbon triple bond may be present. Preferred alkynyl groups include ethynyl , Propynyl and butynyl. As described above for alkyl, The straight-chain, branched-chain or cyclic portion of the quinyl group may contain a triple bond, When a alkynyl group is provided, it may be substituted. Aryl is an aromatic ring such as phenyl, substituted phenyl and similar groups and fused Ring, for example, naphthyl and the like. That is, an aryl has at least six atoms At least one ring having , Containing up to 2 (in which case up to 10 atoms) are adjacent It has alternating (resonant) double bonds between carbons. Preferred aryl groups are phenyl and And naphthyl. An aryl group is similarly substituted as defined below. Is also good. Preferred substituted aryls include phenyl and phenyl substituted with one or two groups. And naphthyl. The term “heteroaryl” contains at least one heteroatom O, S or N A monocyclic aromatic hydrocarbon group having 5 or 6 ring atoms or 8 to 10 Means a bicyclic aromatic group having an atom, wherein the carbon or nitrogen atom in the ring is And wherein one carbon atom is additionally a heteroatom optionally selected from O or S And one to three carbon atoms are further optionally replaced by a nitrogen heteroatom. Is replaced by The heteroaryl group optionally has three or fewer R^aSubstituted with a group ing. That is, heteroaryl includes aromatic compounds containing one or more heteroatoms. And partially aromatic groups. Examples of this type are thiophene, purine, imidazo Pyridine, pyridine, oxazole, thiazole, pyrazole, tetrazole, Including imidazole, pyrimidine, pyrazine and triazine. Each of which is R^aSubstituted with 0 to 3 groups selected from Represents a 5- to 10-membered aryl or heteroaryl. Phenyl, naphthyl, pi Lysyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furanyl, imidazolyl, thiazolyl, Isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl are preferred. Represents 1-4 atoms are heteroatoms selected from O, S and N. this A heteroaryl group can be unsubstituted or 0-3 R^aSubstituted with a group May be. It is as described. That is, pyridyl, quinolyl, prenyl, imidazolyl, imida Zopyridine and pyrimidinyl. The terms “heterocycloalkyl” and “heterocyclyl” One of the carbon atoms in the ring is O, S, SO, SO_TwoOr a hetero atom selected from N And no more than three further carbon atoms are optionally substituted by a heteroatom. Refers to a cycloalkyl group (non-aromatic) which may be replaced by a child. Heterocyclyl is carbon or nitrogen bonded and is carbon bonded and contains nitrogen. If present, the nitrogen is R^{twenty four}May be replaced by Heterocyclyl Examples are piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, Trahydroimidazo [4,5-c] pyridinyl, imidazolinyl, piperazinyl , Pyrrolidin-2-oneyl, piperidin-2-oneyl and the like. The term "TNF-mediated disease or disease state" refers to the production of TNF itself or to TNF. IL-1 or IL-6 whose release is induced by (but not limited to) All disease states in which TNF plays a role by other monokines State. For example, IL-1 is the main component, and its production or action responds to TNF. Disease states that are exacerbated or excreted are considered to be disease states mediated by TNF. It is. The term “cytokine”, as used herein, affects the function of a cell. Modulates cell-cell interactions in the immune, inflammatory, or hematopoietic response Means any secreted polypeptide that is a molecule. Cytokines include Although not limited to these, the monosaccharide is independent of the cell that produces it. And lymphokines. Examples of cytokines include but are not limited to Although not intended, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 ( IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor-alpha (T NF-α) and tumor necrosis factor-beta (TNF-β). The term “cytokine-suppressing amount” refers to excess or unregulated cytokine production or Is a prophylactic or therapeutic treatment of a disease condition aggravated or caused by activity To the in vivo level of the cytokine or its activity when given to a patient for Of a compound of formula I causing a decrease to normal or subnormal levels in Mean effective amount. The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may be in racemic form And optically active forms. All of these compounds are within the scope of the present invention. It is intended to be. Throughout this patent application, the following abbreviations are used with the following meanings: Bu butyl Bn benzyl BOC, Boc t-butyloxycarbonyl calc. calculated CBZ, Cbz benzyloxycarbonyl CDI N, N'-carbonyldiimidazole FAB-MS fast atom bombardment mass spectrometry HPLC high pressure liquid chromatography KHMDS potassium bis (trimethylsilyl) amide LAH Lithium aluminum hydride LHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide Me methyl MeOH methanol MPLC medium pressure liquid chromatography NMR nuclear magnetic resonance Ph phenyl Pr propyl prep. Prepared Pyr. Pyridyl TMS tetramethylsilane One subset of the compounds of the invention includes Ar¹And Ar^TwoAre independently: Includes compounds of formula I selected from: a) phenyl, b) pyridyl, c) pyrimidinyl, d) thiophenyl, e) furanyl, f) imidazolyl, g) thiazolyl, h) isothiazolyl, i) oxazolyl, j) isoxazolyl, and k) Naphthyl. Within this subset of compounds, all other variables are as defined above for Formula I. As expected. In another subset of the compounds of the invention, there is provided a compound of the formula wherein HAr is selected from Compounds of I include: a) pyridyl, b) quinolyl, c) prinyl, d) imidazolyl, e) imidazopyridine, and f) Pyrimidinyl. Within this subset of compounds, all other variables are first defined with respect to Formula I As you did. Another subset of compounds of Formula I include R¹Is a hydrogen compound. Conversion Within this subset of the compound, all other variables were first defined with respect to Formula I. As expected. Another subset of compounds of Formula I include R¹Unsubstituted, as was originally defined Or substituted C_1-15Compounds representing alkyl are included. This sub-set of compounds Within the kit, all other variables are as originally defined for Formula I. Another subset of compounds of Formula I include R^TwoIs selected from the group consisting of: Compounds that represent groups that are included include: a) H, b) alkyl, c) halo, d) CN, e) C (O) C_1-6Alkyl, f) C (O) C_1-6Alkylphenyl, g) CO_TwoH, h) CO_TwoC_1-6Alkyl, i) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, j) CONH_Two, k) CONHC_1-6Alkyl, l) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, m) SO_TwoNH_Two, n) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, and o) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two. Within this subset of compounds, all other variables are first defined with respect to Formula I As you did. Preferred compounds of formula I are Ar¹And Ar^TwoAre independent, a) phenyl, b) pyridyl, c) pyrimidinyl, d) thiophenyl, e) furanyl, f) imidazolyl, g) thiazolyl, h) isothiazolyl, i) oxazolyl, j) isoxazolyl, and k) Naphthyl Selected from One, two or three R^aA group is present and Ar¹And Ar^TwoAnd Each R^aIs independently halo, R^{twenty one}, OR^{twenty three}, NR²⁰R^{twenty three}, CO_TwoR^{twenty three}, CONR²⁰R^{twenty three} , SO_TwoR^{twenty one}And S (O) R^{twenty one}Selected from the group consisting of²⁰, R^{twenty one}And R^{twenty three}Is As originally defined, HAr is a) pyridyl, b) quinolyl, c) prinyl, d) imidazolyl, e) imidazopyridinyl, and f) pyrimidinyl Selected from R¹But, a) H, or b) substituted or unsubstituted alkyl And R^TwoBut, a) H, b) alkyl, c) halo, d) CN, e) C (O) C_1-6Alkyl, f) C (O) C_1-6Alkylphenyl, g) CO_TwoH, h) CO_TwoC_1-6Alkyl, i) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, j) CONH_Two, k) CONHC_1-6Alkyl, l) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, m) SO_TwoNH_Two, n) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, and o) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two Is realized when selected from the group consisting of A more preferred subset of compounds of formula I is (R^a)_a-Ar¹But, a) phenyl, b) 4-fluorophenyl, c) 4-chlorophenyl, d) 3-fluorophenyl, e) 3-chlorophenyl, f) Thiophen-2-yl g) Thiophen-3-yl h) 4-fluorothiophen-2-yl i) 4-Fluorothiophen-3-yl j) 5-Fluorothiophen-2-yl k) 5-fluorothiophen-3-yl l) 4-chlorothiophen-2-yl m) 4-chlorothiophen-3-yl n) 5-chlorothiophen-2-yl o) 5-chlorothiophen-3-yl p) 3-methylphenyl, q) 3,4-dichlorophenyl, r) 3-hydroxyphenyl, s) 4-hydroxyphenyl, t) 3,4-dihydroxyphenyl, u) 3-methyl-2-thiophenyl, v) 5-methyl-2-thiophenyl, w) 4-carboxymethylphenyl, x) 3-cyanophenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 2-pyridyl, aa) 2-furoil, bb) 3-foil, cc) 4-methylsulfinylphenyl, dd) 4-trifluoromethylphenyl, ee) 3-trifluoromethylphenyl, ff) 4-methylphenyl, gg) 4-t-butoxyphenyl, hh) 3,4-dibenzyloxyphenyl, ii) 3-quinolinyl, JJ) 3-pyridyl, kk) 4-pyridyl, 11) 2,4-difluorophenyl, mm) 3,4-difluorophenyl, nn) 4-methylsulfinylphenyl, oo) 4-methylsulfonylphenyl, pp) 2-methoxyphenyl, qq) 3-methoxyphenyl, rr) 4-nitrophenyl, ss) 4-aminomethylphenyl, and tt) 2-chlorophenyl Selected from the group consisting of (R^a)_b-Ar^TwoBut, a) 4- (methylthio) -phenyl, b) 4- (ethylthio) -phenyl, c) 3- (methylthio) -phenyl, d) 2- (methylthio) -phenyl, e) 3- (ethylthio) -phenyl, f) 4-methylsulfonylphenyl g) 4-ethylsulfonylphenyl h) 3-methylsulfonylphenyl i) 2-methylsulfonylphenyl j) 4-methylsulfinylphenyl k) 4-ethylsulfonylphenyl l) 3-methylsulfinylphenyl m) 4- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, n) 3- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, o) 4-methoxyphenyl, p) 4-hydroxyphenyl, q) 3-methoxyphenyl, r) 2-benzyloxyphenyl, s) 4-methylthiophen-2-yl, t) 4-methylthiophen-3-yl, u) 4-acetylaminophenyl, v) 2-pyrimidinyl, w) phenyl, x) 4-aminomethylphenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 4-fluorophenyl, aa) 4-chlorophenyl, bb) 4-bromophenyl, cc) 4-carboxyethylphenyl, dd) 2-fluorophenyl, ee) 3-nitrophenyl, ff) 4-nitrophenyl, gg) 3-fluorophenyl, hh) 4-carboxyphenyl, ii) 4-aminophenyl, JJ) 3-aminophenyl, kk) 4- (O (CH_Two)_ThreeNMe_Two) -Phenyl, 11) 4- (O (CH_Two)_Two-Piperidin-1-yl) -phenyl, mm) 2-methoxyphenyl, nn) 3-chlorophenyl, oo) 4-((4-N-COCH_Three) Piperazin-1-yl) -phenyl; pp) 4-trifluoromethylphenyl, qq) 4-bromothiophen-2-yl, rr) 5-methylthiophen-2-yl, ss) 2-benzoxazolyl, tt) 2-benzofuranyl, uu) 2,5-dimethoxyphenyl, and vv) 4-morpholinylphenyl Selected from the group consisting of However, (R^a)_a-Ar¹Are a), f), g), z), aa), bb), jj) Or kk) represents Ar^Two− (R^a)_bRepresents v), w), ss) or tt) Without expressing (R^a)_0-3-HAr is a) 4-pyridyl, b) 4- (2-methylpyridyl), c) 4- (2-aminopyridyl), d) 4- (2-methoxypyridyl), e) 4-quinolinyl, f) 4-pyrimidinyl, g) 9-purinyl, h) 7- (imidazo [4,5-b] pyridinyl), i) 4- (3-methylpyridyl), j) 2-pyridyl, k) 3,5-dimethyl-4-pyridyl, l) 3-quinolinyl, m) 3-pyridazinyl, n) 4- (2-aminobenzyl) pyridyl, and o) 4- (2-amino) pyrimidinyl Selected from the group consisting of R¹Is H, and R^TwoBut, a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) CN, f) C (O) C_1-6Alkyl, g) C (O) C_1-6Alkylphenyl, h) CO_TwoH, i) CO_TwoC_1-6Alkyl, j) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, k) CONH_Two, l) CONHC_1-6Alkyl, m) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, n) SO_TwoNH_Two, o) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, and p) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two Is realized when selected from the group consisting of Another preferred subset of compounds of formula I is (R^a)_a-Ar¹But, a) phenyl, b) 4-fluorophenyl, c) 4-chlorophenyl, d) 3-fluorophenyl, e) 3-chlorophenyl, f) Thiophen-2-yl g) Thiophen-3-yl h) 4-fluorothiophen-2-yl i) 4-Fluorothiophen-3-yl j) 5-Fluorothiophen-2-yl k) 5-fluorothiophen-3-yl l) 4-chlorothiophen-2-yl m) 4-chlorothiophen-3-yl n) 5-chlorothiophen-2-yl o) 5-chlorothiophen-3-yl p) 3-methylphenyl, q) 3,4-dichlorophenyl, r) 3-hydroxyphenyl, s) 4-hydroxyphenyl, t) 3,4-dihydroxyphenyl, u) 3-methyl-2-thiophenyl, v) 5-methyl-2-thiophenyl, w) 4-carboxymethylphenyl, x) 3-cyanophenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 2-pyridyl, aa) 2-furoil, bb) 3-foil, cc) 4-methylsulfinylphenyl, dd) 4-trifluoromethylphenyl, ee) 3-trifluoromethylphenyl, ff) 4-methylphenyl, gg) 4-t-butoxyphenyl, hh) 3,4-dibenzyloxyphenyl, ii) 3-quinolinyl, JJ) 3-pyridyl, kk) 4-pyridyl, 11) 2,4-difluorophenyl, mm) 3,4-difluorophenyl, nn) 