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JPH11506106A - １ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体 - Google Patents

１ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体

Info

Publication number
JPH11506106A
JPH11506106A JP8536607A JP53660796A JPH11506106A JP H11506106 A JPH11506106 A JP H11506106A JP 8536607 A JP8536607 A JP 8536607A JP 53660796 A JP53660796 A JP 53660796A JP H11506106 A JPH11506106 A JP H11506106A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compound according
histamine
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
JP8536607A
Other languages
English (en)
Inventor
フイリツプス，ジエイムズ・ジー
テツドフオード，クラーク・イー
チヤトウルベデイ，ニシス・シー
Original Assignee
グリアテツク・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリアテツク・インコーポレイテツド filed Critical グリアテツク・インコーポレイテツド
Publication of JPH11506106A publication Critical patent/JPH11506106A/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、その第１の主題において、一般式（１．０）の化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは水和物を提供する。 上記式中、Ａは−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−または−Ｃ≡Ｃ−であり、ＸはＨ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨであり、Ｒ2は水素またはメチルもしくはエチル基であり、Ｒ3は水素またはメチルもしくはエチル基であり、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり、そしてＲ1は（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、（ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレンおよび（ｆ）オクタヒドロインデンから成る群から選択されるか、またはＲ1およびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、ＯまたはＳである５，６または６，６飽和二環式環構造を形成し得る。上記の構造式（１．０）の化合物の個々の立体異性体並びにそれらの混合物もまた、本発明の範囲内に入ると意図されている。本発明の化合物は、Ｈ3ヒスタミンレセプターアンタゴニスト活性を有する。本発明はまた、有効量の式１．０の化合物と共に医薬上許容され得る担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明はまた、ヒスタミンＨ3レセプターの拮抗作用が治療上重要であり得る諸症状を治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 １Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体 技術分野 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合物を含有する組成物、 並びにかかる化合物および組成物を用いる医学的治療方法に関する。特に本発明 は、或る１Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体およびそれらの塩または溶媒 和物に関する。これらの化合物は、Ｈ3ヒスタミンレセプターアンタゴニスト活 性を有する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにヒスタ ミンＨ3レセプター遮断が有効である疾患を治療する方法に関する。本発明の背景 ヒスタミンは、種々の複雑な生物学的作用に関与する化学的メッセンジャーで ある。ヒスタミンは、放出されると、細胞表面上または標的細胞内の特定の高分 子レセプターと相互作用して、多くの種々の身体機能に変化をもたらす。平滑筋 、血液細胞、免疫系の細胞、内分泌および外分泌細胞並びにニューロンを含めて 種々の細胞が、ホスファチジルイノシトールまたはアデニル酸シクラーゼの形成 を含めて細胞内シグナルの形成を刺 激することによりヒスタミンに応答する。ヒスタミンが神経伝達物質として機能 する証拠が、１９７０年代の中期ないし後期までに確立された（「（シュヴァル ツ，１９７５），ライフ・サイ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．），１７：５０３〜５１８ 」）。免疫組織化学的研究により、間脳および終脳に広範に広がっている突出物 を有する後視床下部の隆起乳頭核においてヒスタミン作動性細胞体が同定された （「（イナガキ等，１９８８），ジェイ・コンプ・ニューロル（Ｊ．Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．），２７３：２８３〜３００」）。 ２種のヒスタミンレセプター（Ｈ1およびＨ2）の同定が、ニューロンに対する ヒスタミンの生化学的作用を媒介すると報告された。最近、第３のサブタイプの ヒスタミンレセプター即ちヒスタミンＨ3レセプターの存在が研究により示され た（「（シュヴァルツ等，１９８６），ＴＩＰＳ，８：２４〜２８」）。ヒスタ ミンＨ3レセプターがヒトを含めていくつかの種の脳のヒスタミン作動性神経末 端において見られることが種々の研究により今や示された（「（アラング等，１ ９８３），ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３０２：８３２〜８３７」）。ヒスタ ミン作動性神経末端において見られるＨ3レセプターは自己レセ プターと定義され、ニューロンから放出されるヒスタミンの量を密接に制御し得 た。天然化合物であるヒスタミンはこの自己レセプターを刺激する能力があった が、公知のＨ1およびＨ2レセプターアゴニストおよびアンタゴニストに対して試 験したとき異なった薬理学的分布が現れた。更に、Ｈ3レセプターは、大脳皮質 および大脳脈管を含めて末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系におけるコリン 作動性、セロトニン作動性およびモノアミン神経末端において同定された。これ らの観察は、Ｈ3レセプターがヒスタミン並びに他の神経伝達物質の放出を調節 するように独自に所在しており、Ｈ3アンタゴニストがニューロンの活動性の重 要な媒介物質であり得ることを示唆している。 ＣＮＳヒスタミン作動性細胞体は視床下部の乳頭領域の大型細胞核において見 られ、これらのニューロンは前脳の大きい部域に拡散的に突出している。後視床 下部の隆起乳頭核におけるヒスタミン作動性細胞体の存在、目覚め状態の維持に 関与する脳部域および大脳皮質へのそれらの突出部は、覚醒状態または睡眠−目 覚めを調節する際の役割を示唆する。海馬体および扁桃体のような多くの辺縁構 造へのヒスタミン作動性突出部は、自律神経の調節、情緒および動機的行動の制 御および記憶過程 のような機能における役割を示唆する。 ヒスタミン作動性経路の所在により示唆されるようにヒスタミンが覚醒の状態 にとって重要であるという概念は、他のタイプの証拠により支持される。後視床 下部の障害は、睡眠を引き起こすことがよく知られている。神経化学的および電 気生理学的研究により、ヒスタミン作動性ニューロンの活動性は目覚め状態の期 間中最大でありそしてバルビツレートおよび他の催眠剤により抑制されるという ことも指摘された。脳室内のヒスタミンは、ウサギにおける覚醒ＥＥＧパターン の出現並びに塩類およびペントバルビタールの両方で治療されたラットにおける 増大された自発的運動活動性、グルーミングおよび探査行動を誘発する。 対照的に、ヒスタミン合成を担う唯一の酵素であるヒスチジンデカルボキラー ゼの高選択性阻害剤は、ラットにおいて目覚めを損ねることが示された。これら のデータは、ヒスタミンが行動的覚醒を調節する際に機能し得るという仮説を支 持している。睡眠−目覚めのパラメーターにおけるＨ3レセプターの役割が最近 示された（「（リン等，１９９０），ブレイン・レス（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．） ，５２９：３２５〜３３０」）。 Ｈ3アゴニストであるＲＡＭＨＡの経口投与は、ネコにおいて深い徐波睡眠の有 意的増大を引き起こした。逆に、Ｈ3アンタゴニストであるチオペラミドは、用 量依存性態様にて目覚め状態を高めた。チオペラミドはまた、ラットにおいて目 覚め状態を増大しそして徐波およびレム睡眠を減少することが示された。これら の発見は、チオペラミドがヒスタミンの合成および放出の増大を引き起こしたこ とを示す生体内研究と一致している。これらのデータは一緒になって、選択性Ｈ3 アンタゴニストは覚醒状態および睡眠障害の治療において有用であり得ること を示している。 セロトニン、ヒスタミンおよびアセチルコリンはすべて、アルツハイマー（Ａ Ｄ）の脳において減少されることが示された。ヒスタミンＨ3レセプターは、こ れらの神経伝達物質の各々の放出を調節することが示された。Ｈ3レセプターア ンタゴニストは、それ故脳におけるこれらの神経伝達物質の放出を増大すると予 期される。ヒスタミンは覚醒および覚醒性において重要であることが示されたの で、Ｈ3レセプターアンタゴニストは、神経伝達物質の放出のレベルを増大する ことにより覚醒および覚醒性を高めそして認知を向上させ得よう。かくして、Ａ Ｄ、 注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、加齢随伴性記憶機能不全および他の認知障害 におけるＨ3レセプターアンタゴニストの使用は支持されよう。 Ｈ3レセプターアンタゴニストは、いくつかの他のＣＮＳ障害を治療する際に 有用であり得る。ヒスタミンが睡眠／目覚めの状態並びに覚醒および明瞭目覚め の状態、大脳の循環、エネルギー代謝および視床下部のホルモン分泌の制御に関 与し得ることが示唆された。最近の証拠により、てんかんの治療におけるＨ3ア ンタゴニストの可能な使用が指摘された。研究により、クローヌス性痙攣の持続 期間と脳ヒスタミンレベルの間の逆相関関係が示された。Ｈ3アンタゴニストで あるチオペラミドもまた、有意的にかつ用量依存的に、電気的に誘発された痙攣 後の各痙攣相の持続期間を減少しそして電気的痙攣閾値を増大することが示され た。 Ｈ3レセプターの結合部位は、それらの低い密度にもかからわず脳外で検出さ れ得る。いくつかの研究により、胃腸管中における並びに気道のニューロン上に おけるＨ3ヘテロレセプターの存在が明らかにされた。従って、Ｈ3レセプターア ンタゴニストは、喘息、鼻炎、気道うっ血、炎症、胃腸管の過度のお よび低い運動性および酸分泌のような病気および症状の治療において有用であり 得る。Ｈ3レセプターの末梢的または中枢的遮断もまた血圧、心搏数および心臓 血管の搏出量の変化に寄与し得、そして心臓血管の病気の治療において用いられ 得よう。 ＵＳ４，７０７，４８７は、一般式 〔式中、Ｒ1はＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5を表し、ＲはＨまたはＲ2を表し、Ｒ2はア ルキル、ピペロニル、３−（１−ベンズイミダゾロニル）−プロピル基、式 （ここで、ｎは０、１、２または３であり、Ｘは単結合または−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは であり、Ｒ3はＨ、ＣＨ3、Ｆ、ＣＮまたはアシル基である。）の基、または式 （ここで、ＺはＯもしくはＳ原子または二価の基ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3もしくはＮ− ＣＮを表し、Ｒ5はアルキル基、フェニル置換基を有し得るシクロアルキル基、 ＣＨ3もしくはＦ置換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル（Ｃ1〜Ｃ3） 基またはナフチル、アダマンチルもしくはｐ−トルエンスルホニル基を表す。） の基を表す。〕 の化合物を開示する。これらの化合物はヒスタミンＨ3レセプターと拮抗、大脳 ヒスタミンの再生速度を増加させることも開示されている。 ＷＯ９２／１５５６７は、一般式 〔式中、Ｚは式（ＣＨ）m（ここで、ｍ＝１〜５である。）の基または式 （ここで、Ｒ6＝（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ7＝（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであ る。）の基であり、ＸはＳ、ＮＨまたはＣＨ2を表し、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ3） アルキル−、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−（ここで、アリールは任意に置 換されていてもよい。）