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JPH11506659A - Biocompatible hydroxyapatite formulations and uses thereof - Google Patents

Biocompatible hydroxyapatite formulations and uses thereof

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Publication number
JPH11506659A
JPH11506659A JP9501179A JP50117997A JPH11506659A JP H11506659 A JPH11506659 A JP H11506659A JP 9501179 A JP9501179 A JP 9501179A JP 50117997 A JP50117997 A JP 50117997A JP H11506659 A JPH11506659 A JP H11506659A
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JP
Japan
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biocompatible
liquid phase
formulation
calcium phosphate
combination
Prior art date
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Pending
Application number
JP9501179A
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Japanese (ja)
Inventor
コンスタンティーノ，ピーター・ディー
フリードマン，クレイグ・ディー
セン，アラップ
Original Assignee
オステオジェニックス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

(57)【要約】 生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が提供される。この製剤は液相、多数の生体反応物質または他の物質のいずれかである生体活性または生物適合添加剤および燐酸カルシウム塩類の基礎組合せの混合物から沈殿される。前記液相および添加剤は組合されて増量液相を生成し、次にこの増量液相は基礎塩類組合せと混合される。添加剤は植物または動物に前記製剤を投与している際に所望の効果を達成するように選択される。前記添加剤は周囲の生理学的環境に放出され、ヒドロキシアパタイト成分が際吸収される。   (57) [Summary] A biocompatible hydroxyapatite formulation is provided. The formulation is precipitated from a mixture of a liquid phase, a basic combination of a bioactive or biocompatible additive, either a number of bioreactive substances or other substances, and calcium phosphate salts. The liquid phase and additives are combined to produce a bulk liquid phase, which is then mixed with the base salt combination. Additives are selected to achieve the desired effect when administering the formulation to a plant or animal. The additives are released into the surrounding physiological environment and the hydroxyapatite component is absorbed.

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的互換ヒドロキシアパタイト製剤及びその使用 発明の背景 本発明は、主に、スパーリング的に溶解可能な（sparlingly soluble）、即ち 生体内の成分をあまり消費せずに溶解可能なカルシウムリン酸塩の組み合わせ及 びその用途に関する。より詳細には、カルシウムリン酸塩は、液体と組み合わさ れて、ヒドロキシアパタイトのペーストあるいはスラリーを形成する。このヒド ロキシアパタイトは、医学的、歯科的その他多くの用途に用いられる。種々の生 物学的的に許容される、即ち生物適合（biocompatibile）、即ち生物学的適合性 を有する添加剤を、用途に合わせて上記のスラリーやペーストに添加することが 可能である。 従来の技術 ヒドロキシアパタイトは、カルシウムリン酸塩ミネラルであり、主に、人体の 骨や歯の構成成分となっている。ヒドロキシアパタイトは、それぞれリン酸塩に 対するカルシウムの比率、結晶構造、物理特性等が異なる種々のカルシウムリン 酸塩ミネラルのわずか一種に過ぎない。アパタイトは、非常に広範囲の化合物に 対して用いられる一般的な用語であり、一般式M2+ 10（ZO4 3-）6Y- 2で表される。 ただし、この一般式において、Mは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金 属であり、ZO4は酸ラジカル、Zはリン酸、ヒ素、バナジウム、硫黄、ケイ素のい ずれか、あるいは、そのすべてまたは一部が炭酸塩(CO3-)で置換されてもよい。 Yはアニオン、通常はハロゲン化物、ヒドロキシ基、あるいは炭酸塩である。 スパーリング的に可溶なカルシウムリン酸塩の組み合わせ、特に、テトラカル シウムリン酸塩とその他のスパーリング的に可溶なカルシウムリン酸塩との組み 合わせは、両者が固体、水溶液系又は非水溶液系相での平衡状態又は双方の塩が 過剰の準平衡状態のいずれにおいても、ヒドロキシアパタイト、即ち、Ca5(PO4)3 OHの沈殿が可能である。双方のカルシウムリン酸塩が、同じ飽和溶液の平衡状 態に近く、加えてヒドロキシアパタイトに対して過飽和状態にあるならば、この 組成物からのヒドロキシアパタイトの沈殿が続く。沈殿したヒドロキシアパタイ トは、"in vivo"即ち生体内の状態でも、あるいは"ex vivo"即ち生体外の状態 でも、形成可能であり、種々の機械的および生物学的特性を有する。例えば、こ のような特性として、高度、柔軟性、多孔性、溶解性、生物学的吸収,生物学的 分解、組織接着性、及び柔軟な組織や硬い組織による置換等が挙げられる。 ヒドロキシアパタイト及びその変成物等は、骨、歯、及びある種の無脊椎動物 の骨に天然に得られる。ヒドロキシアパタイトの結晶は、骨や歯のマトリクス内 に、セルや組織マトリクス材、例えば架橋コラーゲン等の繊維質プロテイン、及 びミネラル結合プロテイン、例えばglaプロテイン、象牙質、エナメル質と共に 埋め込まれる。 脊椎動物及び自然の歯を有する動物は、すべて、骨や歯のマトリクスのミネラ ル化が可能である。このミネラル化は、適切な生理学的なpH、温度及びイオン条 件下で、ヒドロキシアパタイト結晶の沈殿を通じて行われる。その結果得られる 組織は、高度に細胞化したものではなく、ある種のユニークな特性、例えば大き な機械的強度、フレキシビリティ、生理学的活性、連続的自己改造（self-remod eling）等が見られる。 その独特の特性から、ヒドロキシアパタイトは、非常に生物学的互換性を有す る物質である。骨の内部にあるこのようなヒドロキシアパタイトの独特の特性か ら、ヒドロキシアパタイト、セラミクス及びその他の硬いカルシウムリン酸塩ヒ ドロキシアパタイト、例えばα−及びβ−リン酸トリカルシウム（tricalcium phosphates）等をインプラント（implant）即ち移植用材料とし用いる研究がな されている。これらの材料は、形成及び再建手術において、骨の欠損部の修復に 広く用いられており、また、骨に歯を固着するためにも用いられている（例えば 、歯や歯周病の治療や形成外科等に用いられる）。多くの物理的及び化学的な変 更を加えることで、(i)機械的強度を高くして、ヒドロキシアパタイトのみ又は ヒドロキシアパタイト化合物のインプラントを、負荷のかかる部位における骨の 欠損 部のインプランとに用いるようにする、(ii)多孔率を変えることで、インプラン ト内への骨の侵入成長即ちイングロウスを促進することで、新しく成長した骨組 織にインプラントが効果的に取り込まれるようにする、(iii)粒状とすることで 、外科的な欠損部分へのパッキングを可能とする、等の試みがなされている。 上記用途に加えて、骨の構造の形成に用いられる種々の細胞を形成及び成長さ せると信じれられる生物学的な要因も、「誘導的」特性を有するヒドロキシアパ タイト化合物インプラントの形成に用いられている。 ヒドロキシアパタイトは、その他の用途も知られており、例えば骨の修復や、 歯の再ミネラル化にも用いられている。このような用途は、ブラウン(Brown)等 に付与された米国特許第３３，２２１号や第３３，１６１号等に開示されている 。その例として、歯の損傷部（lesion）や空洞部の修復が挙げられる。歯の表面 に初期損傷や空洞の成長が生じた場合、従来の治療においては、空洞部の充填が 行われていた。この治療処理は、病巣の拡大を抑制することは可能であるが、歯 を元の状態に戻すわけではない。しかし、歯に生じた初期損傷部を再ミネラル化 する技術が研究されている。再ミネラル化の目的は、ヒドロキシアパタイトをカ リエス空洞に堆積させ、この空洞部の歯のエナメル質構造内にヒドロキシアパタ イトが取り込ませることである。このようにして、再ミネラル化を行うことで、 歯の損傷の拡大が防がれるとともに、歯の修復もなされる。一般に、再ミネラル 化に用いられる過飽和溶液やスラリーは、リン酸カルシウムの単一フォームから 調製される。しかし、種々の理由から、これらの溶液やスラリーは、満足できる ものではない。例えば、これらの過飽和溶液内において再ミネラル化に使用可能 であるカルシウムイオンやリン酸イオンは、比較的少なく、したがって必要とな る流体の体積が大きくなるとともに、繰り返し再ミネラル化を行う必要がある。 単一のリン酸カルシウム、β−Ca3（PO4）2をパルプキャッピング即ち歯髄覆 罩に用いることは、ドリスケル(Driskell)等による「顎顔面用のセラミック及び セラミック化合物デバイスの改良[Development of Ceramic and Ceramic C omposite Devices for Maxillofacial Application:J.Biomed.Mat.Res.6:34 5-361(1972)]」において示唆されている。また、Ca4(PO4)2Oを歯髄覆罩剤として 使用可能であるということは、IADRアブストラクトNo.１２０[IADR Abstract. NO.120,J.Dent.Res.54:74(1975)]における発明者らによって示唆されている。こ れらの単一のリン酸カルシウムセメントは、しかしながら、硬くかつ高密度にセ ッティングすることはできず、また、上述した単一のリン酸カルシウム再ミネラ ル化剤と同様の難点がある。例えば、pH値をある程度一定に保つことができない うえ、十分な再ミネラル化容量が得られない。 骨組織の置換用のカルシウム系のインプラントもまた、何年も前から存在する 。これらのインプラントの殆どは、予め製造及び焼結されたヒドロキシアパタイ トを粒状もしくはブロック形態で用いている。これらの前処理においては、骨の 欠陥とのなじみ難さの他にも、いくつかの難点が存在し、特にブロックの場合、 粒同士の構造一体性に難点がある（粒同士が互いに結合しない）。又、失われた 骨組織の形状に適合した形状を有するインプラントを形成することは困難である 。 ヒドロキシアパタイトの種々の形態や、その製造方法、その他の高分子性物質 との適合性、生物学的骨組織構造成分、例えばコラーゲンとの混合、ある種の診 断薬剤あるいは治療薬との組み合わせの使用、及び生物学的活性タンパク質又は ポリペプチドとの混合等の技術が、技術文献や特許文献に種々記載されている。 このような文献をすべて挙げるとばく大になるので、本発明に関連する例を以下 に挙げる。米国特許第４，７９５，４６７号、第４，８６５，６０２号、第４， ９９２，２２６号、５，１２３，９２５号、及び５，２４６，４５７号等には、 骨の修復のためのミネラル-コラーゲン混合物の調製技術が、その滅菌方法も含 めて開示され、この技術では、ミネラル成分は、好適には粒径サイズが約１００ −２０００μｍであるヒドロキシアパタイトまたはリン酸トリカルシウムとから 選択される。また、コラーゲンは、成形性をよくするために添加されるか、ある いは、セラミック粒子内の多孔性の間隙をコーティングするために用いられる。 米国特許第５，２０４，３８２号及び国際特許出願ＷＯ９３／１６６５７号には 、注射可能な組成物であって、粒径５０−２５０μｍの微粒子セラミック材及び コラーゲン又はその他の生物学的に互換性を有する有機ポリマーが開示されてい る。これらの組み合わせは、セラミック粒子を残して生物学的に互換性を有する 成分をとばすことで、硬質組織あるいは軟質組織の修復及び増強(augumentatoin )を行うために用いられている。 この特許文献は、骨の再生に使用される生物学的ファクターをヒドロキシアパ タイト［ホームズ等による「プラスチック及び再生外科（Plastic and Recons tructive Surgery Volume 63,page 626，1979）」に開示される珊瑚状ヒド ロキシアパタイトを含む］あるいはリン酸トリカルシウム粒と混合する技術、及 びこのような製剤の骨の修復への使用が開示されている。これらの開示内容は、 いずれも、ヒドロキシアパタイトの前成物質（オクタカルシウムリン酸塩又はβ −トリカルシウムリン酸塩）に関するものであり、実質的に均一な一つの形態の リン酸カルシウム塩を用いるか、このリン酸カルシウム塩から製造されるものと なっている。このリン酸カルシウム塩には、その原料及び製造方法により起因す る混入物あるいは不純物が含まれる。 ブラウン（Brown）及びチョウ（Chow）による米国特許第３３，２２１号や第 ３３，１６１号等には、リン酸カルシウム塩、例えば無水テトラカルシウムリン 酸塩に可溶なスラリー、パウダー、及びペーストが開示されており、これらは、 室温条件下における広範囲の液相条件でヒドロキシアパタイトを沈殿可能である 。米国特許第４，８８０，６１０号、第５，０４７，０３１号、第５，０５３， ２１２号、第５，１２９，９０５号、第５，１７８，８４５号及び国際出願番号 ＷＯ９２／０２５４３号 、ＥＰ０，３４７０２８Ａ２号、コンスタンツ（Cons tantz）等によるＥＰ０，４１６，７６１Ａ１号には、ある種の生体内原位置、 即ちイン-シツの状態でのカルシウムリン酸塩ミネラル方法、リン酸塩の供給源 が実質的に無水形のリン酸である、カルシウムとリン酸塩との親密混合物、及び それにより得られる化合物、及びその骨の修復への使用が記載されている。 コンスタンツ等は、また、このような材質を、骨の補綴のコーティングへの使 用が開示されている。また、米国特許第５，１６４，１８７号、第５，１８８， ６７０号、及び国際特許出願ＥＰ０，３８３，５６８号Ａ２号をも参照されたい 。米国特許第５，０３４，０５９号、５，２３１，１６９号、及び国際特許出願 ＷＯ９３／１２７３６号には、コラーゲンを組み合わせるか、あるいはミネラル 化することにより、物理的に骨に類似する特性を得る技術が開示されている。Ｊ Ｐ１，１１１，７６２号には、リン酸テトラカルシウムを含有するパウダーある いはパウダー混合物、及び溶液を混練して、水と接触することでヒドロキシアパ タ イトを生成する、硬化組成物を得る技術が開示されている。 ＥＰ４３６，４９９号は、カルシウムリン酸塩タイプパウダーを、高度にアク ティブなパウダーとして、また、カルシウムリン酸塩タイプの硬化剤の成分とし て製造する技術を開示している。これらの材質は、高度に流動性を有して成形性 を有する、マイルドな条件下において硬化する材質である。 コクボ（Kokubo）等に付与された米国特許第５，０６８，１２２号には、骨状 のバイオアクティブなヒドロキシアパタイトのフィルムを、熱処理及びある範囲 のCa2+イオン及びHPO4 2-イオンを含有する溶液からヒドロキシアパタイトを沈殿 させることによる、所望基質表面に形成する方法が開示されている。リウ（Liu ）等は、リン酸テトラカルシウムを単独あるいはα-トリカルシウムリン酸塩を ベースとして用いて、比較的高い表面ｐＨを有するリン酸カルシウムセメントを 製造する方法を開示しており、その生物学的互換性から、整形科、歯科、及び顎 顔面の治療に有用であると考えられる。この点は、米国特許第５，１４９，３６ ８号に記載されている。予め調製されたヒドロキシアパタイトとは異なり、カル シウムリン酸塩セメントは、種々のカルシウムリン酸塩前駆物質を有し、沈殿さ れるヒドロキシアパタイトに対して、バイオアクティブな基質、例えばプロテイ ンを取り込むことで、骨等の組織の能動再生を誘導するインプラントの製造が可 能となっている。コラーゲン等の組織マトリクスプロテインを取り込むことで、 骨や軟質組織を含む組織の成長に望ましいマトリクスであるインプラントが提供 されている。しかし、これらの参照文献は、バイオアクティブあるいは生物学的 適合性を有するプロテインの取り込みや、組織修復用途に用いられるインプラン トとしてのヒドロキシアパタイトの特性の向上手段としての、関連する基質にの み関するものである。 多くの特許、特許出願及び公報においては、組織挙動（tissue behavior）に 影響を与える方法、装置及びその使用を開示しており、これには、電界及び電磁 場を用いた治療が含まれる。体外に電極を配置する手法に加えて、電極として働 く侵入性インプラントも、選択された組織サイト及びその周辺に電界や電磁場を 直接あるいはパルス状に発生させるために用いられている。上記文献には、骨折 の治癒または増強、筋肉繊維の緩和、柔軟組織の再生等が報告されている。最も 古い関連特許は、米国特許第３，０５５，３７２号である。この特許には、特定 の用途における使用に優れた幾つかの特定の設計が開示されており、例えば、ヒ ドロキシアパタイトインプラントのポア内への骨の内部成長の促進に用いられる 装置が開示されている。例えば、シミズ等による形成リサーチジャーナル６号の ２４８〜２５８ページを参照されたい。しかし、これらの文献は、いずれも、ヒ ーリングを起こすための電気シミュレーションの効果や機械的効果を調整及び／ 又は向上するための製剤や装置に関しては開示がない。 現時点での、ヒドロキシアパタイトを用いた技術や製品には、その他、実用上 の制限だけでなく、コンセプト的に、即ち構想的にも制限がある。主な構想的な 制限は、上述した組織置換にヒドロキシアパタイトを用いるフォーカス、即ち病 巣から生じる。通常、インプラントは、組織のボイドを充填して構造的に支持体 となるか、あるいは、修復又は再生時において新しく形成される組織に組み込ま れるように用いられる。その結果、ヒドロキシアパタイトの生物学的互換特性の 利用や、これを利用した製剤の開発は殆ど研究されていない。従って、生物学的 特性の利用やこれを利用した製剤を開発することで、ヒドロキシアパタイトをあ る種の合成ポリマーと同様にして吸収または分解し、主に、生理学的活性マテリ アルを所定のサイトにローカライズするための生物学的互換マトリクスとして機 能させるか、あるいはこのようなマテリアルの生物学的環境内に、コントロール した状態で存在させることで有用性を増す、というようなことは行われていない 。本発明にかかる新規な製剤を得るうえでの実際場の制限は、幾つかの大きな技 術的制限から発生している。 第１に、現在のヒドロキシアパタイト技術は、苛酷な製造方法により制限され ている。殆どのヒドロキシアパタイトインプラントは、極端な物理的あるいは化 学的条件において製造されており、その結果、硬いインプラントは、大きく、ラ ンダムなポアやギャップを有して、大きい熔融されたマクロ結晶より構成され、 これは、自然の骨や骨格構造内に自然に形成されるマテリアルとは異なるもので ある。 第２に、通常のヒドロキシアパタイト製剤は、組織コンパチビリティや再吸収 性が制限されているという特徴を有する。例えば、結晶構造の硬度や特性によっ て、柔軟な組織の修復には使用できない場合がある。これらの難点は、製剤の物 理的特性のみならず、生体側で、許容時間範囲内でマテリアルを完全に再吸収す ることができないという点にも起因する。第３に、公知の製剤は、コフォーミュ レーション・キャパシティが制限されている、即ち、複数の製剤をまとめて一つ の製剤とするのには大きな制限がある。細胞成長を促進する生物学的に活性なフ ァクターや、細胞成長の良好なサポートとなりうる生物学的互換性を有する基質 は、従来のヒドロキシアパタイトインプラントの表面には、スプレー法、フリー ズドライ法、又はソーキングによってしか適用することができない。なぜなら、 インプラントの製造に用いられる条件においては、生物学的活性が損なわれてし まうからである。第４に、周知の製剤における乖離特性が、望ましくない場合が ある。ヒドロキシアパタイトインプラント表面のコーティングに用いられる生物 学的互換または生物活性を有するマテリアルは、生理学的環境において速やかに 洗い流されるおそれがあり、その結果、基質の局部的濃度が急上昇する一方で、 これらの基質の殆どにおいて要求される長期作用にはマテリアルが全くもしくは 殆ど残らない状態となる。その他にも、現在のヒドロキシアパタイト技術におい ては種々の難点がある。 発明の概要 ヒドロキシアパタイトの生物学的互換性及び室温条件下でヒドロキシアパタイ ト結晶の沈殿が可能であるという特性によって、生物学的活性を有する基質を含 有可能な、新規なバイオマテリアルが製造されてきている。これらのバイオマテ リアルは、その他の高分子［例えば、ダクロン（dacron）、ナイロン、ビニル、 テフロン、アクリル酸等］やエレメンタル（例えばカーボン、チタン等）、合金 （例えばスティール）と共製剤化(coformulation)することや、またはこれらの コーティングを行うことが可能である。機械的及び生物学的特性に基づいて選択 される新規なバイオマテリアルは、カバーリングや組織の充填における構造的支 持に有用であり、また、その他の機械的デバイスの安定化にも有用である。また 、組織構造の修復、再生、増強の促進あるいはサポート、あるいは、予防接種あ るいは遺伝子療法における遺伝物質や抗原マテリアルのデリバーや離脱、また、 抗 生物質や化学療法剤やホルモン基質等の薬学的活性剤の局部的、長期的、または 調整的デリバリーによる治療効果を容易に向上するためにも用いられる。さらに は、圧電場の供給による電磁的刺激のデリバー、直接増幅あるいはパルス的刺激 を行うことによる治療あるいは機械的動作の調整等にも有用である。これらは、 生物適合なヒドロキシアパタイト製剤の用途の単なる一例に過ぎない。 使用する際のコンシステンシーや所望のサイトに応じて、本発明に係る製剤や 方法は、種々の治療用途において、(注射、移植、関節鏡検査、パッキング等の) 投与手段に応じて修正可能である。上述したように、ヒドロキシアパタイトの分 子組成によって、生物適合性が非常に高くなる。成体の脊椎動物の体重は、その 相当の量がリン酸カルシウムからなる。骨はアクティブに再生可能な組織である ことから、リン酸カルシウムが連続的に相当ターンオーバー即ち代謝している。 高カルシウム血症による異常な状態を除いては、生体のほとんどの器官は、生理 学的リン酸カルシウム代謝に耐えることができ、また、主に腎臓によるリン酸カ ルシウムの排出システムによって、分解されたリン酸カルシウムの処理が可能で ある。インプラント（または“in-situ”状態即ち生体内でのインプラント形成 が可能なリン酸カルシウム組成物）の製造においてリン酸カルシウムのバイオコ ンパチビリティの付与は、医薬用途において適用範囲が極めて広い。このインプ ラントは、アンビエントな状態あるいは生理学的状態条件下でヒドロキシアパタ イトの沈殿により形成され、種々のレートで体内に吸収される。 このような生物適合なマテリアルによる製剤(formulation)は、ポリメチルメ タクリレート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びこれらの基質の共重合体等の、 天然には存在しない合成ポリマーに対して好適である。これらのポリマーは、広 いコンシステンシーの範囲で得られるが、これらのマテリアルの高分子化や解重 合においては、ｐＨや温度に許容できないまでの変化が生じることが多いので、 有毒な有機溶媒の使用が必要になったり、動物や人体に望ましからざる炎症等を 引き起こすおそれがある。 ヒドロキシアパタイト結晶は、特有の圧電特性を有し、細胞の代謝活性や成長 の調整に効果がある。従って、ヒドロキシアパタイト結晶よりなるインプラント を用いることで、電気的あるいは電磁的刺激による組織の治療やコントロールさ れた機械的運動の生成が大きく向上する。このようなインプラントは、その他の 、細胞マニプレーションに用いられる生物適合または生物活性を有する基質を用 いることで、更にその性能が向上する。 従って、本発明の目的は、選択された部位に、種々の生物活性あるいは生物適 合な基質をコントロールされた状態で提供し、また、このような基質を局所的に あるいは所望の期間にわたって全身に徐々にデリバーすることにある。このよう なデリバーは、このような基質のその他の手段による投与に比較して、臨床上優 れている。 また、本発明の他の目的は、生物適合な添加剤よりなる可変性のデリバーマト リクスを得ることである。このデリバーマトリクスは、動物や人体への吸収や生 物学的分解速度の変動に応じて修正可能であり、かつ、そのコンシステンシー即 ち粘度や密度を広範囲に変えることができ（例えば、スラリー、ペースト、硬い 粒状、ブロック、パウダー等）、更に、温度やｐＨをあまり変化させることなく 硬化及び溶解可能である。 更に、本発明は、適切な再吸収特性、細胞成長サポート能、及び圧電コンダク タンス容量が適切に組み合わされたインプラントまたはインプラント可能な組成 物の製剤を提供し、電気または電磁的刺激の向上に用いられる。 上記及びその他の目的を達成するために、本発明は、ある種のスパーリング的 に溶解可能なカルシウムリン酸塩の組み合わせを提供し、この組み合わせは、生 物学的及び／又はアンビエントな条件下でヒドロキシアパタイトの沈殿が可能で ある。また、生物適合または生物活性を有するマテリアルが、この沈殿プロセス の間に取り込まれ、この取り込まれたマテリアルは、製剤を使用するサイトに長 期間にわたって維持されるか、あるいは周囲の生物学的環境に徐々に解離してい く。本発明に係る製剤に用いられる塩の組み合わせの組成は、得られるヒドロキ シアパタイト沈殿物の物理特性（有孔率、張力及び曲げ強度、コンシステンシー 等）及び吸収／生物分解特性によって、上記製剤は、取り込まれた生物適合また は生物活性を有するマテリアルの機能の向上が可能となる。 本発明の一実施形態において、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤は、生理 学的条件下（ｐＨ、温度、イオン強度等）でのヒドロキシアパタイトの沈殿が可 能であり、かつ、（ｉ）添加された生物適合又は生物活性を有する基質の活性の 保存や、（ｉｉ）沈殿された組成全体に、相当均質に基質を含浸させること、が 可能である。この実施形態の一実施例は、それぞれ異なる細胞や組織の形成や成 長をサポートする生物学的にコンパチブルなマテリアルと、このような細胞や組 織の形成を引き起こすかあるいは誘導する生物学的に活性な基質と、を有する製 剤に関する。 他の実施例では、生物学的に活性を有する基質を有する製剤をも予期あるい企 図している。ここでの製剤に含まれる基質は、病んだあるいは望ましくない細胞 や組織を殺し、あるいは、治療において有益な活性を有するある種の活性細胞や 組織を活性化するものである。生物適合なヒドロキシアパタイト製剤は、その他 の技術により用いられるプロダクツやストラクチャーに用いることで、新たな組 み合わせの治療デバイスを得ることも可能である。 他の形態によれば、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤の調製方法も提供さ れる。リン酸カルシウム塩のベースコンビネーション即ちベース混合物が提供さ れる。液相でも調製される。また、生物適合な添加物も提供される。これらのコ ンポーネント即ち成分は、その後に組み合わされて混合物が形成される。その後 、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤がこの混合物から沈殿される。この混合 物を得るには、上記の成分のうちの任意の二つを適切な方法で組み合わせ、その 後に次の第三の成分を加える。または、上記３つの成分を同時に混合してもよい 。この実施形態の種々の実施例によれば、生物適合な添加物は、成長因子、接着 剤、免疫元、ワクチン、遺伝子、組み替え細胞（recombinant cells）、抗生物 質、薬剤、ホルモン、ファイバー、ゲル、空間占有パーティクル、電気刺激向上 剤等のどの成分を用いてもよく、特別な制限はない。この方法により得られた製 剤は、薬学的に許容されるキャリアを含んでもよい。 他の形態によれば、患者の処置方法も提供される。この実施例では、生物適合 なヒドロキシアパタイト製剤は上述の方法により製造される。その後、製造が患 者に投与される。 本発明の他の目的、利点は、以下の実施形態の説明及び図面により、当業者に 容易に理解されるよう開示される。 図面の簡単な説明 図１は、Ca(OH)2、H3PO4、H2Oの三成分系での２５℃におけるCa4(PO4)2O、CaH PO4・2H2O、CaHPO4、Ca8H2(PO4)6・5H2O、β-Ca3(PO4)2、及びCa5(PO4)3OHの溶解 等温線である。 好適実施形態の説明 本発明は、概してリン酸カルシウム塩の選択的混合物に関し、このリン酸カル シウム塩は、パウダー、スラリー、又はペーストとして形成され、種々の機械的 特性、多孔率、圧電特性、生物学的吸収特性を有する。これらのマテリアルは、 従来の薬剤で用いられている種々の化学剤に対して、また、糖タンパク質、高分 子炭化水素、脂質、糖脂質、糖質製剤（含水炭素）、タンパク質及び核酸に対し て、新規なデリバリービークル即ちデリバリー溶剤として働く。加えて、これら のマテリアルは、組織ヒーリング即ち組織治療における電気または電磁刺激の効 果を増大させる。 得られる新規な組成物は、広範囲の治療用途において有用であり、例えば、免 疫またはワクチン法、遺伝子治療等に有用である。また、細胞の選択的除去また は変化または基質生理的環境からの基質の除去、生物学的構造マテリアル（例え ば骨、筋肉、肌、鍵、靭帯等）の修復や再生媒介される治療的理学療法、歯と骨 との固着、補綴デバイスの固定、ブレスト組織即ち胸の組織等の柔軟な組織の増 強等にも有用である。その他の本発明の使用や、種々の組成において予測される ある種の特定の用途は、以下に記述する。 生物適合なヒドロキシアパタイト製剤の主成分は、スパーリング的に溶解可能 なリン酸カルシウム塩を含む。好ましくは、二つの塩が組み合わされ、そのひと つは、好適にはリン酸テトラカルシウムである。その他の塩は、CaHPO4・2H2O、C aHPO4、Ca8H2(PO4)6・5H2O、β-Ca3(PO4)2、α−Ca3(PO4)2、及びCa3(PO4)2の変 性体、例えば、プロトンもしくは約１０wt％以下のマグネシウムにより変性され たリン酸トリカルシウムである。 リン酸テトラカルシウムと混合される第二のスパーリング的に溶解可能なリン 酸カルシウム塩の選択する際の原理は、ブラウンとチョウとによる記述されてい る。例えば、米国特許第３３，２２１号及び第３３，１６１号、ブラウンとチョ ウによる「デンタルリサーチジャーナル」［W.E.Brown and L.C.Chow，“J.of Dental Research",vol.63,p.672(1983)］、「セメントリサーチの進歩」［W. E.Brown and L.C.Chow,“Cements Research Progress-1986, American Ce ramic Society,"p.352(1986)］、及びフカセ、イーンズ、タカギ、チョウ、ブ ラウンによる「デンタルリサーチジャーナル」[Y.Fukase,E.D.Eans,S.Takagi,L. C.Chow and W.E.Brown,“J.of Dental Researce"vol.69,p.1852(1990)]等に 記載されている。これらの内容は、参照として本願に包含される。 基本的に、各カルシウムリン酸塩は、特徴的な溶解挙動を示し、これは、一定 温度における溶液のｐＨに対する、飽和点におけるカルシウムイオンの総濃度の プロットによって示される。同様に、本発明においては、ｐＨに対するリン酸イ オンの総濃度のプロットを用いることもできる。なぜなら、リン酸イオンの濃度 とカルシウムイオンの濃度は互いにリンクしているからである。得られる曲線は 、等温曲線として示される。 種々のリン酸カルシウム塩における等温線を同じ軸にプロットすると、各リン 酸カルシウム塩の相対的な特性を知ることができる。具体的には、あるリン酸カ ルシウムの等温線が、与えられたｐＨにおいて他のリン酸カルシウム塩の等温線 よりも上にきている場合、そのリン酸カルシウム塩は、他に比較して準安定的で ある。二つのリン酸カルシウム塩の等温線の交点は、特異点(singulara point) として知られている。二つのリン酸カルシウムに対して飽和している溶液は、ど ちらのリン酸カルシウムも、特異点においては飽和溶液内で平衡状態になってい る。このことは、どちらのリン酸カルシウムも沈殿しないが、その等温線が上記 の特異点より下にある第三のリン酸カルシウムは、沈殿が生じることを意味する 。本発明の一つの形態は、ヒドロキシアパタイトに対して過飽和状態にある特異 点溶液を形成するリン酸カルシウム塩類の組み合わせに関連している。 図１は、Ca(OH)2、H3PO4、H2Oの三成分系における２５℃での６つのリン酸カ ルシウム塩の溶解等温曲線を示す。図１のｙ軸は、カルシウムイオンの総濃度（ モル／１リットル）を示し、ｘ軸はｐＨの値を示す。ここで、CaHPO4・2H2O、 CaHPO4、β-Ca3(PO4)2、及びCa5(PO4)3OHの等温曲線は、それぞれ、 グレゴリー等による「Ca(OH)2−H3PO4−H2O系の5°,15°,25°及び37.5℃にお けるCaHPO4・2H2Oの溶解度」[Gregory et al.，“Solubility of CaHPO4・2H2 O in the System Ca(OH)2-H3PO4-H2O at 5°,15°,25° and 37.5℃.， J.Res． Nat． Bur． Stand． 74A: 461-475(1970)]、 マクドウェル等による「カルシウム水素リン酸塩イオンの溶解度」[McDowell et al., “Solubility Study of Calcium Hydrogen Phosphate Ion Pari Formation",Inorg.Chem． 10:1638-1643(1971)]、 グレゴリー等による「Ca(OH)2−H3PO4-H2O系の5°、15°、25°及び37℃にお けるβ-Ca3(PO4)2溶解度」[Gregory et al.，“Solubility of β-Ca3(PO4)2 in the System Ca(OH)2-H3PO4-H2O at 5°,15°,25° and 37℃.， J.Res． Nat． Bur． Stand． 78A: 667-674(1974)]、及び、 マクドウェル等による「Ca(OH)2−H3PO4−H2O系の5°、15°、25°及び37.5℃ におけるCa5（PO4）3OHの溶解度」[McDowell et al., “Solubility of Ca5 (PO4)3OH in the System Ca(OH)2−H3PO4-H2O at 5°，15°，25° and 37.5℃.， J.Res. Nat. Bur. Stand. 81A: 273-281(1977)]、の各文献 による。 Ca8H2（PO4)6・5H2Oの等温線は、モレノ等により開示された「水溶液中におけ るリン酸二カルシウムジヒドライドの溶解度及びリン酸オクタカルシウムの溶解 度」["Stability of Dicalcium Phosphate Dihydrate in Aqueous Solut ions and Solubility of Octacalcium Phosphate," Soil Sci. Soc. A m. Proc. 21:99-102(1996)]に開示された溶解度プロダクトによる。Ca4(PO4)2 Oの等温曲線は、例えば米国特許第３３，２２１号及び３３，１６１号に開示さ れる、ブラウンとチョウにより算出された溶解度プロダクトの概算値による。 本発明の好適実施形態では、他の塩に対するリン酸テトラカルシウムの比や、 相対粒径サイズは、所望の機械的特性の基準、吸収性、分解プロファイル等や、 添加剤として含まれる特定の生物活性または生物適合な基質に対して適合するよ うに、製剤ごとに違ってくる。加えて、塩の組み合わせの量に対する液体相の相 対的な量（好ましくは、水、生理食塩水、弱い酸溶液、生物適合な緩衝液、血清 、 血しょう、及びその他の生体に含まれる溶液）は、硬化時間（setting time） を変動させるためや、得られる沈殿した生物適合なヒドロキシアパタイト製剤の コンシステンシーを変動させるために、変動させることができる。生物適合ある いは生物学的活性を有する添加剤は、好ましくは、液相に溶解もしくは実質的に 均一に混合しておき、その後に、乾燥した塩の組み合わせにこの液相を加え、ヒ ドロキシアパタイトの沈殿反応を発生させる。 または、液相を最初にリン酸カルシウムと混合した後に、この混合物に添加剤 を加えてもよい。さらにまた、生物学的活性を有する添加剤を最初に塩と混合し 、その後に液相を添加してもよい。さらにまた、塩、添加剤、及び液相を同時に 混合してもよい。液相には、硬化反応調製剤またはヒドロキシアパタイト結晶成 長調製剤を添加してもよく、例えば、プロテオグリカン（例えばヒアルロン酸） 、プロテイン（例えば血清アルブミン）、炭水化物（例えばグラニュー糖）、合 成マテリアル（例えばボリエチレングリコール）、ある種のその他のイオン剤等 が添加可能である。このようなマテリアルの添加剤の代表例が、多数、米国特許 第３３，１６１号、第３３，２２１号に開示されている。 リン酸テトラカルシウム成分は、種々の適当な手法から製造可能である。ある 方法においては、リン酸テトラカルシウムは、リン酸二カルシウムと炭酸カルシ ウムとの等モル混合物の高温処理（例えば１５００℃〜１７００℃）での触媒化 によって、固相反応によって得ることができる。このように得られたリン酸テト ラカルシウムは、その後、所望の量の、スパーリング的に可溶である他のリン酸 カルシウム塩（上述したリン酸塩のうちから選択される）と混合される。または 、α−Ca3(PO4)2とリン酸テトラカルシウムとの混合物は、Ｃａ／Ｐのモル比が １．５〜１．８であるヒドロキシアパタイト試料を、１１５０℃〜１４５０℃、 減圧下でカ焼することで製造することもできる。この混合物は、更に、適切なス パーリング的に可溶なリン酸カルシウム塩を加えて調整することで、ヒドロキシ アパタイト製剤の所望の硬化特性及びコンシステンシーが得られるようにする。 このヒドロキシアパタイト製剤は、生物学的活性を有するか又は生物適合な添加 剤を含有する、増強された液相との混合による沈殿によって得られる。リン酸カ ルシウム塩及びその混合物は、好ましくは、液相に添加したときに、十分かつ高 品質なヒドロキシアパタイトを沈殿させるために、実質的に無水条件下で製造及 び保管される。 以下の実施例には、上述したリン酸カルシウム塩混合物の製造方法、種々の生 物学的活性を有するかあるいは生物適合な添加剤、これにより得られる製剤、及 びその使用が含まれる。各例において、医薬用途に用いられる、代表的な生物学 的に活性なあるいは生物適合な基質が開示される。当業者であれば、以下の実施 例に記載されたこのような物質を製造することが可能であり、かつ、（好適ある いは望ましくは）生物学的に活性な又は生物適合な基質を、各実施例に記載され ている基質に添加あるいは置換することが可能である。また、上述した議論は、 リン酸カルシウム塩混合物、例えばブラウン氏やチョウ氏により開示された混合 物に関して行ったが、本発明の技術は、これに限定されるものではない。本発明 の実施例、特徴及び形態は、その他のリン酸カルシウム塩の組み合わせにも適用 できるものである。更に、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤の特性により、 生体内（in vivo）または半ビボ（ex vivo）で、あるいは、部分的に半ビボ、 又は部分的に生体内で沈殿を行うことが可能でる。 １．創傷治癒及び軟質組織修復のための成長因子の組み込み 第１の実施例は、創傷治療及び軟質組織修復に関し、損傷した軟質組織（例え ば皮膚、筋肉、筋膜、歯肉、歯周組織等）に用いられるマテリアルにおいて主に 必要とされるものであり、損傷した組織を治癒させるか、あるいは治癒の促進（ サポートとは区別される）を目的とする。所望の細胞の成長の誘発や、損傷した サイトの領域内の未分化(uncommitted)の前駆細胞からこのような細胞を形成す る場合、種々の生物学的要因が存在する。このようなマテリアルを全身に適用す る場合、かなりの量が必要となって、この様なアプローチではコストが高くなり 、また、マテリアルの効用性の点からも、実用的ではない。このような問題が遺 伝子組み替え技術により解決されたとしても、これらのマテリアルの調製時に、 特定のサイトを適切な濃度とするのに多量の全身投与を行ってしまうと、上述し た生物学的要因やコンタミネーションによって、他の活性が出現し、望ましから ざる副作用が現れるおそれがある。今日までのこのようなマテリアルの局所的使 用 においては、生物分解性メンブランカバーリングタイプのマテリアルのコーティ ングを行うか、あるいは、時間をおいて何回も投与を行っていた。このような方 法は、効率が悪く、感染のおそれがあり、リスクが高く、扱いにくい。 本発明の第１の実施例は、組織の増強又はガイドされた組織再生の医療用に関 し、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤であってひとつ以上の成長因子を含ん だものに関する。この成長因子は、上皮細胞成長因子、(EGF)、形質転換成長因 子α（TGF-α）、形質転換成長因子β（TGF-β）、ワクシニア成長因子（vaccin ia growth factor:VGF）、酸又は塩基線維芽細胞成長因子（acidic or basi c fibroblast growth factor:FGF）、例えばＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩ等 のインシュリン様成長因子（IGF）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、軟骨由 来成長因子（ＣＤＧＦ）、インターロイキン-2(interleukin-2)、神経細胞体成 長因子（ＮＣＧＦ）、造血細胞成長因子（HCGF）、リンパ球成長因子（LGF）、 骨形態発生プロテイン（BMP）及びその他創傷治癒因子等の成長因子類である。 更に、造血細胞成長因子は、インターロイキン-3、顆粒球-マクロファージコロ ニー刺激因子、血管形成因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニ ー刺激因子、及びエリスロポエチン等のうちから選択されてもよい。また、リン パ球成長因子は、B細胞成長因子、T細胞成長因子、インターロイキン-4、インタ ーロイキン-5、インターロイキン-6であってもよい。この製剤は、好ましくは、 ペースト状、ヒドロゲル状、フィルム状等の各機械的特性を有する。また、この 製剤は、好ましくは、成長因子の約１日でのリリース量が２０％未満であり、約 ３０日でのリリース量は約９０％より大きいである。 更に好ましくは、上記リリースレートは、２日で２０％未満、５日で９０％以上 とする。成長因子の量は、好ましくは製剤１立方センチメートルあたり約0.1μg 〜約１０μgであり、好ましくは、１立方センチメートルあたり約３μg〜６μg である。 生物適合なヒドロキシアパタイト製剤は、以下のステップにより製造可能であ る。最初のステップでは、リン酸カルシウム塩のベース混合がなされる。このス テップは、好ましくは、以下の工程によりなされる。まず、上述した手法によっ て、リン酸カルシウム塩の混合物を一種以上調製する。その後、無菌化した水、 生理食塩水、生理的に許容される緩衝液等の液体を、例えばヒアルロン酸、架橋 されてないコラーゲン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセ リン、ポリリシン等の結晶成長調製剤とともに添加することで液相とする。結晶 成長調製剤によって、硬化時間を変えることが可能となり、コンシステンシーを 所望のものとすることができる。このコンシステンシーは、投与方法によって所 望の値が変動する。次に、得られた液相を一つ以上の塩混合物に添加し、好まし くは重量比での固体と液体との比が１：１〜５：１となるようにする。この固体 と液体との比は、より好ましくは1.5:1〜4:1とし、もっとも好ましくは、2.5:1 〜3.5:1とする。各ヒドロキシアパタイト試料は、これらの混合物から沈殿され 、これらはそれぞれコンシステンシー及び硬化特性が試験された。その後、各試 料をシート状に硬化し、各シートの厚みは、好ましくは約１mm〜７mmとした。よ り好ましくは、厚みを３mm〜５mmとした。各硬化したマテリアルの試験片を、実 験動物、例えばラット、モルモット、ウサギ、又は豚等に対し、皮下にインプラ ントされ、同時に筋内にもインプラントした。その後、所望のリリースレートを 有するヒドロキシアパタイトのベース製剤が選択された。このリン酸カルシウム 塩のベース混合物は、このヒドロキシアパタイトのベース製剤を沈殿可能な混合 物である。 第二のステップにおいては、選択された成長因子を添加することで、液相が強 化された。このステップは、好ましくは、以下の手順により行う。第一に、成長 因子が、好ましくは上述したように選択される。例えば、EGF、TGF-α、TGF-β 、VGFが、組換ＤＮＡを用いた技術によって、変質した（transformed）ホスト細 胞基質（例えば哺乳類、微生物、昆虫の細胞培養）から生成され、あるいは、化 学合成や、これらのマテリアルを生成した培養細胞から生成される。純化した試 料を、細胞培養システム内で分析し、細胞成長の促進効力や、レセプタ（EGFR） との結合性の特異性を測定する。その後、これらは、凍結パウダーとして保管さ れる。その他の創傷治癒因子は、組換または合成手段によって製造可能であり、 かつ、細胞培養刺激分析及び特異レセプタ結合分析によって、それぞれ効力や特 異性が特徴づけられる。選択された成長因子を一つ以上、量を変動させてとり、 第１ステップで上述した、補給された液相に添加し、選択された成長因子が最終 濃 度範囲となっている一つ以上の増強された液相をそれぞれ得た。次に、各増強さ れた液相をそれぞれ上述したベース塩混合物に混合して、それぞれ増強された（ augumented）ヒドロキシアパタイトサンプルを得た。好ましくは、この混合物は 、固体と液体との重量比が１：１〜５：１（より好ましくは、１.５:１〜４：１ 、特に好ましくは２.５:１〜３.５：１）である。これらのそれぞれ増強された ヒドロキシアパタイト試料は、その後、厚みが好ましくは約１mm〜７mm（より好 ましくは約３mm〜５mm）シート状に硬化された。あるいは、これらの試料を硬化 してテストブロックとしてもよい。各硬化された試料の試験ポーションは、その 後、水、生理食塩水、または、血清、血漿等の他の生理学的流体に、無菌状態で 約２５℃〜約４２℃で浸漬され、各試験ポーションを静かに撹拌した。液体メデ ィアからの試験ポーションは、その後、免疫技術を用いて何回も試験され、リリ ースされる成長因子の量が測定された。これらの試験結果からリリース速度ダイ アグラムをプロットすることも可能である。約５日で約３０％以下のリリースが 生じた製剤を用いて、生体内（in-vivo）での試験を行った。選択された製剤を 、実験動物の血管化サイトに、皮下及び筋肉にインプラント即ち移植した。各試 料の成長因子のリリースレートは、このインプラント周囲の部位の吸引によって 集められた流体とともに、血清サンプルをも集めることで決定された。その後、 最終的に増強されて上述した所望のリリースレートを有するヒドロキシアパタイ ト製剤が選択された。この増強された液相は、この最終的に増強されたヒドロキ シアパタイト製剤の沈殿が可能なものである。 第３のステップでは、増強された液相を、リン酸カルシウム塩ベース混合物と 混合した。そして、第４ステップでは、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤が 、この混合物から沈殿された。 ２．免疫源の組み込み 免疫源、例えば精製されたプロテイン、グリコプロテイン、脂タンパク質等を 、数週間にわたって免疫源の吸収及びリリースを行う生物適合なインプラントに 組み込むことにより、従来よりも利点が得られる（ただし、これらに限定される わけではない）。この様な利点としては、追加抗原注射を複数回行う必要がない 点 が挙げられる。追加抗原注射を行う場合、患者が何回も来院する必要がでてしま う。また、従来のように抗原を種々のアジュバント即ち抗原性捕強剤と混合して 投与した場合に比較して、より潜在的な抗原反応を、より少ない抗原マテリアル を用いて誘発することが可能となる。加えて、インプラントは、炎症反応が低グ レードで局所的となるように形成できるので、抗原濃度を高くすることもできる 。また、リリース速度を遅くすることによって、ある程度有毒で従来は抗原化で きなかったマテリアルの抗原化も可能となる。 本発明の第二の実施例は、従って、免疫源を組み込んだ、生物適合なヒドロキ シアパタイト製剤に関する。例えば、免疫源は、ウイルス抗原、細菌性抗原、菌 類抗原、寄生性抗原等から選択することが可能である。用いられる抗原は、悪性 −特異的マーカー（malignancy-specific marker）としてもよく、例えば、腫 瘍抗原、腫瘍抗原のペプチドフラグメンツ、転移性特異性抗原とすることができ る。免疫源は、サブユニットワクチンでもよい。また、免疫源は、ワクチン内に 、活性あるいは不活性状態で組み込まれてもよい。また、ワクチンは、有機的に 得られるかあるいは再組換により合成ワクチンでもよい。その抗原の例としては 、HBVエンベロープ抗原；HIV gp120/gp160/p41;再組換又は精製プロテイン免疫 であって、おたふく風邪、はしか、風疹、または小痘疹（small pox）、完全痘 疱、及びその他の予防接種用の免疫が挙げられる。好ましくは、製剤は、グラニ ュールあるいはプラグの機械特性（力学的性質）を有する。好ましくは、製剤の リリースレートは、約１日で約２０％以下の免疫源をリリースし、約３０日で９ ０％以上をリリースする。より好ましくは、リリースレートは、約２日で２０％ 以下で、約５日で９０％以上である。製剤内の免疫源の量は、好ましくは、１立 方センチメートルあたり約５０μg〜約５００μgである。好ましくは、１立方セ ンチメートルあたり約１００〜４００μg、更に好ましくは、１立方センチメー トルあたり約１５０〜３００μgである。 本発明に係る製剤は、好ましくは、以下のステップにより調製される。第１の ステップにおいては、リン酸カルシウム塩のベース混合物が調製される。この第 １のステップは、以下の手順によりなされる。最初に、スパーリング的に可溶の リン酸カルシウム塩の一つ以上の混合物が前述したように調製される。次に、前 述した固体と液体比を有する液相を、前述のようにして得る。以下のいくつかの サブステップにおいて、上記液相は、塩混合物と混合されてヒドロキシアパタイ ト製剤を沈殿し、これらは、それぞれ第１実施例と同様にして試験された。上述 したような所望の特性を有する製剤が選択された。これらの製剤は、免疫源を所 望のリリースレートでリリース可能である。 第二のステップにおいては、選択された免疫源を添加することで、液相が強化 された。このステップは、好ましくは以下の手順によりなされる。第一に、免疫 源が選択される。この免疫源は、前述したどの免疫源でもよい。次に、選択され た免疫源を、量を変えて一種以上を前記第１ステップで述べた液相に添加して、 強化された液相を一つ以上得た。これらは、選択された免疫源を最終濃度範囲で 有している。各強化された液相は、それぞれ上述したベース塩混合物と混合され て、それぞれ強化されたヒドロキシアパタイト試料が沈殿された。その後に、こ れらの試料を、第一実施例で述べたようにして試験した。最終的に強化されたヒ ドロキシアパタイト製剤は、所望のリリースレートが得られるように選択された 。第２実施例における強化された液相は、この選択された最終強化ヒドロキシア パタイト製剤の沈殿が可能なものである。 第３のステップでは、増強された液相を、リン酸カルシウム塩ベース混合物と 混合した。そして、第４ステップでは、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤が 、この混合物から沈殿された。 ３．遺伝子の組み込み 本発明の第３の実施例は、遺伝子治療にかんする。近年、疾病における遺伝子 のかかわりの理解が進み、また、医薬分野でも遺伝子機能の操作が革命的に発展 している。人間及びその他の動物の遺伝物質は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）よ りなり、種の違いを超えて、受容細胞に直接移入（direct transfer）させるこ とが可能である。２０年前に、哺乳類（人類も含む）の組織培養した細胞にＤＮ Ａを移入させる方法では、ＤＮＡ分子をリン酸カルシウムに複合（complexing） させ、この複合体を所望の受容体細胞に投与する方法が用いられていた。この手 法により、非常に頻度は低いものの、受容細胞がリン酸カルシウム−ＤＮＡ複合 体を取り込み、ＤＮＡのいくつかが染色マテリアル内に組み込まれこれにより、 受容細胞内に、ＤＮＡによりエンコードされたプロダクツが生成される。 裸のＤＮＡ形態内の遺伝子を無傷の生物（動物又は人間）にデリバーする時の 主な障害は、体液内の酵素を分解するというＤＮＡの感受性が挙げられる。また 、目的となる組織サイト、例えば筋肉組織、において、作用された細胞がある程 度の量に達っする前にＤＮＡが流されてしまうという傾向がある点も挙げられる 。これらの問題を解決するために、ある種のウイルスに由来する遺伝子配列を付 加することで、取り込まれたウイルスの配列によって、受容細胞内のＤＮＡのピ ースの再生を可能とする試みがなされている。これにより、たとえ少しの細胞に しか所望のＤＮＡピースが取り込まれなかったとしても、十分なものとなる。こ れは、受容細胞の後代即ち子孫（progenies）及び細胞から細胞への転移によっ て、動物（又は人間）にデリバーされたＤＮＡ量を増幅し、所望の治療効果が得 られるようになっていると考えられる。しかし、ウイルス由来の配列によって所 望の遺伝子にウイルスと同様の自己複製エレメントを与えると、安全性に関して 問題が生じる。これは、非常に大きな問題である。何故なら、所望の複製能力を 実際に与えることのできるウイルス配列の殆どは、非常に感染性の高いウイルス に由来するものであり、ある種のウイルスは、AIDSやガン等の致命的な疾病を引 き起こすことが知られているからである。 本発明の第３の実施例によれば、遺伝子治療用の、生物適合なヒドロキシアパ タイト製剤が得られ、この製剤には、遺伝物質が含まれる。この遺伝物質として は、例えばＤＮＡやＲＮＡ等の核酸（例えばアンチセンス即ち非転写鎖）、タン パク質、変成タンパク質（例えば酵素、転写因子又はトランスレーション因子） 、所望のタンパク質や核酸を有する細胞等が挙げられる。遺伝物質（例えばＤＮ Ａ）は、ヒドロキシアパタイトとランダムに、あるいは所定のオーダーにより、 複合される。細胞は、物理的にこの様な複合体に隣接し、このような複合体、従 って遺伝子の取り込みが可能となる。好ましくは、第３の実施例での製剤は、標 識配列やプロモータ配列と動作的にリンクされたコーディング配列を表す精製Ｄ ＮＡ分子（例えば、濃縮、サーキュラー、リニアフォーム）を含む。上記精製Ｄ ＮＡ分子によって、一種以上の哺乳類の細胞内に所望の遺伝子プロダクツを好適 に出 現させることができる。この製剤は、好適には、柔軟なペーストやスラリー等の 力学的特性を示し、約１日での遺伝物質のデリバー量が２０％以下で、約３０日 でのデリバー量は９０％以上である。より好適には、約２日でのデリバー比率は 約２０％以下で、約５日では９０％以上である。ＤＮＡのレベルは、好ましくは 、本実施例により精製されるデリバリービークル１立方センチメートルあたり約 １０μg〜約１００μgである。 本実施例に係る生物適合なヒドロキシアパタイト製剤は、好ましくは、以下の ステップにより製造される。第１のステップにおいて、リン酸カルシウム塩類の ベース混合物が調製される。