4-methylsulfinylphenyl, oo) 4-methylsulfonylphenyl, pp) 2-methoxyphenyl, qq) 3-methoxyphenyl, rr) 4-nitrophenyl, ss) 4-aminomethylphenyl, and tt) 2-chlorophenyl Selected from the group consisting of (R^a)_b-Ar^TwoBut, a) 4- (methylthio) -phenyl, b) 4- (ethylthio) -phenyl, c) 3- (methylthio) -phenyl, d) 2- (methylthio) -phenyl, e) 3- (ethylthio) -phenyl, f) 4-methylsulfonylphenyl g) 4-ethylsulfonylphenyl h) 3-methylsulfonylphenyl i) 2-methylsulfonylphenyl j) 4-methylsulfinylphenyl k) 4-ethylsulfonylphenyl l) 3-methylsulfinylphenyl m) 4- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, n) 3- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, o) 4-methoxyphenyl, p) 4-hydroxyphenyl, q) 3-methoxyphenyl, r) 2-benzyloxyphenyl, s) 4-methylthiophen-2-yl, t) 4-methylthiophen-3-yl, u) 4-acetylaminophenyl, v) 2-pyrimidinyl, w) phenyl, x) 4-aminomethylphenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 4-fluorophenyl, aa) 4-chlorophenyl, bb) 4-bromophenyl, cc) 4-carboxyethylphenyl, dd) 2-fluorophenyl, ee) 3-nitrophenyl, ff) 4-nitrophenyl, gg) 3-fluorophenyl, hh) 4-carboxyphenyl, ii) 4-aminophenyl, JJ) 3-aminophenyl, kk) 4- (O (CH_Two)_ThreeNMe_Two) -Phenyl, 11) 4- (O (CH_Two)_Two-Piperidin-1-yl) -phenyl, mm) 2-methoxyphenyl, nn) 3-chlorophenyl, oo) 4-((4-N-COCH_Three) Piperazin-1-yl) -phenyl; pp) 4-trifluoromethylphenyl, qq) 4-bromothiophen-2-yl, rr) 5-methylthiophen-2-yl, ss) 2-benzoxazolyl, tt) 2-benzofuranyl, uu) 2,5-dimethoxyphenyl, and vv) 4-morpholinylphenyl Selected from the group consisting of However, (R^a)_a-Ar¹Are a), f), g), z), aa), bb), jj) Or kk) represents Ar^Two− (R^a)_bRepresents v), w), ss) or tt) Without expressing (R^a)_0-3-HAr is a) 4-pyridyl, b) 4- (2-methylpyridyl), c) 4- (2-aminopyridyl), d) 4- (2-methoxypyridyl), e) 4-quinolinyl, f) 4-pyrimidinyl, g) 9-purinyl, h) 7- (imidazo [4,5-b] pyridinyl), i) 4- (3-methylpyridyl), j) 2-pyridyl, k) 3,5-dimethyl-4-pyridyl, l) 3-quinolinyl, m) 3-pyridazinyl, n) 4- (2-aminobenzyl) pyridyl, and o) 4- (2-amino) pyrimidinyl Selected from the group consisting of R¹Is a) substituted or unsubstituted C_1-15Alkyl and R^TwoBut, a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) CN, f) C (O) C_1-6Alkyl, g) C (O) C_1-6Alkylphenyl, h) CO_TwoH, i) CO_TwoC_1-6Alkyl, j) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, k) CONH_Two, l) CONHC_1-6Alkyl, m) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, n) SO_TwoNH_Two, o) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, and p) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two Is realized when selected from the group consisting of Another subset of compounds of the present invention include compounds of formula I Includes compounds represented by: In the above equation, Represents a heteroaryl group; a and b are integers 0, 1 such that the sum of a plus b is 1, 2, 3 or 4; Represents 2 or 3; 0 to 3 of the heteroatoms are N and 0 to 1 of the heteroatoms are O Or S), wherein the heteroaryl group is Unsubstituted or 1-3 R^aSubstituted with a group; Each R^aIs independently halo, CN, NO_Two, R^{twenty one}, OR^{twenty three}, SR^{twenty three}, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰OR^{twenty three}, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CONR²⁰ R^{twenty three}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR^{twenty three}, CONR²⁰ R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three} , SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, OCONR²⁰R^{twenty three}, OCONR²⁰SO_TwoR²⁰, C (O ) OCH_TwoOC (O) R²⁰And C (NR²⁰) NR²⁰R^{twenty three}Selected from the group consisting of Represents a group; R¹Is H, aryl, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkini From the group consisting of Selected from the group consisting of alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl. Is optionally aryl, heteroaryl, heterocyclyl, OR²⁰, SR²⁰ , N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR²⁰C OR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, N R²⁰CON (R²⁰)_Two, N (R²⁰) C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR²⁰, CON ( R²⁰)_Two, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, O CON (R²⁰)_Two, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}And OCONR²⁰R^{twenty three}From the group consisting of Substituted with one to three selected groups; R^TwoIs H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, halo, NO_TwoAnd the alkyl, alkenyl selected from the group consisting of , Alkynyl and heterocyclyl are optionally halo, heterocyclyl, CN , Aryl, heteroaryl, R²⁰, OR²⁰, SR²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty two}, SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CO N (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty two}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰CON (R²⁰)_Two, N R^{twenty two}C (N R^{twenty two}) NHR^{twenty two}, CO_TwoR²⁰, CON (R²⁰)_Two, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰ SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}And OCONR²⁰R^{twenty three} Substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of: R²⁰Is H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero Represents a group selected from the group consisting of cyclyl, aryl and heteroaryl , The alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally halo, aryl and hetenyl. Substituted with 1 to 3 groups selected from loaryl; R^{twenty one}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Represents a group selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heteroaryl are optionally 1-3 halo, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, CN, OR²⁰ , O ((CH_Two)_nO)_mR²⁰, NR²⁰((CH_Two)_nO)_mR²⁰[Where n is 2 Represents an integer of 1 to 4, and m represents an integer of 1 to 3], heterocyclyl, SR²⁰ , N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty two}, SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR²⁰C OR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty two}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR^{twenty two}C (NR^{twenty two}) NHR^{twenty two}, CO_Two R²⁰, CON (R²⁰)_Two, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoNR^Two ⁰ CO_TwoR^{twenty two}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}OC (O) R²⁰, C (O) OCH_TwoOC (O ) R²⁰And OCON (R²⁰)_TwoHas been replaced by; R^{twenty two}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Lucenyl and alkynyl optionally have 1 to 3 halo, aryl or heteroaryl. Substituted with a thiol group; R^{twenty three}Is R^{twenty one}Or H; R^{twenty four}Is COR^{twenty two}, CO_TwoR^{twenty two}, CON (R²⁰)_Two, SO_TwoR^{twenty two}And R^{twenty three}Choose from Selected; And two R²⁰When the group is present, R²⁰And R^{twenty one}Is present or R²⁰ And R^{twenty three}Is present, the two R²⁰Group, R²⁰And R^{twenty one}Or the R²⁰And R^{twenty three}Is In combination with the atoms to which they are attached and all intervening atoms, Atoms, at least one of which is a heteroatom selected from O, S or N Represents a heterocyclyl containing Optionally, said heterocyclyl optionally has 1 to 3 additional N atoms and 0 to 1 Contains additional O or S atoms. Another subset of the compounds of the invention include Ar¹And Ar^TwoAre independent, a) phenyl, b) pyridyl, c) pyrimidinyl, d) thiophenyl, e) furanyl, f) imidazolyl, g) thiazolyl, h) isothiazolyl, i) oxazolyl, j) isoxazolyl, and k) Naphthyl Selected from HAr is a) pyridyl, b) quinolyl, c) prinyl, d) imidazolyl, e) imidazopyridine, and f) pyrimidinyl Selected from the group consisting of R¹Is a) H, or b) Substituted alkyl And R^TwoBut a) H, b) alkyl, and c) halo A compound selected from the group consisting of: Yet another subset of the compounds of the invention include Ar¹But a) phenyl, b) 4-fluorophenyl, c) 4-chlorophenyl, d) 3-fluorophenyl, e) 3-chlorophenyl, f) Thiophen-2-yl g) Thiophen-3-yl h) 4-fluorothiophen-2-yl i) 4-Fluorothiophen-3-yl j) 5-Fluorothiophen-2-yl k) 5-fluorothiophen-3-yl l) 4-chlorothiophen-2-yl m) 4-chlorothiophen-3-yl n) 5-chlorothiophen-2-yl o) 5-chlorothiophen-3-yl p) 3-methylphenyl, q) 3,4-dichlorophenyl, and r) 3-hydroxyphenyl, Selected from the group consisting of (R^a)_b-Ar^TwoBut, a) 4- (methylthio) -phenyl, b) 4- (ethylthio) -phenyl, c) 3- (methylthio) -phenyl, d) 2- (methylthio) -phenyl, e) 3- (ethylthio) -phenyl, f) 4-methylsulfonylphenyl g) 4-ethylsulfonylphenyl h) 3-methylsulfonylphenyl i) 2-methylsulfonylphenyl j) 4-methylsulfinylphenyl k) 4-ethylsulfonylphenyl l) 3-methylsulfinylphenyl m) 4- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, n) 3- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, o) 4-methoxyphenyl, p) 4-hydroxyphenyl, q) 3-methoxyphenyl, r) 2-benzyloxyphenyl, s) 4-methylthiophen-2-yl, t) 4-methylthiophen-3-yl, u) 4-acetylaminophenyl, and v) 2-pyrimidinyl, Selected from the group consisting of (R^a)_0-3-HAr is a) 4-pyridyl, b) 4- (2-methylpyridyl), c) 4- (2-aminopyridyl), d) 4- (2-methoxypyridyl), e) 4-quinolinyl, f) 4-pyrimidinyl, g) 9-purinyl, h) 7- (imidazo [4,5-b] pyridinyl), and i) 4- (3-methylpyridyl), Selected from the group consisting of R¹Is H, and R^TwoBut, a) H, b) F, c) Cl, and d) Br, A compound selected from the group consisting of: Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include, for example, non-toxic General non-toxic salts or quaternary salts of the compounds of the formula I formed from inorganic or organic acids of the formula Ammonium salts are included. For example, such common non-toxic salts include hydrochloric acid, Derived from inorganic acids such as hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, etc. Acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, milk Acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, Manufactured from organic acids such as ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, etc. Contains salt. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be prepared using a basic component or by conventional chemical methods. Can be synthesized from compounds of formula I containing an acidic component. Generally, on The salts can be prepared by converting the free base or acid into a stoichiometric or excess amount of the desired salt-forming inorganic or inorganic salt. Is to react with an organic acid or base in a suitable solvent or a combination of various solvents Manufactured by The compounds of the present invention may have asymmetric centers and include all possible forms including optical isomers. Racemic compounds, racemic mixtures and individual diasters containing potential isomers Can occur as a rheomer, this All of these isomers are included in the present invention. The present invention also provides for the production or activity of a cytokine in a mammal in need thereof. A method of antagonizing or inhibiting, wherein the mammal is dosed with an effective amount of a compound of Formula I, Antagonizes or inhibits itkine production or activity to normal or certain levels Regulates, in some cases, to subnormal levels to improve or prevent disease status About the method. Compounds of Formula I include, but are not limited to, monocytes and / or macrophages. Excess or unregulated cytokines by mammalian cells, such as Is worsened or caused by the production of IL-1, IL-6, IL-8 or TNF. Manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of a disease state in a mammal Can be used for Compounds of formula I have been identified as cytokines such as IL-1, IL-6, IL-8 and TNF. Inhibits rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, pain Useful for treating inflammatory diseases such as wind arthritis and other arthritic conditions is there. Compounds of Formula I may be provided by excess or unregulated cytokine production or activity. To treat other disease states mediated Can be used for Such diseases include but are not limited to However, sepsis such as Gram-negative sepsis, septic shock, endotoxin C, toxic shock syndrome, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pneumonia Symptomatic disease, silicosis, lung muscle overgrowth, bone resorption disease such as osteoporosis, reperfusion injury , Caused by graft-versus-host reactions, allogeneic graft rejection, and influenza-like infections Fever and muscle pain, secondary cachexia for infection or malignancy, acquired immunodeficiency symptoms Secondary cachexia for groups (AIDS), AIDS and other viral infections, ARC ( AIDS-related syndrome), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colitis , Cytomegalovirus (CMV), influenza and herpes