、アリール、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ1 0 ）アルキル−または式 （ここで、ｎ＝１〜４であり、Ｒ8はアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル −、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル−または（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜 Ｃ10）アルキル−であり、Ｒ9は水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−またはアリール である。）の基を表し、Ｒ2およびＲ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−、アリー ルまたはアリールアルキル−（ここで、アリールは任意に置換されていてもよい 。）を表し、Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アリールまたはアリールアル キル−（ここで、アリールは置換されていてもよい。）を表し、Ｒ4は水素、ア ミノ−、ニトロ−、シアノ−、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アリールまた はアリールアルキル−（ここで、アリールは任意に置換されていてもよい。）を 表し、ここでアリールはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピ リジルまたは置換ピリジルである。〕 の化合物を開示する。これらの化合物は、ヒスタミンＨ３ レセプターに対して アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有すると報告されている。 ＵＳ５，２１７，９８６は、式 の化合物を開示する。この化合物はＨ3レセプターアッセイにおいて活性である と報告されており、テンジクネズミの回腸においてＨ3アンタゴニストであると 報告されており、従って喘息、鼻炎、気道充血、炎症、心臓の不整脈、高血圧、 胃腸管の過度のおよび低い運動性および酸分泌、中枢神経系の低いおよび過度の 活動性、偏頭痛並びに緑内障のような病気および症状の治療において有用である 言われる。 ＷＯ９３／１４０７０は、一般式 の化合物を開示する。鎖Ａは個炭素原子１〜６個の飽和または不飽和の炭化水素 鎖を表し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨＣＳ−、−Ｏ−ＣＯ− 、−ＣＯ−Ｏ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮ（アルキル）−、−ＯＣＯＮＨ− ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（アルキル）−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ ＯＨ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ″）−ＮＲ’−を表し、ＲおよびＲ’は水素または アルキルであり得、Ｒ″は水素、シアノまたはＣＯＹ1であり、Ｙ1はアルコキシ 基である。鎖Ｂは、アルキル基−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜５である。）または酸 素もしくは硫黄原子により中断された２〜８個の炭素原子のアルキル鎖または− （ＣＨ2）n−Ｏ−もしくは−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ここで、ｎ＝１または２である 。）のような基を表す。Ｙは、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアル キル、ビシクロアルキル、アリール、シクロアルケニル、複素環を表す。 ＵＳ５，２９０，７９０は、ＵＳ４，７０７，４８７と同じ一般構造 の化合物を開示し、特定的に、Ｒ2がＣＯ−ＮＲ’Ｒ″であり、Ｒ’Ｒ″が（ａ ）水素、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、（ｃ）アルキル、（ｄ）シクロア ルキルおよび（ｅ）シクロヘキシルメチルまたはシクロペンチルエチルのような アルキルシクロアルキルから成る群から独立に選択されるアミドを含む。本発明の要約 本発明は、その第１の主題において、一般式 〔式中、 Ａは、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3） −ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ2−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ3または ＳＨであり、 Ｒ2は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 Ｒ3は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、 （ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレンおよび（ｆ）オクタヒドロインデン から成る群から選択されるか、またはＲ1およびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、 Ｏ、ＳまたはＳＯ2である５，６または６，６飽和二環式環構造を形成し得る。 〕 の化合物を提供する。 上記の構造式（１．０）の化合物の医薬上許容され得る塩、水和物および個々 の立体異性体、並びにそれらの混合物もまた、 本発明の範囲内に入ると意図されている。 本発明はまた、有効量の式（１．０）の化合物と共に医薬上許容され得る担体 を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、アレルギー、炎症、心血管病（即 ち、高血圧または低血圧）、胃腸障害（酸分泌、運動性）並びに注意または認知 障害を伴うＣＮＳ障害（即ち、アルツハイマー、注意欠陥多動性障害、加齢性記 憶機能不全、発作等）、ＣＮＳ精神医学的または運動性障害（即ち、うつ病、精 神分裂病、強迫障害、ツレット症候群等）およびＣＮＳ睡眠障害（即ち、ナルコ レプシー、睡眠無呼吸、不眠症、乱れた生物学的および日周期リズム、睡眠過剰 および睡眠不全、並びに関連睡眠障害）、てんかん、視床下部機能不全（即ち、 肥満症、食欲不振／過食症のような摂食障害、体温調節、ホルモン放出）のよう な、ヒスタミンＨ3レセプターの拮抗作用が治療上重要であり得る症状を治療す る方法であって、有効量の式（１．０）の化合物をかかる治療の必要な患者に投 与することからなる上記方法を提供する。 本発明の詳細な記載 好ましくは、式（１．０）の化合物について、 Ａは、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3） −ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ＝、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ2−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ3または ＳＨであり、 Ｒ2は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 Ｒ3は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、 （ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレンおよび（ｆ）オクタヒドロインデン から成る群から選択されるか、またはＲ1およびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、 ＯまたはＳであり得る５，６または６，６飽和二環式環構造を形成し得 る。 一層好ましくは本発明は、一般式 〔式中、 Ａは、−ＮＨＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ3または ＳＨであり、 Ｒ2は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 Ｒ3は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、 （ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレン および（ｆ）オクタヒドロインデンから成る群から選択されるか、またはＲ1お よびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、ＯまたはＳであり得る５，６または６，６飽 和二環式環構造を形成し得る。〕 の化合物を提供する。 最も好ましくは本発明は、一般式 〔式中、 Ａま、−ＣＨ−ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3またはＮＨ2であり、 Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり、 ｎは、１、２または３であり、 Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、 （ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレン および（ｆ）オクタヒドロインデンから成る群から選択されるか、またはＲ1お よびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、ＯまたはＳであるときの５，６または６，６ 飽和二環式環構造を形成し得る。〕 の化合物を提供する。 上記の構造式（１．０）の化合物の医薬上許容され得る塩、水和物および個々 の立体異性体、並びにそれらの混合物もまた、本発明の範囲内に入ると意図され ている。 本発明の代表的化合物は、式（２．０〜１１．０）の化合物を含む。 特に好ましい化合物は、次のものを含む。 本発明の或る化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアス テレオマー）の形態にて存在し得る。本発明は、ラセミ混合物を含めて、純粋な 形態および混合物の両方の、すべてのかかる異性体を意図している。エノール形 態もまた含まれる。 式（１．０）の化合物は、未水和物形態並びに水和物形態例えば半水和物、− 水和物、四水和物、十水和物等にて存在し得る。この水は、加熱または無水化合 物を形成させるべき他の手段により除去され得る。一般に、水、エタノール等の ような医薬上許容され得る溶媒を有する水和物形態は、本発明の目的にとって未 水和物形態と等価である。 本発明の或る化合物はまた、医薬上許容され得る塩例えば酸 付加塩を形成する。例えば、窒素原子は、酸と塩を形成し得る。塩形成に適当な 酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチ ル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンス ルホン酸並びに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸である。該塩は、 遊離塩基の形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と慣用方法で接触させる ことにより製造される。遊離塩基の形態は、その塩を水酸化物、炭酸カリウム、 アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような適当な塩基の希薄水性溶液で処理す ることにより再生され得る。遊離塩基の形態は極性溶媒中の溶解度のような或る 物理的性質においていくぶんそれらの各塩の形態と異なるが、酸塩は本発明の目 的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基の形態と等価である。例えば、「エス・ エム・ベルゲ等，”医薬塩”，ジェイ・ファーム・サイ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ ｉ．），６６：１〜１９（１９７７）」（ここに参照により組み込まれる。）参 照。 本明細書および添付の請求の範囲全体を通じて、用語は、次の意味を有する。 ここにおいて用いられている用語”アルキル”は、飽和炭化 水素から１個の水素原子の除去により誘導される直鎖または分枝鎖の基を指す。 アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む。 ここにおいて用いられている用語”複素環”は、環中の原子の１個またはそれ 以上が炭素以外の元素である閉環構造を指す。代表的な基は、好ましくは飽和で あり、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒド ロキノリンおよびオクタヒドロインドール基を含む。 ここにおいて用いられている用語”置換フェニル”は、アルキル、ハロゲン、 アミノ、メトキシおよびシアノ基のような１個またはそれ以上の基により置換さ れたフェニル基を指す。 本発明の化合物の個々のエナンチオマーの形態は、当該技術において周知の技 法によりそれらの混合物から分離され得る。例えば、ジアステレオマーの塩の混 合物は、本発明の化合物を光学的に純粋な形態の酸と反応させ、その後再結晶ま たはクロマトグラフィーによりジアステレオマーの混合物を精製し、引き続いて 塩基性とすることによりこの塩から分割化合物を回収することにより形成され得 る。あるいは、本発明の化合物の光 学的異性体は、光学活性なクロマトグラフィー媒質での分離を用いるクロマトグ ラフィー法により互いに分離され得る。 本発明はまた、１種またはそれ以上の比毒性の医薬上許容され得る担体と一緒 に処方された１種またはそれ以上の上記の式（１．０）の化合物からなる医薬組 成物を提供する。該医薬組成物は、固体または液体の形態にて経口投与用に、非 経口投与用にまたは直腸投与用に特定的に処方され得る。 