JPH11505830A

JPH11505830A - 1-benzoyl-2- (indolyl-3-alkyl) -piperazine derivatives as neurokinin receptor antagonists

Info

Publication number: JPH11505830A
Application number: JP8535553A
Authority: JP
Inventors: 昌昭松尾; 大二郎萩原; 孝司真鍋; 信清小西; 信次重永; 賢司村埜; 博松田; 宏三宅
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-05-25
Filing date: 1996-05-21
Publication date: 1999-05-25
Anticipated expiration: 2016-05-21
Also published as: IL118369A0; IL118369A; CN1072220C; JP3071829B2; EP0846116A1; CN1191533A; NZ307625A; KR19990021857A; WO1996037489A1; HUP9900822A2; CA2222041A1; HUP9900822A3; EA000669B1; ZA964101B; EA199700425A1; TW391960B; TR199600438A2; AU5703196A; AU706021B2

Abstract

(57)【要約】この発明は、一般式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。式（Ｉ）において、Ｒ¹はトリハロ（低級）アルキル、Ｒ²はトリハロ（低級）アルキル、Ｒ³はインドリル（低級）アルキル、-Ａ-は-ＣＨ₂-または（ａ）、−Ｒ⁴は、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）（ここで、Ｒ⁵は水素または低級アルコキシカルボニル、Ｒ⁶は水素または低級アルカノイル、Ｒ⁷は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ（低級）アルカノイル、シクロ（低級）アルキルカルボニル、アロイルまたは低級アルキルスルホニルをそれぞれ意味する。）をそれぞれ意味する。 (57) Abstract: The present invention relates to a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing them, a pharmaceutical composition containing them, and a use thereof as a medicament. In the formula (I), R ¹ is trihalo (lower) alkyl, R ² is trihalo (lower) alkyl, R ³ is indolyl (lower) alkyl, —A— is —CH ₂ — or (a), and —R ⁴ is , (B), (c) or (d) wherein R ⁵ is hydrogen or lower alkoxycarbonyl, R ⁶ is hydrogen or lower alkanoyl, R ⁷ is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy (Lower) alkanoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl, aroyl or lower alkylsulfonyl, respectively.

Description

【発明の詳細な説明】ニューロキニン受容体拮抗剤としての１−ベンゾイル− ２−（インドリル−３−アルキル）−ピペラジン誘導体技術分野この発明は新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳しくは、この発明は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する新規ピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。従って、この発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、前記のピペラジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物におけるタキキニン介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛など）の治療と予防に有用な、前記のピペラジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩のタキキニン拮抗薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニンＡ拮抗薬、ニューロキニンＢ拮抗薬としての用途を提供することである。発明の開示この発明の目的化合物は、下記の式（Ｉ）で表される化合物、すなわち（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジン、またはそのフマル酸塩、すなわち（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフマル酸塩［以下、単に化合物（Ｉｆ）と称する。］である。この発明の他の目的化合物は、下記の一般式（Ｉｇ）［式中、Ｒ¹はトリハロ（低級）アルキル、Ｒ²はトリハロ（低級）アルキル、Ｒ³はインドリル（低級）アルキル、（式中、Ｒ⁵は水素または低級アルコキシカルボニル、Ｒ⁶は水素または低級アルカノイル、Ｒ⁷は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ（低級）アルカノイル、シクロ（低級）アルキルカルボニル、アロイルまたは低級アルキルスルホニル、をそれぞれ意味する。）をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩である。この発明に従って、目的化合物は、下記の式で示す諸方法によって製造することができる。製造法１製造法２製造法３製造法４［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記定義の通りであり、 −Ａ₁−は−ＣＨ₂−、Ｗは脱離基、を示す．］出発および目的化合物の好適な塩および医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記載において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例と説明を次に詳細に述べる。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を意味する。「インドリル（低級）アルキル」および「低級アルキルスルホニル」の好適な「低級アルキル」および「低級アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。好適な「トリハロ（低級）アルキル」としては、トリクロロメチル、トリ臭化メチル、トリフルオロメチルなどを挙げることができる。「低級アルコキシカルボニル」および「低級アルコキシ（低級）アルカノイル」の好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ部分」としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを挙げることができる。「低級アルコキシ（低級）アルカノイル」の好適な「低級アルカノイル」および「低級アルカノイル部分」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ピバロイルなどを挙げることができる。「シクロ（低級）アルキルカルボニル」の好適な「シクロ（低級）アルキル部分」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができる。好適な「アロイル」としては、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどを挙げることができる。好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシから誘導された反応基などを挙げることができる。好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」としては、酸残基などを挙げることができる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）などを挙げることができる。この発明の目的化合物の製造法１ないし４を次に詳細に説明する。