zoster or simply Fever such as herpes group of viruses such as pure herpes I and II are included. Compounds of formula I are useful in the treatment of rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gout Osteoarthritis and other arthritic conditions, inflamed joints, eczema, psoriasis or sunburn Other inflammatory skin conditions such as, inflammatory eye conditions including conjunctivitis, fever, pain and Can be used in the treatment of inflammation, such as for the treatment of other conditions associated with inflammation Wear. The compound of formula I is usually a medicament comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. Formulated as a composition. Compounds of formula I are combined with a second therapeutically active compound It can also be administered. These procedures include components that are appropriate for the desired formulation. Mixing, granulating, and compressing or dissolving the fractions may be included. The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid or liquid. For solid carriers, Lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, arabic Rubber, magnesium stearate, stearic acid and the like. For liquid carriers, Includes syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, the carrier is simply Glyceryl monostearate or glyceryl, alone or in combination with wax A time delay material such as distearate may be included. A wide variety of drug forms can be used. Where solid dosage forms are used If so, the formulation is typically in the form of tablets, hard gelatin capsules, troches. You. The amount of solid will vary widely but preferably will be from about 0.025 mg to about 25 mg. Will be 1 g. When using liquid dosage forms, the formulation is typically syrup, Emulsion, soft gelatin capsule, sterile injectable solution or Is in the form of a non-aqueous liquid suspension. The compounds of formula I may also be administered topically in liquid, solid or semi-solid form. it can. Liquids include solutions, suspensions, and emulsions. Solids are scattered Agents, cataplasms and the like. Semi-solids include creams, ointments, gels, etc. You. For the methods of use disclosed herein, the amount of the compound of Formula I will vary depending on the compound selected. It will vary with the nature and severity of the object, the condition and other factors. For compounds of formula I A typical topical dose is from about 0.01 mg to about 1500 mg, 1 to 4 times daily, It is preferably administered once or twice. Although it is possible to administer the active ingredient alone as a raw chemical, It is preferred to use it as a pharmaceutical formulation. The active ingredient typically comprises about 0.00 Contains 1% to about 90% w / w. Drops according to the present invention may be sterile aqueous or oily solutions or suspensions. Preserving the active ingredients, optionally with bactericides and / or bactericides and / or other suitable storage By dissolving in a suitable aqueous solution containing a surfactant and, optionally, a surfactant. Can be manufactured. The resulting solution is then clarified by filtration And transfer to a suitable container, which is then sealed and autoclaved at 98-100 ° C for half an hour. It can be sterilized by raving or maintaining. Also, this solution It can be sterilized by filtration and transferred to the container by aseptic technique. Contained in drops Examples of suitable bactericides and fungicides for phenylmercuric nitrate or phenylacetate Mercury (0.002%), benzalkonium chloride (0.01%) and chloroacetate Hexidine (0.01%). Suitable solvents for preparing oily solutions include Glycerin, diluted alcohol and propylene glycol. Lotions according to the present invention include those suitable for application to the skin or eye. I will. Ophthalmic lotions consist of a sterile aqueous solution optionally containing a bactericide. And can be prepared by methods similar to those for the preparation of drops. Suitable for skin Lotions or liniments for use with alcohol or acetate. Agents to promote drying and cool the skin, such as tons, and / or glycerin or Contains moisturizers such as oils such as bean oil or peanut oil You may. The creams, ointments or pastes according to the invention are semi-active ingredients for external use. It is a solid preparation. These are finely ground or The active ingredient in powder form, alone or in solution or in suspension in aqueous or non-aqueous liquids In a suspension, mix with a greasy or non-greasy base with the aid of a suitable machine. And can be manufactured by This base can be hard, soft or liquid paraffin. Carbohydrates, glycerin, beeswax, metal soaps; mucilage; almonds Natural, such as oil, corn oil, peanut oil, castor oil or olive oil Produced oil; wool fat or derivatives thereof or propylene glycol or macrogo Fats such as stearic acid or oleic acid with alcohols such as alcohol It may consist of an acid. This formulation can be anionic, cationic or non-ionic Surfactants such as sorbitan esters or polyoxyethylene derivatives thereof Any suitable surfactant may be included. Natural rubber, cellulose Derivatives or suspending agents such as inorganic substances such as silica and other ingredients such as lanolin. Minutes may be contained. The method of the present invention can be practiced by delivering the above agent parenterally. Can be. The term "parenteral" as used herein includes intravenous, intramuscular or Intradermal and subcutaneous dosing are included. Dosage in intravenous and intramuscular forms is preferred. this Medication like Suitable dosage forms for can be formulated as described above. The present invention Can also deliver compounds of formula I intranasally, rectally, transdermally or vaginally. And can be implemented by: The compounds of formula I can be dosed by inhalation. "Inhalation" refers to intranasal and Mean oral inhalation medication. Suitable dosage forms for such administration include, Includes rosol formulations and metered dose inhalers. The compound of formula I is a compound1Or its protected form in the presence of potassium cyanide React with acetophenone (commercially available) followed by alkyl or Treat with arylamine, ammonia or their equivalent (ammonium acetate) (See Reaction Scheme 1). Reaction scheme 1 Heterocyclic aromatic aldehyde3Is its trimethylsilyl cyanohydrin4Conversion to can do. Deprotonation and aldehyde5Reaction with Lil protected benzoin1(Eg, Hunig, S. et al., Chem. Be). r. 112, 2062 (1979)). Reaction scheme 2 1,4-diketone6Of pyrrole by condensation of ammonia with ammonia or amines (Paal Knor synthesis). Compound61,4-diketone (see Scheme 2) To ammonia or ammonia such as ammonium acetate or primary amine To give a compound of formula I. The reaction is carried out at elevated temperature, It can be carried out in the presence of an acid catalyst such as titanium tetrachloride. 1,4-diketone6 Are thus regioselectively constructed, so that a suitable group is present on the pyrrole ring. 1-aryl-2-heteroarylethanone7Bromoacetophenone or other Of 1,4-diketone by alkylation with acetophenone substituted with a leaving group6Get ( Iyer, R .; N. Gopalachari, R .; Ind. J. Chem. 1 1,1260,1973). Bromoacetophenone is a bromination of acetophenone Easily prepared (eg bromine or bromobenzene in acetic acid) With treatment with zirtrimethylammonium). Etanon7Is activated benzoic acid9(Eg, esters, acid chlorides, nitriles and N -Methoxy-N-methylamide)8With the addition of Prepared (see: Wolfe, JF, et al.J. Org. Chem.39,2 006, 1974 and Kaiser, E .; M. other.Snthesis 705, 1975 and Ohsawa A.Chem. Pharm. Bull.26,36 33, 1978). Compound7Is an aryltrimethylsilyl protected cyanohydrin10Alkylation May be prepared. With lithium diisopropylamide in THF10Processing And a leaving group L (eg: Br, I, Cl, tosylate, mesylate) Of heteroarylmethyl group followed by acid catalysis of silylcyanohydrin group Ethanone by hydrolysis7(Deuchert, K .; Hertenst) ein, U.S. Hunig, S .; Wehner, G .; Chem. Ber. 11 2,2045, 1979). Reaction scheme 3 Nitrile in the presence of zinc and titanium tetrachloride121,3-diketone by11of Reductive cross-coupling also gives compounds of formula I, see Scheme 3 (G ao, J .; Hu, M .; Chen, J .; Yuan, S .; Chen, W .; Te t. Lett. 34, 1617, 1993). 1,3 diketone11Is4The bromo It can be prepared by alkylation with acetophenone. Reaction Scheme 4 1,4 diketone13Can also be prepared as described in Scheme 4. Heteroaryl aldehyde14The methyl ketoneFifteenWith α, β-unsaturated ketone16Get You. In the presence of a catalyst such as a cyanide or thiazolium salt, an aryl aldehyde17 To16React with13(Stetter, HJ et al. Heteroc.) cyclic. 14, 573, 1977 and Stetter, H .; other. Organic Reactions, 40, 407-496).13Ami To give a compound of formula I. Alternatively, Ar^TwoThe above ketone7From Alkenes that are readily available17bAr to^TwoIntroduced by the addition of an aldehyde You may. Reaction scheme 5 Intermediate16Is18Anions and heteroaryl aldehydes14Horne with It can be prepared by the r-Emmons reaction. reagent18Is bromoketone19Passing Reaction of triethyl phosphite or lithium methylphosphonate Salt and ester21Can be prepared by the reaction with Reaction scheme 6 Nitro groups can be formed in the presence of fuming nitric acid and acetic anhydride.22(Or little progress 3 position (generic name -R)^Two) With pillow Can be introduced into the nucleus. Halogen is XeF_Two(R^Two= F), N-chlorosuccinimide (R^Two = Cl), bromosuccinimide (R^Two= Br), I in KI_Two(R^Two = I) can be introduced by electrophilic halogenation with a reagent such as This change Perform exchange However, other reagents can be used, and the choice of reagent depends on the sensitivity of the reagent used. Depends on the presence of functional groups. For example, Pyrroles Part 1, R.A. Ala n Jones,Heterocyclic Compounds, 48 volumes Part 1, John Wiley, New York, 1990, 348-3. See page 91. Reaction scheme 7 Alkyl group and heterocyclyl alkyl group (3) The introduction to the position is described. Direct introduction is of the formula I 1,4-diketone as a compound precursor6Possible as described in the use of is there. 3rd place (R^TwoPyrroles containing hydroxymethyl groups in)23Of formula I To give an intermediate that is readily synthesized into the compound of The acylation of the hydroxyl group with an activated acid or isocyanate gives a compound of formula I To give esters and carbamates of the formula Hydroxyl group leaving group24(Eg Br, I, C l, triflate, etc.) by substitution with a nucleophilic group, Heterocyclyl and amine and thiol groups can be introduced. Appropriate request The nucleus group may be, for example, an alkyl or heterocyclyl anion, a primary or secondary amine Or containing a thiol. Reaction scheme 8 Hydroxymethyl substituted pyrrole23Is like lithium aluminum hydride Ester by reaction with base agent25aCan be prepared by reduction. ester2 5a Is a 1,2-disubstituted-2 haloketone223-ketoester27And Ammoni Can be prepared by treatment with25a(Ha ntzsch, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 23, 1474, 18 90). Alternatively, 2-aminoketone24To the 3-ketoester27React with hand25Get. 23A further method for the synthesis of aldehydes is to use aldehydes with reducing agents such as Hid26Through the reduction of Aldehyde is R^Three-Unsubstituted pyrrole25Willsm eyer reagent (POCl_Three/ DMF). Reaction scheme 9 The ester of formula I and the nitrile are converted to a haloketone as shown in Scheme 9.22And ke Toester or ketonitrile23aTo give ammonia or ester I with (Hantzsch, Ber. Dtsch) . Chem. Ges. 23, 1474, 1890). Alternatively, 2-aminoke T24To the 3-ketoester23aWith the formula I Get. A further method for the synthesis of compounds of formula I is the aldehyde26Oxidation and esters of It is due to Aldehydes are pyrrole25Of the Willsmeyer reagent ( POCl_Three/ DMF). Reaction scheme 10 Pyrrole prepared as described here22In a solvent such as methylene chloride To silylate on the nitrogen atom by treatment with silyl chloride and a base,27Get You. Pyrrole27Followed by sulfenyl chloride under basic conditions. Become28(J. Org. Chem. 6317, 1990). m-chloro With reagents such as peroxybenzoic acid28By oxidation of sulfone29Get. Shi Removal of the ril group and derivatization of pyrrole gives compounds of formula I. Compound22 Is the reaction with symmetrical sulfoxides in the presence of trimethylsilyl chloride (TMSCl) By sulfide30Is converted to30M-chloroperoxybenzoic acid Oxidation by reagents29Is