本発明の医薬組成物は、本発明の範囲内にあるように、ヒトおよび他の動物に 経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に投与され 得る。 非経口投与用の本発明の医薬組成物は、医薬上許容され得る無菌の水性または 非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、並びに使用の直前に無菌の注入可 能な溶液または懸濁液に再構成される粉末からなる。適当な水性および非水性の 担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれ らの適当な混合物、植物油（例えばオリー油）、並びにエチルオレエートのよう な注入可能な有機エステルを含む。適正な流動性は、例えば、レシチンのような コ ーティング物質の使用により、分散液の場合には所要粒子サイズの維持により、 および界面活性剤の使用により維持され得る。 これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤および乳化剤のような補助剤を含有し 得る。 ある場合には、薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉注射してから薬物 が吸収されるのを緩慢にすることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶質 または非結晶質物質の懸濁液の使用により達成され得る。その場合、薬物の吸収 速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し 得る。あるいは、非経口的に投与される薬物の形態の遅延吸収は、薬物を油性賦 形剤中に溶解または懸濁させることにより達成される。 注入可能なデポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリ マー中に薬物を含むマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作ら れる。薬物対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの種類に依り、薬 物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ボリ（オルトエス テル）およびポリ（無水物）を含む。注入可能なデポー剤はまた、体組織と適合 可能なリポソームまたはミクロエマ ルジョン中に薬物を封入することにより製造される。 注入可能な組成物は、例えば細菌保留性フィルターを介する濾過によりまたは 使用の直前に無菌の水もしくは他の無菌の注入可能な媒質中に溶解もしくは分散 され得る無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を混入させることにより滅菌され得る 。 経口投与用の固体投薬形態は、カプセル、タブレット、丸剤、粉末および顆粒 を含む。かかる固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性 な医薬上許容され得る、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのよう な賦形剤もしくは担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、 グルコース、マンニトールおよび珪酸のような充填剤もしくは増量剤、ｂ）例え ばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリド ン、スクロースおよびアラビアガムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような 保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジュガイモもしくはタピオカのデンプン、 アルギン酸、或る珪酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィン のような溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ） 例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿 潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤およびｉ）ステアリ ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナ トリウムラウリルサルフェートのような滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合さ れる。カプセル、タブレットおよび丸剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含み得る 。 同様なタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリ エチレングリコール等のような賦形剤を用いて充填剤が充填された軟質および硬 質ゼラチンカプセルとして用いられ得る。 タブレット、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投薬形態は、医薬処方 技術において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティ ングおよび外皮でもって製造され得る。それらは任意に不透明剤を含有し得、ま た腸管の或る部分中で任意に遅延態様にて活性成分のみをまたは活性成分を優先 的に放出する組成のものであり得る。用いられ得る埋封用組成物の例は、ポリマ ー物質およびロウを含む。 活性化合物はまた、マイクロカプセルに封入された形態（適切なら、上記に挙 げた賦形剤の１種またはそれ以上を有する。） にあり得る。 経口投与用の液体投薬形態は、医薬上許容され得る乳濁液、溶液、懸濁液、シ ロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例え ば水あるいはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート 、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレン グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、 綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油およびオリーブ油、ヒマシ油お よびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレ ンセリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物のような 他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような、当該技術において普通用いられる不 活性希釈剤を含有し得る。 不活性希釈剤の外に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料 、香味料および香料のような補助剤を含み得る。 懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール 、ポリオキシエチレンソルビタンおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース 、アルミニウムメチドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント並びに それらの 混合物のような懸濁剤を含有し得る。 直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を室温において 固体であるがしかし体温において液体でありそしてそれ故直腸または膣腔中で溶 融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬用ロ ウのような適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得 る座薬である。 本発明の化合物はまた、リポソームの形態にて投与され得る。 当該技術において知られているように、リポソームは一般に、リン脂質または他 の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散されている単層ま たは複層ラメラ状水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能 で無毒の生理学的に許容され得かつ代謝可能ないずれの脂質も用いられ得る。リ ポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤 等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成の、リン脂質およびホスファ チジルコリン（レシチン）である。 リポソームを形成させるべき方法は、当該技術において公知である。例えば「 プレスコット編，メソッズ・イン・セル・バ イオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ），第ＸＩＶ巻 ，アカデミック・プレス，ニューヨーク州ニューヨーク（１９７６），第３３頁 以下」参照。 本発明の化合物の局所投与用の投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏および吸入 剤を含む。活性化合物は、医薬上許容され得る担体および所要され得る必要な保 存剤、緩衝剤または噴射剤と無菌条件下で混合される。眼用処方物、眼用の軟膏 、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあると意図されている。 次の方法は、式（１．０）の化合物を製造するために用いられ得る。それらの 反応は、用いられる試薬および物質に適切でかつ遂行される変換に適した溶媒中 で遂行される。分子中に存在する官能性は提案された化学的変換と調和していな ければならない、ということが有機合成の技術における当業者により理解される 。このことは、合成工程の順序、必要とされる保護基および脱保護条件に関して の判断をしばしば必要としよう。 Ａ．Ａが−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＣＨ3−である化合物の製造 図式Ｉ 反応図式Ｉに従って、ＢＯＣ保護アミノ酸（天然の立体配置）１を、ＤＣＣお よびＨＯＢＴを用いて標準的ペプチドカップリング条件下でヒスタミンまたはＮ −メチルヒスタミン２と反応させる。反応が完了した後（ＴＬＣまたはＨＰＬＣ 分析）、アミド３をジオキサン中でトリフルオロ酢酸またはＨＣｌで処理 して、ＢＯＣ基を除去し、ヒスタミンまたはＮ−メチルヒスタミンアミド４を得 る。 Ｂ．Ａが−ＮＨＣＨ2−または−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−である化合物の製造 図式ＩＩ 反応図式ＩＩに従って、図式Ｉにおいて記載されたようにして製造したヒスタ ミンまたはＮ−メチルヒスタミンカルボキサミド（４）を過剰のボラン−メチル スルフィド錯体で処理して、ヒスタミンまたはＮ−メチルヒスタミンジアミン（ ５）を得る。 Ｃ．Ａが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−である化合物の製造 図式ＩＩＩ 反応図式ＩＩＩに従って、３−（１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル ）−プロパナール（６）を、−７８℃におけるスルホンと強塩基（ｎ−ＢｕＬｉ ）との反応により製造したスルホン（７）のジアニオンで処理する。生成された ベータヒドロキシ−スルホン（８）のジアステレオマー混合物を室温にて過剰の ラニーニッケル(Ｗ−２)で処理して、アルコール(９) の混合物を得る。トリチル保護基を先に記載されたように除去して、１Ｈ−４（ ５）−イミダゾイル−アミノアルコール（１０）を得る。 Ｄ．Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−（トランスオレフィン）である化合物の製造 図式ＩＶ 反応図式ＩＶに従って、図式ＩＩＩにおいて記載されたようにして合成したベ ータヒドロキシ−スルホン（８）のジアステレオマー混合物を、４当量のリン酸 水素ナトリウム緩衝剤の存 在下でメタノール中で２〜３％過剰のＮａ（Ｈｇ）で処理して、３−（１−トリ フェニルメチル−５−イミダゾイル）−トランスオレフィン（１１）を得る。引 き続いてＨＣｌでのＢＯＣ脱保護およびトリチル脱保護により、３−（１Ｈ−４ （５）−イミダゾイル）−トランスオレフィン（１２）を得る。 Ｅ．Ａが−Ｃ≡Ｃ−である化合物の製造 図式Ｖ 反応図式Ｖに従って、３−（１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル）− ３−ケトスルホン（１３）をＴＨＦ中でＮａＨで処理し、その後ジエチルクロロ ホスフェートと反応して、エノールホスフェート（１４）を得る。該エノールホ スフェートを乾燥ＴＨＦおよび４モル％ＨＭＰＡ中で過剰のＳｍＩ2で還元して 、３−（１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル）−アセチレン（１５）を 得る。最後に、ＨＣｌでのトリチル保護基の脱保護により、３−（１Ｈ−５−イ ミダゾイル）−アセチレン（１６）を得る。 Ｆ．Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−（シスオレフィン）である化合物の製造 図式ＶＩ 反応図式ＶＩに従って、図式Ｖにおいてのようにして製造した３−（１−トリ フェニルメチル−５−イミダゾイル）−アセチレン（１５）をリンドラー触媒で 水素化して、３−（１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル）−シスオレフ ィン（１７）を得る。