これは、上記実施例と同様の以下のステップにより 得られる。まず、一種以上のリン酸カルシウム塩類の混合物を、上述のようにし て調製する。その後、液相を、上述のようにして調製する。これらの成分の混合 物、好ましくは、固体と液体との比が上述した実施例に記載された比であって、 液体比が上述した実施例に記載された比であるものを、上述のように試験した。 第２のステップにおいて、液相は、所望の遺伝物質を添加することで増強され る。このステップは、以下の手順により達成される。第１に、ホストに出現させ ようとするプロダクツをエンコードするための、所望の遺伝子（コーディング配 列）が選択される。この遺伝子を微生物ホスト内で複製、プロパゲート及びエデ ィットして、広範囲の受容ホスト細胞内に、または組織特異的に出現させる。上 記出現のために必要となり要求される調節エレメントとしては、一般的又は組織 特異的プロモータ配列、スプライス信号（splice signals）、ポリアデニレー ション信号（polyadenylation signals）、及びエンハンサー配列がある。ヒド ロキシアパタイト製剤に組み込まれる遺伝構造（genetic construct）は、コー ディング配列を動作的リンク内の調節エレメントの適切なセットと組み合わせる ことで得られる。哺乳類の細胞もしくは人間の細胞-指向ウイルス(human cell- directed virus)に対しての危険な遺伝的配列が混入するおそれを無くすために 、その後、この構造を微生物ホスト内で増殖（propagate）させてもよい。好ま しくは、遺伝構成のすべてのパーツは、通常の人体の細胞遺伝物質から複製され 、その後に微生物ホストシステム内で変性、エディット、及び増殖される。又は 、ウイルス配列やオンコ配列の出現が望ましいときには（例えば、ある種のガン やAI DS等の遺伝子治療を行う場合）、コーディング配列は、適当なウイルス細胞ある いは腫瘍細胞から得てもよい。場合によっては、コーディング配列は、元の染色 体に由来するマテリアルから「イントロン（introns）」を除去することで得ら れるか、あるいは、逆転写と呼ばれる、機能メッセンジャーＲＮＡのＤＮＡコピ ーを行うプロセスにより得られる。他の場合は、所望のポリペプチド又はタンパ ク質プロダクツのアミノ酸配列が分かっている場合、このようなタンパク質又は 所定の変性がなされたこの様なタンパク質の変形フォームに対するコーディング 配列は、化学的遺伝子合成により得られる。コーディング配列が修正又は合成的 に製造されるという、これらの状況においては、受容細胞内のコーディング配列 によってエンコードされるプロダクツの製造を容易とするために、コーディング 配列の修正においては、新しい接続信号、転写／トランスレーション開始サイト 、及びその他を、所定のとおりに追加してもよい。この実施例の生物適合なヒド ロキシアパタイト製剤用の精製されたＤＮＡは、好ましくは、上述したリニアま たはサーキュラーな形状で製造された機能遺伝子構造を、単一コピーあるいは縦 にリンクされた複数のコピー形態、あるいはこれらの形態が混合した状態で有し てもよい。 所望の遺伝子、例えば精製ＤＮＡを、種々の量で用意し、これらを上述の実施 例で記載されたタイプの液相内に溶解させた。所望の遺伝子が細胞の中に含まれ 、かつ、その細胞は、受容細胞であると考えられる。この細胞は、骨髄由来の細 胞、あるいはリンパ球由来の細胞でもよい。この細胞は、組換体プロダクツを出 現させ、例えば（これらに制限される訳ではない）、インシュリン、核酸、ウイ ルス抗原、バクテリア抗原、菌類抗原、寄生性抗原、サイトカイン、成長因子、 ホルモン、細胞表面タンパク質、及び酵素等が挙げられる。また、タンパク質や 核酸は、液相に直接添加することも可能である。 遺伝物質の液相との混合は、好ましくは、上述した固体-液体の重量比でなさ れる。これらの増強された液相は、ベース塩混合物と混合されて、増強されたヒ ドロキシアパタイト試料が精製され、この試料は、上述したように試験される。 最終的に増強されて、所望のデリバリーレートを有するヒドロキシアパタイト製 剤が選択される。増強された液相は、この最終的に増強されたヒドロキシアパタ イ ト試験製剤を生成するものである。 第３のステップにおいて、増強された液相は、リン酸カルシウム塩のベース混 合物と混合される。また、第４のステップにおいて、生物適合なヒドロキシアパ タイト製剤は、この混合物から沈殿される。 ４.薬剤のデリバリーの長期化及びコントロール 従来の薬剤に含まれる化学分子は、通常小さく、比較的早く循環系からクリア されてしまう。このような特質の結果として、所望の薬剤を含んだ化合物の投与 を患者に対して、数日から数週間にわたって繰り返し投与する必要がでてしまう 。また、このように各投与を行う場合においては、最初に溶解した後に、十分な 化合物が循環系内に十分な量存在して所望の薬剤効果が得られるように、多量の 化合物を使用している。これらの問題を解決するための現在のアプローチにおい ては、機械的方法、例えば、連続静脈内点滴や、インプラント可能なポンプ等の 手法が用いられている。所望の作用物質を有してそれぞれ異なる期間で分解が可 能であり、これにより、上記作用物質や生物適合なイオン、例えばカルシウム及 びリン酸を放出する、インプラント可能な基質（substance）を用いることで、 これらのアプローチを向上することができる。特に、このようなアプローチによ って、従来の薬剤投与における煩雑さを減少させることができ、また、従来より 安価で、感染のおそれが小さく、患者の満足度も増す。本実施例におけるインプ ラント可能な基質は、治療の全体で必要とされる薬剤の総量を減少させ、かつ、 従来における各薬剤の投与後において薬剤濃度が高くなることに起因する副作用 のおそれも抑制されている。 従って、第４実施例は、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤であって、薬剤 を含有するものに関する。好ましくは、この薬剤は、殺生物剤であり、抗新生物 薬、抗菌物質、抗寄生物質(anti-parasitic agents)のうちから選択される。抗 新生物薬は、シクロフォスファミド、アルキル化剤、プリン類似体、ピリミジン 類似体、ヴィンカ及びヴィンカ類アルカロイド（vinca and vinca-like alka loides）、エトポサイド及びエトポサイド類ドラッグ(etoposides and etopos ide-like drugs)、抗生物質、コルチコステロイド、ニトロソ尿素（nitrosoure as）、代謝拮抗物質、白金ベース細胞毒性ドラッグ、ホルモン拮抗剤、抗エスト ロゲン、タモキシフェン(tamoxifen)、ドキソルビシン（doxorubicin）、L-アス パラギナーゼ、デカルバジン(decarbazine)、アムサクリン、(amsacrine)、プロ カルバジン、ヘキサメチルメラミン、ミトキザントロン（mitoxantrone）から選 択することもできる。抗菌物質は、重金属、抗生物質、又はその他の抗菌物質を 含んでもよい。薬剤は、炎症剤、鎮痛剤、又は他の化学療法基質であってもよい 。他にも、当業者に知られている薬剤がある。生物適合なヒドロキシアパタイト 製剤は、粒状又は柔軟なペーストの機械的特性を示す必要がある。製剤は、１日 のリリース量が２０％以下で、約３０日で９０％以上をリリースする。より好適 には、リリースレートは、約２日で２０％以下、約１０日以内で９０％以上であ る。好適な薬剤の量は、従来の治療に処方されている総量の約１０％〜５０％で ある。 第４の実施例に係る生物適合なヒドロキシアパタイト製剤は、好ましくは、以 下のステップにより製造される。第１のステップにおいては、リン酸カルシウム 塩のベース混合物は、以下のように、前述の実施例と同様にして製造される。 第２のステップにおいて、液相は、所望の薬剤の添加によって増強される。こ の第２のステップは、好ましくは、以下のようになされる。所望の成分を、前述 した成分の内から選択する。その後に、一つ以上の液相を、前述のようにして調 製し、量の異なる薬剤を添加することで増強する。各増強された液相は、その後 、それぞれベースの塩混合物と混合され、好ましくは、その固体と液体との比が 上述したようにされて、増強された製剤が得られる。各増強された製剤の試料（ 薬剤化合物の量がそれぞれ異なる）を、実験動物の皮下、筋内、又は腹腔内にイ ンプラントし、その特徴、例えば薬剤化合物の血清レベルや、インプラントされ た製剤の吸収率等が観察された。最終増強製剤は、粒状やペースト状の力学的特 性を有し、かつ、所望の薬剤リリースレートが得られ、かつ、その薬剤レベルは 、現在処方されている総量の約１０％〜５０％であるものが選択された。増強さ れた液相は、最終増強試験製剤が得られるものであった。 第３ステップにおいては、リン酸カルシウム塩のベース混合物は、増強された 液相と混合された。また、第４ステップにおいて、生物適合なヒドロキシアパタ イト製剤は、上記第３ステップの混合物から沈殿された。 本実施例の一例によれば、抗生物質及び抗炎症薬化合物は、ヒドロキシアパタ イト製剤内に組み込まれ、最終増強製剤は、７〜１４日にわたって好適な投与量 となるように選択された。他の例では、化学療法基質（又は他の基質との組み合 わせ）がヒドロキシアパタイト製剤に組み込まれ、化学療法基質を約２０〜約３ ０日にわたってデリバー可能な増強された製剤が得られるようにした。 ５.ホルモンのデリバリーの長期化及びコントロール 小さなペプチドホルモン又はその誘導体は、生理学的作用を特定のターゲット 細胞に（その細胞にメンブレン受容体を結合させることで）及ぼすと信じられる 。従来の薬剤に組み込まれる小さな化学分子の場合と同様に、小さなペプチドは 、循環半減期（circulating half-life）が制限されている。この特性は、この ような分子を生物分解性ヒドロキシアパタイトマテリアル内に組み込むことで、 大きく改良される。 従って、本発明の第５の実施例では、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤は、 ペプチドホルモンやホルモン類剤等のホルモンのデリバリービークルとして提供 される。好ましくは、製剤は、ホルモン又はペプチド因子、例えば調節タイプの ホルモンを含む。この調節タイプのホルモンとしては、インシュリン、心房ナト リウム排泄増加因子（ANF）、カルシトニン、バソプレシン、レラキシン等が挙 げられる。ホルモンは、卵胞ホルモン、プロゲステロンホルモン、男性ホルモン 、及びこれらの誘導体の内から選択される性ホルモンとすることも可能である。 製剤は、皮下への配置、及び経皮的な用途に適したペースト状の力学的特性を有 する必要がある。好ましくは、製剤は、ホルモンのデリバーレートが約１日で２ ０％以下であり、約３０日で約９０％以上である。より好ましくは、デリバーレ ートは、約２日で２０％以下であり、約７日で９０％以上である。製剤内の活性 マテリアルの濃度は、好ましくは、従来方において約５〜３０日の間における予 測累積的投与量の約１０〜約５０％（投与された製剤１立方センチメートルあた り）である。 生物適合なヒドロキシアパタイト製剤は、以下のステップにより得られる。第 １のステップでは、好ましくは、第４実施例（即ち、薬剤を組み込んだ実施例） に記載された手順及びステップと同様にして調製される。第２ステップでは、例 えば前述した実施例に記載されたような液相は、所望のホルモン（又はペプチド 因子又はホルモン類剤）の添加によって増強される。これは、好ましくは、第４ 実施例の第３ステップと同様にして行われる。第３ステップにおいては、ベース 塩混合物は、増強された液相と混合される。第４ステップにおいては、生物適合 ヒドロキシアパタイト製剤が、第３ステップの混合物から沈殿される。 ６.骨の充填、修復及び再生 骨は、脊椎動物等の高等生物の複雑な組織の中でも、完全に再生する能力があ るという点で特異である。骨組織は、複雑であり、かつ体の部位によって、骨格 の機能が大きく変わることから、部位によって異なるアプローチをとると、多く の場合治療効果が高くなる。細胞コンポーネント、マトリクスコンポーネントが 果たすそれぞれの役割、及びこれら骨の二つの相の間の相互作用は、組織の再生 プロセス及び機能に寄与している。骨に特有の、ある種のタンパク質が、その構 造及びミネラル結合特性に関連して同定されている。従って、本発明の第６の実 施例は、骨の充填（replacement）、修復、及び再生に関する。 本実施例の一形態では、骨伝導性原理（osteoconductive principle）を扱う 。この形態では、骨に見られる主構造のミネラル結合タンパク質の存在下で骨の 主なミネラル成分をあらわす生物適合なヒドロキシアパタイト製剤が得られる。 この製剤は、通常の骨のマトリクスに類似するマトリクスを用いた、骨のボイド の充填剤として用いることが可能である。このような製剤は、骨に適合し、かつ 、徐々に吸収されて、自然のプロセスに沿って再生する新しい骨によって置換さ れていくという特性を有する。この新規な製剤は、種々の損傷サイトの充填に有 用であり、かつ、種々の補綴デバイスとその周囲の骨組織との間のギャップを充 填するのにも有用であし、従って、骨、歯根、歯の治療等の用途に用いられる、 優れたアタッチメントとなりうる。この製剤は、また、自己移植、異型移植を行 う際に、その通常的に得られる量が十分でないときにも、エクステンダー即ち増 量剤として使用可能である。 従って、この形態によれば、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤であって、 骨の成長をサポート可能なものが提供される。好ましくは、この形態による製剤 は、一種以上の接着剤成分を有する。この接着剤成分は、インテグリン（integr in）、細胞外基質タンパク質、白血球接着タンパク質（leukocyte adhesion p roteins）、コラーゲン、アルブミン、骨タンパク質、オステオネクチン(osteon ectins)、細胞表面レセプタタンパク質、骨glaタンパク質、及びマトリクスgla タンパク質のうちから選択することも可能である。生物適合なヒドロキシアパタ イト製剤は、インプラントに硬化されるペースト状の力学的特性を示すべきであ る。このインプラントの圧縮強度は、好ましくは、１０MPaより高く、より好ま しくは約５０MPaより高く、更に好ましくは約１００MPaより高い。このインプラ ントの多孔率は約４５％で、平均孔径が約１５〜約３０μｍとすべきである。よ り好ましくは、平均孔径サイズは、約２０〜２５μｍである。更に好ましくは、 平均孔径サイズは、約２３μｍである。最大孔径サイズは、１００μｍ未満とす べきであり、好ましくは５０μｍ未満である。この製剤は、好ましくは、約６０ 日〜約２年で吸収される。より好ましくは、この製剤は、約６０〜約９０日で吸 収される。骨原性のタンパク質の量は、製剤の総量の約１０％〜約４０％とすべ きであり、タンパク質どうしの相対比率（二種以上のタンパク質が用いられてい る場合）は、治療が行われるサイトにおける骨組織に見られる比率と同様のもの とすべきである。この生物適合なヒドロキシアパタイト製剤に対して、(a)修復 プロセスの間に局所的に製剤からリリースされるとともに、再生を妨害するおそ れのある感染症を抑制するための抗生物質基質(b)ホルモン、例えば、修復プロ セスの間に局所的にリリースされるとともに、骨粗しょう症等のような代謝性の 疾病の進行による骨の損失を抑制するためのカルシトニン、等を添加してもよい 。 第６実施例のこの形態に係る増強されたヒドロキシアパタイト製剤は、好まし くは、以下に示す方法により得られる。第１のステップでは、リン酸カルシウム 塩のベース混合物が調製される。これは、前述の実施例と同様にして得ることが できる。 第２のステップでは、骨原性の接着-タイプタンパク質を添加することで、液 相が増強される。これは、以下の手順により行うことが可能である。まず、一種 以 上のタンパク質を、前述したタンパク質から選択する。例えば、人骨のglaタン パク質、人間のマトリクスglaタンパク質、及び人間のオステオネクチンが、組 換手段及び生成によって製造される。その後、液相が、前述した手法により形成 される。液相には、粒状の糖を添加してもよく、最終生成物における糖の比率が ２０重量％以下となるように、ベース塩混合物に対して糖が添加される。選択さ れたタンパク質は、その後、上記添加がなされた液相に均一に溶解され、増強さ れた液相が得られた。第４ステップでは、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤 が、第３ステップで得られた混合物から沈殿された。 上述のように得られたペーストは、好ましくは、“in vitro”、即ち生体外で 約１２時間〜４８時間加圧（例えば、約40,000psi〜約80,000psi）され、所望の 型の形状に硬化された。この硬化した製剤を、その後、約５０℃〜約７０℃の温 水、好ましくは約５０℃〜約５５℃の温水で処理した。この処理は、約４〜１０ 時間、好ましくは４〜５時間程度行い、粒状糖のほとんどを除去して、多孔率の 高いマテリアルを得た。このマテリアルを、その後、体内にインプラントし、例 えば選択された骨のボイド部位にインプラントした。 第６実施例の他の形態は、オステオインダクション(osteoinduction)に関する 。ヒドロキシアパタイトインプラント内には、多孔性の形状のものも含めて、骨 の損傷サイトで新しく成長した骨組織が成長する、即ち内殖してくる。その結果 、ヒドロキシアパタイトインプラントは、自然に再生した新しい骨に組み入れら れることとなる。分化プロセスをアクティブに引き起こすことが可能なヒドロキ シアパタイトインプラントが提供され、この分化プロセスによって、損傷したサ イトにおける多能性ステム（stem）細胞による骨の形成、即ち“骨生成”が行わ れる。従って、優れた治療を行なうことができる。通常骨原性因子、骨形態発生 タンパク質、または軟骨生成因子(chondrogenic factors)と呼ばれる一群の因 子は、このような動物及び人体における現象を媒介することが示されている。 従って、本発明の第６の実施例によれば、生物適合なヒドロキシアパタイト製 剤であって、インプラントに対してアクティブに骨を内殖させることが可能な製 剤が提供される。好ましくは、この製剤は、新しい骨の生成の誘導を発生させる ことができ、さらに、骨原性因子、骨形態発生タンパク質、及び軟骨生成因子の うちから選択される一種以上の成長因子を有する。 これらの成長因子は、単独または一種以上の接着性成分と組み合わされる。こ の接着性成分は、インテグリン、細胞外マトリクスタンパク質、白血球接着性タ ンパク質、コラーゲン、アルブミン、骨タンパク質、オステオネクチン、細胞表 面受容体タンパク質、骨glaタンパク質、及びマトリクスglaタンパク質のうちか ら選択することも可能である。これらの製剤は、ペースト状の力学的特性を有す るべきであり、少なくとも２０Mpaの抗張力を有してインプラント内に硬化され る。より好ましくは、この抗張力は、６０MPaより大きく、更に好ましくは、約 ７０MPaよりも大きい。この製剤は、好ましくは、多孔性であって、上述した平 均孔径及び最大孔径を有する。活性成長因子のレベルは、選択された成長因子の みを有するデリバリー溶剤１立方センチメートルあたり約１０μg〜約１００μg である。または、一種以上の接着性成分を有する場合には、デリバリー溶剤の約 ４０重量％まで含有される。 最終製剤には、ヘパラナーゼ(heparanase)を添加してもよい。この“ヘパラナ ーゼ”という用語は、通常、硫酸ヘパリンを分解する酵素か、あるいは、“in v ivo”、即ち生体内でヘパリンや硫酸ヘパリンを結合した分子のリリースを生じ させる酵素を意味するように用いられる。この最終製剤は、抗生物質を含んでも よい。 第６実施例のこの形態に係る製剤は、以下の方法により調製される。第１のス テップにおいて、スパーリング的に可溶なリン酸カルシウム塩のベース混合物が 、前述したように調製される。第２のステップにおいて、液相は、適切な一種以 上の成長因子及び所望の接着剤成分を添加することで増強される。種々の適切な 因子、例えば前述した例を含めて、従来技術において、遺伝的に研究された哺乳 類の細胞内または微生物ホスト細胞内での製造の組換手段に関して開示がなされ ている。第３のステップにおいて、増強された液相は、ベース塩混合物と混合さ れる。好ましくは、この混合物の固体と液体との比は、前述した値となっている 。第４のステップにおいて、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤が、上記第３ のステップで得られた混合物から沈殿される。この製剤は、好ましくは、前述し た特性を有する。最終製剤は、“ex vivo”即ち生体外で用いられるか、あるい は、 他のインプラントとの接合におけるインプラントやグラウチングマテリアルとし て開放骨折に用いる場合には、“in vivo”即ち生体内の状態で用いられる。 第６実施例の更に他の形態では、骨の再生を目的とする。骨の欠損においては 、骨格におけるサイトが異なると、それに応じて、骨の再生と短期のバイオメカ ニカルサポートとのバランスがそれぞれ異なってくる。第６実施例における前述 した形態で説明した製剤は、適度な機械的サポートを提供でき、かつ、長期的機 械的サポートによる新しく生成された骨内にインプラントが速やかに組み込まれ るよう、効率的な骨の内殖が可能である。更に、これらの製剤は、術後の短期間 において、その機械的強度によって相当な張力耐久力を提供する。他の用途にお いて、短期負荷耐久力が重要な要因ではない場合（例えば、脊髄固定、橈骨ある いは尺骨の非癒合骨折等）、短期的にはその他の固定デバイスによりサポートを 提供したうえで、長期的には新しい骨を急速に形成することが必要となる場合も ある。 従って、本発明の第６実施例の他の形態によれば、小さな損傷における骨の修 復をアクティブに誘発させることのできる、生物適合なヒドロキシアパタイト製 剤が提供される。この製剤は、好ましくは、骨原性因子、骨形態発生タンパク質 、及び軟骨形成因子のうちから選択される成長因子を含有する。この製剤は、一 種以上の接着性成分を含んでもよく、インテグリン、細胞外マトリクスタンパク 質、白血球接着性タンパク質、コラーゲン、アルブミン、骨タンパク質、オステ オネクチン、細胞表面受容体タンパク質、骨glaタンパク質、及びマトリクスgla タンパク質のうちから選択することも可能である。これらの製剤は、経皮的に用 いることができるように、ソフトペースト状またはスラリー状の力学的特性を有 する。好ましくは、この製剤は、前述した形態で述べられた吸収性を特徴とし、 好ましくは、製剤中には、選択された成長因子が１立方センチメートルあたり約 ５０μg〜約５００μgである。また、接着成分を含有する場合、その接着成分は 、最終製剤の約４０重量％まで含有される。 この製剤は、ヘパラナーゼ(heparanase)を添加してもよい。この“ヘパラナー ゼ”という用語は、通常、硫酸ヘパリンを分解する酵素か、あるいは、“in vi vo”、即ち生体内でヘパリンや硫酸ヘパリンを結合した分子のリリースを生じさ せる酵素を意味するように用いられる。この最終製剤は、抗生物質を含んでもよ い。この製剤を、この実施例での前述した形態における製剤と比較すると、この 製剤は、十分な機械強度を得ることはあまり意図しておらず、一方、より急速か つ局所的、短期的に成長因子をデリバーすることを意図している。 第６実施例におけるこの製剤は、以下の方法により調製可能である。第１のス テップにおいて、スパーリング的に可溶なリン酸カルシウム塩のベース混合物が 、前述したように調製される。第２のステップにおいて、液相は、適切な一種以 上の成長因子及び所望の接着剤成分を添加することで増強される。第３のステッ プにおいて、増強された液相は、ベース塩混合物と混合される。第４のステップ において、生物適合なヒドロキシアパタイト製剤が、上記第３のステップで得ら れた混合物から沈殿される。この製剤は、好ましくは、前述した特性を有する。 また、この混合物は、前述した固体-液体比を有する。好ましくは、最終製剤は 、経皮的に用いられ、“in vivo”即ち生体内で硬化する。 この実施例における前述した形態及びこの形態での例としては、(a)チャイニ ーズハムスターの卵巣（CHO）細胞内で得られたBMP-2ホモダイマーを組み込んだ 製剤、(b)E大腸菌細胞内(E coli cells)で得られる、COP5又はCOP7又はVglと 呼ばれる分子を用いた製剤(c)遺伝的に得られた（genetically engineered）哺 乳類ホスト細胞内で得られるBMP-4及びBMP-5ヘテロダイマーを組み込んだ製剤が 挙げられる。 ７． 骨成長の電気的または電磁的刺激の強化 本発明の第７の実施態様は、電磁的刺激に応じたヒドロキシアパタイトインプ ラントの周囲および内部の骨形成の強化に関する。電磁的刺激は、骨治癒および インプラントの平均孔サイズが好ましくは約１５μから約３０μ（さらに好まし くは２０μ〜２５μ、最も好ましくは約２３μに等しい）までの範囲であるとき 、ヒドロキシアパタイトインプラントへの骨内部成長の刺激に効果的であること が報告されている。常磁性、反磁性、伝導性、および絶縁物質をインプラントへ の組み入れることにより、電磁的刺激を与えた場合のインプラントの近位電界お よび磁場を増大または減衰することができる。この改良製剤により、骨治癒の速 度を増大し、電磁的刺激に必要な場の強さを低下させることができる。本発明の こ の実施態様は、電磁場誘導骨修復および骨形成の効果を強化する磁気特性および 伝導特性が変化した増強ヒドロキシアパタイト製剤に関する。 このため、本発明の第７の実施態様により、電気的刺激増強剤を組み入れる生 体適合性ヒドロキシアパタイト製剤が得られる。この刺激増強剤は、常磁性材料 、反磁性材料、伝導性材料、または絶縁体のうち１つ以上であってよい。常磁性 材料は、鉄、鉄アンモニウムミョウバン、ウラニウム、白金、およびアルミニウ ムを含む群から選択することができる。反磁性材料は、ビスマス、水銀、銀、炭 素（ダイアモンド）、鉛、および銅を含む群から選択することができる。伝導性 材料は、銀、銅、アルミニウム、およびタングステンを含む群から選択すること ができる。また、絶縁体は、ガラス、ルーサイト、マイカ、石英、およびポリテ トラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む群から選択することができる。製剤は 、インプラント周囲の組織における新しい骨内部成長を誘発し、骨形成を促進で きることが好ましい。製剤は、２０ＭＰａを超える（さらに好ましくは６０ＭＰ ａを超え、最も好ましくは７０ＭＰａを超える）引張強度を有するインプラント に強化するペーストの機械特性を示さなければならない。製剤は、上述した平均 および最大孔サイズの多孔性でなければならない。製剤は、既述した再吸収性を 有することが好ましい（すなわち、６０日乃至２年、好ましくは６０−９０日） 。 第７の実施態様のヒドロキシアパタイト製剤は、次の方法に従って調製するこ とができる。第１のステップにおいて、スパーリング的に溶解可能なリン酸カル シウム塩の基本化合物を従来通りに調製する。第２のステップにおいて、既述し たものから選択される１つ以上の電磁強化剤を添加することにより、液相を増強 する。材料が毒性である場合は、ガラスまたはＰＴＦＥ内に液相を入れることが できる。第３のステップにおいて、増強された液相は基本塩化合物と混合する。 また、第４のステップにおいて、生体適合性ヒドロキシアパタイト製剤を第３の ステップの混合物から沈降させる。 ヒドロキシアパタイト製剤は試験管内で強化し、骨置換として用いることがで きる。治療例において、この製剤から形成されたインプラントを人体に移植する ことができる。次に、このインプラントを電気的または磁気的に刺激し、インプ ラントの内部および周囲の骨成長を誘発する。 ８． 材料の局所放出における電気的または電磁的パルスの強化 本発明のいくつかの実施態様は、生体適合性物質を送達するためのヒドロキシ アパタイト製剤の使用に関する。電磁場の適用により、ヒドロキシアパタイトイ ンプラントの内部および周囲の骨や組織の成長および血管化を刺激することがで きる。ヒドロキシアパタイトインプラントまたは移植ヒドロキシアパタイト製剤 を電磁的に刺激することにより、生体適合性、生体適合性物質の送達を調節する こともできる。電界はその電界に曝露されるマトリックスからの因子の脱着を引 き起こすことがわかっている。直接的放出を引き起こすほか、電磁刺激はインプ ラントへの組織内部成長をも刺激するため、生体適合性物質と組織との間の接触 を増大する。 このため、本発明の第８の実施態様は、ヒトまたは動物への挿入後に電気的ま たは電磁的刺激にかける生体適合性ヒドロキシアパタイト製剤に関する。このヒ ドロキシアパタイト製剤は次の方法に従って調製されることが好ましい。第１の ステップにおいて、リン酸カルシウム塩の基本化合物を従来通りに調製する。第 ２のステップにおいて、１つ以上の生体適合性物質を添加することにより液相を 増強する。生体適合性物資は本明細書中で述べた生体適合性添加物のいずれでも よい。第３のステップにおいて、増強された液相を基本塩化合物と混合する。第 ４のステップにおいて、生体適合性ヒドロキシアパタイト製剤を第３のステップ の混合物から沈降させる。沈降は生体内で行うことができる。またその代わりに 、沈降は体外で行うことができる。この代替法によれば、沈降ヒドロキシアパタ イト製剤をヒトまたは動物に移植する場合に追加のステップが必要である。第５ のステップにおいて、インプラントを電気的または電磁的に刺激し、ヒドロキシ アパタイトインプラントの内部および周囲の骨や組織の成長および血管化を誘発 すると共に、ヒドロキシアパタイト製剤からの生体適合性物質の放出を誘発する 。 ９． 二重組織接合面の多重コンポーネント層状装置 誘導された組織再生過程における移植可能装置の使用は、このような装置の１ つの表面が１つの組織型と適合性であると同時に、別の表面がもう１つの組織型 と適合性であるように構成されている場合は、きわめて有利となる。例えば、歯 周欠損の場合、これらの装置は歯肉軟組織および基礎骨構造物の両方と接合する 。 同様に、慢性関節リウマチまたは骨関節症が軟骨や骨の損傷の原因となっている 腰、膝、肘および足関節など関節において、望ましい装置は骨と適合性の１つの 表面および軟骨と適合性のもう１つの表面を有することが必要である。他の実施 例が人体および動物の全体にわたる適用と容易に一致することは、普通の熟練者 にとって自明である。 このため、このような二重組織接合面適用に使用できる第９の実施態様は、合 成ポリマー（例えば、軟組織または軟骨との適合性のために選択されるグリコリ ド／ラクチド／アクリル材料）を含む第１の層および骨と適合性である生体適合 性ヒドロキシアパタイト製剤の第２の層を有する層状装置を提供する。第２の層 は、既述したようなスパーリング的にリン酸カルシウム塩混合物から形成される ペーストの適用により生成することができる。この実施態様では、１クラスの製 剤的活性または生体適合性材料を第１の層に組み入れ、軟組織または軟骨の再生 を促進すると共に、ヒドロキシアパタイト層は、先の実施態様において述べた骨 修復を促進する１つ以上の生物学的活性または生体適合性物質を組み入れる。 この実施態様の層状装置における大きな利点は、選択組織の形成を無効にする 生物学的または製剤的活性物質を１つの層に組み入れることができると共に、上 記の形成を促進するその他の物質を別の層に組み入れることができる点である。 これにより、誘導された組織再生過程において生成される二重組織接合面の明ら かな輪郭が可能となる。例えば、関節の場合、軟骨と適合性であるようにされる 合成ポリマー層は、抗血管原性因子を含み、ヒドロキシアパタイト層で再生され る骨組織からこの層への骨組織の移動を予防することができる。実施例によれば 、合成ポリマーをＩＩ型コラーゲンおよびヒアルロン酸と含浸し、より優れた軟 骨適合性が得られると共に、ヒドロキシアパタイト層をＩ型コラーゲン、骨グラ 蛋白、オステオネクチン等と含浸し、骨再生を促進する。 １０． その他の特徴および態様 上述した実施態様は単に本発明の実施例として意図されたものであり、本発明 はこれらに限定されるものではない。例えば、前述した通り、本明細書中で述べ た実施態様の多くは、液相を生体適合性添加剤で増強する方法を含む。次に、増 強された液相をリン酸カルシウム塩の基本化合物と混合する。しかし、ヒドロキ シアパタイトを沈降する混合物の成分は異なる順序で、または同時に結合できる ことが考えられる。また、さまざまな放出速度が述べられているが、普通の熟練 を有する者であれば、ヒドロキシアパタイト製剤の成分を操作し、特定の適用に さらに適切である異なる放出速度が得られることを認識であろう。 本発明のさまざまな実施態様の特徴によれば、生体適合性ヒドロキシアパタイ ト製剤を沈降する混合物の成分はキットの形で提供することができる。例えば、 パッケージはバイアル３本を有するキットからなる。第１のバイアルは測定され た量の基本リン酸カルシウム塩化合物を含むことが好ましい。第２のバイアルは 、既述した添加剤のいずれでもよい（例えば、成長因子）選択された添加剤を含 むことが好ましい。添加剤および望ましい治療基準により、添加剤はいくつかの 形状のいずれであってもよい。例えば、成長因子は凍結乾燥状態で供給すること ができる。第３のバイアルは液相を含む。または、キットはバイアル２本を含む ことがある。第１の２本バイアルのオプションでは、１本のバイアルはリン酸カ ルシウム塩を含み、もう１本は液相と添加剤の混合物を含むことになる。第２の ２本バイアルのオプションでは、１本のバイアルは添加剤と塩の化合物を含むと 共に、もう１本のバイアルは液相を含む。 キットの特徴の態様によれば、バイアルの中身を組み合わせて生体適合性ヒド ロキシアパタイト材料のペーストを得ることができる。こうして得られたペース トは単独で手術部位に適用することができ、またはこれを用いて、創傷の安定化 や閉鎖のために広範囲に使用される縫合糸、鎹、膜（再吸収型または非再吸収型 ）等を増強することができる。このペーストを用いて大火傷を覆うために用いら れる人工皮膚や膜を増強することもできる。 先の実施態様の別の特徴によれば、添加剤を組み入れる沈降生体適合性ヒドロ キシアパタイト製剤の予め含浸した強化シートを滅菌形態で得ることができる。 これらのシートは望ましい形状に切断することが可能であり、創傷部位を覆い、 または深部創傷を包むために適用可能であることが好ましい。また、こうして適 用されるシートは周知の外科的閉鎖法を用いて安定化することができる。シート または同様の構造物を得る各種方法はこの実施態様において予測される。 上述した実施態様は、増強されたヒドロキシアパタイト材料の感染を予防する 抗生物質を組み入れることもできる。抗生物質は創傷の感染を予防するために創 傷部位で放出させることもできると共に、材料は適所にある。使用できる抗生物 質の種類の一部には、アミノグリコサイド、アムフェニコール（例えば、クロラ ムフェニコール）、β−ラクタム系抗生物質、ペニシリン（例えば、アムピシリ ン）、ペプチド系抗生物質、およびテトラサイクリン系抗生物質（例えば、テト ラサイクリン）が含まれるが、これらに限定されることはない。 別の特徴によれば、２つ以上の製剤が独立して調製される。例えば、上述した 通り塩、添加剤および液相を混合することにより体外でインプラントを調製し、 ペーストを得ることができる。ペーストは別々に調製した製剤よりも緩徐に再吸 収可能である成分に硬化することができる。このペーストは適切な孔を通じて押 出し、大きなガーゼ皮下針または他の許容注射器機構を通じて適用されるサイズ の顆粒を得ることができる。第２の製剤を適用時に新しく調製することができる （例えば、生体内でさらに急速に生分解性インプラントに硬化できる軟性ペース トが得られる比での基本塩化合物に総使用量の約３分の１の添加剤を含む液相を 添加することにより）。増強された液相を添加する前に、軟性ペーストが一因と なる免疫原の約３倍を顆粒が占めるように、十分な量の顆粒を基本塩化合物と均 一に混合することができる。顆粒と混合したペーストおよび新しく調製したペー ストを含むこのようなシステムにより、新しく調製したペーストが選択された添 加剤の第１の用量を比較的急速に放出し、ペーストと顆粒の混合物が長期間にわ たってさらに緩徐に追加量を送達する２成分システムが得られる。この特徴の態 様によれば、中心核が、さらに急速に再吸収可能な製剤により囲まれるさらに緩 徐に再吸収可能な製剤を含む層状複合物を得ることができる。 これらの実施態様のさらに別の特徴によれば、製剤は添加剤（例えば、ＤＮＡ ）を送達する場合に、筋内的、静脈内的、皮下的または経皮的に（所望標的組織 に応じて）投与することができる。固液比および液相について本明細書中で開示 された補充物の量は、各種試験製剤を投与すると共に、添加剤の放出およびヒド ロキシアパタイトの生分解がモニターされる動物評価の結果に基づき選択される 。 本明細書中で開示された特定の実施例に対する他のバリエーションおよび変形 が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく容易に達成できることは、関 連技術の普通の熟練を有する者により認められる。したがって、本発明は以下の 請求項によってのみ限定される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION             Biocompatible hydroxyapatite formulations and uses thereof Background of the Invention   The invention is mainly concerned with sparingly soluble, ie, The combination and dissolution of calcium phosphate that can be dissolved without consuming much And its use. More specifically, calcium phosphate is combined with a liquid To form a hydroxyapatite paste or slurry. This hide Roxyapatite is used for medical, dental and many other applications. Various raw Physically acceptable, ie, biocompatibile, ie, biocompatible Additives having the following may be added to the above slurry or paste according to the application. It is possible. Conventional technology   Hydroxyapatite is a calcium phosphate mineral and is mainly It is a constituent of bones and teeth. Hydroxyapatite is converted to phosphate Various calcium phosphates with different calcium ratio, crystal structure, physical properties, etc. It is just one type of mineral acid salt. Apatite is a very wide range of compounds A general term used for the general formula M2+ Ten(ZOFour 3-)6Y- TwoIt is represented by However, in this general formula, M is a metal atom, particularly an alkali or alkaline earth metal. Genus, ZOFourIs an acid radical, Z is phosphoric acid, arsenic, vanadium, sulfur, silicon Or some or all of them are carbonates (CO3-) May be substituted. Y is an anion, usually a halide, a hydroxy group, or a carbonate.   Combinations of sparingly soluble calcium phosphates, especially tetracalcium Combination of calcium phosphate with other sparging soluble calcium phosphate Combination is performed when both are in a solid state, in an aqueous or non-aqueous phase, In any excess quasi-equilibrium state, hydroxyapatite, i.e., CaFive(POFour)Three OH precipitation is possible. Both calcium phosphates are in equilibrium with the same saturated solution State, and if it is supersaturated with hydroxyapatite, Precipitation of the hydroxyapatite from the composition follows. Precipitated hydroxyapatite Can be "in vivo" or in vivo, or "ex vivo" or in vitro However, they can be formed and have various mechanical and biological properties. For example, Properties such as high, flexibility, porosity, solubility, biological absorption, biological Degradation, tissue adhesion, replacement with soft or hard tissue, and the like.   Hydroxyapatite and its metabolites include bones, teeth, and certain invertebrates Obtained naturally in the bones. Hydroxyapatite crystals are found in bone and tooth matrices Cell and tissue matrix materials, such as fibrous proteins such as cross-linked collagen, And mineral-bound proteins such as gla protein, dentin, and enamel Embedded.   Vertebrate animals and animals with natural teeth all have minerals in the bone and tooth matrix. Is possible. This mineralization is carried out at the appropriate physiological pH, temperature and ionic conditions. Under the circumstances, through the precipitation of hydroxyapatite crystals. Resulting Tissue is not highly cellular and has certain unique properties, such as large Mechanical strength, flexibility, physiological activity, continuous self-remod eling).   Due to its unique properties, hydroxyapatite is very biocompatible Substance. Is the unique property of such hydroxyapatite inside bone? Et al., Hydroxyapatite, ceramics and other hard calcium phosphate Droxyapatite, such as α- and β-tricalcium phosphate There are no studies using phosphates, etc. as implants. Have been. These materials can be used to repair bone defects during plastic and reconstructive surgery. It is widely used and is also used to fix teeth to bone (eg, , Used for the treatment of teeth and periodontal disease and plastic surgery). Many physical and chemical variables By adding further, (i) increasing the mechanical strength, only hydroxyapatite or Hydroxyapatite compound implants can be used to Loss (Ii) by changing the porosity, Newly grown frameworks by promoting bone ingrowth or ingrowth (Iii) granulation to ensure that the implant is effectively incorporated into the weave Attempts have been made to allow packing into surgically defective parts.   In addition to the above uses, it forms and grows various cells used to form bone structures. Biological factors that are believed to cause It has been used to form tight compound implants.   Hydroxyapatite is also known for other uses, such as bone repair and It is also used to remineralize teeth. Such applications include Brown U.S. Pat. Nos. 33,221 and 33,161 issued to U.S. Pat. . Examples include restoration of tooth lesions and cavities. Tooth surface If initial damage or cavity growth occurs during conventional treatment, filling the cavity is It was done. Although this treatment can suppress the expansion of the lesion, Is not restored. However, remineralization of the initial damage on the teeth The technology to do it is being studied. The purpose of remineralization is to use hydroxyapatite The hydroxyapata is deposited in the cavities of the ridges and is embedded in the enamel structure of the teeth in this cavity. Is to be taken by the site. By performing remineralization in this way, The prevention of the spread of tooth damage and the restoration of the teeth are also achieved. Generally, remineralized Supersaturated solutions and slurries used for Prepared. However, for various reasons, these solutions and slurries are satisfactory. Not something. Can be used for remineralization, for example, in these supersaturated solutions Are relatively low in calcium and phosphate ions, As the volume of the fluid increases, it is necessary to perform remineralization repeatedly.   Single calcium phosphate, β-CaThree(POFour)TwoThe pulp capping or pulp capping The use of caps is based on the work of Drskell et al. Development of Ceramic and Ceramic C omposite Devices for Maxillofacial Application: J. Biomed.Mat.Res. 6:34 5-361 (1972)]. Also, CaFour(POFour)TwoO as a pulp capping agent The fact that it can be used means that IADR Abstract No. 120 [IADR Abstract. NO. 120, J. Dent. Res. 54:74 (1975)]. This These single calcium phosphate cements, however, are hard and dense. Cannot be set, and the single calcium phosphate remineralizer described above It has the same disadvantages as the luting agent. For example, the pH value cannot be kept constant to some extent In addition, sufficient remineralization capacity cannot be obtained.   Calcium-based implants for bone tissue replacement have also been around for years . Most of these implants are pre-fabricated and sintered hydroxyapatite Are used in granular or block form. In these pretreatments, bone Aside from the incompatibility with flaws, there are several other drawbacks, especially for blocks, There is a problem in the structural integrity of the grains (the grains do not bond to each other). Also lost It is difficult to form an implant with a shape that matches the shape of bone tissue .   Various forms of hydroxyapatite, its production method, and other high molecular substances Compatibility with biological bone tissue components such as collagen, certain diagnostics Use in combination with blocking or therapeutic agents, and biologically active proteins or Various techniques such as mixing with a polypeptide are described in technical literature and patent literature. Since all such documents are very large, the examples related to the present invention are described below. Listed in U.S. Pat. Nos. 4,795,467, 4,865,602, 4, Nos. 992,226, 5,123,925, and 5,246,457, Preparation technology of mineral-collagen mixture for bone repair, including its sterilization method In this technique, the mineral component preferably has a particle size of about 100 From hydroxyapatite or tricalcium phosphate of -2000 μm Selected. Collagen is added or improved to improve moldability. Alternatively, it is used to coat porous voids in ceramic particles. No. 5,204,382 and International Patent Application WO 93/16657 An injectable composition comprising a particulate ceramic material having a particle size of 50-250 μm; Collagen or other biologically compatible organic polymers have been disclosed. You. These combinations are biologically compatible leaving ceramic particles By skipping the components, repair and augmentation of hard or soft tissue (augumentatoin ).   This patent document describes hydroxyapa, a biological factor used in bone regeneration. Tight [Plastic and Recons by Holmes et al. tructive Surgery Volume 63, page 626, 1979) " Including roxyapatite] or mixed with tricalcium phosphate granules, and And the use of such preparations for bone repair. These disclosures are: In each case, a precursor of hydroxyapatite (octacalcium phosphate or β -Tricalcium phosphate) and in one form substantially uniform Use calcium phosphate salts or those made from this calcium phosphate salt Has become. This calcium phosphate salt is caused by its raw material and production method. Contaminants or impurities.   