製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメテル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物（ＩＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸の形またはその塩の形で使用される場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシ・分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物などのいわゆる向山試薬；１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩の単体または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組合せ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などまたはそれらの混合物を挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で本反応は行われる。製造法２目的化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉ）またはそのフマル酸塩以外の塩をフマル酸と反応させることにより製造することができる。この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で本反応は行われる。製造法３目的化合物（Ｉｇ’）またはその塩は、化合物（ＩＶ）もしくはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＶ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＶ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物（ＩＶ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（ＩＶ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げることができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは他の溶媒中で行われる。この反応は、無機または有機の塩基の存在下で実施してもよく、例として、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピリジンまたはその誘導体［たとえばピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなど］などを挙げることができる。使用される塩基が液体である場合、それもまた溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却、室温、加温または加熱下で本反応は行われる。製造法４化合物（Ｉｇ”）またはその塩は、化合物（ＩＶ）もしくはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物（ＶＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造例１０に開示された方法またはそれと同様の方法で実施できる。この発明の目的化合物は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用またはニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、タキキニン介在性疾患、特に、サブスタンスＰ介在性疾患、たとえば喘息、気管支炎（たとえば慢性気管支炎、急性気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など）、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛、神経痛など）；などの治療または予防に有用である。さらに、この発明の目的化合物は、緑内障、ブドウ膜炎などの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎などの炎症性疾患；高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病などの循環器疾患；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀胱炎；膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキンソン病；痴呆；エイズ関連痴呆；アルツハイマー病；ダウン症候群；ハンチングトン舞踏病；カルチノイド症候群；免疫促進または抑制に関連する疾患；ヘリコバクターピロリまたは他の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾患；日焼け；脈管形成または脈管形成を要因とする疾患；などの治療または予防に有用であると期待される。さらにまた、この発明の目的化合物は、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性肺気腫；虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；乾癬；炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍傷、熱傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在痛；高脂血症に伴う腱痛；術後神経腫、特に乳房切除後の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連そう痒；扁平苔癬；咽頭喉頭炎；気管支拡張症；じん肺；百日咳；肺結核；嚢胞性線維症；嘔吐；精神病、特に不安症、鬱病、気分変調および精神分裂病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩和）；熱傷による浮腫などの浮腫；小細胞癌、特に小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）；つたうるし過敏症などの過敏症；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維形成性疾患および膠原病；肩手症候群などの反射交感神経ジストロフィー症；アルコール依存症などの耽溺症；ストレス関連身体障害；結合組織炎などのリウマチ性疾患；などの治療または予防に有用であると期待される。治療のためには、この発明の目的化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成分として含有する医薬製剤の形態で使用することができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半固形または液であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般に使用される添加剤を前記医薬製剤に含有してもよい。目的化合物の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、目的化合物の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として、喘息などのタキキニン介在性疾患の治療に用いればよい。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を１日当たり投与すればよい。目的化合物の有用性を示すために、この発明のいくつかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。下記の試験化合物は、濃度０．１μｇ／ｍｌでｈ−ＮＫ₁受容体に対する¹²⁵Ｉ −ＢＨサブスタンスＰ結合の９０％を超える阻止率を示した。試験化合物：実施例２の目的化合物ｈ−ＮＫ₁受容体に対する¹²⁵Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合試験方法：ｈ−ＮＫ₁受容体に対する¹²⁵Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合（ａ）粗ＣＨＯ細胞膜の調製ｈ−ＮＫ₁受容体を永久的に発現するＣＨＯ細胞を収集し、４℃で緩衝液（０．２５Ｍ蔗糖、２５ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌｐ−ＡＰＭＳＦ）中で、Dounceホモジェナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（５００ｘｇ、１０分間）、ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠心分離した。二つの上清を合わせ、遠心分離した（１００，０００ｘｇ、１時間）。このように分離した粗細胞膜を緩衝液（２５ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌｐ−ＡＰＭＳＦ）中で再懸濁し、使用するまで −８０℃で貯蔵した。（ｂ）調製膜に対する¹²⁵Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ結合細胞膜（６μｇ／ｍｌ）を、０．２５ｍｌの培地２（５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．４、５ｍＭＭｎＣｌ₂、２０μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、５μｇ／ｍｌｐ−ＡＰＭＳＦ、２００ μｇ／ｍｌＢＳＡ）中で、２２℃で９０分間、試験化合物と共にまたは試験化合物を伴わず、¹²⁵Ｉ−ＢＨサブスタンスＰ（０．