トリチル基をＨＣｌで脱保護して、３−（１Ｈ−５−イミ ダゾイル）−シスオレフィン（１８）を得る。 Ｇ．Ａが−ＣＯＣＨ2−である化合物の製造 図式ＶＩＩ 反応図式ＶＩＩに従って、（２０）から誘導されたスルホンアニオン（−７８ ℃におけるｎ−ＢｕＬｉでの処理、２．５当量のスルホン：１当量のメチルエス テル）とメチルエステル（１９）との縮合により、３−（１−トリフェニルメチ ル−５−イミダゾイル）−３−ケトスルホン（１３）を得る。ケトス ルホン（１３）をＡｌ（Ｈｇ）で処理して、３−（１−トリフェニルメチル−５ −イミダゾイル）−ケトン（２１）を得る。ＨＣｌでのトリチル脱保護により、 ３−（１Ｈ−５−イミダゾイル）−ケトン（２２）を得る。 Ｈ．Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物の製造 図式ＶＩＩＩ 反応図式ＶＩＩＩに従って、３−（１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイ ル）−トランスオレフィン（１５）を、「ゼルヴァス等，ジェイ・アム・ケム・ ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７８，１３５９（１９５６）」に記載 されている条件下で接触水素化して、炭素−炭素二重結合を還元し、トリチル基 を脱保護し、５−（１Ｈ−５−イミダゾイル）−アミン（２３）を得る。 本発明は、次の代表的な例により更に例示される。 例１Ｌ−フェニルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 ＢＯＣ−フェニルアラニン（１．３２ｇ，５ｍＭ）を、Ｎ2下で３０ｃｃの乾 燥ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０．６６ｍｌ， ６ｍＭ）を添加し、その後イソブチルクロロホルメート（０．６５ｍｌ，５ｍＭ ）を滴下した。０℃にて１０分後、２ｍｌのＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のヒスタミン二塩 酸塩（１．１１ｇ，６ｍＭ）およびトリエチルアミン（１．６８ｍｌ，１２ｍＭ ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ3溶液を添加し 、この混合物を５０ｍｌ／５０ｍｌのエチルアセテートと水の間で分配させた。 エチルアセテート層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３ 溶液で洗浄し、分離し、Ｍｇ ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製アミノＢＯＣ保護Ｌ−フ ェニルアラニン−ヒスタミンアミドが得られた。ＢＯＣ基を、直接的にトリフル オロ酢酸（１０ｍｌ）での３０分間の処理により除去した。ＴＦＡを蒸発させ、 残渣をエーテルと共にすりつぶし、Ｌ−フェニルアラニン−ヒスタミンアミドの 二トリフルオロ酢酸塩（１．２０グラム）を濾過により集めた。Ｈ3レセプター 結合アッセイにつ いてのサンプルを、逆相ＨＰＬＣにより更に精製した。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ＡＢ ｑ，１Ｈ ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、 ２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２５９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２５８ ．３２４９，Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ１３．２１０ｍｉｎ。 例２Ｌ−プロリン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＬ−プロリンを用いた以外は例１のようにし て、Ｌ−プロリン−ヒスタミンアミドが製造 された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１ Ｈ）、４．２０（ＡＢ ｑ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１ Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、 １．９（ｍ，３Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２０９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２０８ ．２６４９，Ｃ10Ｈ16Ｎ4Ｏ。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ７．０ｍｉｎ。 例３Ｌ−ＴＩＣ−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−ＴＩＣを用いた以外は例１のようにして、Ｌ−Ｔｉｃ−ヒスタミンアミド が製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２ Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ＡＢ ｑ，２ Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、 ３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２７１（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２７０ ．３３５９，Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ。 例４Ｄ−フェニルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｄ−フェニルアラニンを用いた以外は例１と同じ方法で、フェニルアラニン− ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−異性体） ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３ Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ＡＢ ｑ，１ Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ） 、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２５９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２５８ ．３２４９，Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ１３．２１ｍｉｎ。 例５Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−ｐ −フルオロフェニルアラニン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ｍＨｚ）：ｄ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２ Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ） 、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、 ２．６８。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２７７（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２７６ ．３１５３，Ｃ14Ｈ17Ｎ4Ｏ1Ｆ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ１４．２５ｍｉｎ。 例６Ｌ−シクロヘキシルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−シクロヘキシルアラニンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−シクロヘ キシルアラニン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５６（ｓ，１Ｈ）、 ７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４ ５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ， ６Ｈ）、１．０（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２６５（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２６４ ．３７２９，Ｃ14Ｈ24Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：２０ｍｓ，２０％ ；ｒｔ１７．３２６ｍｉｎ。 例７Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−Ｎ− メチルフェニルアラニン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４４（ｓ，１Ｈ）、 ７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９ ２（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄ ｄ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２７３（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２７２ ．３５１９，Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ（製造のみ）。 例８Ｌ−３−（２’−ナフチル）−アラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−３−（２’−ナフチル）−アラニンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ −３−（２’−ナフチル）−アラニン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７． ３３（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ， ２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ） 。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［３０９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝３０８ ．３８４９，Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ２５ｍｓ，９０％；ｒｔ２０．９９ｍｉｎ。 例９Ｌ−２−フェニルグリシン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−２−フェニルグリシンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−２−フェニ ルグリシン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，３ Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３． ２５（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｍ， １Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２４５（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２４４ ．２９７９，Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ１０．０８ｍｉｎ。 例１０Ｌ−Ｎ−アセチルフェニルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−Ｎ−アセチルフェニルアラニンを用い、ＢＯＣ脱保護工程が必要なかった 以外は例１と同じ方法で、Ｌ−Ｎ−アセチルフェニルアラニン−ヒスタミンアミ ドが製造された。 トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４９（ｓ，１Ｈ）、 ７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２． ８３（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，４Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［３０７（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝３０６ ．４１０９，Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ2。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ（製造のみ）。 例１１Ｌ−ホモフェニルアラニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−ホモフェニルアラニンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−ホモフェニ ルアラニン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＯＭＨｚ）：ｄ８．