U.S. Patent No. 33,221 to Brown and Chow, and No. 33,161 and the like include calcium phosphate salts such as anhydrous tetracalcium phosphorus. Disclosed are slurries, powders, and pastes that are soluble in the acid salts, Hydroxyapatite can be precipitated under a wide range of liquid phase conditions at room temperature . U.S. Patent Nos. 4,880,610, 5,047,031, 5,053. 212, 5,129,905, 5,178,845 and International Application No. WO92 / 02543, EP0,347028A2, Konstanz (Cons EP 0,416,761 A1 by T. Tantz et al. Calcium phosphate mineral method in-situ, source of phosphate An intimate mixture of calcium and phosphate, wherein is a substantially anhydrous form of phosphoric acid; and The resulting compounds and their use in bone repair are described.   Konstanz et al. Also use such materials in the coating of bone prostheses. Is disclosed. Also, U.S. Patent Nos. 5,164,187 and 5,188, See also US Patent No. 670, and International Patent Application EP 0,383,568 A2. . US Patent Nos. 5,034,059, 5,231,169, and International Patent Applications WO93 / 12736 discloses that collagen is combined with minerals or minerals. There is disclosed a technique for obtaining characteristics that are physically similar to bones by converting into a bone. J P1,111,762 has a powder containing tetracalcium phosphate Or kneading the powder mixture and the solution and contacting it with water Ta Techniques for obtaining a cured composition that produces site are disclosed.   EP 436,499 discloses the use of calcium phosphate type powders in highly Active powder and as a component of calcium phosphate type hardener It discloses a technology for manufacturing. These materials have high fluidity and formability It is a material that cures under mild conditions.   U.S. Patent No. 5,068,122 to Kokubo et al. Heat treatment and a range of bioactive hydroxyapatite films Ca2+Ions and HPOFour 2-Precipitates hydroxyapatite from solutions containing ions Thus, a method for forming a desired substrate surface is disclosed. Liu ) Etc. use tetracalcium phosphate alone or α-tricalcium phosphate Using calcium phosphate cement with a relatively high surface pH as a base It discloses a method of manufacture, and because of its biocompatibility, orthopedic, dental, and jaw It may be useful for facial treatment. This point is discussed in US Pat. No. 5,149,36. No. 8 is described. Unlike pre-prepared hydroxyapatite, Cium phosphate cements have various calcium phosphate precursors, Bioactive substrates, such as protein By implanting implants, it is possible to manufacture implants that induce active regeneration of bone and other tissues. Noh. By taking in tissue matrix proteins such as collagen, Provides an implant that is a desirable matrix for the growth of tissue, including bone and soft tissue Have been. However, these references are not bioactive or biological Implants for uptake of compatible proteins and tissue repair applications Of related substrates as a means of improving the properties of hydroxyapatite as Is concerned.   In many patents, patent applications and publications, tissue behavior Disclosed are methods, devices, and uses thereof, including electric and electromagnetic fields. Includes field-based treatment. In addition to the technique of placing electrodes outside the body, Invasive implants can also create electric and electromagnetic fields at and around selected tissue sites. It is used for direct or pulsed generation. The above references include fractures It has been reported that healing or strengthening of muscle, relaxation of muscle fiber, regeneration of soft tissue and the like. most An older related patent is US Pat. No. 3,055,372. This patent contains certain Several specific designs have been disclosed that are useful for use in various applications, for example, Droxyapatite implant used to promote bone ingrowth into pores An apparatus is disclosed. For example, Shimizu et al. See pages 248-258. However, none of these references Adjust the effects of electrical simulations and mechanical effects to cause Or, there is no disclosure of a formulation or device for improvement.   At present, technologies and products using hydroxyapatite include other practical In addition to the above restrictions, there are also restrictions on the concept, that is, the concept. Main conceptual The limitation is the focus on using hydroxyapatite for tissue replacement as described above, Arising from the nest. Usually, implants are filled with voids in tissue to provide structural support. Or incorporated into newly formed tissue during repair or regeneration Used to be As a result, the biocompatible properties of hydroxyapatite Utilization and development of formulations utilizing this have been little studied. Therefore, biological Develop hydroxyapatite by utilizing its properties and developing formulations that utilize it. Absorbs or degrades in a manner similar to some synthetic polymers and is primarily a physiologically active material. A biocompatible matrix to localize Control within the biological environment of such materials There is no such thing as increasing its usefulness by making it exist . The practical limitations in obtaining the novel formulations according to the present invention are due to several major techniques. Arising from surgical restrictions.   First, current hydroxyapatite technology is limited by harsh manufacturing methods. ing. Most hydroxyapatite implants have extreme physical or chemical Manufactured under physiologic conditions, so that hard implants are large, Consisting of large fused macrocrystals with random pores and gaps, This is different from materials that naturally form in natural bones and skeletal structures. is there.   Second, conventional hydroxyapatite preparations are not tissue compatible or resorbable. It has the characteristic that the sex is restricted. For example, depending on the hardness and characteristics of the crystal structure, Therefore, it may not be used for flexible tissue repair. These drawbacks are Complete reabsorption of the material within the allowable time range on the living body side as well as physical properties This is also due to the fact that it cannot be done. Third, known formulations are co-formula Limited capacity, i.e. multiple There is a major limitation on the formulation. Biologically active files that promote cell growth Biocompatible substrates that can provide good support for actors and cell growth The surface of conventional hydroxyapatite implants is sprayed, free It can only be applied by the dry method or soaking. Because The conditions used in the manufacture of implants impair biological activity. Because Fourth, the divergence properties of known formulations may not be desirable. is there. Organisms used for coating hydroxyapatite implant surfaces Materials that are biocompatible or biologically active quickly May be washed away, resulting in a spike in local concentration of the substrate, The long-term effects required on most of these substrates include no material or Almost no state remains. In addition, the current hydroxyapatite technology There are various difficulties. Summary of the Invention   Biocompatibility of hydroxyapatite and hydroxyapatite under room temperature conditions The ability to precipitate crystals allows for the inclusion of biologically active substrates. Possible new biomaterials are being produced. These biomates Real can be made from other polymers [eg, dacron, nylon, vinyl, Teflon, acrylic acid, etc.], elemental (eg, carbon, titanium, etc.), alloys (Eg, steel) and / or coformulation with these It is possible to carry out a coating. Select based on mechanical and biological properties New biomaterials will provide structural support for covering and tissue filling. It is also useful for stabilizing other mechanical devices. Also Promote or support the repair, regeneration, and enhancement of tissue structure, or vaccination Or delivery or withdrawal of genetic or antigenic material in gene therapy, Anti Local, long-term or pharmaceutically active agents such as biomaterials, chemotherapeutic agents and hormonal substrates It is also used to easily improve the therapeutic effect of coordinated delivery. further Is the delivery of electromagnetic stimuli by supplying a piezoelectric field, direct amplification or pulsed stimulation Is also useful for treatment or adjustment of mechanical operation. They are, It is only one example of the use of a biocompatible hydroxyapatite formulation.   Depending on the consistency and desired site at the time of use, the formulation according to the present invention and The method can be used in various therapeutic applications (such as injection, transplantation, arthroscopy, packing, etc.). Modifications can be made depending on the means of administration. As mentioned above, the amount of hydroxyapatite The child composition makes the biocompatibility very high. The weight of an adult vertebrate is A considerable amount consists of calcium phosphate. Bone is an actively renewable tissue As a result, calcium phosphate is continuously turned over or metabolized considerably. Except for abnormal conditions caused by hypercalcemia, most organs of the body Can withstand metabolic calcium phosphate metabolism, and Discharged calcium phosphate system allows for treatment of decomposed calcium phosphate is there. Implant (or “in-situ” state, ie, implant formation in vivo) Calcium Phosphate Composition) The application of compatibility has a very wide range of application in pharmaceutical applications. This imp Lant is a hydroxyapatate under ambient or physiological conditions. It is formed by the precipitation of site and is absorbed into the body at various rates.   The formulation with such biocompatible materials is Such as tacrylate, polyglycolic acid, polylactic acid and copolymers of these substrates, Suitable for non-naturally occurring synthetic polymers. These polymers are widely used Although these materials can be obtained within a high consistency range, these materials can be In such cases, the pH and temperature often change to an unacceptable level, Use of toxic organic solvents is required, and undesired inflammation in animals and humans May cause.   Hydroxyapatite crystals have unique piezoelectric properties, which help cells metabolize and grow. It is effective for adjusting. Therefore, implants composed of hydroxyapatite crystals Can be used to treat or control tissue with electrical or electromagnetic stimulation. The generation of a controlled mechanical movement is greatly improved. Such implants are Uses biocompatible or biologically active substrates used for cell manipulation By doing so, the performance is further improved.   Therefore, it is an object of the present invention to provide various biological activities or bioadaptations at selected sites. Provide a compatible substrate in a controlled manner and provide such a substrate locally. Alternatively, to gradually deliver the whole body over a desired period. like this Delivery is clinically superior to the administration of such substrates by other means. Have been.   Another object of the present invention is to provide a variable delivery system comprising a biocompatible additive. Is to get Rix. This delivery matrix absorbs and absorbs animals and humans. It can be modified according to the fluctuation of the physical decomposition rate and its consistency Can vary viscosity and density over a wide range (e.g., slurry, paste, hard (Granular, block, powder, etc.) Can be cured and dissolved.   In addition, the present invention provides suitable resorption properties, cell growth support capabilities, and piezoelectric conductors. Implant or implantable composition with proper combination of volume It provides a product formulation and is used to enhance electrical or electromagnetic stimulation.   To achieve the above and other objects, the present invention provides certain sparring Provide a combination of calcium phosphates that are soluble in Precipitation of hydroxyapatite under physical and / or ambient conditions is there. In addition, biocompatible or biologically active materials are And the captured material is transferred to the site that uses the formulation. Maintained over time or gradually dissociated into the surrounding biological environment Good. The composition of the combination of salts used in the formulation according to the invention depends on the resulting hydroxy. Physical properties of sheapatite precipitate (porosity, tensile and flexural strength, consistency Etc.) and absorption / biodegradation properties, the formulation may be biocompatible or incorporated. Can improve the function of biologically active materials.   In one embodiment of the invention, the biocompatible hydroxyapatite formulation is physiologically active. Of hydroxyapatite under biological conditions (pH, temperature, ionic strength, etc.) And (i) the activity of the added biocompatible or biologically active substrate Storage and (ii) impregnation of the substrate throughout the precipitated composition with considerable homogeneity. It is possible. One example of this embodiment is the formation and formation of different cells and tissues. Biologically compatible materials that support the length of cells and cells A biologically active substrate that causes or induces weaving. Agent.   In other embodiments, formulations with biologically active substrates are also unexpectedly contemplated. Figure. Substrates in this formulation include diseased or unwanted cells Certain active cells or cells that have killed tissue or tissue or have beneficial activity in therapy It activates the tissue. Biocompatible hydroxyapatite preparations include other New products and structures used by the technology of It is also possible to obtain a combined treatment device.   According to another aspect, there is also provided a method of preparing a biocompatible hydroxyapatite formulation. It is. A base combination or base mixture of calcium phosphate salts is provided. It is. It is also prepared in the liquid phase. Also provided are biocompatible additives. These The components or components are then combined to form a mixture. afterwards A biocompatible hydroxyapatite formulation is precipitated from this mixture. This mixture To obtain a product, any two of the above components are combined in a suitable manner and the Later, the following third component is added. Alternatively, the above three components may be mixed simultaneously. . According to various examples of this embodiment, the biocompatible additive may be a growth factor, an adhesive Drugs, immunogens, vaccines, genes, recombinant cells, antibiotics Quality, drugs, hormones, fibers, gels, space-occupying particles, electrical stimulation enhancement Any component such as an agent may be used, and there is no particular limitation. The product obtained by this method The agent may include a pharmaceutically acceptable carrier.   According to another aspect, a method of treating a patient is also provided. In this example, the biocompatible A novel hydroxyapatite preparation is produced by the method described above. After that, manufacturing suffered Is administered to the patient.   Other objects and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following description of embodiments and drawings. It is disclosed to be easily understood. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   Figure 1 shows Ca (OH)Two, HThreePOFour, HTwoCa at 25 ° C in a ternary system of OFour(POFour)TwoO, CaH POFour・ 2HTwoO, CaHPOFour, Ca8HTwo(POFour)6・ 5HTwoO, β-CaThree(POFour)Two, And CaFive(POFour)ThreeDissolution of OH Isotherm. Description of the preferred embodiment   The present invention generally relates to a selective mixture of calcium phosphate salts, Cium salts are formed as powders, slurries, or pastes, It has properties, porosity, piezoelectric properties, and biological absorption properties. These materials are For various chemicals used in conventional drugs, as well as for glycoproteins, For carbohydrates, lipids, glycolipids, carbohydrate preparations (hydrocarbon), proteins and nucleic acids And serve as a new delivery vehicle or delivery solvent. In addition, these Materials are useful for the effects of electrical or electromagnetic stimulation in tissue healing Increase fruit.   The resulting novel compositions are useful in a wide range of therapeutic applications, for example, Useful for epidemiology or vaccine methods, gene therapy, etc. Also, selective removal of cells or Changes or removal of substrates from the physiological environment, biological structural materials (eg, Bones, muscles, skin, keys, ligaments, etc.) repair and regeneration-mediated therapeutic physiotherapy, teeth and bones Fixation, fixation of prosthetic device, increase of soft tissue such as breast tissue It is also useful for strength. Other uses of the invention and anticipated in various compositions Certain specific uses are described below.   The main component of a biocompatible hydroxyapatite formulation can be dissolved sparringly It contains various calcium phosphate salts. Preferably, the two salts are combined, One is preferably tetracalcium phosphate. Other salts are CaHPOFour・ 2HTwoO, C aHPOFour, Ca8HTwo(POFour)6・ 5HTwoO, β-CaThree(POFour)Two, Α-CaThree(POFour)Two, And CaThree(POFour)TwoStrange Modified with a substance, for example, a proton or magnesium of about 10% by weight or less. Tricalcium phosphate.   Second sparringly soluble phosphorus mixed with tetracalcium phosphate The principle in choosing a calcium acid salt is described by Brown and Butterfly. You. See, for example, U.S. Patent Nos. 33,221 and 33,161, Brown and Cho. "Dental Research Journal" by W.E. Brown and L.C. Chow, "J.of   Dental Research ", vol. 63, p. 672 (1983)]," Progress in cement research "[W. E. Brown and L.C. Chow, “Cements Research Progress-1986, American Ce ramic Society, "p.352 (1986)], and Fukase, Eane's, Takagi, Butterfly, and Bu Raun's "Dental Research Journal" [Y. Fukase, E.D.Eans, S. Takagi, L. C. Chow and W.E.Brown, “J. of Dental Researce” vol.69, p.1852 (1990)] Are listed. These contents are hereby incorporated by reference.   Basically, each calcium phosphate shows a characteristic dissolution behavior, which is constant Of the total concentration of calcium ions at the saturation point, relative to the pH of the solution at temperature Indicated by the plot. Similarly, in the present invention, phosphoric acid A plot of the total on concentration can also be used. Because the concentration of phosphate ions This is because the concentrations of and calcium ions are linked to each other. The resulting curve is , Isotherms.   Plots of isotherms for various calcium phosphate salts on the same axis The relative properties of calcium acid salts can be known. Specifically, a certain phosphoric acid The isotherm of Luc is different from that of other calcium phosphates at a given pH. Above, the calcium phosphate salt is metastable and is there. The intersection of the two calcium phosphate isotherms is a singulara point Also known as Which solution is saturated for the two calcium phosphates? This calcium phosphate is also in equilibrium in a saturated solution at a singular point. You. This means that neither calcium phosphate precipitates, but its isotherm Tertiary calcium phosphate below the singularity of indicates that precipitation occurs . One aspect of the present invention is a unique supersaturated state for hydroxyapatite. It relates to a combination of calcium phosphate salts forming a point solution.   Figure 1 shows Ca (OH)Two, HThreePOFour, HTwoSix phosphoric acids at 25 ° C in a ternary system of O 3 shows a dissolution isotherm of a lucium salt. The y-axis in FIG. 1 is the total concentration of calcium ions ( Mol / l) and the x-axis shows the value of pH. Where CaHPOFour・ 2HTwoO, CaHPOFour, Β-CaThree(POFour)Two, And CaFive(POFour)ThreeThe isothermal curves of OH are   `` Ca (OH) by Gregory et al.Two−HThreePOFour−HTwoO, 5 °, 15 °, 25 ° and 37.5 ° C CaHPOFour・ 2HTwoO solubility ”[Gregory et al.,“ Solubility of CaHPO4.2H2 O in the System Ca (OH) 2-H3PO4-H2O at 5 °, 15 °, 25 ° and 37.5 ° C.,   J. Res. Nat. Bur. Stand. 74A: 461-475 (1970)],   "Solubility of calcium hydrogen phosphate ions" by McDowell et al. [McDowell   et al., “Solubility Study of Calcium Hydrogen Phosphate Ion Pari Formation ", Inorg. Chem. 10: 1638-1643 (1971)],   According to Gregory et al., `` Ca (OH) 2-H3PO4-H2O system at 5 °, 15 °, 25 ° and 37 ° C Β-CaThree(POFour)TwoSolubility ”[Gregory et al.,“ Solubility of β-CaThree(POFour)Two   in the System Ca (OH)Two-HThreePOFour-HTwoO at 5 °, 15 °, 25 ° and 37 ° C., J. Res. Nat. Bur. Stand. 78A: 667-674 (1974)], and   `` Ca (OH) by McDowell et al.Two−HThreePOFour−HTwo5 °, 15 °, 25 ° and 37.5 ° C for O system Ca inFive(POFour)ThreeOH solubility ”[McDowell et al.,“ Solubility of CaFive (POFour)ThreeOH in the System Ca (OH)Two−HThreePOFour-HTwoO at 5 °, 15 °, 25 ° and   37.5 ° C., J. Res. Nat. Bur. Stand. 81A: 273-281 (1977)] by.   Ca8HTwo(POFour)6・ 5HTwoThe isotherm of O is described in Moreno et al. Of dicalcium phosphate dihydrate and dissolution of octacalcium phosphate Degree "[" Stability of Dicalcium Phosphate Dihydrate in Aqueous Solut ions and Solubility of Octacalcium Phosphate, "Soil Sci. Soc. A m. Proc. 21: 99-102 (1996)]. Ca4 (PO4) 2 O isotherms are disclosed, for example, in U.S. Patent Nos. 33,221 and 33,161. Approximate solubility product calculated by Brown and Butterfly.   In a preferred embodiment of the present invention, the ratio of tetracalcium phosphate to other salts, Relative particle size, desired mechanical properties criteria, absorbency, decomposition profile, etc., Compatible with specific biological activities or biocompatible substrates included as additives As you can see, it depends on the formulation. In addition, the phase of the liquid phase relative to the amount of salt combination Converse amounts (preferably water, saline, weak acid solutions, biocompatible buffers, serum , Plasma and other biological solutions) set time Of the resulting precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation To vary the consistency, it can be varied. Biocompatible Or the biologically active additive is preferably dissolved or substantially dissolved in the liquid phase. This liquid phase is then added to the dried salt combination, and then mixed. This causes a droxyapatite precipitation reaction.   Alternatively, after the liquid phase is first mixed with calcium phosphate, May be added. Furthermore, the biologically active additive is first mixed with the salt. Thereafter, the liquid phase may be added. Furthermore, the salt, additives, and liquid phase are simultaneously You may mix. The liquid phase contains a curing reaction modifier or hydroxyapatite crystal. Long preparations may be added, for example proteoglycans (eg hyaluronic acid) , Proteins (eg, serum albumin), carbohydrates (eg, granulated sugar), Synthetic materials (eg polyethylene glycol), certain other ionic agents, etc. Can be added. Many representative examples of additives for such materials are found in U.S. Pat. Nos. 33,161 and 33,221.   The tetracalcium phosphate component can be manufactured by various suitable techniques. is there In the method, tetracalcium phosphate is combined with dicalcium phosphate and calcium carbonate. Catalysis of equimolar mixtures with chromium at high temperatures (eg, 1500 ° C. to 1700 ° C.) Can be obtained by a solid-phase reaction. Phosphate tet thus obtained Lacalcium is then added to the desired amount of other phosphoric acid soluble It is mixed with a calcium salt (selected from the phosphates mentioned above). Or , Α-CaThree(POFour)TwoAnd the mixture of tetracalcium phosphate have a Ca / P molar ratio of A hydroxyapatite sample that is 1.5-1.8, It can also be produced by calcining under reduced pressure. This mixture can also be By adding and adjusting the paring-soluble calcium phosphate salt, The desired curing properties and consistency of the apatite formulation are obtained. This hydroxyapatite formulation has biologically active or biocompatible additives Obtained by precipitation by mixing with an enhanced liquid phase containing the agent. Phosphoric acid The calcium salt and its mixture are preferably sufficient and high when added to the liquid phase. Production and storage under substantially anhydrous conditions to precipitate quality hydroxyapatite And stored.   