１ｎＭ）と一緒にインキューベートした。インキューベーション期間の終わりに、吸引下で、内容物をワットマンＧＦ／Ｃガラスフィルター（使用前に３時間０．１％ポリエチレンイミンで前処理）で急速に濾過した。次に、各々のフィルターを、５ｍｌ緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．４、５ｍＭＭｎＣｌ₂）で４回洗浄した。放射能をオートガンマカウンター（パッカードリアスター５４２０Ａ）を用いて計測した。示されたすべてのデータは、３μＭラベル無しサブスタンスＰにより置換可能であると定義される特異結合である。さらに、この発明の目的化合物、特に化合物（Ｉｆ）は、安定性などにも優れている。実施例以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１Ｎ²−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ¹−ホルミル−Ｄ−トリプトファン（３．９９ｇ）とＮ−ベンジルグリシンベンジルエステル塩酸塩（３．５０ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（５．８５ｍｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（３．６７ｇ）を室温で加え、生じた混合物を２時間攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、０．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、トルエンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラム（１４０ｇ）で残留物を精製して、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（６．４１ｇ）を油状物として得た。 IR（CHCl₃）: 3300，2970，1740，1700，1644，1604 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 0.89，1.22 and 1.29(9H，3 s); 2.80-3.10(2H，m); 3.95-4.25(2H，m);4.40-4.90(3H，m); 4.95- 5.20(2H，m); 7.05-7.75(15H，m); 7.98 and 8.22(1H，2 br s); 9.22 and 9.61(1H，2 br s) 質量分析 : 570(M+1)製造例２製造例１の目的化合物（６．３９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液に、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ）を室温で加え、混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過により集め、乾燥して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（Ｎ−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．９３ｇ）を得た。 mp : 176-178℃ IR（ヌジョール）: 3250，1709，1648，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.95-3.30 and 3.35-3.70(4H，2 m); 4.22(1H，d，J=14.6Hz); 4.30-4.40(1H，m); 4.54(1H，d， J=14.9Hz); 6.80-7.75(9H，m); 7.95-8.50(2H，m); 9.20 and 9.65 (1H，2 br s)製造例３製造例２の目的化合物（３．８９ｇ）のメタノール（１７５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物中の氷冷溶液に、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０８ｍｌ）を加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．６８ｇ）を得た。 mp : 207-208℃ IR（ヌジョール）: 3402，1650 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.68(1H，d，J=17.2Hz); 3.04(1H， dd，J=14.4 and 4.4Hz); 3.20-3.40(2H，m); 4.24(1H，s); 4.10- 4.40(2H，m); 6.75-7.60(10H，m); 8.35(1H，s); 10.94(1H，s) 質量分析 : 334(M+1)製造例４水素化リチウムアルミニウム（０．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の懸濁液に、製造例３の目的化合物（３．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を、０℃で窒素雰囲気下にて滴下した。混合物を室温で５０分間攪拌し、環流温度で１時間攪拌した。生じた混合物をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。水（３．０ｍｌ）と１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を徐々に加えた。生じた不溶無機物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（３．６８ｇ）を油状物として得た。 IR（CHCl₃）: 3240，3040，2900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.70-2.00 and 2.30-2.45(2H，2 m); 2.50-3.00(7H，m); 3.25-3.60(3H，m); 6.80-7.60(10H，m); 10.80 (1H，s) 質量分析 : 306(M+1)製造例５３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１．１５ｇ）と（３Ｒ）−１ −ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１．６１ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（１．５５ｍｌ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（１．３７ｇ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。生じた混合物を水（２０ｍｌ）に注入した。有機層を、０．５Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残留物を、トルエンと酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．８７ｇ）をシロップとして得た。 IR（CHCl₃）: 3430，3300，3000，2910，2800， 1630-1610 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.90-2.40(2H，m); 2.70-3.90(8H， m); 4.25-4.40 and 4.75-4.90(1H，m); 6.50-7.45(10H，m); 7.50- 8.25(3H，m); 10.77(1H，s) 質量分析 : 546(M+1) 製造例６（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（５．２０ｇ）、蟻酸アンモニウム（１．５０ｇ）と１０％Ｐｄ炭（０．５２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下で７．５時間環流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノール（２０：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（２．６７ｇ）をシロップとして得た。 IR（CHCl₃）: 3280，2900，1622 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.50-3.50(9H，m); 3.6-4.8(1H，m); 6.55-7.40(5H，m); 7.50-8.22(3H，m); 10.84(1H，s) 質量分析 : 456(M+1)製造例７（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１．５ｇ）、２−ブロモ酢酸ベンジル（０．７９ｇ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を、室温で一中夜攪拌した。生じた不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンとメタノール（３０：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、（２Ｒ）− ４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１．