４２（ｓ，１Ｈ）、 ７．１９（ｍ，６Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３ ５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２７３（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２７２ ．３５１８，Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ（製造のみ）。 例１２Ｌ−ＯＩＣ−ヒスタミンアミドの製造 Ｌ−ＯＩＣを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−ＯＩＣ−ヒスタミンアミド が製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１ Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、２ ．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３２ （ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１． ２０（ｍ，６Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２６３（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２６２ ．３５６９，Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％， ３０ｍｓ，１００％，３５ｍｓ，１００％；ｒｔ１３．１６０。 例１３Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンを用いた以外は例１と同じ方法で、 Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｍ， ３Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ） 、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２ ．５５（ｍ，１Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［３６５（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝３６４ ．４４９９，Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％； ｒｔ３０．０８ｍｉｎ。 例１４Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｏ −ベンジル−Ｌ−セリン−ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３ Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ， １Ｈ）、４．４５（ＡＢ，ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２ Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２８９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２８８ ．３５１８，Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ2。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％， ２５ｍｓ，１００％；ｒｔ１２．１４ｍｉｎ。 例１５Ｌ−アスパラギン酸Ｂ−ベンジルエステル−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アスパラギン酸Ｂ−ベンジルエステルを用いた以外は例１と 同じ方法で、Ｌ−アスパラギン酸Ｂ−ベンジルエステル−ヒスタミンアミドが製 造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５ Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、 ３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［３１７（Ｍ＋１）+１００％］ＭＷ＝３１６． ３６２９，Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ3。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）２０ｍｓ，２０％， ２５ｍｓ，１００％；ｒｔ１３．８０ｍｉｎ。 例１６Ｌ−ヒスチジン−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ヒスチジンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−ヒスチジ ン−ヒスタミンアミドが製造された。 三トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１ Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、 ３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２４９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２４８ ．２８９４，Ｃ11Ｈ16Ｎ6Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：１ｎｎ，０％，５ ｍｓ，ｏｐｃ，１５ｍｓ，１０％，２０ｍｓ，１００％；ｒｔ６．６５ｍｉｎ。 例１７Ｎ−ＰＭＣ−Ｌ−アルギニン−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−α−ＦＭＯＣ−Ｎ−ＰＭＣ−Ｌ−アルギニン（０．６６ｇ，１ｍＭ）を、 Ｎ2下で２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホ リン（０．１１ｍｌ，１ｍＭ）を添加し、その後イソブチルクロロホルメート（ ０．１３ｍｌ，１ｍＭ）を添加した。１０分後、２ｍｌの水中のヒスタミン二塩 酸塩（０．３７ｇ，２ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４ｍＭ） を添加した。１時間後、この反応混合物をエチルアセテートと水（５０ｍｌ／５ ０ｍｌ）の間で 分配させ、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した。エチルアセテート層を分離し、ＭｇＳ Ｏ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製Ｎ−α−ＦＭＯＣ−Ｎ−ＰＭＣ−Ｌ −アルギニン−ヒスタミンアミドを得た。ＦＭＯＣ基をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で ＤＥＡでの４時間の処理により開裂した。この反応混合物を蒸発乾固し、この固 体を濾過し、エーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄して、Ｎ−ＰＭＣ−Ｌ−アルギニ ン−スタミンアミド（５００ｍｇ）を得た。試験管内の試験のためのサンプルを 、逆相ＨＰＬＣにより更に精製した。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３． ０９（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、 １．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［５３４（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝５３３ ．７００１，Ｃ25Ｈ39Ｎ7Ｏ4Ｓ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：１ｎｎ，２０％， ２０ｍｓ，４０％，２５ｍｓ，１００％，３０ｍｓ，２０％；ｒｔ１５．０７ｍ ｉｎ。 例１８Ｌ−ＯＩＣ−Ｎ−メチルヒスタミンアミドの製造 ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（４：１ｍｌ）および数滴の水中に溶解したＮ−メチルヒス タミン二塩酸塩（１００ｍｇ，０．５ｍＭ）を、トリエチルアミン（０．１４ｍ ｌ，１ｍＭ）で中和した。５ｍｌのＴＨＦ中に溶解したＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ＯＩＣ （０．２７ｇ，１ｍＭ）に、ＨＯＢＴ（０．３０ｇ，２ｍＭ）、次いでＤＩＣ（ ０．１２６ｇ，１ｍＭ）を添加した。１０分後、この混合物を上記のＮ−メチル ヒスタミンの溶液に撹拌しながら添加し、この反応物を一晩撹拌した。この混合 物を、エチルアセテート／水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、５％Ｎ ａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 蒸発乾固した。この粗製Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ＯＩＣ−Ｎ−メチルヒスタミンアミド を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）での４５分間の処理により脱保護した。ＴＦ Ａを蒸発させ、残渣をメタノールで繰り返し洗浄した。この粗製残渣の逆相ＨＰ ＬＣによる精製、凍結乾燥後に１００ｍｇのＬ−ＯＩＣ−Ｎ−メチルヒスタミン アミド二トリフルオロ酢酸塩が得られた。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１ Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、 ３．２６（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５（ ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．００（ｍ，９Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２７７（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２７６ ．３８３９，Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：（調製用カラム） ：１ｎｎ，０％，２０ｍｓ，４０％，２５ｍｓ，１００％；ｒｔ１１．８９１ｍ ｉｎ。 例１９Ｌ−アルギニン−ヒスタミンアミドの製造 例１７のようにして製造したＮ−ＰＭＣ−Ｌ−アルギニン−ヒスタミンアミド （１５０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸−フェノール（９：１）溶液（５ｍｌ）で ２時間処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をエーテル（３×５０ｍｌ ）と共にすりつぶした。エーテルをデカントし、残渣を水中に溶解し、ＨＰＬＣ により精製して、９０ｍｇのＬ−アルギニン−ヒスタミンアミドを得た。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１ Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ， ２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ） 。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２６８（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２６７ ．３３６１，Ｃ11Ｈ21Ｎ7Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：１ｎｎ，０％，２ ０ｍｓ，２０％，２５ｍｓ，１００％；ｒｔ４．６３ｍｉｎ。 例２０Ｌ−ロイシン−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシンを用いた以外は例１と同じ方法で、Ｌ−ロイシン− ヒスタミンアミドが製造された。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ） 、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２． ８８（ｍ，２Ｈ）、 １．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｄ，６Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２２５（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２２４ ．３０７９，Ｃ11Ｈ20Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：１ｎｎ，０％，１ ５ｍｓ，１５％，２０ｍｓ，１００％；ｒｔ０．２１ｍｉｎ。 例２１Ｌ−ＯＩＣ−の−メチル−ヒスタミンアミドの製造 Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ＯＩＣ（０．２６９ｇ，１ｍＭ）、ＨＯＢＴ（０．