In the following examples, methods for producing the above-described calcium phosphate salt mixture, various raw materials Excipients with physical activity or biocompatibility, the resulting preparations and And its use. In each case, a representative biology used for pharmaceutical applications Active or biocompatible substrates are disclosed. If you are skilled in the art, It is possible and possible to produce such substances as described in the examples and (Or preferably) a biologically active or biocompatible substrate is described in each example. It can be added to or substituted for the substrate. Also, the discussion above Calcium phosphate salt mixtures, such as those disclosed by Brown and Chow Although the present invention has been performed with respect to an object, the technology of the present invention is not limited to this. The present invention The examples, features and forms of the above apply to other combinations of calcium phosphates You can do it. Furthermore, due to the properties of biocompatible hydroxyapatite preparations, In vivo or ex vivo, or partially ex vivo, Alternatively, precipitation can be partially performed in vivo.     1. Incorporation of growth factors for wound healing and soft tissue repair   The first example relates to wound treatment and soft tissue repair, where damaged soft tissue (eg, Materials such as skin, muscle, fascia, gingiva, periodontal tissue) It is needed to heal damaged tissue or to promote healing ( Support is distinguished). Induce desired cell growth or damage Form such cells from undifferentiated progenitor cells within the area of the site If so, there are various biological factors. Apply these materials to the whole body Requires a significant amount, and such an approach is costly and expensive. Also, it is not practical in terms of the utility of the material. Such a problem remains Even when solved by transgenic technology, during the preparation of these materials, If too much systemic administration is used to reach the appropriate concentration at a particular site, Due to biological factors and contamination, other activities appear, Unwanted side effects may appear. The local use of such materials to date for In the case of biodegradable membrane covering type materials, Or had been administered several times at intervals. Such person The law is inefficient, risky infection, high risk, and cumbersome.   A first embodiment of the present invention relates to the medical use of tissue augmentation or guided tissue regeneration. Biocompatible hydroxyapatite formulation containing one or more growth factors About things. This growth factor includes epidermal growth factor (EGF), Offspring α (TGF-α), transforming growth factor β (TGF-β), vaccinia growth factor (vaccin ia growth factor (VGF), acid or base fibroblast growth factor (acidic or basi) c fibroblast growth factor: FGF), such as IGF-I or IGF-II Insulin-like growth factor (IGF), platelet-derived growth factor (PDGF), cartilage Growth factor (CDGF), interleukin-2, neuronal cell formation Long factor (NCGF), hematopoietic cell growth factor (HCGF), lymphocyte growth factor (LGF), Growth factors such as bone morphogenetic protein (BMP) and other wound healing factors. In addition, hematopoietic cell growth factors include interleukin-3, granulocyte-macrophage colo Knee stimulating factor, angiogenic factor, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony -Stimulating factor, erythropoietin and the like. Also, phosphorus Papillary growth factor is composed of B cell growth factor, T cell growth factor, interleukin-4, -Leukin-5 or interleukin-6. The formulation is preferably It has mechanical properties such as paste, hydrogel, and film. Also this The formulation preferably has a growth factor release of less than about 20% per day, The release at 30 days is greater than about 90%. More preferably, the release rate is less than 20% for 2 days and 90% or more for 5 days And The amount of the growth factor is preferably about 0.1 μg per cubic centimeter of the preparation. To about 10 μg, preferably about 3 μg to 6 μg per cubic centimeter. It is.   A biocompatible hydroxyapatite formulation can be manufactured by the following steps: You. In the first step, a base mix of the calcium phosphate salt is made. This Tipping is preferably performed by the following steps. First, the method described above Thus, one or more mixtures of calcium phosphate salts are prepared. Then sterile water, Liquids such as saline, physiologically acceptable buffers, etc. Collagen, ethylene glycol, polyethylene glycol, glyce A liquid phase is obtained by adding together with a crystal growth preparation such as phosphorus and polylysine. crystal Growth regulators allow for variable cure times, increasing consistency It can be as desired. This consistency depends on the mode of administration. The desired value fluctuates. The resulting liquid phase is then added to one or more salt mixtures, preferably Alternatively, the ratio of the solid to the liquid by weight is 1: 1 to 5: 1. This solid The ratio of the liquid to the liquid is more preferably 1.5: 1 to 4: 1, most preferably 2.5: 1. 3.5: 1. Each hydroxyapatite sample was precipitated from these mixtures. These were tested for consistency and cure properties, respectively. Then each trial The materials were cured into sheets, and the thickness of each sheet was preferably about 1 mm to 7 mm. Yo More preferably, the thickness is 3 mm to 5 mm. Test specimens of each cured material Subcutaneously implanted in test animals such as rats, guinea pigs, rabbits, pigs, etc. Implanted into the muscle at the same time. Then set the desired release rate A hydroxyapatite base formulation was selected. This calcium phosphate The salt base mixture is a mixture that can precipitate this hydroxyapatite base formulation. Things.   In the second step, the liquid phase is strengthened by adding the selected growth factors. Was This step is preferably performed according to the following procedure. First, growth The factors are preferably selected as described above. For example, EGF, TGF-α, TGF-β , VGF is transformed into host cells by a technique using recombinant DNA. Produced from cell substrates (eg, cell cultures of mammals, microorganisms, insects) It is produced from biosynthesis and cultured cells that produce these materials. Purified trial The material is analyzed in a cell culture system to determine the effect of promoting cell growth and the receptor (EGFR) The specificity of binding to is determined. These are then stored as frozen powder. It is. Other wound healing factors can be produced by recombinant or synthetic means, In addition, cell culture stimulation analysis and specific receptor binding analysis It is characterized by the opposite sex. Take one or more selected growth factors in varying amounts, The selected growth factors added to the replenished liquid phase described above in the first step Dark One or more intensified liquid phases each in the range of degrees were obtained. Then each augmented The resulting liquid phases were each mixed with the above-described base salt mixture to enhance each ( augumented) hydroxyapatite sample was obtained. Preferably, this mixture is , The weight ratio of solid to liquid is 1: 1 to 5: 1 (more preferably, 1. 5: 1 to 4: 1 And particularly preferably 2. 5: 1 to 3. 5: 1). Each of these was enhanced The hydroxyapatite sample is then preferably about 1 mm to 7 mm thick (more preferably (Preferably about 3 mm to 5 mm). Alternatively, cure these samples May be used as a test block. The test portion of each cured sample is It is then sterilely added to water, saline, or other physiological fluids such as serum, plasma, etc. Dipped at about 25 ° C to about 42 ° C, each test portion was gently agitated. Liquid The test portion from the media is then tested multiple times using immunization techniques and released. The amount of growth factor used was determined. From these test results, the release speed die It is also possible to plot an agram. Less than 30% release in about 5 days The resulting formulation was used for in-vivo testing. The selected formulation Subcutaneously and intramuscularly at the vascularized sites of experimental animals. Each trial The growth factor release rate of the implant is It was determined by collecting serum samples along with the collected fluid. afterwards, Hydroxyapatite with ultimately enhanced desired release rate as described above The formulation was selected. This enhanced liquid phase is the ultimately enhanced hydroxy. It can precipitate a sheapatite preparation.   In the third step, the enhanced liquid phase is combined with a calcium phosphate salt based mixture. Mixed. And in the fourth step, a biocompatible hydroxyapatite formulation Was precipitated from this mixture.     2. Incorporation of immunogen   Immunogens, such as purified proteins, glycoproteins, lipoproteins, etc. Biocompatible implants that absorb and release immunogens over weeks Incorporation provides benefits over the past (but not limited to these) Do not mean). The advantage is that multiple booster injections are not required point Is mentioned. If a booster injection is given, the patient may need to visit more than once. U. It is also possible to mix the antigen with various adjuvants or antigenic enhancers as before. More potential antigenic response and less antigen material than when administered Can be triggered by using In addition, implants have a low inflammatory response. Because it can be formed to be local with a blade, it is possible to increase the antigen concentration . In addition, by slowing the release rate, it is somewhat toxic and conventionally It is also possible to make the material that did not come into antigen.   A second embodiment of the invention is therefore directed to a biocompatible hydroxy, which incorporates an immunogen. It relates to a sheapatite preparation. For example, immunogens include viral antigens, bacterial antigens, bacteria It is possible to select from a class of antigens, parasitic antigens and the like. The antigen used is malignant -May be a malignancy-specific marker, e.g. Tumor antigen, peptide fragment of tumor antigen, metastatic specific antigen You. The immunogen may be a subunit vaccine. In addition, the immunogen , Active or inactive. Vaccines can also be organically It may be a synthetic vaccine obtained or by recombination. Examples of that antigen , HBV envelope antigen; HIV gp120 / gp160 / p41; recombination or purified protein immunization And mumps, measles, rubella, or small pox, smallpox Blisters, and other vaccination immunizations. Preferably, the formulation is granulated It has the mechanical properties (mechanical properties) of a tool or plug. Preferably, the formulation The release rate releases about 20% or less of the immunogen in about 1 day, and 9 days in about 30 days. Release 0% or more. More preferably, the release rate is 20% in about 2 days Below, 90% or more in about 5 days. The amount of immunogen in the formulation is preferably About 50 μg to about 500 μg per square centimeter. Preferably, one cubic centimeter About 100 to 400 μg per inch, more preferably 1 cubic centimeter Approximately 150-300 μg per torr.   The formulation according to the invention is preferably prepared by the following steps. First In the step, a base mixture of a calcium phosphate salt is prepared. This second Step 1 is performed by the following procedure. First, sparringly soluble One or more mixtures of calcium phosphate salts are prepared as described above. Next, before A liquid phase having the stated solid to liquid ratio is obtained as described above. Some of the following In a sub-step, the liquid phase is mixed with a salt mixture to form hydroxyapatite The formulations were sedimented and each was tested as in the first example. Above A formulation having the desired properties as described above was selected. These preparations provide an immunogenic source. It can be released at the desired release rate.   In the second step, the liquid phase is enhanced by adding the selected immunogen Was done. This step is preferably performed by the following procedure. First, immunity Source is selected. The immunogen can be any of the immunogens described above. Then select Adding at least one of the immunogens to the liquid phase described in the first step in varying amounts, One or more enhanced liquid phases were obtained. These provide the selected immunogen in the final concentration range. Have. Each fortified liquid phase is mixed with the base salt mixture described above, respectively. Each of the fortified hydroxyapatite samples was precipitated. After that, These samples were tested as described in the first example. Ultimately enhanced chick The droxyapatite formulation was selected to give the desired release rate . The fortified liquid phase in the second embodiment comprises the selected final fortified hydroxya. It is capable of precipitating a Patite preparation.   In the third step, the enhanced liquid phase is combined with a calcium phosphate salt based mixture. Mixed. And in the fourth step, a biocompatible hydroxyapatite formulation Was precipitated from this mixture.     3. Gene integration   A third embodiment of the present invention relates to gene therapy. Recently, genes in diseases Understanding of the relationship has progressed, and the manipulation of gene function has revolutionized the pharmaceutical field. doing. Human and other animal genetic material is more commonly referred to as deoxyribonucleic acid (DNA). And transfer directly to recipient cells across species. And it is possible. Twenty years ago, DNs were added to mammalian (including human) tissue culture cells. In the method of transferring A, the DNA molecule is complexed with calcium phosphate. Then, a method of administering the complex to a desired receptor cell has been used. This hand By the method, the recipient cells, although very infrequently, were found to have calcium phosphate-DNA complex Take up the body, some of the DNA is incorporated into the staining material, Products encoded by the DNA are produced in the recipient cell.   When delivering genes in naked DNA form to intact organisms (animals or humans) A major obstacle is the sensitivity of DNA to degrade enzymes in body fluids. Also At the target tissue site, eg, muscle tissue, There is also a tendency that DNA is washed away before reaching the amount of degrees . In order to solve these problems, gene sequences derived from certain viruses have been added. In addition, depending on the sequence of the virus taken up, the DNA Attempts have been made to allow the regeneration of the source. This allows even a few cells Even if only the desired DNA piece is taken in, it will be sufficient. This This is due to the progeny or progeny of the recipient cell and its transfer from cell to cell. To amplify the amount of DNA delivered to the animal (or human) to achieve the desired therapeutic effect. It is thought that it is becoming possible. However, depending on the sequence from the virus, Given a self-replicating element similar to a virus, Problems arise. This is a very big problem. Because the desired replication ability Most of the viral sequences that can actually be given are highly infectious viruses Certain viruses cause fatal diseases such as AIDS and cancer. Because it is known to wake up.   According to a third embodiment of the present invention, there is provided a biocompatible hydroxyapa for gene therapy. A tight preparation is obtained, which contains the genetic material. As this genetic material Are nucleic acids such as DNA or RNA (eg, antisense or non-transcribed strands), Proteins, denatured proteins (eg enzymes, transcription factors or translation factors) And cells having a desired protein or nucleic acid. Genetic material (eg DN A) is a combination of hydroxyapatite randomly or in a predetermined order Be compounded. Cells are physically adjacent to such complexes, and Thus, the gene can be taken up. Preferably, the formulation in the third embodiment is Purified D representing a coding sequence operatively linked to the recognition and promoter sequences NA molecules (eg, enriched, circular, linear forms). Purification D NA molecule allows for the desired gene product in one or more mammalian cells Out to Can be manifested. The formulation is preferably a soft paste or slurry. Shows mechanical properties, with less than 20% of genetic material delivered in about 1 day, about 30 days Is 90% or more. More preferably, the delivery ratio in about 2 days is It is less than about 20% and 90% or more in about 5 days. The level of DNA is preferably , About 1 cubic centimeter of the delivery vehicle purified by this embodiment 10 μg to about 100 μg.   The biocompatible hydroxyapatite preparation according to this example is preferably Manufactured by steps. In the first step, the calcium phosphate salts A base mixture is prepared. This is achieved by the following steps similar to the above embodiment. can get. First, a mixture of one or more calcium phosphate salts is added as described above. To be prepared. Thereafter, the liquid phase is prepared as described above. Mixing these components Wherein the ratio of solid to liquid is the ratio described in the examples above, Where the liquid ratio was the ratio described in the above example, it was tested as described above.   In the second step, the liquid phase is enhanced by adding the desired genetic material. You. This step is achieved by the following procedure. First, let the host appear The desired gene (coding sequence) for encoding the product to be Column) is selected. This gene can be replicated, propagated and edited in the microbial host. It appears in a wide range of recipient host cells or tissue-specifically. Up Regulatory elements required and required for the appearance may be general or tissue Specific promoter sequence, splice signals, polyadenylation There are polyadenylation signals and enhancer sequences. Hid The genetic construct incorporated into roxyapatite preparations is The coding sequence with the appropriate set of regulatory elements in the operative link Obtained by: Human cells or human cells To eliminate the risk of contamination with dangerous genetic sequences against directed virus) The structure may then be propagated in the microbial host. Like Alternatively, all parts of the genetic makeup are replicated from normal human cellular genetic material. , Then denatured, edited, and propagated in the microbial host system. Or When the appearance of viral or onco sequences is desired (eg, And AI When performing gene therapy such as DS), the coding sequence must be a suitable virus cell Alternatively, it may be obtained from tumor cells. In some cases, the coding sequence is Obtained by removing "introns" from body-derived material Or a DNA copy of a functional messenger RNA, called reverse transcription. The process. In other cases, the desired polypeptide or protein If the amino acid sequence of a protein product is known, such a protein or Coding for such modified forms of proteins with certain denaturations The sequence is obtained by chemical gene synthesis. Modified or synthetic coding sequence In these situations, the coding sequence in the recipient cell Coding to facilitate the production of products encoded by For sequence correction, a new connection signal, transcription / translation initiation site , And others may be added as predetermined. Biocompatible hide of this example The purified DNA for the roxyapatite formulation is preferably a linear or Or a single copy or vertical copy of a functional gene structure produced in circular form. Multiple copy forms linked to or a mixture of these forms You may.   A desired gene, for example, purified DNA is prepared in various amounts, and these are prepared as described above. It was dissolved in a liquid phase of the type described in the examples. The desired gene is contained in the cell And the cell is considered a recipient cell. These cells are derived from bone marrow-derived cells. Vesicles or cells derived from lymphocytes. This cell leaves the recombinant product Such as (but not limited to) insulin, nucleic acids, Rus antigens, bacterial antigens, fungal antigens, parasitic antigens, cytokines, growth factors, Hormones, cell surface proteins, enzymes and the like. Also, proteins and Nucleic acids can also be added directly to the liquid phase.   The mixing of the genetic material with the liquid phase preferably takes place in the solid-liquid weight ratio described above. It is. These enhanced liquid phases are mixed with the base salt mixture to enhance the A droxyapatite sample is purified and the sample is tested as described above. Made of hydroxyapatite that is ultimately enhanced to have the desired delivery rate The agent is selected. The enhanced liquid phase is the ultimately enhanced hydroxyapat I G) to produce a test formulation.   In a third step, the augmented liquid phase is a base blend of calcium phosphate salt. Mixed with the compound. In the fourth step, the biocompatible hydroxyapa Tight formulations are precipitated from this mixture. 4. Prolonged drug delivery and control   Chemical molecules in conventional drugs are usually small and clear relatively quickly from the circulatory system Will be done. As a result of these attributes, administration of the compound containing the desired drug Need to be administered repeatedly to patients over several days to several weeks . In addition, when each administration is performed in this manner, after dissolving first, sufficient Large amounts of the compound should be present in the circulation to provide the desired drug effect. Uses compounds. The current approach to solving these problems is Mechanical methods, such as continuous intravenous infusion or implantable pumps A technique is used. Degradable for different periods of time with the desired active substance The active substance and the biocompatible ions such as calcium and By using an implantable substance that releases phosphoric acid, These approaches can be improved. In particular, this approach Thus, the complexity of conventional drug administration can be reduced, and It is cheaper, less prone to infection, and increases patient satisfaction. Imp in this embodiment A lantable substrate reduces the total amount of drug needed throughout the treatment, and Conventional side effects due to high drug concentration after administration of each drug Is also suppressed.   Accordingly, a fourth embodiment is directed to a biocompatible hydroxyapatite formulation, Which contains Preferably, the agent is a biocide, an antineoplastic It is selected from drugs, antibacterials, and anti-parasitic agents. Anti Neobiologics include cyclophosphamide, alkylating agents, purine analogs, pyrimidines Analogues, vinca and vinca-like alkaloids (vinca and vinca-like alka loides), etoposide and etoposide drugs (etoposides and etopos) ide-like drugs), antibiotics, corticosteroids, nitrosoure as), antimetabolites, platinum-based cytotoxic drugs, hormone antagonists, anti-est Logen, tamoxifen, doxorubicin, L-as Paraginase, decarbazine, amsacrine, (amsacrine), pro Choose from carbazine, hexamethylmelamine, mitoxantrone You can also choose. Antibacterial substances include heavy metals, antibiotics, or other antibacterial substances. May be included. The drug may be an inflammatory, analgesic, or other chemotherapeutic substrate . There are other drugs known to those skilled in the art. Biocompatible hydroxyapatite The formulation should exhibit the mechanical properties of a granular or soft paste. Formulation is one day Releases less than 20% and releases more than 90% in about 30 days. More suitable The release rate is less than 20% in about 2 days and more than 90% in less than 10 days. You. The preferred amount of drug is about 10% to 50% of the total amount prescribed for conventional treatment. is there.   The biocompatible hydroxyapatite preparation according to the fourth embodiment is preferably It is manufactured by the following steps. In the first step, calcium phosphate A salt base mixture is prepared in the same manner as in the previous example, as follows.   In the second step, the liquid phase is enhanced by the addition of the desired drug. This The second step is preferably performed as follows. Desired components Choose from among the ingredients listed. Thereafter, one or more liquid phases are prepared as described above. And enhanced by the addition of different amounts of drug. Each augmented liquid phase is then , Each mixed with a base salt mixture, preferably with a ratio of solid to liquid As described above, an enhanced formulation is obtained. Samples of each augmented formulation ( Different amounts of drug compound) were injected subcutaneously, intramuscularly, or intraperitoneally into experimental animals. Implants and their characteristics, such as serum levels of drug compounds, The absorption rate of the preparation was observed. The final augmentation product has mechanical properties in the form of granules or paste. And the desired drug release rate is obtained, and the drug level is And those that are about 10% to 50% of the total amount currently prescribed. Augmented The resulting liquid phase was the one from which the final enhancement test formulation was obtained.   In the third step, the base mixture of calcium phosphate salt was enhanced It was mixed with the liquid phase. In the fourth step, a biocompatible hydroxyapata is used. The kit formulation was precipitated from the mixture of the third step.   According to one example of this embodiment, the antibiotic and anti-inflammatory compound is hydroxyapatase. The final augmentation formulation is incorporated into the dosage form over a period of 7-14 days. Was chosen to be In other instances, chemotherapeutic substrates (or combinations with other substrates) Is incorporated into the hydroxyapatite formulation and provides about 20 to about 3 chemotherapeutic substrates. An enhanced formulation deliverable over day 0 was obtained. 