９２ｇ）を得た。 IR（ニート）: 3600-3100，1735，1626，1275，1129，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.20-5.20(13H，m); 6.60-8.20(13H， m); 10.85(1H，br s) 質量分析 : 604(M+1)，454製造例８（２Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１．８６ｇ）、１０％Ｐｄ炭（０．１８６ｇ）とテトラヒドロフラン（９３ｍｌ）の混合物を、水素ガス雰囲気（１気圧）下で１７時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をエチルエーテルで粉砕して、（２Ｒ）−４−（カルボキシメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．８３ｇ）を白色粉末として得た。 mp : 152-156℃ IR（ヌジョール）: 3600-3100，1654，1630，1277，1196， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.20-5.20(11H，m); 6.60-8.20(8H， m); 10.85(1H，s) 質量分析 : 514(M+1)製造例９（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン（０．３ｇ）とトリエチルアミン（０．３９ｍｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の氷冷混合物に、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１２ｇ）を加えた。反応混合物を同温度で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）と３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１２ｇ）を加え、得られた残留混合物を一中夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、トルエンと酢酸エチル（５：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。溶離液を酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩を得た。 mp : 164-168℃ IR（ヌジョール）: 3700-3100，2700-2000，1630，1270，1120， 900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.80-5.40(11H，m); 6.85-6.90(1H， m); 7.10-7.40(4H，m); 7.46(1H，s); 7.75(1H，s); 7.90-8.00 (1H，m); 8.19-8.23(1H，m); 8.66-8.70(1H，m); 8.88-8.91(1H， m); 9.09(1H，s) 質量分析 : 508(M+1)(遊離化合物)製造例１０（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン（０．３ｇ）と２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．１３ｇ）の、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を含むジクロロメタン（８ｍｌ）中の攪拌混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（０．２２ｇ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、クロロホルム−メタノール（５０：１）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−２−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］ピペラジン（０．３４ｇ）を白色粉末として得た。 mp : 201-210℃ IR（ヌジョール）: 3270，1630，1276，1115，900，737 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.60-5.00(11H，m); 6.70-7.70(12H， m); 8.10-8.20(1H，m); 10.85-11.10(1H，m) 質量分析 : 574(M+1)，417製造例１１（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（０．１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液（０．０５ｍｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を同温度で５０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた粉末を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して、（２Ｒ）−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（０．１ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 3340，1648 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.9-3.9(8H，m); 3.9-5.2(1H，m); 6.57-7.50(5H，m); 7.50-8.30(3H，m); 9.40-10.00(2H，m); 10.96 (1H，s) 質量分析 : 456(M+1)(遊離化合物)製造例１２（２Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジメチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩（１１０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の攪拌混合物に、塩化メタンスルフォニル（０．１ｍｌ）を０℃で加えた。１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を真空中で留去後、残留物を、ジクロロメタン−メタノール（４０：１）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２ −（３，４−ジメチルベンジル）−４−［２−（メシルアミノ）エチル］ピペラジン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。 mp : 〉220℃ IR（ヌジョール）: 3350，2700-2400，1645，1500，1450， 1380 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.10 and 2.18(6H，2 s); 2.7-5.2 (17H，m); 6.6-7.7(5H，m); 8.1-8.2(1H，m); 11.05-11.4(1H，m) 質量分析 : 566(M+1)(遊離化合物)実施例１（２Ｒ）−４−（カルボキシメチル）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９ｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４１ｇ）を室温で加えた。室温で１５分間攪拌後、１−アミノ−４−メチルピペラジン（３２０ｇ）を加え、さらに同温度で５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１．８ｇ）の水（１００ｍｌ）中の溶液に注ぎ、２０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール、５：１）で精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジン（０．９４ｇ）を黄色粉末として得た。 IR（ヌジョール）: 3180，1680，1630，1276，1170，1130，1005， 897 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.16(3H，s); 2.0-5.0(19H，m); 6.6-8.2(8H，m); 8.47，8.77(1H，2 s); 10.85(1H，s)実施例２（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジン（１０．８９ｇ）とフマル酸（２．０７ｇ）を７０℃でエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。冷却後、生じた溶液を減圧下で濃縮して、粉末（１３．１８ｇ）を得た。粉末（９．