１５０ｇ ，１ｍＭ）およびＤＩＣ（０．１２６ｇ，１ｍＭ）を、５ｍｌのＴＨＦ中に溶解 した。１０分後、このＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ＯＩＣのＨＯＢＴエステルを、５ｍｌの イソプロパノール中のα−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１００ｇ，０．５ｍ Ｍ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１ｍＭ）の溶液に添加した。この 反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いでエチルアセテートと水（５０ｍｌ ）の間で分配させた。エチルアセテート層を分離し、５％ＮａＨＣＯ3、水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。真空中での蒸発後、ＢＯＣ基をトリ フルオロ酢酸（５ｍｌ）での３０分間の処理により除去し、この粗製生成物をＨ ＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇのＬ−ＯＩＣ−α−メチル −ヒスタミンアミドを得た。 二トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、２ ．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．２２（ｍ，９Ｈ） 、１．１４（ｄ，３Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２７７（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２７６ ．３８３９，Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ1。 ＨＰＬＣ分析：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ（勾配）：１ｎｎ，０％，２ ０ｍｓ，２０％，２５ｍｓ，１００％；ｒｔ１７．３２ｍｉｎ。 例２２還元されたＬ−ＯＩＣ−ヒスタミンアミドの製造 例１２のようにして製造したＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ＯＩＣ−ヒスタミンアミド（０ ．１４０ｇ，０．３９６ｍＭ）を、Ｎ2下で１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、 ６０℃に加熱した。この溶液にＢＨ3（ＳＭｅ2）（０．２３７ｍｌ，６当量）を 滴下し、この反応物を３０分間撹拌した。この反応物を冷却し、ＴＭＥＤＡ（０ ．０６８ｇ）を添加し、この反応混合物を更に１時間撹拌し、次いで有機揮発物 をロータリーエバポレーターで除去した。この粗製残渣にトリフルオロ酢酸（５ ｍｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、この粗製物を 逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０ｍｇの還元されたＬ−ＯＩＣ−ヒスタミンア ミドを得た。 三トリフルオロ酢酸塩 ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．５４（ｓ，１Ｈ）、 ７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４ （ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ， ２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．２０（ ｍ，６Ｈ）。 質量スペクトル（＋ＦＡＢ）：［２４９（Ｍ＋１）+，１００％］ＭＷ＝２４８ ．３７２９，Ｃ14Ｈ24Ｎ4。 例２３ １−［（１Ｈ）−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル−３−ヘキシンの製 造 工程１ ３−シクロヘキシルプロピル−ｐ−トルエンスルホン（３２．２グラム，０． １１５モル）を、Ｎ2下で５００ｃｃの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、−７８℃に冷却 した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５０．６ｍｌ，０．１２６モル）を 注射器により滴下し、この反応混合物を−７８℃にて３０分間撹 拌した。３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−メチルプロパノ エート（２０グラム，５０ミリモル）を、Ｎ2下で１５０ｃｃの乾燥ＴＨＦ中に 溶解し、−７８℃に冷却した。このメチルエステルのＴＨＦ溶液に上記のスルホ ンアニオン溶液をカニューレにより添加し（おおよそ２０分）、この添加が完了 した後この反応混合物を１時間撹拌した。この反応を５００ｃｃの塩化アンモニ ウム飽和溶液の添加により急冷し、エチルアセテート（２×３００ｃｃ）で抽出 した。エチルアセテート層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で 蒸発させて、粘性黄色油を得た。この粗製生成物をエチルアセテート／ヘキサン を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２グラムの、 １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−４−ｐ−トルエンスルホ ニル−６−シクロヘキシルヘキサン−３−オンのラセミ混合物である白色固体が 得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：ｄ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ｍ，７ Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３． １４（ｍ， １Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ） 、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｍ，５Ｈ）、０． ７２（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：６４５（Ｍ＋１），ＭＷ＝６４４．８８２ ４，Ｃ41Ｈ44Ｎ2Ｓ1Ｏ3。 工程２ ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液，４．６５グラム，０．１１６モル）を、Ｎ2 下で０℃にて乾燥ＴＨＦ（３００ｃｃ）および５４ｃｃのＨＭＰＡ中に懸濁させ た。このＮａＨ懸濁液に、１５０ｃｃの乾燥ＴＨＦ中の１−［１−トリフェニル メチル−５−イミダゾイル］−４−ｐ−トルエンスルホニル−６−シクロヘキシ ルヘキサン−３−オン（６０グラム，０．０９３モル）をカニューレにより添加 した。この添加が完了した後、この反応混合物を３０分間撹拌した。ジエチルク ロロホスフェート（１６．１５ｃｃ，０．１１２モル）を注射器により添加し、 この反応混合物を室温にて２４時間撹拌したままにした。この反応を５００ｃｃ の塩化アンモニウム飽和溶液の添加により急冷し、２×５００ｃｃのエチルアセ テートで抽出した。エチルアセテート層を分離し、２×５００ｃｃの水で洗浄し 、その後 ２×５００ｃｃのブラインで洗浄した。エチルアセテート層をＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粘性黄色油が得られた。この粗製油を、お およそ１．５リットルのエチルアセテート／ヘキサン（２：８）を用いてシリカ ゲル（２００グラム）のパッドに通すことにより精製した。エチルアセテート／ ヘキサン濾液を真空中で蒸発させ、残存する固体を乾燥エーテル（１５０ｃｃ） と共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄して、３３グラムの結晶質白色固体 （第１収集物）を得た。濾液をもう一度真空中で蒸発させて追加的固体を得、こ の固体を再びエーテルと共にすりつぶし、濾過後１１．２７グラムの白色固体（ 第２収集物）を得た。このシーケンスをもう一度繰り返すと追加的な３．８８グ ラムが得られ、合計４８．１５グラム（６７％）の、１−［１−トリフェニルメ チル−５−イミダゾイル］−３−（ジエトキシホスフィニル）オキシ−４−ｐ− トルエンスルホニル−６−シタロヘキシル−３−ヘキセンである白色固体が得ら れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、 ７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０８（ｍ，７ Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、 ４．１４（重なり４重線，４Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．０２（ｍ， ６Ｈ）、１．２６（ｔ，６Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）。 工程３ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−３−（ジエトキシホス フィニル）オキシ−４−ｐ−トルエンスルホニル−６−シクロヘキシル−３−ヘ キセン（１４．５グラム，０．０１８モル）を、Ｎ2下で室温にて１５０ｃｃの 乾燥ＴＨＦおよび１０ｃｃのＨＭＰＡ中に溶解した。この反応物にＳｍＩ2（Ｔ ＨＦ中の０．１Ｍ溶液）を、５０ｍｌずつ注射器により添加した。総量４００ｃ ｃの０．１Ｍ−ＳｍＩ2が添加された。最後の５０ｍｌを添加した後、この青色 反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を５００ｃｃの塩化アンモニウム 飽和溶液に添加し、エチルアセテート（２×５００ｃｃ）で抽出した。エチルア セテート層をブライン（２５０ｃｃ）、水（２×４００ｃｃ）、ブライン（２５ ０ｃｃ）で洗浄した。エチルアセテート層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾 過し、真空中で蒸発させて、黄色油を得た。この粗製アセチレンを ２５ｃｃのＣＨＣｌ3中に採取し、１リットルのエチルアセテート／ヘキサン（ ２：８）を用いてシリカゲル（２００グラム）のパッドを通じて濾過した。濾液 を真空中で蒸発させると粘性黄色油が得られ、この油は放置すると固化した。こ の固体をヘキサンと共にすりつぶし、濾過し、ヘキサンで洗浄して、５．５グラ ムの１−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル −３−ヘキシンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：ｄ７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．１２（ｍ ，７Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．３４〜１．０４（ｍ， ６Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：４７３（Ｍ＋１）+，ＭＷ＝４７２．６７５ ４，Ｃ34Ｈ36Ｎ2。 ＣＨＮ：計算値Ｃ８６．３９、Ｈ７．６７、Ｎ５．９２，測定値Ｃ８５．８２、 Ｈ７．７３、Ｎ５．７９。 工程４ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル− ３−ヘキシン（０．３０グラム，０．６４ｍ Ｍ）を、１０ｃｃのエタノール中に溶解した。２０ｃｃの２Ｎ−ＨＣｌを添加し 、この混合物を９０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、 濾液を１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、次いでクロロホルムと水の間で分配させた 。クロロホルム層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ て、粗製油を得た。この粗製生成物を１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用い るカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１５５ｍｇの１−［１（Ｈ）− ５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル−３−ヘキシンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：ｄ７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ ）、１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：２３１（Ｍ＋１）+，ＭＷ＝２３０．３４３ ４，Ｃ15Ｈ22Ｎ2。 ＣＨＮ分析：計算値Ｃ７８．２６、Ｈ９．５６、Ｎ１２．１７，測定値Ｃ７７． ７９、Ｈ９．５１、Ｎ１１．８６。 例２４ １−［１（Ｈ）−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル−シス−３−ヘキセ ンの製造 工程１ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル− ３−ヘキシン（６．８グラム，０．０１４モル）を、１００ｍｌの乾燥エチルア セテート中に溶解した。１．８グラムの５％リンドラー触媒（鉛で毒化されたＣ ａＣＯ3担持Ｐｄ）および１５ｍｇのキノリンを添加した。この反応フラスコに 、Ｈ2を気球装置により添加した。３回、反応フラスコを排気し、次いで該気球 からのＨ2ガスで再充填した。