generated. Silyl pyrrole27With acid chloride To ketone31Get. 29as well as31Of the formula I by removal of the silyl group from Get things.22Pyrroles such as are also available in dichloromethane at 0 ° C. without N protection. Can be directly sulfinylated by treatment with sulfinyl chloride in a solvent such as (J. Org. Chem. 5336, 1980). By the above oxidation, R^Three Is SO_TwoR^{twenty one}A pyrrole of the formula I is obtained. Reaction Scheme 11 Amino acid ester32A suitably activated acid33(Acid chloride or amidocook Acylation with other activating groups used in the coupling reaction)34(Reaction Scheme 11). By hydrolysis of the ester protecting group35Get. Dicyclohexylka Lubozii Oxazolium species by cyclization by treatment with an acid activating group such as amide (DCC)36 Is generated. Alkyne37To36To the 3 + 2 cycloaddition followed by Pyrrole of formula I can be obtained via loss of carbon dioxide. Various R^ThreeBase Can be introduced in the following manner. Reaction Scheme 12 Aryl and heteroaryl rings can be pillowed using organometallic coupling (Kalin in, V. et al.).Synthesis 413, 1991). See Reaction Scheme 12. The pyrrole ring is an electrophilic or nucleophilic molecule Can function as Any of the three additional aromatic or heteroaromatics can be attached to the pyrrole ring system (Alvarez, AJ et al.J. Org. Chem. 1653, 1992 (Boronic acid and tributyltin for coupling of aromatic and heteroaromatic rings Use of)). The bond of the pyrrole pendant group is the other Ar, HAr, R^Two Or R^ThreeIt can be carried out with or without the presence of groups. The synthesis of pyrroles containing nucleophiles for coupling reactions is based on pyrrole substitution patterns. Depends on the Lithium anion is regioselective metallation of halogenated pyrrole, Or regioselective deprotonation of pyrrole, preferably a directing functional group (directing f unctional group). The resulting anion is then halogenated Supplemented with trialkyltin or trialkylborate, or The metal is exchanged for magnesium or zinc by treatment with a genoide salt. Trial Introduce Kirtin group A further method used for this is bromo, iodo or Figure 4 is a coupling of a triflate-substituted pyrrole with a hexaalkylditin. Synthesis of pyrroles containing electrophilic groups is achieved by regioselective halogenation of pyrroles. (Pyrroles Part 1, edited by R. Alan Jones,Heterocyclic Compounds 48 Part 1, Jo hn Wiley, New York, 349-391, 1990). halogen Regioselectivity depends on size, nature and substitution position on pyrrole ring and N-alkyl protection Depends on the presence or absence of the group. Triflate is based on trifluoromethanesulfonic anhydride. Prepared by acylating hydroxypyrrole. The reaction conditions used depend on the nature of the coupling species. Magnesium, zinc and In the case of tin and tin coupling reactions, the solvent used is toluene or D under anhydrous conditions. MF. In the case of boronic acid coupling, the heterogeneous system is sodium carbonate or carbonic acid. Water, toluene, and dimethoxyethane in the presence of a base such as sodium hydrogen, or Use ethanol. Generally, the reaction takes place at elevated temperatures (80-100 ° C). use The catalysts that make up Structure and functional groups. Group consisting of uranium (O) or palladium bistriphenylphosphine dichloride Belongs to. Coupling of 4-halopyrrole with alkene or alkyne (Heck reaction, K alinin, V .; Synthesis 413 1991).^Two (Generic name) Produces alkenyl and alkynyl-substituted pyrroles which can be reduced or otherwise To give a compound of formula I. Stable halogens, sulfides, and disulfides under the reaction conditions used in the linear synthesis of pyrrole Functional groups such as toro groups, ethers and other groups are incorporated at the beginning of the reaction sequence It is. Sulfides are sulfoxides and sulfoxides with reagents such as m-chloroperbenzoic acid. Can be oxidized to hon. Sulfide is sulfided by oxidation and chlorination with chlorine in water. Can be converted to honyl. Primary amines are catalytic (Pd / C, H_TwoOr Raney Nickel, H_Two) Or by chemical means (CoCl_Two, NaBH_Four) Is synthesized from a nitro group. Second grade Alkylation of the amine to give a tertiary amine_TwoCO_ThreeIn the presence of a base such as With reductive alkylation (aldehyde, NaCNBH_Four) Or leaving group Achieved by alkylation with a substituted alkyl group. Or tertiary amine Is maintained throughout the reaction step to pyrrole. Activated acid, chloroformate Of primary or secondary amines with amines, isocyanates and chlorosulfonates Silylation produces amides, carbamates, ureas, and sulfonamides, respectively You. Other methods of synthesizing amides and ureas are also useful; Min treatment, or its equivalent, followed by intermediate activated chloroform Acylation of alcohols or amines with amides. Carboxylic acids are best introduced as esters early in the synthesis. By hydrolysis Carboxylic acid is formed. Esterification by acid transesterification or esterification Occurs. Carboxylic acids are converted to amides upon activation and reaction with amines. Pheno Is best introduced in protected form early in the synthesis process to pyrrole. Removal of protecting groups Removal gives rise to phenol, which is subsequently dissolved in the presence of an alkylating agent and a base. To give ethers, or acylate with isocyanates to give Causes bamate. Phenol is reacted with arylbisme in the presence of copper (II) acetate. Can be converted to an aryl ether by reaction with tan. Aryl and heteroaryl groups are based on the application of coupling chemistry as described above. To the pyrrole pendant aryl and heteroaryl groups. The order and conditions of the reaction steps depend on the structure and the functional groups present. Protecting group required Greene, T .; W. ,other. ,Protective Group s in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. , 1991. Protecting groups are easily removable I.e., a method that does not cause cleavage or other destruction of the rest of the molecule, if necessary Can be removed. Such methods are chemically and enzymatically hydrolyzed, under mild conditions. Treatment with chemical reducing and oxidizing agents, treatment with fluoride ions, transition metal contact Includes treatment with media and nucleophiles, and catalytic hydrogenation. Examples of suitable hydroxyl protecting groups are: t-butylmethoxyphenylsilyl, t- Butoxydiphenylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, o-nitro Benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzylcarbonyl, benzyloxyca Rubonyl, t-butyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyl Oxycarbonyl and allyloxycarbonyl. Suitable carboxyl preservation Examples of protecting groups are benzhydryl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, 2-na Futylmethyl, allyl, 2-chloroallyl, benzyl, 2,2,2-trichloro Ethyl, trimethylsilyl, t-butyldimethyylsilyl, t-butyldiphenyl Lucyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, phenacyl, p-methoxybenzyl , Acetonyl, p-methoxyphenyl, 4-pyridylmethyl, and t-butyl It is. The following examples are illustrative, but not limiting, of the compounds of the present invention. Preparation Example 1 4-fluoro-2- (4-pyridyl) acetophenone (1) 3.1 mL (6.3 mmol) of lithium in 6 mL of anhydrous THF at -78 ° C under nitrogen. Umdiisopropylamide (Aldrich Chemical Co. Hepta) 0.5 g of 4-picoline (2.0 M in toluene, THF and ethylbenzene). 5.3 mmol) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 20 minutes and then in THF 0.9 g of 4-fluoro- (N-methyl-N-methoxy) -benzamide (5. 3 mmol). Anti The reaction mixture was warmed to 0 ° C. and quenched by the addition of 10 mL of brine. Mixed The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) and the combined organic phases were extracted with MgSO_FourUp And dried. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and an orange solid (4-Fluoro-2- (4-pyridyl) acetophenone) was obtained. H¹NMR ( CDCl_Three 300 MHz): 4.23 s (d, 2H), 7.1-7.18 m ( 4H), 8.02 (dd, 2H), 8.55 (dd, 2H). Preparation Example 2 4-fluoro-2- (2-pyridyl) acetophenone (2) At −78 ° C. under nitrogen, 5.2 mL (10.5 mmol) of solution in 6 mL of anhydrous THF was added. Titanium diisopropylamide (Aldrich Chemical Co. Hep.) 0.93 g of 2-picoline to a solution of tan, THF, 2.0 M in ethylbenzene) (10 mmol) was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 20 minutes and then in THF 1.71 g of 4-fluoro- (N-methyl-N-methoxy) -benzamide (5 . 3 mmol). The reaction mixture was warmed to 0 ° C., Was quenched with the addition of 10 mL. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). Out And the combined organic phases were MgSO_FourDried on. The mixture is filtered and the filtrate is Concentrated in vacuo to give a solid. H¹NMR (CDCl_Three 300 MHz): 4. 49 (s); 6.0 (s); 6.97 (m); 7.3-7.12 (m); 7.6 2 (m); 7.82 (m); 8.10 (dd); 8.28 (bd); 8.57 ( bd). The compound is H¹At keto / enol equilibrium as determined by NMR. F ABms: 216 (M⁺+1). Preparation Example 3-10 The following compounds are prepared in the manner described above: ^*By-products formed from alkylation of the 2-methyl group of 2,4-dimethylpyridine Purification by chromatography Preparation Example 11 (Method 1) Preparation of 2 mL of anhydrous DMSO in nitrogen at room temperature under nitrogen 4-Fluoro-2- from Example 1 Dissolution of 0.14 g (0.67 mmol) of (4-pyridyl) acetophenone (1) 0.67 m of a 1.0 M solution of sodium xamethyldisilazide in THF L was added. After 15 minutes, 0.14 g (0.67 mmol) of 4-fur in DMSO A solution of o-bromoacetophenone was added dropwise. 5 mL of reaction mixture after 30 minutes And extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). Combined organic extraction The material is washed with brine and MgSO_FourDried on. The mixture is filtered and the filtrate Was concentrated in vacuo to give an oil. H¹NMR (CDCl_Three 300 MHz): 3. 26 (dd, 1H); 4.12 (dd, 1H); 5.23 (dd, 1H); 04-7.13 (m, 4H); 7.27 (dd, 2H); 7.95-8.05 ( 8.51, (d, 2H). Preparation Example 12 (Method 2) 0.2 g (1.02 mM) of the product of Preparation 3 in 3 mL of dry DMF under nitrogen ) Was treated with 48.7 mg of a 60% sodium hydroxide dispersion in oil. Reaction mixture The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 2-bromo-4'- dissolved in 1 mL of DMF 298 mg (1.22 mM) of nitroacetophenone was added dropwise. Reaction mixture Was stirred for 2 hours at room temperature, then treated with water and a 10% citric acid solution. Acetic acid Ethyl is added, the layers are separated, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phase is extracted with Mg. SO_FourDried over, filtered and concentrated in vacuo. The residue is on silica gel Purified by flash chromatography, 25-50% EtOAc / hexane To give the desired product. Preparation Examples 13-37 Compounds of Preparation Examples 13-37 were prepared using starting materials from the above Preparation Examples Was done. Preparation Example 38 To 4.4 mL of dry pyridine under nitrogen was added pyridine-4-carboxaldehyde. 2.14 g (0.02 mol) were added, followed by 2.4 g of acetophenone ( 0.02 mol) and 1.46 g (0.02 mol) of diethylamine. Was. The solution is refluxed for 2.5 hours, cooled to room temperature and contains 10 mL of concentrated hydrochloric acid Poured into 100 mL of ice water. The resulting solution is stirred rapidly with 1N N The pH was adjusted to 5.0 by the addition of an aOH solution. The mixture was filtered and the residue was 15 Washed with mL water. The solid was dried in vacuo to give the product. H¹NMR (CDCl_Three 300 MHz): 7.42-7.56 (m, 3H); 7.59-7.65 (m, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.11 (dt, 2 H); 8.69 (bd, 2H). Preparation Example 39 1- (4-chlorophenyl) -4-phenyl-2- (4-pyridyl) -butane- 1,4-dione 0.019 g (0.03 g) of sodium cyanide in 2 ml of dry DMF at 30 ° C. 9 mMol) in 20 mL of 4-chlorobenzal in 1.5 mL of DMF. A solution of the aldehyde was added. A thick slurry formed. After 30 minutes, 1. A solution of the product of Preparation Example 38 in 5 mL was added dropwise. The mixture is stirred for 3 hours Was. The mixture was diluted with 30 ml of water and extracted with ethyl acetate (2 × 15 mL) Was. The organic phase was washed with brine (1 × 15 mL) and MgSO_FourDried on . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as an oil. Preparation Example 40 4-phenyl-2- (4-pyridyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl ) -Butane-1,4 dione 1-phenyl-3- (4-pyridyl) -ethene-1- in 3 mL of ethanol 0.15 g (0.71 mMol) of ON (Preparation Example 38), 4-trifluoro 0.14 g (7.8 mMol) of methylbenzaldehyde, triethylamine 0.035 g (0.35 mMol) and 3,4-dimethyl-5- (2-hydroxy A solution of 20 mg (0.07 mMol) of (ethyl) -thiazolium iodide is 8 Heated at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with 10 mL of water And washed with water and brine, MgSO_FourDried on. The mixture is filtered The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by MPLC on silica, 2.5 % MeOH / CH_TwoCl_TwoTo give the desired product. H¹NMR (CDCl_Three 300 MHz): 7.42-7.56 (m, 3H); 7 . 59-7.65 (m, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.11 (dt, 2H) ); 8.69 (bd, 2H). Preparation Examples 41-60 The following compounds were prepared by the above method: Preparation Example 61 N_Two54.6 g (0.59 m) diisopropyl in a 2 L three-necked flask equipped with a lower stirrer Ruethylamine and 150 mL of THF were added. Solution cooled to -20 ° C 268 ml (0.67 m) of 2.5 M butyl lithium over 20 minutes Processed in. The reaction mixture is added to 125 ml of 100 ml of THF for 30 minutes. g (0.56 mMol) of 4- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) pyridi Was added. The reaction mixture was stirred at −15 ° C. for 1 hour and then 100 mL 108 g (0.59 mMol) of 4-fluoro- (N-methyl) dissolved in THF -N-Methoxy) -benzamide was treated dropwise. Reaction solution up to 0 ° C Warm and stir for 1 hour, then warm to room temperature, 1 L of 20% NH_FourCl Quenched by addition of solution. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 × 500 mL) Was. The combined organic phases were washed with water (1 × 500 mL), 1 × 500 mL brine. And MgSO_FourDried on. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo, A dark oil was obtained. The product is purified by flash chromatography on silica gel And eluted with 10-20% EtOAc / hexane. Example 1 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-fluorophenyl-3- (4-pyri Jill) -pyrrole Method 1: 0.35 g (0.99 m) of the compound of Preparation Example 11 in 15 mL of glacial acetic acid mol), was added 0.35 g (4.7 mmol) ammonium acetate . The mixture is heated to 90-110 ° C. for 10 hours, while 1 g of ammonium acetate More were added. Heating was continued at 110 ° C. for 6 hours. The reaction mixture is Concentrated to 50% of the volume and 25 mL of water was added slowly. Individuals generate, This was filtered and dried in vacuo to yield the title compound. H¹NMR (CD Cl_Three 300 MHz): 6.61 (s, 1H); 6.98-7.05 (m, 4 H); 7.20 (dd, 2H); 7.33 (dd, 2H); 7.53 (dd, 2 H); 8.29 (d, 2H). FABms: 333 (M⁺+1).Method 2 : After the condensation of method 1, another post-treatment step was performed. The reaction mixture is 5 mL of water And extracted with ethyl acetate (3 × 4 mL). Organic extract is MgSO_Four Dried over, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. Residue is rotary chromatography Purification by luffy gave the desired product. Example 2-43 1,4-diketo from Preparation Examples 13-37 and 39-60 0.15-0.2 g of the solution is dissolved in 3 mL of acetic acid, and 1.0 g of acetic acid Monium is added. The mixture is heated at 110 ° C. for 1.5-10 hours. Method Work-up of 1 or 2 was then carried out and the compounds listed in Table 4 below (Examples 2-50 ) Is isolated. Example 44 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) -3 -(4-pyridyl) pyrrole Example 15 (55.5 mg (0.15 m) in 2 ml of acetic acid and 1.4 ml of water mol)), potassium persulfate (50.0 mg (0.18 mmol)) Added. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the solution was added with ammonium hydroxide solution Neutralized. The solid product is recovered by filtration and flash chromatography Purified, 5% MeOH / CH_TwoCl_TwoTo give the product. FABms: Total Calculated value: C_{twenty two}H₁₇N_Two376 vs. SOF; found: 377 (M⁺+1). Examples 45-49 The following compounds are prepared using the methods described above. Another post-processing is used, where The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is Partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic Phase is MgSO_FourDried, filtered and purified by flash chromatography And 5% MeOH / CH_TwoCl_TwoTo give the product. Example 50 2 ((4-methylsulfinylphenyl) -5-phenyl-3- (4-pyridyl ) Pyrrole The title compound was prepared as in Example 44 using the product of Example 16 as the starting material. Prepared. FABms: Calculated value: C_{twenty three}H₁₇N_Two366 vs. SO; found: 367 (M⁺+1). Example 51 2- (phenyl) -5- (4-carboxyphenyl) -3- (4-pyridyl) pi roll 25 mg (0.068 mm) in 500 μL methanol and 500 μL THF ol) 2-phenyl-3- (4-pyridyl) -5-[(4-ethoxycarbonyl L) phenyl] -1H-pyrrole (prepared according to Example 25) 10 equivalents of a 5N NaOH solution were added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. It was stirred. After the mixture was cooled to room temperature, volatiles were removed in vacuo. Residual Is placed in methanol and 2N H Acidified to pH 2 using Cl solution. Volatiles were removed in vacuo. Residual The material was dissolved in a 1: 1 mixture of THF / methanol and triturated. The resulting mixture Was centrifuged and filtered to remove sodium chloride. This process is sodium chloride This was repeated three times to ensure complete removal of the system. The solvent is evaporated in vacuum, TLC (10% MeOH / CH_TwoCl_TwoA) More uniform, desired as white glass The product was obtained. FABms: Calculated value: C_{twenty two}H₁₆N_TwoO_Two340 vs .; 341 (M⁺+1). Example 52 2- (phenyl) -5- (4-aminophenyl) -3- (4-pyridyl) pillow Le 55 mg (0.161 in 1.5 ml ethyl acetate and 1.5 ml ethanol) mmol) of 2-phenyl-3- (4-pyridyl) -5-[(4-nitro) Nil] -1H-pyrrole (prepared according to example 33) g oxidized white Gold (IV) was added. The mixture is 2 hours H_TwoIt was stirred under. Flask contents The material was centrifuged and the catalyst was washed three times with ethyl acetate. The solvent is evaporated in vacuum, TLC (5% MeOH / CH_TwoCl_TwoDesired) as homogeneous pale orange solid I got something. FABms: Calculated value: C_{twenty one}H₁₇N_ThreeVs. 312; found: 313 (M⁺+1). Example 53 2- (phenyl) -5- (3-aminophenyl) -3- (4-pyridyl) pillow Le The title compound was prepared above in Example 52 using the product of Example 27 as the starting material. It is prepared as follows. FABms: Calculated value: C_{twenty one}H₁₇N_ThreeFor 312; Value: 313 (M⁺+1). Example 54 2- (4-fluorophenyl) -5- (4- (2-pyridylmethylaminocarbo Nyl) -phenyl) -3- (4-pyridyl) -pyrrole 42 mg (0.124 mmol) 2-phenyl-3- (in 800 μL DMF 4-pyridyl) -5-[(4-carboxy) phenyl] -1H-pyrrole (implemented To a solution of (prepared according to Example 51) 1.5 equivalents of BOP reagent (benzotria Zol-1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafur Olophosphate), 1.2 equivalents of 2- (aminomethyl) pyridine, and 2.5 An equivalent amount of triethylamine was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Anti Response is 5% NaHCO_ThreeQuenched by addition of solution and ethyl acetate (EtOAc) Was. After phase separation, the aqueous phase was re-extracted with EtOAc. The combined organic phases are 5% Na HCO_ThreeWashed with solution, water, brine, Na_TwoS O_FourDried on. After filtration and concentration of the filtrate in vacuo, the crude product is flashed. Chromatography (1.0% -5.0% MeOH / CH_TwoCl_TwoGradient elution) To give the desired product as a cream solid which is uniform by TLC. FA Bms: Calculated value: C₂₈H_{twenty two}N_Four430 vs. O; found: 431 (M⁺+1). Example 55-63 This method couples the appropriate amine to the acid derived from Example 51. Or coupling an acid to the aniline produced in Example 52 or 53 To prepare the compounds in the table below. The compounds are shown in Table 6 below. You. Example 63 2- (4-hydroxyphenyl) -5- (phenyl) -3- (4-pyridyl) pi roll 13.2 mg of the product of Example 19 is 50% trifluoroacetic acid in methylene chloride In the mixture for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo to give the desired product. Obtained. FABms: Calculated value: C_{twenty one}H₁₆N_Two312 for O; found: 313 ( M⁺+1). Example 64 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5- (phenyl) -3- (4-pyridi Le) pyrrole 20 mg of the product of Example 21 is dissolved in 1 mL of acetic acid, Hydrogenated at atmospheric pressure overnight in the presence of a catalytic amount of 10% Pd / C. The reaction mixture is true Concentrated in air, the residue was purified by rotary chromatography on silica gel, MeOH / CH from 5 to 10%_TwoCl_TwoTo give the desired product. Was. FABms: Calculated value: C_{twenty one}H₁₆N_TwoO_TwoVs. 328; found: 329 (M⁺ +1). Example 65 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -3- (4-pyridyl) pyrrole 0.5 g (1.4 mmol) of the product of Example 44 was treated with 4 mL of methanol and Dissolved in a mixture of 16 mL of ethyl acetate. The solution is heated at reflux for 4 hours , 0.045 g sodium tungstate dihydrate and 0.63 mL (5.6 mmol) of a 30% hydrogen peroxide solution. 0.3 mL (2.8 m mol) of hydrogen peroxide was added. The mixture is refluxed overnight And then cooled to room temperature. A white solid is collected by filtration and washed with water. The desired product is obtained. H¹-NMR (CDCl_Three): 3.10 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7 . 09 (t, 2H); 7.22 (m, 2H); 7.42 (dd, 2H); 7.7 7.95 (d, 2H); 8.45 (d, 2H); 8.95 (b s, 1H). FABms: Calculated value: C_{twenty two}H₁₇N_TwoSO_Two392 for F; : 393 (M⁺+1). Example 66 2- (3-chlorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -3- ( 4-pyridyl) pyrrole The product of Example 47 was converted to the desired sulfone as described in Example 65. Was. A portion of the product was isolated by filtration as described in Example 65. The remainder of the product is sodium sulfite Washing of the reaction mixture with aqueous lithium solution, water and brine, and MgSO_FourOn Collected after drying. The crude product is CH_TwoCl_Two/ Crystallization from MeOH followed by crystallization Purified by recrystallization from isopropanol. H¹-NMR (CD_ThreeOD): 3.15 (s, 3H); 7.09 (d, 1H); 7 . 39 (m, 4H); 7.50 (s, 1H); 7.95 (s, 4H); 8.41 (D, 2H). FABms: Calculated value: C_{twenty two}H₁₇N_TwoSO_TwoC₁₁408; Measurement: 409 (M⁺+1). Example 67-123 Using the above method, the following compounds can be prepared as shown in Table 7. Example 124 0.41 g (2.0 mmol) of ethyl 2-benzoylacetate, of Preparation Example 61 0.5 g (1.44 mmol) of the product and 0.61 g (8 mmol) was heated in acetic acid under reflux until the benzoin was consumed . The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, MgSO_Four Dried on. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is silica Purification by chromatography on a gel provided the desired product. H¹-NMR ( CDCl_Three, 300 MHz): 0.92 (t, 3H): 4.01 (q, 2H); 6.94 (t, 2H); 7.12 (m, 4H); 7.41 (m, 4H); 7.6 1 (m, 2H); 8.10 (m, 1H); 9.20 (bs, 1H). FABms : C_{twenty four}H₁₉N_TwoO_TwoF = 386; found: 387 (M⁺= 1). Example 125 Benzyl 2-benzoylacetate (2.0 mmol) heated in acetic acid under reflux, 0.5 g (1.44 mmol) and 0.61 g (8 m) of the product of Preparation Example 61 mol) of ammonium acetate after purification as described in Example 124. This gives the title compound. Example 126 2- (4-Fluorophenyl)-from Example 125 in 5 mL of EtOH 3- (4-pyridyl) -5-phenyl-pyrrole Benzyl-4-carboxylate (1.0 mmol), 0.01 g of 10% Pd / C From the mixture, 40 psiH_Two2- (4-f) Fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -5-phenyl-pyrrole-4-cal Obtain boric acid. Example 127 2- (4-Fluorophenyl) -3- (4- from Example 126 in DMF Pyridyl) -5-phenyl-pyrrole-4-carboxylic acid (1.0 mmol), E A mixture of DC, Hunig's base and dimethylamine hydrochloride was stirred at room temperature overnight. It is. The reaction mixture was diluted with water, adjusted to pH 7.0, and extracted with ethyl acetate. It is. The organic extract is washed with brine and dried over MgSO_FourDried on top, filtered, Concentrate in vacuo. The residue is purified by chromatography. Example 128 Benzoylacetonitrile 0.5 g (3.4 mmol), the preparation of Preparation Example 61 1.17 g (3.4 mmol) of the product and 1.0 g of ammonium acetate (13. 6 mmol) is heated in acetic acid at reflux until the benzoin is consumed . The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, MgSO_Four Dried on. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is silicon Purified by chromatography on Kagel, 5% MeOH / CH_TwoCl_TwoEluted with To give the desired product. H¹-NMR (CDCl_Three, 300 MHz): 7.0 ( t, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.32-7.48 (m, 5H); 7.7 4 (bd, 2H); 8.42 (bs, 1H). FABms: C_{twenty two}H₁₄N_ThreeF = 3 39; Found: 340 (M⁺= 1). Example 129 The product of Example 5 was dissolved in methylene chloride and 1.05 equivalents of the salt at 0 ° C. under nitrogen. Treated with n-propylsulfinyl chloride. After 30 minutes, triethylamine is mixed. It is added to neutralize the compound. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, water and Washed with brine, MgSO_FourDried on. The mixture is filtered and the filtrate is true It is concentrated in the air. The residue is purified by chromatography on silica, Obtain the product. Example 130 The product of Example 129 is CH_TwoCl_Two1.05 equivalents of meta-chloroperhydrogen React with benzoic acid. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solution is EtOAc Dilute and wash with saturated sodium bicarbonate solution, followed by brine. solution Is MgSO_FourDry over, filter and concentrate in vacuo. The residue is silica gel Purification by chromatography on silica gel gives the desired product. Example 131 0.3 g (2 mmol) of POCl in 5 ml of DMF at room temperature under nitrogen_ThreeBut dripped It is. After 15 minutes, a solution of 0.37 g (0.86 mmol) of the product of Example 15 It is added dropwise. The solution was warmed at 60 ° C. until the starting material was consumed. Reaction mixing The thing was cooled to room temperature and poured into ice water (20 ml). The reaction mixture becomes saturated Basified by addition of sodium bicarbonate solution, then add 20 ml of chloroform Stirred in the presence. The chloroform phase was separated and the aqueous phase was chloroform (2 × 1 0ml) Was. The combined organic phases are washed with water and brine, dried over MgSO_FourDried on. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo; the residue is chromatographed on silica gel. Purify by chromatography to give the desired product. Example 132 The product of Example 131 is t-butyl alcohol and methyl-2-butene (6: (Ratio of 1). The solution was then 1.5 equivalents of monobasic sodium phosphate and Treated with an aqueous solution of sodium chlorate. The reaction mixture is left until the starting material is consumed. At room temperature. The pH is adjusted to 5.5 with dilute hydrochloric acid. The product is ethyl acetate And the combined organic phases were washed with water and brine and extracted with MgSO_FourDry on Is done. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo to give the desired product. Example 133 0.3 g (2 mmol) in 5 ml of N, N-dimethylbutyramide at room temperature under nitrogen ) POCl_ThreeIs added dropwise. After 15 minutes, 0.37 g of the product of Example 4 (0. 86 mmol) is added dropwise. The solution is kept at 60 ° C. until the starting material is consumed. Warmed up. The reaction mixture was cooled to room temperature and then poured into ice water (20 ml). It is. The mixture was basified by addition of saturated sodium carbonate solution, then 20 mL Is stirred in the presence of chloroform. The chloroform phase is separated and the aqueous phase is Extracted with loform (2 × 10 ml). Wash the combined organic phases with water and brine Purified, MgSO_FourDried on. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo It is. The residue is purified by chromatography on silica gel to give the desired product. obtain. Example 134-203 Using the methods described above, the compounds shown in Table 8 can be prepared. Biological assays The ability of the compounds of the present invention to inhibit cytokines is determined by the following in vitro assay. It can be shown by b.Lipopolysaccharide-mediated production of cytokines Human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were prepared according to the method of Chin and Kosuta, J . Immunol. 151, 5574-5585 (1993). Isolated from blood. Whole blood is 1.0 mL sodium-heparin (Upjoh) n, 1000 U / mL) collected by sterile venipuncture into a 60 mL syringe coated with , Hanks Balanced Salt Solution (Gibco) Diluted 1: 1. Erythrocytes are Ficoll-Hypaque lymphocyte separation medium By centrifugation in the body Separated from the PRMC. PBMC is Hanks Balanced Sal Washed three times with Solution, then 10% fresh autologous human serum, Penic RP containing phosphorus streptomycin (10 U / mL) and 0.05% DMSO 2 × 10 in MI (cell culture medium)⁶Resuspend at a final concentration of cells / mL. Re Polysaccharide (Salmonella type Re545; Sigma Chemicals) ) Is added to the cells at a final concentration of 100 ng / mL. Aliquots of cells (0. 1 mL) in a 96-well plate containing 0.1 mL of appropriately diluted test compound Quickly in each well of 5% CO 2 at 37 ° C. for 24 hours._TwoIncubation in To At the end of the incubation period, the cell culture supernatant was purified using a specific ELISA. IL-1β, TNF-α, IL-6 and PGE_TwoAssayed for production .IL-1 mediated cytokine production Human peripheral blood mononuclear cells were prepared according to the method of Chin and Kosuta, J. Am. Immuno l. 151, 5574-5585 (1993), isolated from fresh human blood Is done. Whole blood was 1.0 mL sodium-heparin (Upjohn, 1000 U) / ML) was collected by sterile venipuncture into a 60 mL syringe coated with Han. 1: 1 with ks Balanced Salt Solution (Gibco) Diluted in Erythrocytes are centrifuged in Ficoll-Hypaque lymphocyte separation medium Separated from PBMC by separation. PBMC is Hanks Balanced Washed 3 times with Salt Solution, then 10% fresh autologous human Serum, penicillin streptomycin (10 U / mL) and 0.05% DMS 2 × 10 for RPMI containing O⁶Resuspend to a final concentration of cells / mL. End Toxin-free recombinant human IL-1β was then added to a final concentration of 50 pMollar. available. Aliquots (0.1 mL) of the cells were added to 0.1 mL of the appropriately diluted compound. mL quickly into each well of a 96-well plate containing 5 mL CO 2_TwoMedium 37 ° C And incubated for 24 hours. At the end of the incubation period, the cell culture supernatant is TNF-α, IL-6 and PGE using specific ELISAs_TwoUp against synthesis I will be arrested.IL-1β, TNF-α, IL-6 from LPS or IL-1 stimulated PBMC and Determination of prostanoid production IL-1β ELISA Human IL-1β is cell culture supernatant in the following specific capture ELISA Alternatively, it can be detected in whole blood. 96-well plastic plate (Immulon4; Dynatech) is Dulbecco's phosphate buffered saline (-MgCl_Two, -CaCl_Two) Diluted 1 mg / mL protein A affinity chromatography Raffy purified mouse anti-human IL-1b monoclonal antibody (LAO Enter) price, purchased from Gaitherberg Maryland as ascites preparation ) At 4 ° C for 12 hours. Plate is PBS (phosphate buffered saline)- Washed with Tween (Kirkegaard and Perry) then 1 % BSA diluent and blocking solution (Kirkegaard and Perry) Block for 60 minutes at room temperature, then wash with PBS Tween. The IL-1β standard is E. coli. prepared from purified recombinant IL-1β produced from E. coli. It is. The highest concentration starts at 10 ng / mL, followed by 11 two-fold dilution series. On cells For detection of IL-1β from clear or plasma, 10-25 mL of the supernatant was 75-9 Added to each test well with 0 mL of PBS Tween. Sample at room temperature 2 Incubated for 6 hours, then wash the automated plate 6 times with PBS Tween It is washed in a vessel (Denly). Rabbit anti-human IL-1β polyclonal diluted 1: 500 in PBS-Tween Naral antiserum is added to the plate and incubated for 1 hour at room temperature, then Washed 6 times with PBS-Tween. Bound rabbit anti-IL-1β IgG Detection was goat anti-rabbit IgG diluted 1: 10,000 in PBS-Tween. -Horseradish peroxidase complex (Accurate Scientific This is achieved with the Fab 'fragment of c). Peroxidase activity is TMB per Using an oxidase substrate kit (Kirkegaard and Perry) , 96-well plate Mole set to measure absorbance at 450 nM Determined by quantitative quantification of color intensity with a circular Devices spectrophotometer. sample Is estimated using a standard curve of absorbance versus concentration. One-parameter logical calculation analysis Generally used for data fitting and concentration acquisition of unknown compounds.TNF-α ELISA Immulon4 (Dynatech) 96-well plastic plate Coated with a 0.5 mg / mL solution of mouse anti-human TNF-α monoclonal antibody . The second antibody was a rabbit anti-human TNF-α polycloner purchased from Genzyme. Of serum 1: 2500 dilution. All other operations are the same as described above for IL-1b. The same. Standards are PBS-Tween + 10% FBS (fetal bovine serum) or HS (Human serum). 11-fold dilution with 20 ng / mL TNF-α Begun.IL-6 ELISA The concentration of secreted human IL-6 is determined by Chin and Kosura, J. Mol. Immu nol. 151, 5574-5585 (1993). Determined by LISA. (Dynatech) ELISA plate is PBS 0 . Coated with mouse anti-human IL-6 monoclonal antibody diluted to 5 mg / ml It is. The second antibody, rabbit anti-human IL-6 polyclonal antiserum, was PBS-Tw Dilute 1: 5000 with eeen. All other manipulations described above for IL-1β Is the same as Standard prepared with PBS-Tween + 10% FBS or HS Is done. A two-fold dilution of 11 is started with 50 ng / ml IL-6.PGE ₂ generation Prostaglandin E_TwoUses a commercially available enzyme immunoassay for LPS or Is the cell culture supernatant from IL-1 stimulated PBMC Only detected. The assay was performed by Cayman Chemical (Cat. 14010) and performed exactly according to the manufacturer's instructions.Interleukin 8 (IL-8) The compounds of the present invention are assayed for IL-8 inhibitory activity as discussed below. . First human umbilical cord endothelial cells (HUVEC) (Cell Systems, Kirl and, Wa. ) Is 15% fetal bovine serum (FBS) and αFGF (acid fiber) 1% CS-HBGF consisting of blast growth factor) and heparin (cell culture additive) Maintained in the culture medium captured at The cells were then diluted 20-fold before Incubate (250 μl) in ratine coated 96 well plates. Prior to use The culture medium is replaced with fresh medium (200 μl). Buffer or test compound ( 25 μl, at the appropriate concentration) was then added in four replicates to each well, and the plate % CO_TwoIncubate for 6 hours at 37 ° C in a humidified incubator with atmosphere You. At the end of the incubation period, the supernatant is collected and the R & D Systems (M Inepores, MN) using an IL-8 ELISA kit Assay for IL-8 concentration. All data are standard Based on the quasi-curve, it is shown as the average value of multiple samples (ng / ml). Suitable place If IC₅₀Values are obtained by non-linear regression analysis. The following compounds have an IC of 100 μM or less₅₀Inhibits cytokines at concentrations Call

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６３１Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１６３７６３７６４３６４３Ｄ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/445 ６１５ 31/445 ６１５ 31/47 ６０３ 31/47 ６０３ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ１０７Ｚ (31)優先権主張番号９６０７２５３．３ (32)優先日 1996年４月４日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９６０８４７２．８ (32)優先日 1996年４月25日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マントロ，ナサン・ビイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ポンテイチエロ，ジエラルド・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リバートン，ナイジエル・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/00 631 A61K 31/00 631 637 637 643 643D 31/44 613 31/44 613 31/445 615 31/445 615 31 / 47 603 31/47 603 31/495 601 31/495 601 31/505 601 31/505 601 31/535 606 31/535 606 C07D 401/14 207 C07D 401/14 207 403/04 207 403/04 207 405 / 14 207 405/14 207 409/14 207 409/14 207 413/14 207 413/14 207 471/04 107 471/04 107K 107Z (31) Priority claim number 9607253.3 (32) Priority date April 1996 4th (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 9608472.8 (32) Priority date April 25, 1996 (33) Excellent Claiming country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM , AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR , TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Mantro, Nathan Bye United States of America -Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Pontei Chiero, Gierrado S. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Sernitsk , Harold Gee, United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Riverton, Nigeria Jeie United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126

Claims