5. Prolonged and controlled hormonal delivery   Small peptide hormones or their derivatives can target physiological effects to specific targets Believed to have an effect on cells (by binding membrane receptors to the cells) . As with small chemical molecules incorporated into conventional drugs, small peptides are Circulating half-life is limited. This property is By incorporating such molecules into biodegradable hydroxyapatite material, It is greatly improved.   Thus, in a fifth embodiment of the present invention, the biocompatible hydroxyapatite formulation comprises Provided as a delivery vehicle for hormones such as peptide hormones and hormones Is done. Preferably, the formulation is a hormone or peptide factor, such as a regulatory type Contains hormones. Insulin, atrial nato Such as uranium excretion increasing factor (ANF), calcitonin, vasopressin, and relaxin. I can do it. Hormones, estrogen, progesterone hormone, male hormone Or a sex hormone selected from these derivatives. The formulation has paste-like mechanical properties suitable for subcutaneous placement and transdermal applications. There is a need to. Preferably, the formulation has a delivery rate of the hormone of about 2 per day. 0% or less and about 90% or more in about 30 days. More preferably, the delivery The rate is less than 20% in about 2 days and more than 90% in about 7 days. Activity in the formulation Preferably, the concentration of the material is conventionally estimated between about 5 to 30 days. About 10 to about 50% of the measured cumulative dose (1 cubic centimeter ).   A biocompatible hydroxyapatite formulation is obtained by the following steps. No. In one step, preferably the fourth embodiment (ie the embodiment incorporating the drug) Prepared in a manner similar to the procedure and steps described in In the second step, an example For example, the liquid phase as described in the previous example may be used to prepare the desired hormone (or peptide). Factors or hormones). This is preferably the fourth This is performed in the same manner as in the third step of the embodiment. In the third step, the base The salt mixture is mixed with the enhanced liquid phase. The fourth step is biocompatibility A hydroxyapatite formulation is precipitated from the mixture of the third step. 6. Bone filling, repair and regeneration   Bone has the ability to completely regenerate in the complex tissues of higher organisms such as vertebrates. Is unique. Bone tissue is complex and, depending on the body part, Because the function of changes greatly, different approaches depending on In the case, the therapeutic effect is high. Cell components and matrix components Each role they play, and the interaction between the two phases of these bones, is Contributes to processes and functions. Certain proteins specific to bone are responsible for their structure. Have been identified in terms of structural and mineral binding properties. Therefore, the sixth embodiment of the present invention Examples relate to bone replacement, repair, and regeneration.   One embodiment of the present embodiment deals with the osteoconductive principle. . In this form, the presence of mineral-binding proteins in the main structure found in bone A biocompatible hydroxyapatite formulation that represents the main mineral components is obtained. This formulation uses a bone void with a matrix similar to the normal bone matrix. Can be used as a filler. Such a formulation is compatible with bone and Replaced by new bone, which is gradually absorbed and regenerates along natural processes It has the characteristic that it goes away. This new formulation is useful for filling various damage sites. And fills the gap between the various prosthetic devices and the surrounding bone tissue. It is also useful for filling, and is therefore used in applications such as bone, root and tooth treatment, It can be an excellent attachment. The formulation is also autologous and atypical The extender or increase when the normally available amount is not sufficient. It can be used as a bulking agent.   Thus, according to this aspect, a biocompatible hydroxyapatite formulation, What can support bone growth is provided. Preferably, a formulation according to this form Has one or more adhesive components. The adhesive component is an integrin in), extracellular matrix protein, leukocyte adhesion protein roteins), collagen, albumin, bone protein, osteonectin (osteon ectins), cell surface receptor proteins, bone gla proteins, and matrix gla It is also possible to select from proteins. Biocompatible hydroxyapata Site preparations should exhibit paste-like mechanical properties that cure to the implant. You. The compressive strength of this implant is preferably higher than 10 MPa, more preferably Or higher than about 50 MPa, more preferably higher than about 100 MPa. This implant Should have a porosity of about 45% and an average pore size of about 15 to about 30 μm. Yo More preferably, the average pore size is about 20-25 μm. More preferably, The average pore size is about 23 μm. Maximum pore size should be less than 100 μm And preferably less than 50 μm. This formulation is preferably about 60 Absorbed in about two years from the day. More preferably, the formulation absorbs in about 60 to about 90 days. Will be collected. The amount of osteogenic protein should be from about 10% to about 40% of the total formulation. And the relative ratio of proteins (when two or more Is similar to that found in bone tissue at the site where treatment is performed Should be. (A) Restoration of this biocompatible hydroxyapatite preparation It is locally released from the product during the process and may interfere with regeneration. Antibiotic substrates (b) hormones, such as repair It is released locally during the athlete's cessation and has metabolic properties such as osteoporosis. Calcitonin for suppressing bone loss due to disease progression may be added. .   The enhanced hydroxyapatite formulation of this form of the sixth embodiment is preferred. More specifically, it can be obtained by the following method. In the first step, calcium phosphate A base mixture of the salt is prepared. This can be obtained in the same way as in the previous embodiment. it can.   In the second step, the addition of an osteogenic adhesion-type protein results in a fluid The phases are strengthened. This can be performed by the following procedure. First, a kind Less than The above proteins are selected from the proteins described above. For example, human bone gla tan Protein, human matrix gla protein, and human osteonectin It is manufactured by means of conversion and production. Thereafter, a liquid phase is formed by the method described above. Is done. Granular sugar may be added to the liquid phase, and the ratio of sugar in the final product is reduced. Sugar is added to the base salt mixture so as to be 20% by weight or less. Selected The added protein is then uniformly dissolved in the liquid phase to which the above-mentioned addition has been made, and enhanced. A liquid phase was obtained. In the fourth step, a biocompatible hydroxyapatite formulation Was precipitated from the mixture obtained in the third step.   The paste obtained as described above is preferably “in vitro”, ie in vitro. Pressurized (e.g., about 40,000 psi to about 80,000 psi) for about 12 to 48 hours, and Cured to the shape of the mold. The cured formulation is then heated to a temperature of about 50 ° C to about 70 ° C. Treated with water, preferably warm water at about 50C to about 55C. This process takes about 4 to 10 Time, preferably about 4 to 5 hours, to remove most of the granular sugar, High material was obtained. This material is then implanted into the body and For example, the implant was implanted in a selected bone void site.   Another form of the sixth embodiment relates to osteoinduction. . Within hydroxyapatite implants, including porous forms, Newly grown bone tissue grows at the damaged site, ie, ingrowths. as a result Hydroxyapatite implants are incorporated into new, naturally regenerated bone It will be. Hydroxides that can actively trigger the differentiation process A sheapatite implant is provided and this differentiation process results in damaged Bone formation by pluripotent stem cells in plants, or "bone formation" It is. Therefore, excellent treatment can be performed. Usually osteogenic factors, bone morphogenesis A group of factors called proteins or chondrogenic factors Offspring have been shown to mediate such phenomena in animals and humans.   Thus, according to a sixth embodiment of the present invention, a biocompatible hydroxyapatite Agent that can actively ingrow bone into the implant An agent is provided. Preferably, the formulation produces an induction of new bone formation And osteogenic factors, bone morphogenetic proteins, and chondrogenic factors. It has one or more growth factors selected from among them.   These growth factors are alone or in combination with one or more adhesive components. This The adhesive components of integrin, extracellular matrix protein, leukocyte adhesive Protein, collagen, albumin, bone protein, osteonectin, cell surface Among surface receptor proteins, bone gla proteins, and matrix gla proteins It is also possible to select from. These formulations have paste-like mechanical properties Should be hardened in the implant with a tensile strength of at least 20 MPa You. More preferably, the tensile strength is greater than 60 MPa, even more preferably about It is larger than 70MPa. The formulation is preferably porous and has the above-described flatness. It has a uniform pore size and a maximum pore size. The level of active growth factor is About 10 μg to about 100 μg per cubic centimeter It is. Or, if it has one or more adhesive components, about It is contained up to 40% by weight.   Heparanase may be added to the final formulation. This "Heparana The term “ase” usually refers to an enzyme that degrades heparin sulfate or “in v ivo ”, that is, release of heparin or heparin sulfate bound molecules in vivo. Used to mean an enzyme that causes This final formulation may contain antibiotics Good.   The preparation according to this embodiment of the sixth example is prepared by the following method. 1st In Tep, a sparging soluble base mixture of calcium phosphate , Prepared as described above. In the second step, the liquid phase is converted to one or more suitable It is enhanced by adding the above growth factors and the desired adhesive components. Various suitable Factors such as those genetically studied in the prior art, including the examples described above, Disclosures have been made with respect to recombinant means of production in cells of the class ing. In a third step, the enhanced liquid phase is mixed with the base salt mixture. It is. Preferably, the ratio of solids to liquids of the mixture is as described above. . In a fourth step, the biocompatible hydroxyapatite formulation is added to the third From the mixture obtained in the step. The formulation is preferably as described above. It has characteristics. The final formulation may be used "ex vivo", i.e. Is As an implant or grouting material for joining with other implants When used for open fractures, it is used "in vivo", i.e., in vivo.   Yet another embodiment of the sixth embodiment is directed to bone regeneration. In bone loss Different sites in the skeleton, and accordingly, bone regeneration and short-term biomechanics The balance with the dental support will be different. The above in the sixth embodiment The formulation described in the described form can provide adequate mechanical support and Immediate implantation of the implant into the newly created bone with mechanical support Thus, efficient bone ingrowth is possible. In addition, these preparations can be used for a short period after surgery. Provides considerable tensile endurance due to its mechanical strength. For other uses And short-term load tolerance is not an important factor (eg, spinal cord fixation, radius Or non-union fractures of the ulna), and in the short term support with other fixation devices In some cases, it may be necessary to rapidly form new bone in the long run is there.   Thus, according to another aspect of the sixth embodiment of the present invention, bone repair for minor injuries. Made of biocompatible hydroxyapatite that can actively induce reversion An agent is provided. The formulation is preferably an osteogenic factor, a bone morphogenetic protein , And a chondrogenic factor. This formulation May contain more than one type of adhesive component, including integrins, extracellular matrix proteins Quality, leukocyte adhesion protein, collagen, albumin, bone protein, Onectin, cell surface receptor protein, bone gla protein, and matrix gla It is also possible to select from proteins. These preparations are used transdermally Have soft paste or slurry-like mechanical properties so that I do. Preferably, the formulation is characterized by the absorbency described in the form above, Preferably, in the formulation, the selected growth factor is about 50 μg to about 500 μg. Also, when containing an adhesive component, the adhesive component , Up to about 40% by weight of the final formulation.   The formulation may include heparanase. This “Heparan The term “ze” usually refers to an enzyme that degrades heparin sulfate or “in vi vo ”, that is, the release of heparin or heparin sulfate bound molecules in vivo. Used to mean an enzyme that causes This final product may contain antibiotics. No. This formulation is compared with the formulation in the form described earlier in this example. The formulation is not intended to achieve sufficient mechanical strength, while It is intended to deliver growth factors locally and in the short term.   This preparation in the sixth example can be prepared by the following method. 1st In Tep, a sparging soluble base mixture of calcium phosphate , Prepared as described above. In the second step, the liquid phase is converted to one or more suitable It is enhanced by adding the above growth factors and the desired adhesive components. The third step In the step, the enhanced liquid phase is mixed with the base salt mixture. Fourth step Wherein the biocompatible hydroxyapatite preparation is obtained in the third step From the mixed mixture. The formulation preferably has the properties described above. This mixture also has the solid-liquid ratio described above. Preferably, the final formulation is It is used transdermally and cures "in vivo", i.e., in vivo.   Examples of the above-described embodiment and this embodiment in this embodiment include (a) Chinai Incorporated BMP-2 homodimer obtained in hamster ovary (CHO) cells Formulation, (b) obtained in E. coli cells (E coli cells), COP5 or COP7 or Vgl Formulations using molecules called (c) genetically engineered Formulations incorporating BMP-4 and BMP-5 heterodimers obtained in milk host cells No. 7.   Enhanced electrical or electromagnetic stimulation of bone growth   A seventh embodiment of the present invention is directed to a hydroxyapatite imp For enhancing bone formation around and inside the runt. Electromagnetic stimulation can cause bone healing and The average pore size of the implant is preferably from about 15μ to about 30μ (more preferably Or 20μ to 25μ, most preferably equal to about 23μ) Is effective in stimulating bone ingrowth into hydroxyapatite implants Have been reported. Paramagnetic, diamagnetic, conductive, and insulating materials to implants The proximal electric field and the implant's proximal electric field when subjected to electromagnetic stimulation. And the magnetic field can be increased or attenuated. This improved formulation speeds bone healing The degree can be increased and the field strength required for electromagnetic stimulation can be reduced. Of the present invention This Embodiments have magnetic properties and enhance the effects of electromagnetic field guided bone repair and bone formation The present invention relates to an enhanced hydroxyapatite formulation having altered conduction properties.   Thus, according to a seventh embodiment of the present invention, a method for incorporating an electrical stimulation enhancer is provided. A biocompatible hydroxyapatite formulation is obtained. This stimulation enhancer is a paramagnetic material , A diamagnetic material, a conductive material, or an insulator. Paramagnetic Materials are iron, iron ammonium alum, uranium, platinum, and aluminum Can be selected from the group containing Diamagnetic materials are bismuth, mercury, silver, charcoal It can be selected from the group comprising diamond, lead, and copper. Conductivity Material should be selected from the group including silver, copper, aluminum, and tungsten Can be. Insulators include glass, lucite, mica, quartz, and polyethylene. It can be selected from the group comprising trafluoroethylene (PTFE). The formulation is Induces new bone ingrowth in the tissue surrounding the implant and promotes bone formation Preferably. Formulations should exceed 20 MPa (more preferably 60 MPa a) tensile strength (above 70, and most preferably above 70 MPa) Must exhibit the mechanical properties of the paste to be strengthened. The formulation is the average And must be porous with maximum pore size. The formulation has the previously described resorbability Preferably (i.e. 60 days to 2 years, preferably 60-90 days) .   The hydroxyapatite preparation of the seventh embodiment can be prepared according to the following method. Can be. In a first step, a sparringly soluble phosphate The base compound of the calcium salt is prepared conventionally. In the second step, Liquid phase by adding one or more electromagnetic enhancers selected from I do. If the material is toxic, put the liquid phase in glass or PTFE. it can. In a third step, the enhanced liquid phase is mixed with the base salt compound. In the fourth step, the biocompatible hydroxyapatite preparation is added to the third step. Settle from the mixture of steps.   Hydroxyapatite preparations can be fortified in vitro and used for bone replacement. Wear. In a treatment case, implant the implant formed from this formulation into the human body be able to. The implant is then stimulated electrically or magnetically to Induces bone growth in and around the runt. 8.   Enhancement of electrical or electromagnetic pulses in local release of materials   Some embodiments of the present invention provide a method for delivering a biocompatible material. It relates to the use of apatite preparations. By applying electromagnetic field, hydroxyapatite Can stimulate the growth and vascularization of bone and tissue inside and around the implant Wear. Hydroxyapatite implant or implanted hydroxyapatite preparation Regulate the delivery of biocompatible, biocompatible substances by electromagnetically stimulating You can also. The electric field induces the desorption of factors from the matrix exposed to the electric field. I know it will happen. In addition to causing direct release, electromagnetic stimuli Contact between biocompatible material and tissue to also stimulate tissue ingrowth into the runt Increase.   For this reason, the eighth embodiment of the present invention provides an electrical connection after insertion into a human or animal. Or a biocompatible hydroxyapatite formulation subjected to electromagnetic stimulation. This chick The droxyapatite preparation is preferably prepared according to the following method. First In a step, the basic compound of the calcium phosphate salt is prepared conventionally. No. In step 2, the liquid phase is added by adding one or more biocompatible substances. Strengthen. The biocompatible material can be any of the biocompatible additives described herein. Good. In a third step, the enhanced liquid phase is mixed with the base salt compound. No. In the fourth step, the biocompatible hydroxyapatite preparation is added to the third step. Settle out of the mixture. Sedimentation can be performed in vivo. And instead , Settling can be done outside the body. According to this alternative, the precipitated hydroxyapat Additional steps are required when implanting the kit formulation into humans or animals. Fifth In the step, the implant is stimulated electrically or electromagnetically, Induces growth and vascularization of bone and tissue inside and around apatite implants And induce the release of biocompatible substances from hydroxyapatite preparations . 9.   Multi-component layered device with dual tissue interface   The use of implantable devices in the guided tissue regeneration process is one of such devices. One surface is compatible with one tissue type while another surface is compatible with another tissue type It is very advantageous if it is configured to be compatible with. For example, teeth In the case of periodontal defects, these devices interface with both gingival soft tissue and underlying bone structures . Similarly, rheumatoid arthritis or osteoarthritis causes damage to cartilage and bone For joints such as the hip, knee, elbow and ankle joints, a desirable device is one that is compatible with bone. It is necessary to have another surface that is compatible with the surface and cartilage. Other practices It is common knowledge that the examples are easily consistent with the application across the human body and animals. Is self-evident.   Therefore, a ninth embodiment that can be used for such dual tissue interface applications is a A synthetic polymer (eg, Glycoli selected for compatibility with soft tissue or cartilage) Biocompatibility that is compatible with the first layer and bone including A layered device having a second layer of a hydrophilic hydroxyapatite formulation is provided. Second layer Is formed from a calcium phosphate salt mixture in a sparring manner as previously described. It can be produced by applying a paste. In this embodiment, one class of Incorporating a pharmacologically active or biocompatible material into the first layer to regenerate soft tissue or cartilage In addition to promoting bone growth, the hydroxyapatite layer provides the bone described in the previous embodiment. Incorporate one or more biologically active or biocompatible agents that promote repair.   A great advantage of the layered device of this embodiment is that it counteracts the formation of selective tissue. Biological or pharmaceutical actives can be incorporated in one layer and Other materials that promote the formation of the note can be incorporated into separate layers. This allows for the clarification of the double tissue interface created during the induced tissue regeneration process. Kana contours are possible. For example, in the case of a joint, it is made compatible with cartilage Synthetic polymer layer contains anti-angiogenic factors and is regenerated with hydroxyapatite layer The migration of bone tissue from the bone tissue into the layer can be prevented. According to the embodiment , Impregnated the synthetic polymer with type II collagen and hyaluronic acid to provide better softness In addition to obtaining osteocompatibility, the hydroxyapatite layer is made of type I collagen, bone Impregnate with proteins, osteonectin, etc. to promote bone regeneration. 10.   Other features and aspects   The embodiments described above are only intended as examples of the present invention, and Is not limited to these. For example, as described above, Many of the embodiments include methods of augmenting the liquid phase with a biocompatible additive. Next, The strengthened liquid phase is mixed with the base compound of the calcium phosphate salt. However, hydroxy The components of the mixture that settle the sheapatite can be combined in a different order or simultaneously It is possible. Also, various release rates are mentioned, but ordinary skilled If you have a It will be appreciated that different release rates are obtained which are more appropriate.   According to features of various embodiments of the present invention, a biocompatible hydroxyapatite The components of the mixture that settle the formulation can be provided in kit form. For example, The package consists of a kit with three vials. The first vial is measured It is preferred to include a large amount of the basic calcium phosphate compound. The second vial is And any of the additives described above (eg, growth factors), including selected additives. Preferably. Depending on the excipient and the desired therapeutic criteria, the excipient may Any shape may be used. For example, growth factors should be supplied in lyophilized form Can be. The third vial contains the liquid phase. Alternatively, kit contains two vials Sometimes. In the first two vial option, one vial contains phosphoric acid It will contain the lucium salt and the other will contain the mixture of liquid phase and additives. Second In the two vial option, one vial contains the additive and salt compound Together, another vial contains the liquid phase.   According to an aspect of the kit features, the contents of the vial are combined to provide a biocompatible hide. A paste of a roxyapatite material can be obtained. The pace thus obtained Can be applied alone to the surgical site or used to stabilize the wound Sutures, crimps, membranes (resorbable or non-resorbable) that are widely used for ) Etc. can be enhanced. Used to cover large burns with this paste It can also enhance artificial skin and membranes.   