反応物を室温にてＨ2（１ａｔｍ）の存在下で４８ 時間撹拌した。Ｈ2ガスを除去し、反応混合物をエチルアセテートを用いてセラ イトのパッドを通じて濾過し、エチルアセテートを真空中で 除去して、６．７５グラムの１−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル ］−６−シクロヘキシル−シス−３−ヘキセンが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：ｄ７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．１２（ｍ ，７Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，５Ｈ）、１ ．５０（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：４７５（Ｍ＋１）+，ＭＷ＝４７４．６９１ ４，Ｃ34Ｈ38Ｎ20 工程２ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル− シス−３−ヘキセン（１グラム，２．１２ｍＭ）を、２０ｃｃのエタノール中に 溶解した。６０ｃｃの２Ｎ−ＨＣｌを添加し、この混合物を９０℃にて１時間加 熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を１０％ＮａＯＨ溶液で中和し 、次いでＣＨＣｌ3と水の間で分配させた。クロロホルム層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製油を得た。この粗製生成物を １０：９０の ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精 製して、４７５ｍｇの１−［１（Ｈ）−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシ ル−シス−３−ヘキセンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：ｄ７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ ，１Ｈ）、５．３８（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．２２〜１．０８（ｍ， ６Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：２３３（Ｍ＋１）+，ＭＷ＝２３２．３７０ ４，Ｃ15Ｈ24Ｎ2。 ＣＮＨ分析：計算値Ｃ７７．５８、Ｈ１０．３４、Ｎ１２．０６，測定値Ｃ７６ ．１４、Ｈ１０．０４、Ｎ１１．９５。 例２５ １−［１（Ｈ）−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル−トランス−３−ヘ キセンの製造 工程１ ３−シクロヘキシルプロピル−ｐ−トルエンスルホン（０．４２グラム，１． ５７ミリモル）を、Ｎ2下で１５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、−７８℃に冷却 した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．７ ０ｍｌ，１．７０ミリモル）を注射器により添加し、この反応物を−７８℃にて １時間撹拌した。この黄緑色のスルホンアニオン溶液に２５ｃｃの乾燥ＴＨＦ中 の３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−プロパナール（０．５ ７７グラム，１．５７ミリモル）を速やかに滴下し、この反応物を更に３０分間 撹拌した。この反応を２００ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液で停止し、２５０ ｃｃのエチルアセテートで抽出した。エチルアセテート層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色油を得た。この粗製生成物をエ チルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製して、２２６ｍｇの、１−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］ −３−ヒドロキシ−４−フェニ ルスルホニル−６−シクロヘキシル−ヘキサンのラセミ混合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：ｄ７．８８（ｍ，２Ｈ，）、７．５８（ ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．２７（ｍ，１ Ｈ）、７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．５５（２本のｓ，１Ｈ，１Ｈ）、４．２６（ ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１ Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，５Ｈ）、 １．１０（ｍ，６Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）。 工程２ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−３−ヒドロキシ−４− フェニルスルホニル−６−シクロヘキシル−ヘキサン（０．２２６グラム，０． ３７５ミリモル）を、２０ｃｃの乾燥ＭｅＯＨ中に溶解した。ＮａＨ2ＰＯ4（０ ．３０グラム）を添加し、この反応混合物をＮ2下に置いた。この反応混合物に Ｎａ（Ｈｇ）（２重量％，総量７グラム）を添加し、１．５時間撹拌した。この 反応混合物をセライトのパッドを通じて濾過し、該セライトをＭｅＯＨ（２０ｃ ｃ）およびエチル アセテート（１００ｃｃ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨＣ ｌ3と水（５０／５０ｃｃ）の間で分配させた。ＣＨＣｌ3層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。この薄黄色油を３：７のエチルア セテート／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーにより精製して、５７ｍｇ の１−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル− トランス−３−ヘキセンおよび３０ｍｇの１−［１−トリフェニルメチル−５− イミダゾイル］−６−シクロヘキシル−シス−３−ヘキセンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：トランス異性体ｄ７．３０（ｍ，９Ｈ） 、７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，２Ｈ）、２． ５７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ ｍ，５Ｈ）、１．１６（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：シス異性体ｄ７．３０（ｍ，９Ｈ）、７ ．１２（ｍ，７Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５６ （ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ， ５Ｈ）、１．１６（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：トランス異性体およびシス異性体４７５（ Ｍ＋１）+，ＭＷ＝４７４．６９１４，Ｃ34Ｈ38Ｎ2。 工程３ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル− トランス−３−ヘキセン（０．０５７ｇ，０．１２ミリモル）を、２ｃｃのエタ ノール中に溶解した。１５ｃｃの２Ｎ−ＨＣｌを添加し、この反応混合物を９０ ℃にて１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、有機揮発物を真空中 で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ3と１０％ＮａＯＨ溶液の間で分配させた。ＣＨ Ｃｌ3層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製黄 色油を得た。この粗製生成物を９０：１０のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを用いるシリ カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１９ｍｇの、１−［１（Ｈ ）−５−イミダゾイル］−６−シクロヘキシル−トランス−３−ヘキセンである 黄色油を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：ｄ７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、 １．６５（ｍ，５Ｈ）、１．１８（ｍ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：２３３（Ｍ＋１）+，ＭＷ＝２３２．３７０ ４，Ｃ15Ｈ24Ｎ2。 例２６ １−［１（Ｈ）−５−イミダゾイル］−５−アミノ−６−シクロヘキシル−３− ヘキセンの製浩 工程１ ３−シクロヘキシル−１−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−プロピル−フェニルスルホン （３．５ｇ，９．１７ミリモル）を、Ｎ2下で８０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し 、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，８．０７ｍｌ，２ ０．１７ミリモル）を注射器により滴下し、この反応混合物を１時間撹拌した。 ３−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−プロパナール（３．３５ ｇ，９．１７ミリモル）を、８０ ｃｃの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、上記のスルホンのＴＨＦ溶液に注射器によりゆっ くり添加した。この添加が完了した後、この反応混合物を１時間撹拌した。この 反応を３００ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液の添加により停止し、エチルアセ テート（２×１００ｃｃ）で抽出した。エチルアセテート層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粘性黄色油を得た。この粗製生成 物をエチルアセテート／ヘキサン（４：６）を用いるシリカゲルカラムクロマト グラフィーにより精製して、３．７グラムの、１−［１−トリフェニルメチル− ５−イミダゾイル］−３−ヒドロキシ−４−フェニルスルホニル−５−Ｎ−ＢＯ Ｃ−アミノ−６−シクロヘキシルヘキサンのラセミ混合物である白色固体を得た 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：ｄ７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，９Ｈ）、７．１０（ｍ，７Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ ）、５．８（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．６ ５（ｍ，２Ｈ）、２．２〜１．０（ｍ，１４Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）。 工程２ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル］−３− ヒドロキシ−４−フェニルスルホニル−５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−シクロヘ キシルヘキサン（３．７グラム，４．９５ミリモル）を、乾燥メタノール中に溶 解した。一塩基性リン酸水素ナトリウム（４．９２グラム，３４．６ミリモル） を添加し、この反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。２％Ｎａ（Ｈｇ）（２× １２グラム）を添加し、この反応物を１．５時間撹拌した。その後、追加量のＮ ａ（Ｈｇ）（２４グラム）を添加し、この反応混合物を更に１時間撹拌し、室温 に温めた。この反応混合物をセライトのパッドを通じて濾過し、該パッドをエチ ルアセテート（３００ｃｃ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残存する残 渣をＣＨＣｌ3と水の間で分配させた。ＣＨＣｌ3層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、濃縮して、黄色油を得られた。この粗製生成物をエチルアセテー ト／ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製して、１．５グラムの、１−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル− ５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−６−シクロヘキシル−３−ヘキセンである油が得られ た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍｈｚ）：ｄ７．３１（ｍ，９Ｈ）、７．