[Claims] 1. Formula I [Where, Represents a 10-membered aryl or heteroaryl group; a and b are integers 0, 1 such that the sum of a plus b is 1, 2, 3 or 4; Represents 2 or 3; 0 to 4 of the heteroatoms are N and 0 to 1 of the heteroatoms are O Or S), wherein the heteroaryl group is Unsubstituted or 0-3 R^aAnd each R^aIs independently halo , CN, NO_Two, R^{twenty one}, OR^{twenty three}, SR^{twenty three}, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, NR^Two ⁰ SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR^{twenty three}, CONR²⁰R^{twenty three}, SO_Two NR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰ CO_TwoR^{twenty one}, OCONR²⁰R^{twenty three}, OCONR²⁰SO_TwoR²⁰, C (O) OCH_TwoOC (O) R²⁰, C (NR²⁰) NR²⁰R^{twenty three}And CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}From the group consisting of Represents a selected group; R¹Is H, aryl, C_1-15Alkyl, C_3-15Alkenyl, C_3-15Alkini Selected from the group consisting of alkyl and aryl, Kenyl, alkynyl and heterocyclyl are optionally aryl, heteroaryl Le, heterocyclyl, OR²⁰, SR²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one} , SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, N R²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, N (R²⁰) C (NR^Two ⁰ ) NHR²⁰, CO_TwoR²⁰, CONR²⁰R^{twenty three}, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰SO_Two R^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, OCONR²⁰R^{twenty three}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, O CONR²⁰R^{twenty three} And C (O) OCH_TwoOC (O) R²⁰1 to 3 groups selected from the group consisting of Has been substituted; R^TwoIs H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, halo, NO_Two, Heterocyclyl, CN, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoN (R²⁰)_Two , SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, COR²⁰, CO_TwoR²⁰, CONR²⁰R^{twenty three}, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}And SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}A group consisting of And the alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl are selected from Halo, heterocyclyl, CN, aryl, heteroaryl, R²⁰, OR²⁰ , SR²⁰, NR²⁰R^{twenty three}, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_Two NR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one} , NR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR²⁰, CON R²⁰R^{twenty three}, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, O CONR²⁰SO_TwoR^{twenty one}And OCONR²⁰R^{twenty three}1-3 selected from the group consisting of Substituted with a group of R²⁰Is H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkinyl, Hete Cyclocyclyl, aryl and hetero Represents a group selected from the group consisting of aryl, said alkyl, alkenyl, Quinyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally halo, a Substituted with 1 to 3 groups selected from reel and heteroaryl; R^{twenty one}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Represents a group selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Alkyl, alkenyl and alkynyl such as are optionally oxo and / or O, S, S (O), SO_TwoAnd NR²⁰By one or two heteroatoms selected from The alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heptane Loaryl is optionally 1 to 3 halo, heterocyclyl, aryl, hete. Lower aryl, CN, OR²⁰, O ((CH_Two)_nO)_mR²⁰, NR²⁰((CH_Two)_nO )_mR²⁰[Where n represents an integer of 2 to 4, m represents an integer of 1 to 3], S R²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty two}, SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR^Two ⁰ COR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty two}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR^{twenty two}C (NR^{twenty two}) NHR^{twenty two}, CO_TwoR²⁰, CON (R²⁰ )_Two, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, N R²⁰SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}OC (O) R²⁰ , C (O) OCH_TwoOC (O) R²⁰And OCON (R²⁰)_TwoHas been replaced by; R^{twenty two}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Lucenyl and alkynyl optionally have 1 to 3 halo, aryl or heteroaryl. Substituted with a thiol group; R^{twenty three}Is R^{twenty one}Or H; R^{twenty four}Is COR^{twenty two}, CO_TwoR^{twenty two}, CON (R²⁰)_Two, SO_TwoR^{twenty two}And R^{twenty three}Choose from Selected; And two R²⁰When the group is present, R²⁰And R^{twenty one}Is present or R²⁰ And R^{twenty three}Is present, the two R²⁰Group, R²⁰And R^{twenty one}Or R²⁰And R^{twenty three}What is 5-10 atoms in combination with the atoms to which they are attached and all intervening atoms Of which at least one atom is a heteroatom selected from O, S or N A) may represent heterocyclyl, wherein said heterocyclyl is any Preferably, it contains 1 to 3 additional N atoms and 0 to 1 additional O or S atoms. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Ar¹And Ar^TwoAre independent, a) phenyl, b) pyridyl, c) pyrimidinyl, d) thiophenyl, e) furanyl, f) imidazolyl, g) thiazolyl, h) isothiazolyl, i) oxazolyl, j) isoxazolyl, and k) Naphthyl The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 3. HAr is a) pyridyl, b) quinolyl, c) prinyl, d) imidazolyl, e) imidazopyridyl, f) pyrimidinyl, and g) Pyridazinyl The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 4. R¹2. The compound according to claim 1, wherein is a hydrogen. 5. R¹Is a substituted or unsubstituted C_1-152. The compound according to claim 1, which is alkyl. Compound. 6. R^TwoBut, a) H, b) C_1-6Alkyl, c) halo, d) CN, e) C (O) C_1-6Alkyl, f) C (O) C_1-6Alkylphenyl, g) CO_TwoH, h) CO_TwoC_1-6Alkyl, i) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, j) CONH_Two, k) CONHC_1-6Alkyl, l) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, m) SO_TwoNH_Two, n) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, and o) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two The compound according to claim 1, which represents a group selected from the group consisting of: 7. Ar¹And Ar^TwoAre independent, a) phenyl, b) pyridyl, c) pyrimidinyl, d) thiophenyl, e) furanyl, f) imidazolyl, g) thiazolyl, h) isothiazolyl, i) oxazolyl, j) isoxazolyl, and k) Naphthyl Selected from One, two or three R^aIs present and Ar¹And Ar^TwoBind to, and each R^aIs independently halo, R^{twenty one}, OR^{twenty three}, NR²⁰R^{twenty three}, CO_TwoR^{twenty three}, CONR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoR^{twenty one}And S (O) R^{twenty one}Selected from the group consisting of²⁰, R^{twenty one}And R^{twenty three}Is the best As originally defined, HAr is a) pyridyl, b) quinolyl, c) prinyl, d) imidazolyl, e) imidazopyridyl, f) pyrimidinyl, and g) Pyridazinyl Selected from R¹But, a) H, or b) substituted or unsubstituted alkyl And R^TwoBut, a) H, b) alkyl, c) halo, d) CN, e) C (O) C_1-6Alkyl, f) C (O) C_1-6Alkylphenyl, g) CO_TwoH, h) CO_TwoC_1-6Alkyl, i) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, j) CONH_Two, k) CONHC_1-6Alkyl, l) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, m) SO_TwoNH_Two, n) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, and o) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 8. (R^a)_a-Ar¹But, a) phenyl, b) 4-fluorophenyl, c) 4-chlorophenyl, d) 3-fluorophenyl, e) 3-chlorophenyl, f) Thiophen-2-yl g) Thiophen-3-yl h) 4-fluorothiophen-2-yl i) 4-Fluorothiophen-3-yl j) 5-Fluorothiophen-2-yl k) 5-fluorothiophen-3-yl l) 4-chlorothiophen-2-yl m) 4-chlorothiophen-3-yl n) 5-chlorothiophen-2-yl o) 5-chlorothiophen-3-yl p) 3-methylphenyl, q) 3,4-dichlorophenyl, r) 3-hydroxyphenyl, s) 4-hydroxyphenyl, t) 3,4-dihydroxyphenyl, u) 3-methyl-2-thiophenyl, v) 5-methyl-2-thiophenyl, w) 4-carboxymethylphenyl, x) 3-cyanophenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 2-pyridyl, aa) 2-furoil, bb) 3-foil, cc) 4-methylsulfinylphenyl, dd) 4-trifluoromethylphenyl, ee) 3-trifluoromethylphenyl, ff) 4-methylphenyl, gg) 4-t-butoxyphenyl, hh) 3,4-dibenzyloxyphenyl, ii) 3-quinolinyl, JJ) 3-pyridyl, kk) 4-pyridyl, 11) 2,4-difluorophenyl, mm) 3,4-difluorophenyl, nn) 4-methylsulfinylphenyl, oo) 4-methylsulfonylphenyl, pp) 2-methoxyphenyl, qq) 3-methoxyphenyl, rr) 4-nitrophenyl, ss) 4-aminomethylphenyl, and tt) 2-chlorophenyl Selected from the group consisting of (R^a)_b-Ar^TwoBut, a) 4- (methylthio) -phenyl, b) 4- (ethylthio) -phenyl, c) 3- (methylthio) -phenyl, d) 2- (methylthio) -phenyl, e) 3- (ethylthio) -phenyl, f) 4-methylsulfonylphenyl g) 4-ethylsulfonylphenyl h) 3-methylsulfonylphenyl i) 2-methylsulfonylphenyl j) 4-methylsulfinylphenyl k) 4-ethylsulfonylphenyl l) 3-methylsulfinylphenyl m) 4- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, n) 3- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, o) 4-methoxyphenyl, p) 4-hydroxyphenyl, q) 3-methoxyphenyl, r) 2-benzyloxyphenyl, s) 4-methylthiophen-2-yl, t) 4-methylthiophen-3-yl, u) 4-acetylaminophenyl, v) 2-pyrimidinyl, w) phenyl, x) 4-aminomethylphenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 4-fluorophenyl, aa) 4-chlorophenyl, bb) 4-bromophenyl, cc) 4-carboxyethylphenyl, dd) 2-fluorophenyl, ee) 3-nitrophenyl, ff) 4-nitrophenyl, gg) 3-fluorophenyl, hh) 4-carboxyphenyl, ii) 4-aminophenyl, JJ) 3-aminophenyl, kk) 4- (O (CH_Two)_ThreeNMe_Two) -Phenyl, 11) 4- (O (CH_Two)_Two-Piperidin-1-yl) -phenyl, mm) 2-methoxyphenyl, nn) 3-chlorophenyl, oo) 4-((4-N-COCH_Three) Piperazin-1-yl) -phenyl; pp) 4-trifluoromethylphenyl, qq) 4-bromothiophen-2-yl, rr) 5-methylthiophen-2-yl, ss) 2-benzoxazolyl, tt) 2-benzofuranyl, uu) 2,5-dimethoxyphenyl, and vv) 4-morpholinylphenyl Selected from the group consisting of However, (R^a)_a-Ar¹Are a), f), g), z), aa), bb), jj) Or kk) represents Ar^Two− (R^a)_bRepresents v), w), ss) or tt) Without expressing (R^a)_0-3-HAr is a) 4-pyridyl, b) 4- (2-methylpyridyl), c) 4- (2-aminopyridyl), d) 4- (2-methoxypyridyl), e) 4-quinolinyl, f) 4-pyrimidinyl, g) 9-purinyl, h) 7- (imidazo [4,5-b] pyridinyl), i) 4- (3-methylpyridyl), j) 2-pyridyl, k) 3,5-dimethyl-4-pyridyl, l) 3-quinolinyl, m) 3-pyridazinyl, n) 4- (2-aminobenzyl) pyridyl, and o) 4- (2-amino) pyrimidinyl Selected from the group consisting of R¹Is H, and R^TwoBut, a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) CN, f) C (O) C_1-6Alkyl, g) C (O) C_1-6Alkylphenyl, h) CO_TwoH, i) CO_TwoC_1-6Alkyl, j) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, k) CONH_Two, l) CONHC_1-6Alkyl, m) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, n) SO_TwoNH_Two, o) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, p) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two, q) CHO, and r) S (O)_1-2C_1-6Alkyl The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 9. (R^a)_a-Ar¹But, a) phenyl, b) 4-fluorophenyl, c) 4-chlorophenyl, d) 3-fluorophenyl, e) 3-chlorophenyl, f) Thiophen-2-yl g) Thiophen-3-yl h) 4-fluorothiophen-2-yl i) 4-Fluorothiophen-3-yl j) 5-Fluorothiophen-2-yl k) 5-fluorothiophen-3-yl l) 4-chlorothiophen-2-yl m) 4-chlorothiophen-3-yl n) 5-chlorothiophen-2-yl o) 5-chlorothiophen-3-yl p) 3-methylphenyl, q) 3,4-dichlorophenyl, r) 3-hydroxyphenyl, s) 4-hydroxyphenyl, t) 3,4-dihydroxyphenyl, u) 3-methyl-2-thiophenyl, v) 5-methyl-2-thiophenyl, w) 4-carboxymethylphenyl, x) 3-cyanophenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 2-pyridyl, aa) 2-furoil, bb) 3-foil, cc) 4-methylsulfinylphenyl, dd) 4-trifluoromethylphenyl, ee) 3-trifluoromethylphenyl, ff) 4-methylphenyl, gg) 4-t-butoxyphenyl, hh) 3,4-dibenzyloxyphenyl, ii) 3-quinolinyl, JJ) 3-pyridyl, kk) 4-pyridyl, 11) 2,4-difluorophenyl, mm) 3,4-difluorophenyl, nn) 4-methylsulfinylphenyl, oo) 4-methylsulfonylphenyl, pp) 2-methoxyphenyl, qq) 3-methoxyphenyl, rr) 4-nitrophenyl, ss) 4-aminomethylphenyl, tt) 2-chlorophenyl uu) 4-thiomethyl-phenyl, vv) 2-benzyloxy-phenyl, ww) 4-bromophenyl, xx) 4-methoxyphenyl, yy) 4-dimethylaminophenyl, zz) 4-((4-N-COCH_Three) -Piperazin-4-yl) phenyl and And aaa) 4- (morpholinyl) phenyl Selected from the group consisting of (R^a)_b-Ar^TwoBut, a) 4- (methylthio) -phenyl, b) 4- (ethylthio) -phenyl, c) 3- (methylthio) -phenyl, d) 2- (methylthio) -phenyl, e) 3- (ethylthio) -phenyl, f) 4-methylsulfonylphenyl g) 4-ethylsulfonylphenyl h) 3-methylsulfonylphenyl i) 2-methylsulfonylphenyl j) 4-methylsulfinylphenyl k) 4-ethylsulfonylphenyl l) 3-methylsulfinylphenyl m) 4- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, n) 3- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, o) 4-methoxyphenyl, p) 4-hydroxyphenyl, q) 3-methoxyphenyl, r) 2-benzyloxyphenyl, s) 4-methylthiophen-2-yl, t) 4-methylthiophen-3-yl, u) 4-acetylaminophenyl, v) 2-pyrimidinyl, w) phenyl, x) 4-aminomethylphenyl, y) 4-cyanophenyl, z) 4-fluorophenyl, aa) 4-chlorophenyl, bb) 4-bromophenyl, cc) 4-carboxyethylphenyl, dd) 2-fluorophenyl, ee) 