According to another feature of the previous embodiment, a precipitated biocompatible hydrogel incorporating an additive. A pre-impregnated reinforced sheet of the xiapatite formulation can be obtained in sterile form. These sheets can be cut into the desired shape, cover the wound site, Or it is preferably applicable for wrapping deep wounds. In addition, The sheet used can be stabilized using well-known surgical closure techniques. Sheet Or various methods of obtaining similar structures are contemplated in this embodiment.   The embodiments described above prevent enhanced hydroxyapatite material infection Antibiotics can also be incorporated. Antibiotics are used to prevent wound infection. The material can also be released at the wound site and the material is in place. Available antibiotics Some types of quality include aminoglycosides, amphenicol (eg, chlora Mufenicol), β-lactam antibiotics, penicillin (eg, ampicillin) ), Peptide antibiotics, and tetracycline antibiotics (eg, Lacyclin), but is not limited thereto.   According to another feature, two or more formulations are prepared independently. For example, as described above Preparing implants in vitro by mixing salt, additives and liquid phase, A paste can be obtained. Paste reabsorbs more slowly than separately prepared formulations It can be cured to a component that is retrievable. Press this paste through the appropriate holes. Get out and apply through a large gauze hypodermic needle or other acceptable syringe mechanism Granules can be obtained. The second formulation can be freshly prepared at the time of application (Eg, a soft pace that can harden more rapidly into a biodegradable implant in vivo) A liquid phase containing about one-third of the total amount of the additive is added to the basic salt compound in such a ratio that the By addition). Before adding the augmented liquid phase, the soft paste may contribute A sufficient amount of the granules with the basic salt compound so that the granules account for about three times the Can be mixed together. Paste mixed with granules and freshly prepared page Such a system, including a paste, allows the newly prepared paste to be The first dose of the excipient is released relatively quickly, and the mixture of paste and granules is dispersed over a long period of time. A two-component system is thus obtained which delivers an additional dose more slowly. State of this feature According to the method, the central nucleus is more slowly surrounded by a more rapidly resorbable formulation. A layered composite comprising a slowly resorbable formulation can be obtained.   According to still further features in these embodiments, the formulation comprises an excipient (eg, a DNA ) Is delivered intramuscularly, intravenously, subcutaneously or transdermally (desired target tissue Can be administered). Disclosure of solid-liquid ratio and liquid phase herein The amount of replenisher added will depend on the release of excipients and Roxyapatite biodegradation selected based on results of animal evaluation .   Other variations and modifications to the specific embodiments disclosed herein Can readily be accomplished without departing from the scope and spirit of the invention. Recognized by those of ordinary skill in the art. Therefore, the present invention provides the following It is limited only by the claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／４７１，２１６ (32)優先日 1995年６月６日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 セン，アラップ アメリカ合衆国テキサス州75209，ダラス, ウエスト・ビバリー・ドライブ 3845────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (31) Priority claim number 08 / 471,216 (32) Priority date June 6, 1995 (33) Priority country United States (US) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, I L, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK , LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR , TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor Sen, Arup             Texas, United States 75209, Dallas,             West Beverly Drive 3845

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せを調製し； ｂ） 液相を調製し； ｃ） 生物適合添加剤を準備し； ｄ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、液相および生物適合添加剤を組 合せて混合物を生成し； ｅ） 前記混合物から生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる段階か ら成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を生成する方法。 ２． 前記組合せ段階が ａ） 液相に生物適合添加剤を添加して、増量液相を生成し； ｂ） 増量液相を燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと混合することから成る請 求項１に記載の方法。 ３． 前記組合せ段階が ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに生物適合添加剤を添加して、燐酸カ ルシウム塩類の増量組合せを生成し； ｂ） 燐酸カルシウム塩類の増量組合せを液相と混合することから成る請求項 １に記載の方法。 ４． 前記組合せ段階が、燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、生物適合添加剤お よび液相を同時に組合せることから成る請求項１に記載の方法。 ５． 前記沈殿段階が生体内で起こる請求項１に記載の方法。 ６． 前記沈殿段階が生体外で起こる請求項１に記載の方法。 ７． 前記沈殿段階が部分的に生体外で、且つ部分的に生体内で起こる請求項１ に記載の方法。 ８． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を生体内で再吸収または 分解させる段階をさらに含む請求項１に記載の方法。 ９． 前記基礎組合せが２つの塩から成り、２つの塩の一方が燐酸４カルシウム で、２つの塩の他方がＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、ＣａＨＰＯ4、Ｃａ8Ｈ2（ＰＯ4）6 ・ ５Ｈ2Ｏ、β-Ｃａ3（ＰＯ4）2、α-Ｃａ3（ＰＯ4）2および変性Ｃａ3（ＰＯ4）2 から成る群から選ばれる請求項１に記載の方法。 １０． 前記変性Ｃａ3（ＰＯ4）2 が、プロトンまたは約１０重量％以下のマ グネシウムで変性された燐酸３カルシウムである請求項９に記載の方法。 １１． 前記生物適合添加剤が成長因子である請求項１に記載の方法。 １２． 前記成長因子が、表皮増殖因子、形質転換増殖因子-α、形質転換増殖 因子-β、ワクチン増殖因子、繊維芽増殖因子、インスリン様増殖因子、血小板 由来増殖因子、軟骨由来増殖因子、インターロイキン-２、神経細胞増殖因子、 造血細胞増殖因子、リンパ球増殖因子、骨形態形成蛋白質、造骨性因子および軟 骨形成因子から成る群より選ばれる請求項１１に記載の方法。 １３． 前記造血細胞増殖因子が、インターロイキン-３、顆粒細胞-マクロファ ージコロニー刺激因子、血管形成誘導因子、マクロファージコロニー刺激因子、 顆粒細胞コロニー刺激因子およびエリトロポイエチンから成る群より選ばれる請 求項１２に記載の方法。 １４． 前記リンパ球増殖因子が、Ｂ細胞増殖因子、Ｔ細胞増殖因子、インター ロイキン-４、インターロイキン-５およびインターロイキン-６から成る群より 選ばれる請求項１２に記載の方法。 １５． 前記生物適合添加剤が免疫原である請求項１に記載の方法。 １６． 前記免疫原が、ウイルス性抗原、細菌性抗原、真菌性抗原および寄生菌 性抗原から成る群より選ばれる請求項１５に記載の方法。 １７． 前記免疫原が悪性特異標識である請求項１５に記載の方法。 １８． 前記悪性特異標識が、腫瘍抗原、腫瘍抗原のペプチド断片および転移性 抗原から成る群より選ばれる請求項１７に記載の方法。 １９． 前記免疫原がサブユニットワクチンである請求項１５に記載の方法。 ２０． 前記生物適合添加剤がワクチンである請求項１に記載の方法。 ２１． 前記ワクチンが、ウイルス性抗原、細菌性抗原、真菌性抗原および寄生 菌性抗原から成る群より選ばれる請求項２０に記載の方法。 ２２． 前記ワクチンが受動ワクチンである請求項２０に記載の方法。 ２３． 前記ワクチンが能動ワクチンである請求項２０に記載の方法。 ２４． 前記ワクチンが合成ワクチンである請求項２０に記載の方法。 ２５． 前記合成ワクチンが有機合成によって生成されたものである請求項２４ に記載の方法。 ２６． 前記ワクチンが組替え技術によって生成されるものである請求項２４に 記載の方法。 ２７． 前記生物適合添加剤が核酸である請求項１に記載の方法。 ２８． 前記生物適合添加剤が蛋白質である請求項１に記載の方法。 ２９． 前記蛋白質が、インスリン、核酸、ウイルス性抗原、細菌性抗原、真菌 性抗原、寄生菌性抗原、シトキン、増殖因子、ホルモン、細胞表面蛋白質および 酵素から成る群より選ばれる請求項２８に記載の方法。 ３０． 前記生物適合添加剤が遺伝子を含む細胞である請求項１に記載の方法。 ３１． 前記細胞が組替え細胞である請求項３０に記載の方法。 ３２． 前記細胞が骨髄由来細胞である請求項３０に記載の方法。 ３３． 前記細胞がリンパ由来細胞である請求項３０に記載の方法。 ３４． 前記細胞が組替え生成物を発現する請求項３０に記載の方法。 ３５． 前記組替え生成物が、インスリン、核酸、ウイルス性抗原、細菌性抗原 、真菌性抗原、寄生菌性抗原、シトキン、増殖因子、ホルモン、細胞表面蛋白質 および酵素から成る群より選ばれる請求項３４に記載の方法。 ３６． 前記生物適合添加剤が医薬品である請求項１に記載の方法。 ３７． 前記薬剤が、抗新生物性薬剤、抗菌性薬剤、抗寄生菌性薬剤およびそれ らの誘導体および組合せから成る群より選ばれる請求項３６に記載の方法。 ３８． 前記抗新生物性薬剤が、シクロホスファミド、アルキル化剤、プリン類 似体、ピリジン類似体、ビンカおよびビンカ様アルカロイド、エトポシドおよび エトポシド様薬剤、抗生物質、コルチコステロイド、ニトロソウレア、抗代謝薬 、プラチナ系細胞障害薬剤、ホルモン結抗剤、抗エストロゲン、タモキシフェン 、ドキソルビシン、Ｌ-アスパラギナーゼ、ダカルバジン、アムサクリン、プロ カルバジン、ヘキサメチルメラミンおよびミトキサントロンから成る群より選ば れる請求項３７に記載の方法。 ３９． 前記抗菌性薬剤が重金属および抗生物質から成る群より選ばれる請求項 ３８に記載の方法。 ４０． 前記医薬品が炎症剤である請求項３６に記載の方法。 ４１． 前記医薬品が鎮痛剤である請求項３６に記載の方法。 ４２． 前記医薬品が化学療法物質である請求項３６に記載の方法。 ４３． 前記生物適合添加剤がホルモンである請求項１に記載の方法。 ４４． 前記ホルモンが、インスリン、心房性ナトリウム利尿因子、カルシトニ ン、バソプレシンおよびレラクシンから成る群より選ばれる請求項４３に記載の 方法。 ４５． 前記ホルモンが、エストロゲンホルモン、プロゲステロン型ホルモンお よびアンドロゲンホルモンから成る群より選ばれる請求項４３に記載の方法。 ４６． 前記生物適合添加剤が抗生物質である請求項１に記載の方法。 ４７． 前記抗生物質がアミノグリコシドである請求項４６に記載の方法。 ４８． 前記抗生物質がアンフェニコールである請求項４６に記載の方法。 ４９． 前記アンフェニコールがクロラムフェニコールである請求項４８に記載 の方法。 ５０． 前記抗生物質がβ-ラクタム抗生物質である請求項４６に記載の方法。 ５１． 前記抗生物質がペニシリンである請求項４６に記載の方法。 ５２． 前記ペニシリンがアンピシリンである請求項５１に記載の方法。 ５３． 前記抗生物質がペプチド系抗生物質である請求項４６に記載の方法。 ５４． 前記抗生物質がテトラサイクリン系抗生物質である請求項４６に記載の 方法。 ５５． 前記テトラサイクリン系抗生物質がテトラサイクリンである請求項５４ に記載の方法。 ５６． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を抗生物質と組合せる段階をさ らに含む請求項１に記載の方法。 ５７． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤をヘパラナーゼと組合せる段階 をさらに含む請求項１に記載の方法。 ５８． 前記混合物が約１：１から約５：１の固体-液体比を有する請求項１に 記載の方法。 ５９． 前記液相が、水、塩水、弱酸性溶液、生物適合緩衝液、血清およびプラ ズマから成る群より選ばれる液体から成る請求項１に記載の方法。 ６０． 前記液相が、ムコ蛋白質、ヒアルロン酸、蛋白質、血清アルブミン、 糖質、顆粒糖、合成材料、ポリエチレングリコール、イオン性薬剤、非架橋コラ ーゲンおよびグリセリンから成る群より選ばれる１つ以上の成分で補足される請 求項１に記載の方法。 ６１． 前記沈殿段階が約４℃から約５０℃の範囲内の温度で起こる請求項１ に記載の方法。 ６２． 前記沈殿段階が約１５℃から約４２℃の範囲内の温度で起こる請求項 １に記載の方法。 ６３． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を本質的に均一な結晶化度ま で硬化する段階をさらに含む請求項１に記載の方法。 ６４． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を本質的に均一な多孔度まで 硬化する段階をさらに含む請求項１に記載の方法。 ６５． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を或る形態に成型する段階を さらに含む請求項１に記載の方法。 ６６． 前記形態が、外傷包帯、骨代用品、軟骨代用品または軟質組織代用品 である請求項６５に記載の方法。 ６７． 前記形態が、シート、膜、皮膜または生物人工物である請求項６５に 記載の方法。 ６８． 前記膜が約１ｍｍから約７ｍｍの範囲内の厚さを有する請求項６７に 記載の方法。 ６９． 前記形態が粗状ブロックである請求項６５に記載の方法。 ７０． 請求項１の方法により調製された生物適合ヒドロキシアパタイト製剤 。 ７１． 生物適合添加剤が紛体に凍結乾燥されている請求項１の製剤。 ７２． 前記紛体が約3ヶ月以上の間安定である請求項７１に記載の方法。 ７３． 薬学的に受入れられるキャリアをさらに含む請求項１の製剤。 ７４． 前記薬学的に受入れられるキャリアが、水、グリセロール、グリコー コール、サッカリド、多糖類、オイル、塩および脂肪酸から成る群より選ばれる 請求項７３に記載の製剤。 ７５． ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せを調製し； ｂ） 液相を調製し； ｃ） 生物適合添加剤を準備し； ｄ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、液相および生物適合添加剤を組合せ て混合物を生成し； ｅ） 前記混合物から生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させ； ｆ）沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を患者に投与する段階から成 る患者を治療する方法。 ７６． 前記組合せ段階が ａ） 生物適合添加剤を液相に添加して、増量液相を生成し； ｂ） 増量液相を燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと混合することから成る請 求項７５に記載の方法。 ７７． 前記組合せ段階が ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに生物適合添加剤を添加して、燐酸カ ルシウム塩類の増量組合せを生成し； ｂ） 燐酸カルシウム塩類の増量組合せを液相と混合することから成る請求項 ７５に記載の方法。 ７８． 前記組合せ段階が、燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、生物適合添加 剤および液相を同時に組合せることから成る請求項７５に記載の方法。 ７９． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が、投与後に患者によって吸 収される請求項７５に記載の方法。 ８０． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が患者に対して非免 疫性である請求項７５に記載の方法。 ８１． 前記生物適合添加剤が時間調節放出法でヒドロキシアパタイト製剤か ら放出される請求項７５に記載の方法。 ８２． 前記添加剤の約２０％以下が約２４時間で放出される請求項８１に記 載の方法。 ８３． 前記添加剤の約９０％以上が約３０日で放出される請求項８１に記載 の方法。 ８４． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤をペーストに生成す る段階から成る請求項７５に記載の方法。 ８５． 前記ペーストが、粘着剤、包帯、生物小片、搬送具、吸収剤、皮膜ま たはシールドである請求項８４に記載の方法。 ８６． 前記生物学的搬送具が避妊具である請求項８５に記載の方法。 ８７． 前記接着剤が骨接着剤である請求項８５に記載の方法。 ８８． 前記沈殿したヒドロキシアパタイト製剤を成型し、且つ成型品を患者 に投与する段階をさらに含む請求項７５に記載の方法。 ８９． 前記成型品が医療用人工物である請求項８８に記載の方法。 ９０． 前記医療用人工物が皮膚を通して、皮下を通してまたは筋肉を通して 投与される請求項８９に記載の方法。 ９１． 前記沈殿製剤が被覆により、移植によりまたは注射により投与される 請求項７５に記載の方法。 ９２． 所定量の燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと； 所定量の液相と； 所定量の生物適合添加剤とから成り、 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、生物適合添加剤および液相が組合され て、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿する混合物を生成することから成 る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 ９３． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、生物適合添加剤および液相が 同時に組合されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる請求項９２ に記載のキット。 ９４． 前記生物適合添加剤が前記液相に添加されて増量液相を生成し、且つ この増量液相が燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに添加されて生物適合ヒドロキ シアパタイト製剤を沈殿させる請求項９２に記載のキット。 ９５． 前記生物適合添加剤が前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに添加さ れて燐酸カルシウム塩類の増量組合せを生成し、且つこの燐酸カルシウム塩類の 増量組合せが前記液相に添加されて生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿さ せる請求項９２に記載のキット。 ９６． 前記生物適合添加剤が凍結乾燥状態にある請求項９２に記載のキット 。 ９７． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せが第一容器内にあり、前記液相 が第二容器内にあり、且つ前記生物適合添加剤が第三容器内にある請求項９２に 記載のキット。 ９８． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、液相および生物適合添加剤の ２つ以上が同じ容器内にある請求項９２に記載のキット。 ９９． 所定量の燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと； 所定量の増量液相とから成り、 前記増量液相が液相と生物適合添加剤とを含み、且つ前記増量液相が前記燐酸 カルシウム塩類の基礎組合せに添加されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤 を沈殿させることから成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキッ ト。 １００． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せが第一容器内にあり、前記増 量液相が第二容器内にある請求項９９に記載のキット。 １０１． 所定量の燐酸カルシウム塩類の増量組合せと； 所定量の液相とから成り、 前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せが燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと生 物適合添加剤とを含み、且つ前記液相が前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せに 添加されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させることから成る生物 適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 １０２． ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せを調製し； ｂ） 液相を調製し； ｃ） 接着剤を準備し； ｄ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記液相および前記生物適合添 加剤を組合せて混合物を生成し； ｅ） 前記混合物から生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる段階か ら成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を生成する方法。 １０３． 前記組合せ段階が ａ） 前記液相に前記接着剤を添加して、増量液相を生成し； ｂ） 前記増量液相を前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと混合することか ら成る請求項１０２に記載の方法。 １０４． 前記組合せ段階が ａ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに前記接着剤を添加して、燐酸カ ルシウム塩類の増量組合せを生成し； ｂ） 前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せを前記液相と混合することから成 る請求項１０２に記載の方法。 １０５． 前記組合せ段階が、前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記接 着剤および前記液相を同時に組合せることから成る請求項１０２に記載の方法。 １０６． 前記沈殿段階が生体内で起こる請求項１０２に記載の方法。 １０７． 前記沈殿段階が生体外で起こる請求項１０２に記載の方法。 １０８． 前記沈殿段階が部分的に生体外で、且つ部分的に生体内で起こる請 求項１０２に記載の方法。 １０９． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を生体内で再吸収 または分解させる段階をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １１０． 前記基礎組合せが２つの塩から成り、２つの塩の一方が燐酸４カル シウムで、２つの塩の他方がＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、ＣａＨＰＯ4、Ｃａ8Ｈ2（Ｐ Ｏ4）6・５Ｈ2Ｏ、β-Ｃａ3（ＰＯ4）2、α-Ｃａ3（ＰＯ4）2 および変性Ｃａ3 （ＰＯ4）2 から成る群から選ばれる請求項１０２に記載の方法。 １１１． 前記変性Ｃａ3（ＰＯ4）2 が、プロトンまたは約１０重量％以下 のマグネシウムで変性された燐酸３カルシウムである請求項１１０に記載の方法 。 １１２． 前記接着剤がインテグリン、細胞外マトリックス蛋白質、白血球接 着蛋白質、コラーゲン、アルブミン、骨蛋白質、オステオネクチン（ｏｓｔｅｏ ｎｅｃｔｉｎｓ）、細胞表面受容体蛋白質、骨ｇｌａ蛋白質およびマトリックス ｇｌａ蛋白質から成る群より選ばれる請求項１０２に記載の方法。 １１３． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を抗生物質と組合せる段階 をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １１４． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤をヘパラナーゼと組合せる 段階をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １１５． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を成長因子と組合せる段階 をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １１６． 前記成長因子が骨原因子、骨形態形成因子、蛋白質および軟骨形成 因子から成る群から選ばれる請求項１１５に記載の方法。 １１７． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が、前記生物適合ヒドロキ シアパタイト製剤の１立方センチメートル当り前記成長因子の約１０μｇから約 １００μｇを含む請求項１１５に記載の方法。 １１８． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が、前記生物適合ヒドロキ シアパタイト製剤の１立方センチメートル当り前記成長因子の約１００μｇから 約５００μｇを含む請求項１１５に記載の方法。 １１９． 前記混合物が約１：１から約５：１の固体-液体比を有する請求項 １０２に記載の方法。 １２０． 前記液相が、水、塩水、弱酸性溶液、生物適合緩衝液、血清および プラズマから成る群より選ばれる液体から成る請求項１０２に記載の方法。 １２１． 前記液相が、ムコ蛋白質、ヒアルロン酸、蛋白質、血清アルブミン 、糖質、顆粒糖、合成材料、ポリエチレングリコール、イオン性薬剤、非架橋コ ラーゲンおよびグリセリンから成る群より選ばれる1つ以上の成分で補足される 請求項１０２に記載の方法。 １２２． 前記沈殿段階が約４℃から約５００℃の範囲内の温度で起こる請求 項１０２に記載の方法。 １２３． 前記沈殿段階が約１５℃から約４２℃の範囲内の温度で起こる請求 項１０２に記載の方法。 １２４． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を本質的に均一な結晶化度 まで硬化する段階をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １２５． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を本質的に均一な多孔度ま で硬化する段階をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １２６． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を或る形態に成型する段階 をさらに含む請求項１０２に記載の方法。 １２７． 前記形態が、外傷包帯、骨代用品、軟骨代用品または軟質組織代用 品である請求項１２６に記載の方法。 １２８． 前記形態が、シート、膜、皮膜または生物人工物である請求項１２ ６に記載の方法。 １２９． 前記膜が約１ｍｍから約７ｍｍの範囲内の厚さを有する請求項１２ ８に記載の方法。 １３０． 前記形態が粗状ブロックである請求項１２６に記載の方法。 １３１． 前記沈殿段階が、前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤の第一成 分を沈殿させ、且つ前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤の第二成分を沈殿さ せ、前記第一成分が前記第二成分より遅い再吸収速度を有する請求項１０２に記 載の方法。 １３２． 請求項１０２の方法により調製された生物適合ヒドロキシアパタイ ト製剤。 １３３． 前記接着剤が紛体に凍結乾燥されている請求項１０２の製剤。 １３４． 前記紛体が約3ヶ月以上の間安定である請求項１３３に記載の製剤 。 １３５． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を硬化する段階をさらに含 む請求項１０２に記載の方法。 １３６． 前記硬化した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が少なくとも２０ ＭＰａの引張り強度を有する請求項１３５に記載の方法。 １３７． 前記硬化した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が少なくとも６０ ＭＰａの引張り強度を有する請求項１３５に記載の方法。 １３８． 前記硬化した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が少なくとも１０ ＭＰａの圧縮強度を有する請求項１３５に記載の方法。 １３９． 前記硬化した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が少なくとも５０ ＭＰａの圧縮強度を有する請求項１３５に記載の方法。 １４０． 第一層および第二層から成り、前記第一層が合成ポリマーから成り 、且つ前記第二層が請求項１０２の前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤から 成る積層装置。 １４１． ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せを調製し； ｂ） 液相を調製し； ｃ） 接着剤を準備し； ｄ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記液相および前記生物適合添 加剤を組合せて混合物を生成し； ｅ） 前記混合物から生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させ； ｆ）沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を患者に投与する段階から成 る患者を治療する方法。 １４２． 前記組合せ段階が ａ） 接着剤を液相に添加して増量液相を生成し； ｂ） 増量液相を燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと混合することから成る請 求項１４１に記載の方法。 １４３． 前記組合せ段階が ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに接着剤を添加して、燐酸カルシウム 塩類の増量組合せを生成し； ｂ） 前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せを液相と混合することから成る請 求項１４１に記載の方法。 １４４． 前記組合せ段階が、燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、接着剤およ び液相を同時に組合せることから成る請求項１４１に記載の方法。 １４５． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が、投与後に患者 によって吸収される請求項１４１に記載の方法。 １４６． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が患者に対して非 免疫性である請求項１４１に記載の方法。 １４７． 前記接着剤が時間調節放出法でヒドロキシアパタイト製剤から放出 される請求項１４１に記載の方法。 １４８． 前記添加剤の約２０％以下が約２４時間で放出される請求項１４７ に記載の方法。 １４９． 前記添加剤の約９０％以上が約３０日で放出される請求項１４７に 記載の方法。 １５０． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤をペーストに生成 する段階をさらに含む請求項１４１に記載の方法。 １５１． 前記ペーストが、粘着剤、包帯、生物小片、搬送具、吸収剤、皮膜 またはシールドである請求項１５０に記載の方法。 １５２． 前記生物学的搬送具が避妊具である請求項１５１に記載の方法。 １５３． 前記粘着剤が骨粘着剤である請求項１５１に記載の方法。 １５４． 前記沈殿したヒドロキシアパタイト製剤を成型し、且つこの成型品 を患者に投与する段階をさらに含む請求項１４１に記載の方法。 １５５． 前記成型品が医療用人工物である請求項１５４に記載の方法。 １５６． 前記医療用人工物が皮膚を通して、皮下を通してまたは筋肉を通し て投与される請求項１５５に記載の方法。 １５７． 前記沈殿製剤が被覆により、移植によりまたは注射により投与され る請求項１４１に記載の方法。 １５８． 所定量の燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと； 所定量の液相と； 所定量の接着剤とから成り、 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、接着剤および液相が組合されて、生物 適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿する混合物を生成することから成る生物適 合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 １５９． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記接着剤および 前記液 相が同時に組合されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる請求項 １５８に記載のキット。 １６０． 前記接着剤が前記液相に添加されて増量液相を生成し、且つこの増 量液相が前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに添加されて生物適合ヒドロキシ アパタイト製剤を沈殿させる請求項１５８に記載のキット。 １６１． 前記接着剤が前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに添加されて燐 酸カルシウム塩類の増量組合せを生成し、且つこの燐酸カルシウム塩類の増量組 合せが前記液相に添加されて生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる請 求項１５８に記載のキット。 １６２． 前記接着剤が凍結乾燥状態にある請求項１５８に記載のキット。 １６３． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せが第一容器内にあり、前記液 相が第二容器内にあり、且つ前記接着剤が第三容器内にある請求項１５８に記載 のキット。 １６４． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、接着剤および液相の２つ以 上が同じ容器内にある請求項１５８に記載のキット。 １６５． 所定量の燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと； 所定量の増量液相とから成り、 前記増量液相が液相と接着剤とを含み、且つ前記増量液相が前記燐酸カルシウ ム塩類の基礎組合せに添加されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿さ せることから成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 １６６． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せが第一容器内にあり、且つ前 記増量液相が第二容器内にある請求項１６５に記載のキット。 １６７． 所定量の燐酸カルシウム塩類の増量組合せと； 所定量の液相とから成り、 前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せが燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと接 着剤とを含み、且つ前記液相が前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せに添加され て、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させることから成る生物適合ヒド ロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 １６８． ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せを調製し； ｂ） 液相を調製し； ｃ） 電気的刺激エンハンサーを準備し； ｄ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記液相および前記電気的刺激 エンハンサーを組合せて混合物を生成し； ｅ） この混合物から生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる段階か ら成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を生成する方法。 １６９． 前記組合せ段階が ａ） 前記液相に前記電気的刺激エンハンサーを添加して、増量液相を生成し ； ｂ） この増量液相を前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと混合することか ら成る請求項１６８に記載の方法。 １７０． 前記組合せ段階が ａ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに前記電気的刺激エンハンサーを 添加して、燐酸カルシウム塩類の増量組合せを生成し； ｂ） この燐酸カルシウム塩類の増量組合せを前記液相と混合することから成 る請求項１６８に記載の方法。 １７１． 前記組合せ段階が、前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記電 気的刺激エンハンサーおよび前記液相を同時に組合せることから成る請求項１６ ８に記載の方法。 １７２． 前記沈殿段階が生体内で起こる請求項１６８に記載の方法。 １７３． 前記沈殿段階が生体外で起こる請求項１６８に記載の方法。 １７４． 前記沈殿段階が部分的に生体外で、且つ部分的に生体内で起こる請 求項１６８に記載の方法。 １７５． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を生体内で再吸収 または分解させる段階をさらに含む請求項１６８に記載の方法。 １７６． 前記基礎組合せが２つの塩から成り、２つの塩の一方が燐酸４カル シウムで、２つの塩の他方がＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、ＣａＨＰＯ4、Ｃａ8Ｈ2（Ｐ Ｏ4）6・５Ｈ2Ｏ、β-Ｃａ3（ＰＯ4）2、α-Ｃａ3（ＰＯ4）2 および変性Ｃａ3 （ＰＯ4）2 から成る群から選ばれる請求項１６８に記載の方法。 １７７． 前記変性Ｃａ3（ＰＯ4）2 が、プロトンまたは約１０重量％以下 のマグネシウムで変性された燐酸３カルシウムである請求項１７６に記載の方法 。 １７８． 前記電気的刺激エンハンサーが常磁性材料である請求項１６８に記 載の方法。 １７９． 前記常磁性材料が鉄、鉄アンモニウムみょうばん、ウラニウム、白 金およびアルミニウムから成る群より選ばれる請求項１７８に記載の方法。 １８０． 前記電気的刺激エンハンサーが反磁性材料である請求項１６８に記 載の方法。 １８１． 前記反磁性材料がビスマス、水銀、銀、炭素、ダイアモンド、鉛お よび銅から成る群より選ばれる請求項１８０に記載の方法。 １８２． 前記電気的刺激エンハンサーが導電性材料である請求項１６８に記 載の方法。 １８３． 前記導電性材料が銀、銅、アルミニウムおよびタングステンから成 る群より選ばれる請求項１８２に記載の方法。 １８４． 前記電気的刺激エンハンサーが絶縁物である請求項１６８に記載の 方法。 １８５． 前記絶縁物がガラス、ルーサイト、雲母、石英およびポリテトラフ ルオロエチレンから成る群より選ばれる請求項１８４に記載の方法。 １８６． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を抗生物質と組合せる段階 をさらに含む請求項１６８に記載の方法。 １８７． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤をヘパラナーゼと組合せる 段階をさらに含む請求項１６８に記載の方法。 １８８． 前記混合物が約１：１から約５：１の固体-液体比を有する請求項 １６８に記載の方法。 １８９． 前記液相が、水、塩水、弱酸性溶液、生物適合緩衝液、血清および プラズマから成る群より選ばれる液体から成る請求項１６８に記載の方法。 １９０． 前記液相が、ムコ蛋白質、ヒアルロン酸、蛋白質、血清アルブミン 、糖質、顆粒糖、合成材料、ポリエチレングリコール、イオン性薬剤、非架橋コ ラーゲンおよびグリセリンから成る群より選ばれる1つ以上の成分で補足される 請求項１６８に記載の方法。 １９１． 前記沈殿段階が約４℃から約５０℃の範囲内の温度で起こる請求項 １６８に記載の方法。 １９２． 前記沈殿段階が約１５℃から約４２℃の範囲内の温度で起こる請求 項１６８に記載の方法。 １９３． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を本質的に均一な結晶化度 まで硬化する段階をさらに含む請求項１６８に記載の方法。 １９４． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を本質的に均一な多孔度ま で硬化する段階をさらに含む請求項１６８に記載の方法。 １９５． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を或る形態に成型する段階 をさらに含む請求項１６８に記載の方法。 １９６． 前記形態が、外傷包帯、骨代用品、軟骨代用品または軟質組織代用 品である請求項１９５に記載の方法。 １９７． 前記形態が、シート、膜、皮膜または生物人工物である請求項１９ ５に記載の方法。 １９８． 前記膜が約１ｍｍから約７ｍｍの範囲内の厚さを有する請求項１９ ７に記載の方法。 １９９． 前記形態が粗状ブロックである請求項１９５に記載の方法。 ２００． 前記沈殿段階が、前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤の第一成 分を沈殿させ、且つ前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤の第二成分を沈殿さ せ、前記第一成分が前記第二成分より遅い再吸収速度を有する請求項１６８に記 載の方法。 ２０１． 請求項１６８の方法により調製された生物適合ヒドロキシアパタイ ト製剤。 ２０２． 前記電気的刺激エンハンサーが紛体に凍結乾燥されている請求項１ ６８の製剤。 ２０３． 前記紛体が約3ヶ月以上の間安定である請求項２０２に記載の製剤 。 ２０４． 薬学的に受入れられるキャリアをさらに含む請求項１６８の製剤。 ２０５． 前記薬学的に受入れられるキャリアが、水、グリセロール、グリコ ール、サッカリド、多糖類、オイル、塩および脂肪酸から成る群より選ばれる請 求項２０４に記載の製剤。 ２０６． ａ） 生物適合添加剤を準備し；且つ ｂ） この生物適合添加剤を燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激エ ンハンサーおよび液相と組合せる段階さらに含む請求項１６８に記載の方法。 ２０７． ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せを調製し； ｂ） 液相を調製し； ｃ） 電気的刺激エンハンサーを準備し； ｄ） 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、前記液相および前記電気的刺激 エンハンサーを組合せて混合物を生成し； ｅ） この混合物から生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させ；且つ ｆ）沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を患者に投与する段階から成 る患者を治療する方法。 ２０８． 前記組合せ段階が ａ） 電気的刺激エンハンサーを液相に添加して増量液相を生成し； ｂ） この増量液相を燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと混合することから成 る請求項２０７に記載の方法。 ２０９． 前記組合せ段階が ａ） 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに接着剤を添加して、燐酸カルシウム 塩類の増量組合せを生成し； ｂ） この燐酸カルシウム塩類の増量組合せを液相と混合することから成る請 求項２０７に記載の方法。 ２１０． 前記組合せ段階が、燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激 エンハンサーおよび液相を同時に組合せることから成る請求項２０７に記載の方 法。 ２１１． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が、投与後に患者 によって吸収される請求項２０７に記載の方法。 ２１２． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤が患者に対して非 免疫性である請求項２０７に記載の方法。 ２１３． ａ） 生物適合添加剤を準備し；且つ ｂ） この生物適合添加剤を燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激エ ンハンサーおよび液相と組合せる段階さらに含む請求項２０７に記載の方法。 ２１４． 前記生物適合添加剤が時間調節放出法で沈殿生物適合ヒドロキシア パタイト製剤から放出される請求項２１３に記載の方法。 ２１５． 前記添加剤の約２０％以下が約２４時間で放出される請求項２１４ に記載の方法。 ２１６． 前記添加剤の約９０％以上が約３０日で放出される請求項２１４に 記載の方法。 ２１７． 前記沈殿した生物適合ヒドロキシアパタイト製剤をペーストに生成 する段階をさらに含む請求項２０７に記載の方法。 ２１８． 前記ペーストが、粘着剤、包帯、生物小片、搬送具、吸収剤、皮膜 またはシールドである請求項２１７に記載の方法。 ２１９． 前記生物学的搬送具が避妊具である請求項２１８に記載の方法。 ２２０． 前記粘着剤が骨粘着剤である請求項２１８に記載の方法。 ２２１． 前記沈殿したヒドロキシアパタイト製剤を成型し、且つこの成型品 を患者に投与する段階をさらに含む請求項２０７に記載の方法。 ２２２． 前記成型品を電気的にまたは電磁的に刺激する段階をさらに含む請 求項２２１に記載の方法。 ２２３． 前記成型品が医療用人工物である請求項２２１に記載の方法。 ２２４． 前記医療用人工物が皮膚を通して、皮下を通してまたは筋肉を通し て投与される請求項２２３に記載の方法。 ２２５． 前記沈殿製剤が被覆により、移植によりまたは注射により投与され る請求項２０７に記載の方法。 ２２６． 前記生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を電気的にまたは電磁的に 刺激する段階をさらに含む請求項２０７に記載の方法。 ２２７． 所定量の燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと； 所定量の電気的刺激エンハンサーと； 所定量の液相とから成り、 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激エンハンサーおよび液相が 組合されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿する混合物を生成するこ とから成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 ２２８． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激エンハンサーお よび 前記液相が同時に組合されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿 させる請求項２２７に記載のキット。 ２２９． 前記電気的刺激エンハンサーが前記液相に添加されて増量液相を生 成し、且つこの増量液相が前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに添加されて生 物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させる請求項２２７に記載のキット。 ２３０． 前記電気的刺激エンハンサーが前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合 せに添加されて燐酸カルシウム塩類の増量組合せを生成し、且つこの燐酸カルシ ウム塩類の増量組合せが前記液相に添加されて生物適合ヒドロキシアパタイト製 剤を沈殿させる請求項２２７に記載のキット。 ２３１． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せが第一容器内にあり、前記液 相が第二容器内にあり、且つ前記電気的刺激エンハンサーが第三容器内にある請 求項２２７に記載のキット。 ２３２． 所定量の燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと； 所定量の増量液相とから成り、 前記増量液相が液相と電気的刺激エンハンサーとを含み、且つ前記増量液相が 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せに添加されて、生物適合ヒドロキシアパタ イト製剤を沈殿させることから成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿さ せるキット。 ２３３． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せが第一容器内にあり、且つ前 記増量液相が第二容器内にある請求項２３２に記載のキット。 ２３４． 所定量の燐酸カルシウム塩類の増量組合せと； 所定量の液相とから成り、 前記燐酸カルシウム塩類の増量組合せが燐酸カルシウム塩類の基礎組合せと電 気的刺激エンハンサーとを含み、且つ前記液相が前記燐酸カルシウム塩類の増量 組合せに添加されて、生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させることから 成る生物適合ヒドロキシアパタイト製剤を沈殿させるキット。 ２３５． 燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激エンハンサーおよび 液相と組合せられ得る生物適合添加剤をさらに含む請求項２２７に記載のキット 。 ２３６． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、電気的刺激エンハンサーお よび液相の２つ以上が同じ容器内にある請求項２２７に記載のキット。 ２３７． 前記生物適合添加剤が第四容器内にある請求項２３５に記載のキッ ト。 ２３８． 前記生物適合添加剤が凍結乾燥状態にある請求項２３５に記載のキ ット。 ２３９． 前記燐酸カルシウム塩類の基礎組合せ、液相、電気的刺激エンハン サーおよび生物適合添加剤の２つ以上が同じ容器内にある請求項２３５に記載の キット。