１２（ｍ ，７Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｍ， １Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ） 、１．７８〜１．５２（ｍ，１２Ｈ）、１．４（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｍ，４ Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）。 工程３ １−［１−トリフェニルメチル−５−イミダゾイル−５−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ −６−シクロヘキシル−３−ヘキセン（１．５グラム，２．５４ミリモル）を、 １５ｃｃのエタノール中に溶解した。５０ｃｃの２Ｎ−ＨＣｌを添加し、この反 応混合物を９０℃にて１時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、濾液を１ ０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７〜８に中和し次いでＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣ ｌ3層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製黄色 油を得た。この粗製生成物をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０：１０：１ ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５１２ｍｇの １−［１（Ｈ）−５−イミダゾイル］−５−アミノ−６−シクロヘキシル−３− ヘキセンが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：ｄ７．５２（ｓ， １Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｍ， １Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ） 、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．０６（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，２ Ｈ）。 質量スペクトル（ＤＣｌ／ＮＨ3）：２４８（Ｍ＋１）+，ＭＷ＝２４７．３８５ ２，Ｃ15Ｈ25Ｎ3。 本発明の化合物は、ヒスタミンＨ3レセプターのアンタゴニストである。Ｈ3レ セプターに対する本発明の化合物の結合親和性は、下記の処理操作により実証さ れ得る。 試験管内のヒスタミンＨ3レセプターの結合の分析 ヒスタミンＨ3レセプター親和性を、Ｈ3選択性アゴニストリガンドである［3 Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミン（７８．９Ｃｉ／ミリモル，マサチューセッツ州 ボストンのデュポン・ＮＥＮ・リサーチ・プロダクツ社）を用いて、ウエスト等 （１９９０）の方法に改変を加えて、ラットの皮質膜において調べた。簡単に言 えば、動物を断頭により犠牲にし、大脳皮質を速やかに除去した。ラットの皮質 をオムニ（Ｏｍｎｉ）１０００電動ホモジナイザーでもって、プロテアーゼ阻害 剤即ちＥＤＴＡ（１０ｍＭ）、ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）、キモスタチン（０．２ ｍｇ／５０ｍＬ）およびロイペプチン（０．２ ｍｇ／５０ｍＬ）を含有するクレブス−リンガーＨｅｐｅｓ緩衝剤（ｐＨ７．４ ）１０部（ｗｔ／ｖｏｌ）中に機械的に均質化した。このホモジネートを、ソー ヴァル（Ｓｏｒｖａｌｌ）中で〜４０，０００×ｇにて３０分間遠心分離した。 このペレットを２５ｍＬの水中に機械的均質化により再懸濁し、氷上で３０分間 溶解させた。このホモジネートを再び遠心分離し、膜溶解を繰り返した。これら の膜を再び遠心分離し、最終ペレットを１４容量部の水中に再懸濁して、おおよ そ２００ｍｇ蛋白質／１００ｍｌの最終濃度とした。この懸濁液を、使用の前− ８０℃にて貯蔵した。蛋白質濃度は、クーマシー・プラス・蛋白質検定（Ｃｏｏ ｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ）（イリノイ州ロックフ ォードのピアース社）により測定された。 結合アッセイを、ポリプロピレン管中において、１５０〜２００ｍｇの組織蛋 白質、０．８〜１．２ｎＭの［3Ｈ］−Ｎα−メチルヒスタミンおよび０．３〜 １０，０００ｎＭのＧＴ−２０１６を含有する０．４ｍｌの総容量の５０ｍＭリ ン酸Ｎａ+緩衝剤（ｐＨ７．４）中で行った。非特異性結合（ＮＳＢ）は、チオ ペラミド（１０ｍＭ）の含有により明らか にされた。サンプルを２５℃にて４０分間インキュベートした。ブランデル（Ｂ ｒａｎｄｅｌｌ）細胞収集装置を用いて、０．３％ポリエチレンイミンで予備洗 浄されたガラス繊維ストリップを通じてサンプルを濾過した。１４５ｍＭ−Ｎａ Ｃｌを含有する４ｍｌの２５ｍｍトリス緩衝剤（ｐＨ７．４，４℃）で、フィル ターを３回速やかに洗浄した。フィルターをポリエチレン製ミニバイアルに移し 、３．５ｍｌのシンチレーション液（エコルーム（Ｅｃｏｌｕｍｅ），ＩＣＮ・ バイオメディカル・インク社製）中で計数した。この処理操作を用いると、非特 異性結合は総結合の１０％未満であり、該ガラス繊維フィルターに対する結合は 無視できるものであった。レセプター適合の飽和および競合曲線の適合化プログ ラム（オハイオ州クリーブランドのルンドン・ソフトウエア・インク社）でもっ て、飽和および競合実験を解析した。式Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［リガンド］／［ Ｋd］）を用いて、Ｋiを決定した。結果を、第１表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＥ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＪ ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 233/58 Ｃ０７Ｄ 233/58 233/64 １０６ 233/64 １０６ 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２０９ ２０９ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ， ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 チヤトウルベデイ，ニシス・シー インド国、グジヤラト−396445、ナブサ リ、ピー・オー・ボツクス・73、ベジヤル ポア・ロード

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中、 Ａは、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＯ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3） −ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ2−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ3または ＳＨであり、 Ｒ2は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 Ｒ3は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、そして Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまた は置換フェニル、（ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレンおよび（ｆ）オク タヒドロインデンから成る群から選択されるか、またはＲ1およびＸは一緒にな って、ＸがＮＨ、ＯまたはＳである５，６または６，６飽和二環式環構造を形成 し得る。〕 の化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは水和物。 ２． から成る群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上 許容され得る塩もしくは水和物。 ３． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第１項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４． 式 〔式中、 Ａは、−ＮＨＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ3または ＳＨであり、 Ｒ2は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 Ｒ3は、水素またはメチルもしくはエチル基であり、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、そして Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、 （ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレンおよび（ｆ）オクタヒドロインデン から成る群から選択されるか、またはＲ1およびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、 Ｏまたは Ｓである５，６または６，６飽和二環式環構造を形成し得る。〕 の化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは水和物。 ５． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第４項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第４項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ７． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第４項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第４項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ９． 式 〔式中、 Ａは、−ＣＨ−ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｘは、Ｈ、ＣＨ3またはＮＨ2であり、 Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり、 ｎは、１、２または３であり、 Ｒ1は、（ａ）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（ｂ）フェニルまたは置換フェニル、 （ｄ）複素環、（ｅ）デカヒドロナフタレンおよび（ｆ）オクタヒドロインデン から成る群から選択されるか、またはＲ1およびＸは一緒になって、ＸがＮＨ、 ＯまたはＳである５，６または６，６飽和二環式環構造を形成し得る。〕 を有する、化合物またはその医薬上許容され得る塩もしくは水和物。 １０． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第９項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１． 式 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＸは請求の範囲第９項に定義された通りであ る。〕 を有する、請求の範囲第９項に記載の化合物。 １２． 構造 を有する、請求の範囲第９項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩 。 １３． 構造 を有する、請求の範囲第９項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩 。 １４． 構造 を有する、請求の範囲第９項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩 。 １５． 構造 を有する、請求の範囲第９項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩 。 １６． 請求の範囲第１項の少なくとも１種の化合物および医薬上許容され得 る担体を含む医薬組成物。 １７． 医薬組成物を製造する方法であって、請求の範囲第１項の化合物を医 薬上許容され得る担体と混合することからなる上記方法。 １８． アレルギー、炎症、心血管病（即ち、高血圧または低血圧）、胃腸障 害（酸分泌、運動性）並びに注意または認知障害を伴うＣＮＳ障害（即ち、アル ツハイマー、注意欠陥障害、加齢性記憶機能不全、発作等）、ＣＮＳ精神医学的 および運動性障害（即ち、うつ病、精神分裂病、強迫障害、ツレット症候群等） および睡眠障害（即ち、ナルコレプシー、睡眠無呼吸、不眠症、乱れた生物学的 および日周期リズム、睡眠過剰および 睡眠不全、並びに関連睡眠障害）、てんかん、視床下部機能不全（即ち、肥満症 、食欲不振／過食症のような摂食障害、体温調節、ホルモン放出）を治療する方 法であって、有効量の請求の範囲第１項の化合物をかかる治療の必要な患者に投 与することからなる上記方法。 １９． ヒスタミンＨ3レセプターと拮抗させる方法であって、有効量の請求 の範囲第１項の少なくとも１種の化合物を該Ｈ3レセプターに投与することから なる上記方法。 ２０． 医薬組成物を製造する方法であって、請求の範囲第１項の少なくとも １種の化合物を医薬上許容され得る担体と混合することからなる上記方法。
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