3-nitrophenyl, ff) 4-nitrophenyl, gg) 3-fluorophenyl, hh) 4-carboxyphenyl, ii) 4-aminophenyl, JJ) 3-aminophenyl, kk) 4- (O (CH_Two)_ThreeNMe_Two) -Phenyl, 11) 4- (O (CH_Two)_Two-Piperidin-1-yl) -phenyl, mm) 2-methoxyphenyl, nn) 3-chlorophenyl, oo) 4-((4-N-COCH_Three) Piperazin-1-yl) -phenyl; pp) 4-trifluoromethylphenyl, qq) 4-bromothiophen-2-yl, rr) 5-methylthiophen-2-yl, ss) 2-benzoxazolyl, tt) 2-benzofuranyl, uu) 2,5-dimethoxyphenyl, vv) 4-morpholinylphenyl ww) 2-nitrophenyl, xx) 4- (CONHCH_Two-2-pyridyl) -phenyl, yy) 4-dimethylaminophenyl, zz) 2-chlorophenyl, aaa) 4-fluoro-3-chlorophenyl, aab) 4- (CONHCH_Two-Phenyl) -phenyl, aac) 4- (NHCO (CH_Two)_ThreeNMe_Two) -Phenyl, aad) 4- (CONHCH_Two-4-pyridyl) -phenyl, aae) 4- (CONH (CH_Two)_Two-(1-piperidinyl))-phenyl, aaf) 4- (CONH (CH_Two)_Two-2- (N-methylimidazolyl))-f Henil, aag) 4- (CONH (CH_Two)_Two-(2-pyridyl))-phenyl, aah) 4- (CONHCH_Two-(3-pyridyl))-phenyl, aai) 3- (NHCO (CH_Two)_ThreeNMe_Two) -Phenyl, and aaj) 4- (NHCO (CH_Two)_Two-(1-piperidinyl))-phenyl Selected from the group consisting of However, (R^a)_a-Ar¹Are a), f), g), z), aa), bb), jj) Or kk) represents Ar^Two− (R^a)_bRepresents v), w), ss) or tt) Without expressing (R^a)_0-3-HAr is a) 4-pyridyl, b) 4- (2-methylpyridyl), c) 4- (2-aminopyridyl), d) 4- (2-methoxypyridyl), e) 4-quinolinyl, f) 4-pyrimidinyl, g) 9-purinyl, h) 7- (imidazo [4,5-b] pyridinyl), i) 4- (3-methylpyridyl), j) 2-pyridyl, k) 3,5-dimethyl-4-pyridyl, l) 3-quinolinyl, m) 3-pyridazinyl, n) 4- (2-aminobenzyl) pyridyl, o) 4- (2-amino) pyrimidinyl p) 2-quinolinyl, r) 2-pyrimidinyl s) 2-pyrazinyl, and t) 2- (imidazo- (4,5-b) -pyridinyl Selected from the group consisting of R¹Is a substituted or unsubstituted C_1-15Alkyl, and R^TwoBut, a) H, b) F, c) Cl, d) Br, e) CN, f) C (O) C_1-6Alkyl, g) C (O) C_1-6Alkylphenyl, h) CO_TwoH, i) CO_TwoC_1-6Alkyl, j) CO_TwoC_1-6Alkylphenyl, k) CONH_Two, l) CONHC_1-6Alkyl, m) C (O) N (C_1-6Alkyl)_Two, n) SO_TwoNH_Two, o) SO_TwoNHC_1-6Alkyl, p) SO_TwoN (C_1-6Alkyl)_Two r) CHO, and s) S (O)_1-2C_1-6Alkyl The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 10. Formula I [Where, Or a heteroaryl group; a and b are integers 0, 1 such that the sum of a plus b is 1, 2, 3 or 4; Represents 2 or 3; 0 to 3 of the heteroatoms are N and 0 to 1 of the heteroatoms is O or S), wherein the heteroaryl group contains Not substituted or 1 ~ 3 R^aSubstituted with a group; Each R^aIs independently halo, CN, NO_Two, R^{twenty one}, OR^{twenty three}, SR^{twenty three}, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰R^{twenty three}, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CONR²⁰ R^{twenty three}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰C (NR²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR^{twenty three}, CONR²⁰ R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CONR²⁰R^{twenty three}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, OCONR²⁰R^{twenty three}, OCONR²⁰SO_TwoR²⁰, C (O) OCH_TwoOC (O) R²⁰And C (NR²⁰) NR²⁰R^{twenty three}Selected from the group consisting of Represents a group; R¹Is H, aryl, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkini Selected from the group consisting of alkyl and aryl, Kenyl, alkynyl and heterocyclyl are optionally aryl, heteroaryl Le, heterocyclyl, OR²⁰, SR²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty one}, SO_TwoR^{twenty one} , SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty one}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, NR²⁰CON (R²⁰)_Two, N (R²⁰) C (N R²⁰) NHR²⁰, CO_TwoR²⁰, CON (R²⁰)_Two, CONR²⁰SO_Two R^{twenty one}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty one}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty one}, OCON (R²⁰)_Two, OCON R²⁰SO_TwoR^{twenty one}And OCONR²⁰R^{twenty three}1-3 members selected from the group consisting of Has been replaced, R^TwoIs H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, halo, NO_TwoAnd the alkyl, alkenyl selected from the group consisting of , Alkynyl and heterocyclyl are optionally halo, heterocyclyl, CN , Aryl, heteroaryl, R²⁰, OR²⁰, SR²⁰, N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty two}, SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR²⁰COR^{twenty two}, SO_TwoNR₂₀CO N (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty two}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰CON (R²⁰)_Two, N R^{twenty two}C (NR^{twenty two}) NHR^{twenty two}, CO_TwoR²⁰, CON (R²⁰)_Two, CONR²⁰SO_TwoR^Two ^Two , NR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, OCONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}And OC ONR²⁰R^{twenty three}Substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of: R²⁰Is H, C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkinyl, Hete Represents a group selected from the group consisting of cyclocyclyl, aryl and heteroaryl Wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally halo, aryl and Substituted with 1 to 3 groups selected from teloaryl; R^{twenty one}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Represents a group selected from the group consisting of krill, aryl and heteroaryl, Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heteroaryl are optionally 1-3 halo, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, CN, OR²⁰ , O ((CH_Two)_nO)_mR²⁰, NR²⁰((CH_Two)_nO)_mR²⁰[Where n is 2 Represents an integer of 1 to 4, and m represents an integer of 1 to 3], heterocyclyl, SR²⁰ , N (R²⁰)_Two, S (O) R^{twenty two}, SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoN (R²⁰)_Two, SO_TwoNR²⁰C OR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CON (R²⁰)_Two, NR²⁰COR^{twenty two}, NR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, N R²⁰CON (R²⁰)_Two, NR^{twenty two}C (NR^{twenty two}) NHR^{twenty two}, CO_TwoR²⁰, CON (R²⁰ )_Two, CONR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, NR²⁰SO_TwoR^{twenty two}, SO_TwoNR²⁰CO_TwoR^{twenty two}, OCO NR²⁰SO_TwoR^{twenty two}OC (O) R²⁰, C (O) OCH_TwoOC (O) R²⁰And OCON (R²⁰)_TwoHas been replaced by; R^{twenty two}Is C_1-15Alkyl, C_2-15Alkenyl, C_2-15Alkynyl, hetero rhinoceros Kuryl, aryl and heteroaryl Wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl are optionally selected from the group consisting of Substituted with 1 to 3 halo, aryl or heteroaryl groups; R^{twenty three}Is R^{twenty one}Or H; R^{twenty four}Is COR^{twenty two}, CO_TwoR^{twenty two}, CON (R²⁰)_Two, SO_TwoR^{twenty two}And R^{twenty three}Choose from Selected; And two R²⁰When the group is present, R²⁰And R^{twenty one}Is present or R²⁰ And R^{twenty three}Is present, the two R²⁰Group, R²⁰And R^{twenty one}Or the R²⁰And R^{twenty three}Is In combination with the atoms to which they are attached and all intervening atoms, Atoms, at least one of which is a heteroatom selected from O, S or N Which is a heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is Optionally contains 1-3 additional N atoms and 0-1 additional O or S atoms . ] The compound represented by 11. Ar¹And Ar^TwoIndependently and optionally, a) phenyl, b) pyridyl, c) pyrimidinyl, d) thiophenyl, e) furanyl, f) imidazolyl, g) thiazolyl, h) isothiazolyl, i) oxazolyl, j) isoxazolyl, and k) Naphthyl Selected from HAr is a) pyridyl, b) quinolyl, c) prinyl, d) imidazolyl, e) imidazopyridyl, and f) pyrimidinyl Arbitrarily selected from the group consisting of R¹Is a) H, or b) Substituted alkyl And R^TwoBut a) H, b) alkyl, and c) halo 11. The compound according to claim 10, wherein the compound is selected from the group consisting of: 12. (R^a)_a-Ar¹But, a) phenyl, b) 4-fluorophenyl, c) 4-chlorophenyl, d) 3-fluorophenyl, e) 3-chlorophenyl, f) Thiophen-2-yl g) Thiophen-3-yl h) 4-fluorothiophen-2-yl i) 4-Fluorothiophen-3-yl j) 5-Fluorothiophen-2-yl k) 5-fluorothiophen-3-yl l) 4-chlorothiophen-2-yl m) 4-chlorothiophen-3-yl n) 5-chlorothiophen-2-yl o) 5-chlorothiophen-3-yl p) 3-methylphenyl, q) 3,4-dichlorophenyl, and r) 3-hydroxyphenyl, Selected from the group consisting of Ar^Two− (R^a)_bBut, a) 4- (methylthio) -phenyl, b) 4- (ethylthio) -phenyl, c) 3- (methylthio) -phenyl, d) 2- (methylthio) -phenyl, e) 3- (ethylthio) -phenyl, f) 4-methylsulfonylphenyl g) 4-ethylsulfonylphenyl h) 3-methylsulfonylphenyl i) 2-methylsulfonylphenyl j) 4-methylsulfinylphenyl k) 4-ethylsulfonylphenyl l) 3-methylsulfinylphenyl m) 4- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, n) 3- (N-methyl-N-benzyl) aminomethylphenyl, o) 4-methoxyphenyl, p) 4-hydroxyphenyl, q) 3-methoxyphenyl, r) 2-benzyloxyphenyl, s) 4-methylthiophen-2-yl, t) 4-methylthiophen-3-yl, u) 4-acetylaminophenyl, and v) 2-pyrimidinyl, Selected from the group consisting of HAr is a) 4-pyridyl, b) 4- (2-methylpyridyl), c) 4- (2-aminopyridyl), d) 4- (2-methoxypyridyl), e) 4-quinolinyl, f) 4-pyrimidinyl, g) 9-purinyl, h) 7- (imidazo [4,5-b] pyridinyl), and i) 4- (3-methylpyridyl), Selected from the group consisting of R¹Is H, and R^TwoBut, a) H, b) F, c) Cl, and d) Br, 11. The compound according to claim 10, wherein the compound is selected from the group consisting of: 13. A compound according to claim 1 selected from Table 4: 14． A compound according to claim 1 selected from Table 5: 15. A compound according to claim 1 selected from Table 6: 16. 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl ) -3- (4-Pyridyl) pyrrole; 2- (3-chlorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -3- ( 4-pyridyl) pyrrole; 2,5-bis- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -pyrrole ; 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) -3 -(4-pyridyl) -pyrrole; 2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (phenyl) -3- (4-pyri Jill) -pyrrole; 2- (4-phenyl) -5- (4-carboxyphenyl) -3- (4-pyridyl ) -Pyrrole; 2- (4-phenyl) -5- (4-aminophenyl) -3- (4-pyridyl)- Pyrrole; 2- (4-phenyl) -5- (3-aminophenyl) -3- (4-pyridyl)- Pyrrole; 2- (4-phenyl) -5- (4-CONHCH_Two-2-pyridyl) -phenyl -3- (4-pyridyl) -pyrrole; 2- (4-hydroxyphenyl) -5- (phenyl) -3- (4-pyridyl)- Pyrrole; or 2- (3,4- (OH)_Two-Phenyl) -5- (phenyl) -3- (4-pyridi Le)-pyrrole The compound according to claim 1, which is: 17． A compound according to claim 1 selected from Table 7: 18. The compound according to claim 1, which is represented by the following structural formula: 19. A compound according to claim 1 selected from Table 8: 20. Compounds according to claim 1 included within the scope of Table 9: 21. Method of treating a cytokine mediated disease in a mammal in need thereof Wherein the compound according to claim 1 is administered in an effective amount for inhibiting a cytokine. A method comprising administering to a mammal. 22. 22. The method according to claim 21, wherein the cytokine to be inhibited is IL-1. Law. 23. The claim wherein the cytokine to be inhibited is IL-6. 23. The method according to claim 21, 24. 22. The method according to claim 21, wherein the cytokine to be inhibited is TNF. . 25. 22. The method according to claim 21, wherein the cytokine to be inhibited is IL-8. Law. 26. Cytokine-mediated diseases such as septic shock, endotoxin shock, 22. The method according to claim 21, wherein the disease is gram-negative sepsis or toxic shock syndrome. the method of. 27. Cytokine-mediated diseases include bone resorption, graft-versus-host disease, and atheroma Pulse sclerosis, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, gout, psoriasis, or topical 22. The method according to claim 21, wherein the method is an inflammatory disease state. 28. Cytokine-mediated disease in adult respiratory distress syndrome, asthma or chronic pneumonia disease 22. The method according to claim 21. 29. Cytokine-mediated disease is heart or kidney reperfusion injury, thrombosis or glomerular kidney 22. The method of claim 21, wherein the method is a flame. 30. If the cytokine-mediated disease is Crohn's disease, ulcerative colitis or inflammatory bowel disease 22. The method according to claim 21. 31. Claim 2 wherein the cytokine-mediated disease is cachexia The method of claim 1. 32. 22. The method according to claim 21, wherein the cytokine-mediated disease is a viral infection. Method. 33. Requires treatment of inflammation mediated by overproduction of prostaglandins A method of treating such inflammation in a human, comprising administering the compound of claim 1. A method comprising administering to said human an effective amount of inhibiting Itokine. 34. A compound according to claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising: 35. A combination of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition made.