[Claims] 1. a) preparing a basic combination of calcium phosphate salts;   b) preparing a liquid phase;   c) providing a biocompatible additive;   d) Combining the basic combination, liquid phase and biocompatible additive of said calcium phosphate salts Combining to form a mixture;   e) Precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation from the mixture? A method for producing a biocompatible hydroxyapatite formulation comprising: 2. Said combining step   a) adding a biocompatible additive to the liquid phase to produce an extended liquid phase;   b) A process comprising mixing the bulking liquid phase with a basic combination of calcium phosphate salts. The method of claim 1. 3. Said combining step   a) Add a biocompatible additive to the basic combination of calcium phosphate salts to Producing an increasing combination of lucium salts;   b) mixing the bulking combination of calcium phosphate salts with a liquid phase. 2. The method according to 1. 4. Said combination step comprises the basic combination of calcium phosphate salts, biocompatible additives and 2. The method according to claim 1, comprising simultaneously combining and the liquid phase. 5. 2. The method according to claim 1, wherein said precipitation step occurs in vivo. 6. 2. The method of claim 1, wherein said precipitation step occurs in vitro. 7. 2. The method of claim 1, wherein the precipitation step occurs partially in vitro and partially in vivo. The method described in. 8. Resorbing the precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation in vivo or The method of claim 1, further comprising the step of decomposing. 9. The base combination comprises two salts, one of the two salts being tetracalcium phosphate And the other of the two salts is CaHPOFour・ 2HTwoO, CaHPOFour, Ca8HTwo(POFour)6 ・ 5HTwoO, β-CaThree(POFour)Two, Α-CaThree(POFour)TwoAnd modified CaThree(POFour)Two   The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of: 10. The modified CaThree(POFour)Two  Is less than about 10% by weight of protons or The method according to claim 9, which is tricalcium phosphate modified with gnesium. 11. 2. The method according to claim 1, wherein the biocompatible additive is a growth factor. 12. The growth factor is epidermal growth factor, transforming growth factor-α, Factor-β, vaccine growth factor, fibroblast growth factor, insulin-like growth factor, platelets Derived growth factor, cartilage-derived growth factor, interleukin-2, nerve cell growth factor, Hematopoietic cell growth factor, lymphocyte growth factor, bone morphogenetic protein, osteoblastic factor and soft 12. The method of claim 11, wherein the method is selected from the group consisting of osteogenic factors. 13. The hematopoietic cell growth factor is interleukin-3, granule cell-macrophage. Colony stimulating factor, angiogenesis inducing factor, macrophage colony stimulating factor, A member selected from the group consisting of granule cell colony stimulating factor and erythropoietin 13. The method according to claim 12. 14． The lymphocyte growth factor is B cell growth factor, T cell growth factor, From the group consisting of Leukin-4, Interleukin-5 and Interleukin-6 13. The method according to claim 12, which is selected. 15. 2. The method of claim 1, wherein said biocompatible additive is an immunogen. 16. The immunogen is a viral antigen, a bacterial antigen, a fungal antigen and a parasite; 16. The method of claim 15, wherein the method is selected from the group consisting of sex antigens. 17． 16. The method according to claim 15, wherein the immunogen is a malignant specific label. 18. The malignant specific label is a tumor antigen, a peptide fragment of a tumor antigen and metastatic 18. The method according to claim 17, wherein the method is selected from the group consisting of antigens. 19. 16. The method of claim 15, wherein said immunogen is a subunit vaccine. 20. 2. The method according to claim 1, wherein said biocompatible additive is a vaccine. 21. The vaccine comprises a viral antigen, a bacterial antigen, a fungal antigen and a parasitic antigen. 21. The method of claim 20, wherein the method is selected from the group consisting of fungal antigens. 22. 21. The method of claim 20, wherein said vaccine is a passive vaccine. 23. 21. The method according to claim 20, wherein said vaccine is an active vaccine. 24. 21. The method of claim 20, wherein said vaccine is a synthetic vaccine. 25. 25. The synthetic vaccine is produced by organic synthesis. The method described in. 26. 25. The vaccine according to claim 24, wherein said vaccine is produced by recombinant technology. The described method. 27. The method according to claim 1, wherein the biocompatible additive is a nucleic acid. 28. The method according to claim 1, wherein the biocompatible additive is a protein. 29. The protein is insulin, nucleic acid, viral antigen, bacterial antigen, fungus Antigens, parasitic antigens, cytokins, growth factors, hormones, cell surface proteins and 29. The method according to claim 28, wherein the method is selected from the group consisting of enzymes. 30. 2. The method according to claim 1, wherein the biocompatible additive is a cell containing the gene. 31. 31. The method of claim 30, wherein said cells are recombinant cells. 32. 31. The method of claim 30, wherein said cells are bone marrow-derived cells. 33. 31. The method according to claim 30, wherein said cells are lymphoid-derived cells. 34. 31. The method of claim 30, wherein said cells express a recombinant product. 35. The recombinant product is insulin, nucleic acid, viral antigen, bacterial antigen , Fungal antigens, parasite antigens, cytokins, growth factors, hormones, cell surface proteins 35. The method of claim 34, wherein the method is selected from the group consisting of: and an enzyme. 36. 2. The method according to claim 1, wherein the biocompatible additive is a pharmaceutical. 37. The drug is an antineoplastic agent, an antibacterial agent, an antiparasitic agent and 37. The method of claim 36, wherein the method is selected from the group consisting of derivatives and combinations thereof. 38. The anti-neoplastic agent is a cyclophosphamide, an alkylating agent, a purine Analogues, pyridine analogues, vinca and vinca-like alkaloids, etoposide and Etoposide-like drugs, antibiotics, corticosteroids, nitrosoureas, antimetabolites , Platinum cytotoxic drugs, Hormone antagonists, Antiestrogens, Tamoxifen , Doxorubicin, L-asparaginase, dacarbazine, amsacrine, pro Selected from the group consisting of carbazine, hexamethylmelamine and mitoxantrone 38. The method of claim 37, wherein 39. The antimicrobial agent is selected from the group consisting of heavy metals and antibiotics. 38. The method of claim 38. 40. 37. The method of claim 36, wherein said medicament is an inflammatory agent. 41. 37. The method of claim 36, wherein the medicament is an analgesic. 42. 37. The method of claim 36, wherein said medicament is a chemotherapeutic substance. 43. 2. The method according to claim 1, wherein the biocompatible additive is a hormone. 44. The hormone is insulin, atrial natriuretic factor, calcitoni 44. The method according to claim 43, wherein the drug is selected from the group consisting of insulin, vasopressin, and relaxin. Method. 45. Said hormones are estrogen hormones, progesterone hormones and 44. The method of claim 43, wherein the method is selected from the group consisting of androgen hormones. 46. 2. The method according to claim 1, wherein said biocompatible additive is an antibiotic. 47. 47. The method of claim 46, wherein said antibiotic is an aminoglycoside. 48. 47. The method of claim 46, wherein said antibiotic is amphenicol. 49. 49. The method according to claim 48, wherein the amphenicol is chloramphenicol. the method of. 50. 47. The method of claim 46, wherein said antibiotic is a beta-lactam antibiotic. 51. 47. The method of claim 46, wherein said antibiotic is penicillin. 52. 52. The method of claim 51, wherein said penicillin is ampicillin. 53. 47. The method of claim 46, wherein said antibiotic is a peptide antibiotic. 54. The method according to claim 46, wherein the antibiotic is a tetracycline antibiotic. Method. 55. 55. The tetracycline antibiotic is a tetracycline. The method described in. 56. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with an antibiotic. The method of claim 1, further comprising: 57. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with heparanase The method of claim 1, further comprising: 58. The method of claim 1, wherein the mixture has a solid-to-liquid ratio of about 1: 1 to about 5: 1. The described method. 59. The liquid phase comprises water, saline, weakly acidic solutions, biocompatible buffers, serum and The method of claim 1, comprising a liquid selected from the group consisting of zuma. 60. The liquid phase is mucoprotein, hyaluronic acid, protein, serum albumin, Carbohydrate, granulated sugar, synthetic material, polyethylene glycol, ionic drug, non-crosslinked cola Supplemented with one or more components selected from the group consisting of genogen and glycerin. The method of claim 1. 61. 2. The method of claim 1, wherein said precipitation step occurs at a temperature in the range of about 4C to about 50C. The method described in. 62. 12. The method of claim 11, wherein the precipitation step occurs at a temperature in a range from about 15C to about 42C. 2. The method according to 1. 63. The biocompatible hydroxyapatite preparation has an essentially uniform crystallinity. The method of claim 1 further comprising the step of curing with. 64. Bring the biocompatible hydroxyapatite formulation to essentially uniform porosity The method of claim 1, further comprising the step of curing. 65. Molding the biocompatible hydroxyapatite formulation into a form. The method of claim 1, further comprising: 66. The form is a wound dressing, bone substitute, cartilage substitute or soft tissue substitute. 66. The method of claim 65, wherein 67. 66. The method according to claim 65, wherein the form is a sheet, a film, a film, or a biological artifact. The described method. 68. 70. The method of claim 67, wherein the membrane has a thickness in a range from about 1 mm to about 7 mm. The described method. 69. 66. The method of claim 65, wherein said form is a coarse block. 70. A biocompatible hydroxyapatite formulation prepared by the method of claim 1. . 71. The formulation of claim 1, wherein the biocompatible additive is lyophilized into a powder. 72. 72. The method of claim 71, wherein the powder is stable for about 3 months or more. 73. The formulation of claim 1, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 74. The pharmaceutically acceptable carrier is water, glycerol, glyco Selected from the group consisting of cole, saccharides, polysaccharides, oils, salts and fatty acids A formulation according to claim 73. 75. a) preparing a basic combination of calcium phosphate salts;   b) preparing a liquid phase;   c) providing a biocompatible additive;   d) Combination of basic combination of calcium phosphates, liquid phase and biocompatible additives To produce a mixture;   e) precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation from said mixture;   f) administering the precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation to the patient. How to treat patients. 76. Said combining step   a) adding a biocompatible additive to the liquid phase to produce an extended liquid phase;   b) A process comprising mixing the bulking liquid phase with a basic combination of calcium phosphate salts. 75. The method of claim 75. 77. Said combining step   a) Add a biocompatible additive to the basic combination of calcium phosphate salts to Producing an increasing combination of lucium salts;   b) mixing the bulking combination of calcium phosphate salts with a liquid phase. 75. The method according to 75. 78. The combination step is a basic combination of calcium phosphate salts, biocompatible addition. 76. The method of claim 75, comprising combining the agent and the liquid phase simultaneously. 79. The biocompatible hydroxyapatite formulation is absorbed by the patient after administration. 78. The method of claim 75, which is accommodated. 80. The precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation is non- 78. The method of claim 75 which is epidemiological. 81. Whether the biocompatible additive is a hydroxyapatite formulation by a time-controlled release method 78. The method of claim 75, wherein said method is released. 82. 83. The method of claim 81, wherein no more than about 20% of the additive is released in about 24 hours. The method described. 83. 83. The method of claim 81, wherein about 90% or more of the additive is released in about 30 days. the method of. 84. Forming the precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation into a paste 78. The method of claim 75, comprising the steps of: 85. The paste is used for adhesives, bandages, biological particles, carriers, absorbents, coatings, etc. 85. The method of claim 84, wherein the method is a shield. 86. 86. The method of claim 85, wherein said biological carrier is a contraceptive. 87. 86. The method of claim 85, wherein said adhesive is a bone adhesive. 88. The precipitated hydroxyapatite preparation is molded and the molded article is 78. The method of claim 75, further comprising administering to the subject. 89. 89. The method of claim 88, wherein said molded article is a medical artifact. 90. The medical artifact passes through the skin, subcutaneously or through muscle 90. The method of claim 89, wherein the method is administered. 91. The precipitate formulation is administered by coating, by implantation or by injection 78. The method of claim 75. 92. A basic combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of liquid phase;   A predetermined amount of a biocompatible additive,   The basic combination of the calcium phosphate salts, the biocompatible additive and the liquid phase are combined. To form a mixture that precipitates the biocompatible hydroxyapatite formulation. A kit for precipitating a biocompatible hydroxyapatite preparation. 93. The basic combination of the calcium phosphate salts, the biocompatible additive and the liquid phase 93. Simultaneously combining to precipitate a biocompatible hydroxyapatite formulation. The kit according to 1. 94. The biocompatible additive is added to the liquid phase to create a bulk liquid phase; and This bulk liquid phase is added to the base combination of calcium phosphate salts to form a biocompatible hydroxy. 93. The kit of claim 92, wherein the sheapatite preparation is precipitated. 95. The biocompatible additive is added to the basic combination of the calcium phosphate salts. To produce an increasing combination of calcium phosphate salts, and A bulking combination is added to the liquid phase to precipitate the biocompatible hydroxyapatite formulation. 93. The kit of claim 92, wherein 96. 93. The kit of claim 92, wherein said biocompatible additive is in a lyophilized state. . 97. The basic combination of the calcium phosphate salts is in a first vessel and the liquid phase In a second container, and wherein the biocompatible additive is in a third container. The kit as described. 98. The basic combination of the calcium phosphate salts, the liquid phase and the biocompatible additive 93. The kit of claim 92, wherein two or more are in the same container. 99. A basic combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of an increasing liquid phase,   The bulking liquid phase comprises a liquid phase and a biocompatible additive, and the bulking liquid phase comprises the phosphoric acid Biocompatible hydroxyapatite formulation added to the basic combination of calcium salts Kit for precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation, G. 100. The basic combination of the calcium phosphate salts is in a first container and the 100. The kit of claim 99, wherein the liquid phase is in a second container. 101. An increasing combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of liquid phase,   The increasing combination of the calcium phosphates described above is combined with the basic combination of calcium phosphates and A liquid-compatible additive, and the liquid phase is used for increasing the combination of the calcium phosphates. An organism comprising adding and precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation A kit for precipitating a compatible hydroxyapatite preparation. 102. a) preparing a basic combination of calcium phosphate salts;   b) preparing a liquid phase;   c) prepare the adhesive;   d) the basic combination of the calcium phosphates, the liquid phase and the biocompatible additive Combining the additives to form a mixture;   e) Precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation from the mixture? A method for producing a biocompatible hydroxyapatite formulation comprising: 103. Said combining step   a) adding the adhesive to the liquid phase to produce an extended liquid phase;   b) mixing the bulking liquid phase with the basic combination of calcium phosphate salts 103. The method of claim 102, further comprising: 104. Said combining step   a) adding the adhesive to the basic combination of the calcium phosphates, Producing an increasing combination of lucium salts;   b) mixing the increasing combination of the calcium phosphate salts with the liquid phase. 103. The method according to claim 102. 105. The combining step comprises the step of: combining the basic combination of the calcium phosphate salts; 103. The method of claim 102, comprising simultaneously combining a binder and the liquid phase. 106. 103. The method of claim 102, wherein said precipitation step occurs in vivo. 107. 103. The method of claim 102, wherein said precipitation step occurs in vitro. 108. The precipitation step occurs partially in vitro and partially in vivo. 103. The method according to claim 102. 109. Resorb the precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation in vivo 103. The method of claim 102, further comprising the step of decomposing. 110. The base combination consists of two salts, one of the two salts being 4 And the other of the two salts is CaHPOFour・ 2HTwoO, CaHPOFour, Ca8HTwo(P OFour)6・ 5HTwoO, β-CaThree(POFour)Two, Α-CaThree(POFour)Two  And modified CaThree (POFour)Two  103. The method of claim 102, wherein the method is selected from the group consisting of: 111. The modified CaThree(POFour)Two  Is a proton or about 10% by weight or less 111. The method of claim 110, which is tricalcium phosphate modified with magnesium. . 112. The adhesive is an integrin, extracellular matrix protein, leukocyte Protein, collagen, albumin, bone protein, osteonectin nectins), cell surface receptor proteins, bone gla proteins and matrices 103. The method of claim 102, wherein the method is selected from the group consisting of gla proteins. 113. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with an antibiotic 103. The method of claim 102, further comprising: 114. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with heparanase 103. The method of claim 102, further comprising a step. 115. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with a growth factor 103. The method of claim 102, further comprising: 116. The growth factors are bone culminators, bone morphogenesis factors, proteins and chondrogenesis The method of claim 115, wherein the method is selected from the group consisting of factors. 117. The biocompatible hydroxyapatite formulation comprises the biocompatible hydroxy From about 10 μg to about 10 μg of the growth factor per cubic centimeter of the sheapatite formulation 115. The method of claim 115, comprising 100 [mu] g. 118. The biocompatible hydroxyapatite formulation comprises the biocompatible hydroxy From about 100 μg of said growth factor per cubic centimeter of sheapatite preparation 115. The method of claim 115, comprising about 500 [mu] g. 119. The mixture may have a solid-to-liquid ratio of about 1: 1 to about 5: 1. 102. The method according to 102. 120. The liquid phase is water, saline, weakly acidic solution, biocompatible buffer, serum and 103. The method of claim 102, comprising a liquid selected from the group consisting of a plasma. 121. The liquid phase is mucoprotein, hyaluronic acid, protein, serum albumin , Carbohydrate, granulated sugar, synthetic material, polyethylene glycol, ionic drug, non-crosslinked Supplemented with one or more components selected from the group consisting of lagen and glycerin 103. The method of claim 102. 122. Wherein said precipitation step occurs at a temperature in the range of about 4 ° C to about 500 ° C. Item 102. The method according to Item 102. 123. Wherein said precipitation step occurs at a temperature in the range of about 15 ° C to about 42 ° C. Item 102. The method according to Item 102. 124. An essentially uniform crystallinity of the biocompatible hydroxyapatite formulation 103. The method of claim 102, further comprising curing to a maximum. 125. The biocompatible hydroxyapatite formulation has an essentially uniform porosity. 103. The method of claim 102, further comprising the step of curing with. 126. Molding the biocompatible hydroxyapatite formulation into a form 103. The method of claim 102, further comprising: 127. The form is a wound dressing, bone substitute, cartilage substitute or soft tissue substitute 127. The method of claim 126, wherein the article is an article. 128. 13. The form is a sheet, membrane, skin or biological artifact. 7. The method according to 6. 129. 13. The film of claim 12, wherein the film has a thickness in a range from about 1 mm to about 7 mm. 9. The method according to 8. 130. 127. The method of claim 126, wherein said features are coarse blocks. 131. The precipitation step is a first step of the biocompatible hydroxyapatite formulation. And the second component of the biocompatible hydroxyapatite formulation is precipitated. 103. The method of claim 102, wherein the first component has a lower resorption rate than the second component. The method described. 132. 103. A biocompatible hydroxyapatite prepared by the method of claim 102. G formulation. 133. 103. The formulation of claim 102, wherein said adhesive is lyophilized into a powder. 134. 143. The formulation of claim 133, wherein the powder is stable for about 3 months or more. . 135. Curing the biocompatible hydroxyapatite formulation. 103. The method of claim 102. 136. The cured biocompatible hydroxyapatite formulation has at least 20 135. The method of claim 135 having a tensile strength of MPa. 137. The cured biocompatible hydroxyapatite formulation has at least 60 135. The method of claim 135 having a tensile strength of MPa. 138. The cured biocompatible hydroxyapatite formulation has at least 10 135. The method of claim 135 having a compressive strength of MPa. 139. The cured biocompatible hydroxyapatite formulation has at least 50 135. The method of claim 135 having a compressive strength of MPa. 140. A first layer and a second layer, wherein the first layer comprises a synthetic polymer. And wherein the second layer is from the biocompatible hydroxyapatite formulation of claim 102. Stacking device. 141. a) preparing a basic combination of calcium phosphate salts;   b) preparing a liquid phase;   c) prepare the adhesive;   d) the basic combination of the calcium phosphates, the liquid phase and the biocompatible additive Combining the additives to form a mixture;   e) precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation from said mixture;   f) administering the precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation to the patient. How to treat patients. 142. Said combining step   a) adding an adhesive to the liquid phase to produce an extended liquid phase;   b) A process comprising mixing the bulking liquid phase with a basic combination of calcium phosphate salts. 142. The method of claim 141. 143. Said combining step   a) adding an adhesive to the basic combination of calcium phosphate salts to obtain calcium phosphate; Producing an increasing combination of salts;   b) a process comprising mixing said bulking combination of said calcium phosphate salts with a liquid phase. 142. The method of claim 141. 144. The combining step comprises a basic combination of calcium phosphate salts, an adhesive and 142. The method of claim 141, comprising simultaneously combining the liquid and liquid phases. 145. The precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation is administered to the patient after administration. 142. The method of claim 141, wherein the method is absorbed by 146. The precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation is non- 142. The method of claim 141, wherein the method is immune. 147. The adhesive is released from the hydroxyapatite formulation by the time-controlled release method 142. The method of claim 141, wherein the method is performed. 148. 147. No more than about 20% of the additive is released in about 24 hours. The method described in. 149. 147. The method of claim 147, wherein about 90% or more of the additive is released in about 30 days. The described method. 150. Generating the precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation into a paste 142. The method of claim 141, further comprising the step of: 151. The paste is used for adhesives, bandages, biological chips, carriers, absorbents, coatings 150. The method of claim 150, wherein the method is a shield. 152. 152. The method of claim 151, wherein said biological carrier is a contraceptive. 153. 153. The method of claim 151, wherein said adhesive is a bone adhesive. 154. Molding the precipitated hydroxyapatite preparation, and the molded article 142. The method of claim 141, further comprising administering to the patient. 155. 157. The method of claim 154, wherein said molded article is a medical artifact. 156. The medical artifact passes through the skin, subcutaneously or through muscle. 155. The method of claim 155, wherein the method is administered by phasing. 157. The precipitate formulation is administered by coating, by implantation or by injection 142. The method of claim 141. 158. A basic combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of liquid phase;   Consisting of a predetermined amount of adhesive,   The basic combination, adhesive and liquid phase of the calcium phosphates are combined to Producing a mixture that precipitates a compatible hydroxyapatite formulation. A kit for precipitating a hydroxyapatite preparation. 159. Basic combination of the calcium phosphates, the adhesive and the liquid Claims: The phases are simultaneously combined to precipitate a biocompatible hydroxyapatite formulation 158. The kit according to 158. 160. The adhesive is added to the liquid phase to create a bulk liquid phase, and The liquid phase is added to the basic combination of calcium phosphate salts to 160. The kit of claim 158, wherein the apatite preparation is precipitated. 161. The adhesive is added to the base combination of the calcium phosphates to An increasing combination of calcium phosphate salts, and an increasing combination of the calcium phosphate salts A combination is added to the liquid phase to precipitate the biocompatible hydroxyapatite formulation. 160. The kit of claim 158. 162. 160. The kit of claim 158, wherein said adhesive is in a lyophilized state. 163. A basic combination of the calcium phosphate salts is in a first container and the liquid 158. The method of claim 158, wherein the phase is in a second container and the adhesive is in a third container. Kit. 164. Two or more of the above basic combination of calcium phosphates, adhesive and liquid phase 160. The kit of claim 158, wherein the top is in the same container. 165. A basic combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of an increasing liquid phase,   The bulk liquid phase contains a liquid phase and an adhesive, and the bulk liquid phase is the calcium phosphate. Added to the base combination of calcium salts to precipitate the biocompatible hydroxyapatite formulation. A kit for precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation comprising: 166. The basic combination of the calcium phosphate salts is in a first container, and 170. The kit of claim 165, wherein the bulk liquid phase is in a second container. 167. An increasing combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of liquid phase,   The increasing combination of the calcium phosphate salt is in contact with the basic combination of the calcium phosphate salt. And the liquid phase is added to the bulking combination of the calcium phosphate salts. The biocompatible hydroxyapatite formulation by precipitating Kit for precipitating roxyapatite preparation. 168. a) preparing a basic combination of calcium phosphate salts;   b) preparing a liquid phase;   c) providing an electrical stimulation enhancer;   d) the basic combination of the calcium phosphates, the liquid phase and the electrical stimulation Combining the enhancer to form a mixture;   e) Precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation from this mixture? A method for producing a biocompatible hydroxyapatite formulation comprising: 169. Said combining step   a) adding the electrical stimulation enhancer to the liquid phase to produce a bulk liquid phase; ;   b) whether this bulk liquid phase is mixed with the basic combination of calcium phosphates described above; 168. The method of claim 168 comprising the method. 170. Said combining step   a) adding the electrical stimulation enhancer to the basic combination of the calcium phosphate salts; Adding to produce an extended combination of calcium phosphate salts;   b) mixing this increasing combination of calcium phosphate salts with the liquid phase. 168. The method of claim 168. 171. The combining step comprises the steps of: combining the basic combination of the calcium phosphates; 17. The method of claim 16, comprising simultaneously combining a pneumatic stimulation enhancer and said liquid phase. 9. The method according to 8. 172. 168. The method of claim 168, wherein said precipitation step occurs in vivo. 173. 168. The method of claim 168, wherein said precipitation step occurs in vitro. 174. The precipitation step occurs partially in vitro and partially in vivo. 168. The method of claim 168. 175. Resorb the precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation in vivo 168. The method of claim 168, further comprising the step of decomposing. 176. The base combination consists of two salts, one of the two salts being 4 And the other of the two salts is CaHPOFour・ 2HTwoO, CaHPOFour, Ca8HTwo(P OFour)6・ 5HTwoO, β-CaThree(POFour)Two, Α-CaThree(POFour)Two  And modified CaThree (POFour)Two  168. The method of claim 168 selected from the group consisting of: 177. The modified CaThree(POFour)Two  Is a proton or about 10% by weight or less 177. The method of claim 176, wherein the magnesium is tricalcium phosphate modified with magnesium. . 178. 168. The method according to claim 168, wherein the electrical stimulation enhancer is a paramagnetic material. The method described. 179. The paramagnetic material is iron, iron ammonium alum, uranium, white 178. The method of claim 178, wherein the method is selected from the group consisting of gold and aluminum. 180. 168. The method according to claim 168, wherein the electrical stimulation enhancer is a diamagnetic material. The method described. 181. The diamagnetic material is bismuth, mercury, silver, carbon, diamond, lead or 180. The method of claim 180, wherein the method is selected from the group consisting of: and copper. 182. 168. The method according to claim 168, wherein the electrical stimulation enhancer is a conductive material. The method described. 183. The conductive material comprises silver, copper, aluminum and tungsten. 182. The method of claim 182, wherein the method is selected from the group consisting of: 184. 168. The method according to claim 168, wherein the electrical stimulation enhancer is an insulator. Method. 185. The insulator is made of glass, lucite, mica, quartz and polytetraf フ 184. The method of claim 184, wherein the method is selected from the group consisting of fluoroethylene. 186. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with an antibiotic 168. The method of claim 168, further comprising: 187. Combining the biocompatible hydroxyapatite formulation with heparanase 168. The method of claim 168, further comprising a step. 188. The mixture may have a solid-to-liquid ratio of about 1: 1 to about 5: 1. 168. The method of claim 168. 189. The liquid phase is water, saline, weakly acidic solution, biocompatible buffer, serum and 168. The method of claim 168, comprising a liquid selected from the group consisting of a plasma. 190. The liquid phase is mucoprotein, hyaluronic acid, protein, serum albumin , Carbohydrate, granulated sugar, synthetic material, polyethylene glycol, ionic drug, non-crosslinked Supplemented with one or more components selected from the group consisting of lagen and glycerin 170. The method according to claim 168. 191. 12. The method of claim 11, wherein the precipitation step occurs at a temperature in a range from about 4C to about 50C. 168. The method of claim 168. 192. Wherein said precipitation step occurs at a temperature in the range of about 15 ° C to about 42 ° C. 168. The method according to item 168. 193. An essentially uniform crystallinity of the biocompatible hydroxyapatite formulation 168. The method of claim 168, further comprising the step of curing to. 194. The biocompatible hydroxyapatite formulation has an essentially uniform porosity. 168. The method of claim 168, further comprising the step of curing with. 195. Molding the biocompatible hydroxyapatite formulation into a form 168. The method of claim 168, further comprising: 196. The form is a wound dressing, bone substitute, cartilage substitute or soft tissue substitute 196. The method of claim 195, wherein the article is an article. 197. 20. The form is a sheet, membrane, skin or biological artifact. 5. The method according to 5. 198. 20. The membrane of claim 19, wherein said membrane has a thickness in a range from about 1 mm to about 7 mm. 7. The method according to 7. 199. 195. The method of claim 195, wherein said form is a coarse block. 200. The precipitation step is a first step of the biocompatible hydroxyapatite formulation. And the second component of the biocompatible hydroxyapatite formulation is precipitated. 168. The method of claim 168, wherein the first component has a slower resorption rate than the second component. The method described. 201. 170. A biocompatible hydroxyapatite prepared by the method of claim 168. G formulation. 202. 2. The electrical stimulation enhancer is lyophilized into a powder. 68 preparations. 203. 202. The formulation of claim 202, wherein the powder is stable for about 3 months or more. . 204. 168. The formulation of claim 168, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 205. The pharmaceutically acceptable carrier is water, glycerol, glyco. Selected from the group consisting of carbohydrates, saccharides, polysaccharides, oils, salts and fatty acids. 204. The formulation of claim 204. 206. a) providing a biocompatible additive; and   b) Use this biocompatible additive in the basic combination of calcium phosphate salts, 168. The method of claim 168, further comprising combining with a enhancer and a liquid phase. 207. a) preparing a basic combination of calcium phosphate salts;   b) preparing a liquid phase;   c) providing an electrical stimulation enhancer;   d) the basic combination of the calcium phosphates, the liquid phase and the electrical stimulation Combining the enhancer to form a mixture;   e) precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation from the mixture; and   f) administering the precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation to the patient. How to treat patients. 208. Said combining step   a) adding an electrical stimulation enhancer to the liquid phase to create a bulk liquid phase;   b) consisting of mixing this bulking liquid phase with a basic combination of calcium phosphate salts. 210. The method of claim 207. 209. Said combining step   a) adding an adhesive to the basic combination of calcium phosphate salts to obtain calcium phosphate; Producing an increasing combination of salts;   b) a process comprising mixing this increasing combination of calcium phosphate salts with a liquid phase. 207. The method of claim 207. 210. The combination step comprises a basic combination of calcium phosphate salts, electrical stimulation. 207. The method of claim 207, comprising combining the enhancer and the liquid phase simultaneously. Law. 211. The precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation is administered to the patient after administration. 210. The method of claim 207, wherein the method is absorbed by: 212. The precipitated biocompatible hydroxyapatite preparation is non- 220. The method of claim 207, wherein the method is immune. 213. a) providing a biocompatible additive; and   b) Use this biocompatible additive in the basic combination of calcium phosphate salts, 207. The method of claim 207, further comprising combining with the enhancer and a liquid phase. 214. The biocompatible additive is a biocompatible hydroxyacetate that is precipitated by a time-controlled release method. 213. The method according to claim 213, wherein the method is released from a Patite formulation. 215. 223. No more than about 20% of the additive is released in about 24 hours. The method described in. 216. 224. The method of claim 214, wherein about 90% or more of the additive is released in about 30 days. The described method. 217. Generating the precipitated biocompatible hydroxyapatite formulation into a paste 210. The method of claim 207, further comprising the step of: 218. The paste is used for adhesives, bandages, biological chips, carriers, absorbents, coatings 220. The method of claim 217, wherein the method is a shield. 219. 218. The method of claim 218, wherein said biological carrier is a contraceptive. 220. 218. The method of claim 218, wherein said adhesive is a bone adhesive. 221. Molding the precipitated hydroxyapatite preparation, and the molded article 207. The method of claim 207, further comprising administering to the patient. 222. Further comprising the step of electrically or electromagnetically stimulating the molded article. 220. The method according to claim 221. 223. 223. The method of claim 221, wherein the molded article is a medical artifact. 224. The medical artifact passes through the skin, subcutaneously or through muscle. 224. The method of claim 223, wherein the method is administered. 225. The precipitate formulation is administered by coating, by implantation or by injection 210. The method of claim 207. 226. The biocompatible hydroxyapatite preparation is electrically or electromagnetically 220. The method of claim 207, further comprising stimulating. 227. A basic combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of an electrical stimulation enhancer;   A predetermined amount of liquid phase,   The basic combination of the calcium phosphate salts, the electrical stimulation enhancer and the liquid phase Can be combined to form a mixture that precipitates the biocompatible hydroxyapatite product. A kit for precipitating a biocompatible hydroxyapatite preparation comprising: 228. Basic combinations of the above-mentioned calcium phosphates, electrical stimulation enhancers and And the liquid phases are simultaneously combined to precipitate the biocompatible hydroxyapatite formulation 229. The kit of claim 227, 229. The electrical stimulation enhancer is added to the liquid phase to create a bulk liquid phase. And the expanded liquid phase is added to the basic combination of the calcium phosphates to produce 229. The kit of claim 227, wherein the product compatible hydroxyapatite formulation is precipitated. 230. The electrical stimulation enhancer is a basic combination of the calcium phosphates. To form an increasing combination of calcium phosphate salts, and An increasing combination of potassium salts is added to the liquid phase to produce biocompatible hydroxyapatite. 229. The kit of claim 227, wherein the agent precipitates. 231. A basic combination of the calcium phosphate salts is in a first container and the liquid The phase is in a second container and the electrical stimulation enhancer is in a third container. 227. The kit of claim 227. 232. A basic combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of an increasing liquid phase,   The bulk liquid phase includes a liquid phase and an electrical stimulation enhancer, and the bulk liquid phase is The biocompatible hydroxyapata added to the basic combination of the calcium phosphates Precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation comprising precipitating the Kit to make. 233. The basic combination of the calcium phosphate salts is in a first container, and 233. The kit of claim 232, wherein the bulk liquid phase is in a second container. 234. An increasing combination of a predetermined amount of calcium phosphate salts;   A predetermined amount of liquid phase,   The increasing combination of the calcium phosphates described above is equivalent to the basic combination of calcium phosphates and A liquid stimulating enhancer, and the liquid phase is used for increasing the amount of the calcium phosphates. From being added to the combination to precipitate the biocompatible hydroxyapatite formulation A kit for precipitating a biocompatible hydroxyapatite formulation comprising: 235. Basic combination of calcium phosphate salts, electrical stimulation enhancer and 229. The kit of claim 227, further comprising a biocompatible additive that can be combined with the liquid phase. . 236. Basic combinations of the above-mentioned calcium phosphates, electrical stimulation enhancers and 227. The kit of claim 227, wherein two or more of the liquid phase and the liquid phase are in the same container. 237. 235. The kit of claim 235, wherein the biocompatible additive is in a fourth container. G. 238. 235. The key of claim 235, wherein said biocompatible additive is in a lyophilized state. To 239. Basic combination of calcium phosphates, liquid phase, electrical stimulation enhancement 235. The method of claim 235, wherein two or more of the sir and the biocompatible additive are in the same container. kit.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512110A (en) * 1999-10-15 2003-04-02 マウント・シナイ・ホスピタル Synthetic substrate for tissue formation
JP2004168739A (en) * 2002-11-22 2004-06-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology Water-soluble protein-calcium phosphate complex promoting bone formation and method for producing the same
JP2005112848A (en) * 2003-09-19 2005-04-28 National Institute Of Advanced Industrial & Technology Polymer composite containing calcium phosphate and physiologically active substance, method for producing the same, and medical material using the same
JP2005126335A (en) * 2003-10-21 2005-05-19 Cell-Medicine Inc Calcium phosphate fine particles
JP2006509838A (en) * 2002-11-12 2006-03-23 財団法人理工学振興会 Cell introduction agent, cell introduction method, method for producing cell introduction agent, composition for producing cell introduction agent, and kit for producing cell introduction agent
JP2006514655A (en) * 2002-12-27 2006-05-11 ユロデリア Calcium phosphate ceramics and particles for in vivo and in vitro transfection
JP2008540495A (en) * 2005-05-13 2008-11-20 ユロデリア Drugs, especially cancer therapeutics for treatment using immunotherapy, especially for autologous treatment
JP2010529091A (en) * 2007-06-06 2010-08-26 インノテーレ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Implant materials based on hydraulic cement and their use

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891558A (en) * 1994-11-22 1999-04-06 Tissue Engineering, Inc. Biopolymer foams for use in tissue repair and reconstruction
ATE235927T1 (en) * 1996-05-10 2003-04-15 Isotis Nv DEVICE FOR RECEIVING AND RELEASING BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES
US6143948A (en) * 1996-05-10 2000-11-07 Isotis B.V. Device for incorporation and release of biologically active agents
DE69821510T2 (en) * 1997-04-24 2004-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. FIXED COMPOSITION COATED WITH APATIT
AU1434799A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Gerolf Gehl Implant made of a reabsorbable ceramic material
NL1008582C2 (en) * 1998-01-05 1999-07-06 Vrije Universiteit Bone material.
AR019025A1 (en) * 1998-04-09 2001-12-26 Roche Diagnostics Gmbh USE OF ERYTHROPOYETIN IN LOW DOSE TO PRODUCE A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF HEMOCROMATOSIS, COMBINED PHARMACEUTICAL PREPARATION USED ACCORDING TO SUCH USE AND PHARMACEUTICAL UNIT PACKAGING CONTAINING THE PHARMACEUTICAL COMBINED PREPARED REFERENCE
ATE226836T1 (en) * 1998-07-02 2002-11-15 Stichting Skeletal Tissue Engi BONE CEMENT WITH ANTIMICROBIAL PEPTIDES
US6123925A (en) * 1998-07-27 2000-09-26 Healthshield Technologies L.L.C. Antibiotic toothpaste
PT1100488E (en) * 1998-07-28 2003-09-30 Synthes Ag USE OF CREATINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF BONE AND CARTILAGE CELLS AND TISSUES
WO2001036000A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Bio Syntech Canada, Inc. Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution
WO2001041821A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Biosyntech Canada Inc. Mineral-polymer hybrid composition
SE520688C2 (en) * 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab An injectable bone mineral replacement material
SE517168C2 (en) 2000-07-17 2002-04-23 Bone Support Ab A composition for an injectable bone mineral replacement material
EP1228772A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-07 AM-Pharma B.V. Novel bone cement containing bioactive agents
EP1585555A2 (en) * 2002-12-27 2005-10-19 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
US7067169B2 (en) 2003-06-04 2006-06-27 Chemat Technology Inc. Coated implants and methods of coating
US8158752B2 (en) * 2003-09-09 2012-04-17 Two Cells Co., Ltd. Therapeutic agent and therapeutic method for periodontal diseases and pulpal diseases
SE0302983D0 (en) 2003-11-11 2003-11-11 Bone Support Ab Apparatus for providing spongy bone with bone replacement and / or bone strengthening material and associated method
JP4199653B2 (en) * 2003-12-09 2008-12-17 松崎 浩巳 Bone filling material
US20050136764A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Sherman Michael C. Designed composite degradation for spinal implants
SE527528C2 (en) 2004-06-22 2006-04-04 Bone Support Ab Apparatus for the preparation of curable pulp and use of the apparatus
WO2007010512A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 University Of Limerick Implants
ES2726355T3 (en) 2005-11-14 2019-10-03 Biomet 3I Llc Deposition of discrete nanoparticles on an implant surface
EP2077126A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-08 Graftys Analgesic apatitic calcium-phosphate cement
WO2009097218A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Biomet 3I, Llc Implant surface with increased hydrophilicity
KR100973470B1 (en) * 2008-06-16 2010-08-02 인제대학교 산학협력단 Complex of calcitonin-polyphosphate and preparation method thereof
US9180137B2 (en) 2010-02-09 2015-11-10 Bone Support Ab Preparation of bone cement compositions
US8641418B2 (en) 2010-03-29 2014-02-04 Biomet 3I, Llc Titanium nano-scale etching on an implant surface
EP2529764A1 (en) 2011-05-31 2012-12-05 Curasan AG Biodegradable composite material
EP2828100B1 (en) 2012-03-20 2018-05-16 Biomet 3i, LLC Surface treatment for an implant surface
WO2014040061A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Ortho Transmission, Llc Transcutaneous implant for skeletal attachment of external prosthetic devices
US20140234435A1 (en) 2013-02-20 2014-08-21 Bone Support Ab Setting of hardenable bone substitute
CN112891639B (en) * 2021-01-21 2022-07-26 西北工业大学 Ultrathin carbonaceous skin repair material and preparation method thereof
CN113913805B (en) * 2021-10-20 2023-08-22 中南大学湘雅医院 A kind of cold spray modified layer and its application

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE33221E (en) * 1982-04-29 1990-05-22 American Dental Association Health Foundation Dental restorative cement pastes
EP0323632B1 (en) * 1987-12-28 1992-07-15 Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composition for forming calcium phosphate type setting material and process for producing setting material
US5223029A (en) * 1988-08-10 1993-06-29 Nitta Gelatin Inc. Hardening material for medical and dental use
JP2621622B2 (en) * 1990-09-27 1997-06-18 三菱マテリアル株式会社 Hydraulic calcium phosphate cement
US5149368A (en) * 1991-01-10 1992-09-22 Liu Sung Tsuen Resorbable bioactive calcium phosphate cement
US5522893A (en) * 1993-03-12 1996-06-04 American Dental Association Health Foundation Calcium phosphate hydroxyapatite precursor and methods for making and using the same
JPH0731673A (en) * 1993-07-19 1995-02-03 Asahi Optical Co Ltd Curable bone substitute containing bioabsorbable polymer

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512110A (en) * 1999-10-15 2003-04-02 マウント・シナイ・ホスピタル Synthetic substrate for tissue formation
JP2006509838A (en) * 2002-11-12 2006-03-23 財団法人理工学振興会 Cell introduction agent, cell introduction method, method for producing cell introduction agent, composition for producing cell introduction agent, and kit for producing cell introduction agent
JP2004168739A (en) * 2002-11-22 2004-06-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology Water-soluble protein-calcium phosphate complex promoting bone formation and method for producing the same
JP2006514655A (en) * 2002-12-27 2006-05-11 ユロデリア Calcium phosphate ceramics and particles for in vivo and in vitro transfection
JP2005112848A (en) * 2003-09-19 2005-04-28 National Institute Of Advanced Industrial & Technology Polymer composite containing calcium phosphate and physiologically active substance, method for producing the same, and medical material using the same
JP2005126335A (en) * 2003-10-21 2005-05-19 Cell-Medicine Inc Calcium phosphate fine particles
JP2008540495A (en) * 2005-05-13 2008-11-20 ユロデリア Drugs, especially cancer therapeutics for treatment using immunotherapy, especially for autologous treatment
JP2010529091A (en) * 2007-06-06 2010-08-26 インノテーレ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Implant materials based on hydraulic cement and their use

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Publication number Publication date
WO1996039202A1 (en) 1996-12-12
CA2223596A1 (en) 1996-12-12
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AU6149696A (en) 1996-12-24

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