６８ｇ）を２−ブタノン（１９４ｍｌ）に環流温度で溶解し、溶液を室温で攪拌させ、結晶を得て、結晶を濾過により集め、乾燥して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ −（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフマル酸塩（７．９４ｇ）を得た。 mp : 169.5-171℃ IR（ヌジョール）: 3220，1700，1653，1630，1275，1217，1168， 1122，979，894，730 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.23，2.26(3H，2 s); 2.10-4.93 (19H，m); 6.60(2H，s); 6.54-8.23(8H，m); 8.50，8.85(1H，2 s); 10.85(1H，s)実施例３化合物（Ｉｆ）、すなわち（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチル］ピペラジンフマル酸塩を下記の式に従うことによっても得た。実施例４（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、４−クロロメチル−２−（２−メトキシエチルカルボニルアミノ）チアゾール（７０ｍｇ）と粉末炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ）の乾燥ジメチルフォルムアミド中の混合物を６０℃で５時間２０分攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。粗製生成物を、ジクロロメタンとメタノール（３０：１）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶離物から減圧下で溶媒を留去し、エタノール中の１７．６％塩化水素（０．１２ｍｌ）で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［［２−（３−メトキシプロパノイルアミノ）チアゾール−４−イル］メチル］ピペラジン塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1275，1130， 900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.60-5.20(18H，m); 6.60-8.21(9H， m); 10.90-11.00(1H，m); 11.20-12.00(1H，m); 12.19(1H，s) 質量分析 : 654(M+1)(遊離化合物)実施例５下記のピペラジン誘導体（表１）を、「製造法」欄で定義された各実施例番号または製造例番号の方法と同様にして得た。目的化合物の物理的性質を表の後に示す。実施例５の化合物の物理的性質実施例５−１） mp : 185-189℃ IR（ヌジョール）: 3660-3100，2800-2000，1635，1545，1276， 1183，1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.36-5.10(14H，m); 6.59-8.22(10H， m); 10.90-11.00(1H，m); 12.15(1H，s) 質量分析 : 610(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−２） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2800-2000，1715，1635，1555， 1274，1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.25(3H，t，J=7.1Hz); 2.73-5.10 (13H，m); 6.60-8.30(9H，m); 10.90-11.00(1H，m); 11.81(1H，br s) 質量分析 : 640(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−３） IR（ヌジョール）: 3600-3100，2750-2000，1635，1540，1277， 1175，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.73-5.20(11H，m); 6.59-8.21(14H， m); 10.90-11.00(1H，m); 12.69(1H，s) 質量分析 : 672(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−４） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1540，1276， 1170，1129，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.23(9H，s); 2.73-5.10(11H，m); 6.50-8.20(9H，m); 10.80-11.00(1H，m); 11.84(1H，s) 質量分析 : 652(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−５） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1540，1276， 1170，1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 0.80-1.00(4H，m); 1.90-2.00(1H， m); 2.73-5.15(11H，m); 6.60-8.21(9H，m); 10.90-11.00(1H，m); 12.43(1H，m) 質量分析 : 636(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−６） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1542，1275， 1170，1131，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 0.89(3H，t，J=7.4Hz); 1.56-1.67 (2H，m); 2.40-2.50(2H，m); 2.73-5.15(11H，m); 6.56-8.21(9H， m); 10.90-10.94(1H，m); 12.12(1H，s) 質量分析 : 638(M+1)(遊離化合物)実施例５−７） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1543，1277， 1170，1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.08(3H，t，J=7.4Hz); 2.43-2.50 (2H，m); 2.73-5.15(11H，m); 6.55-8.21(9H，m); 10.90-10.94 (1H，m); 12.11(1H，s) 質量分析 : 624(M+1)(遊離化合物)実施例５−８） IR（ヌジョール）: 3600-3100，2750-2000，1635，1278，1172， 1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.73-5.20(11H，m); 6.60-8.52(11H， m); 10.94(1H，s) 質量分析 : 596(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−９） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1276，1170， 1129，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.09(3H，s); 2.73-5.20(11H，m); 6.60-8.20(11H，m); 10.46(1H，s); 10.91(1H，s) 質量分析 : 604(M+1)(遊離化合物)実施例５−１０） IR（ヌジョール）: 3650-3050，2750-2000，1685，1636，1524， 1275，1130，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.31(3H，t，J=6.5Hz); 2.24(3H， s); 2.73-5.20(13H，m); 6.66-8.25(8H，m); 10.94(1H，s)，12.71 (1H，s) 質量分析 : 682(M+1)(遊離化合物) 実施例５−１１） IR（ニート）: 3700-3000，1615，1515，1272，1125， 900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.00-5.00(13H，m); 6.38-8.20(9H， m); 10.80(1H，s) 質量分析 : 568(M+1)，456実施例５−１２） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1635，1277， 1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 3.00-5.20(11H，m); 6.60-8.30(11H， m); 10.95(1H，s) 質量分析 : 568(M+1)(遊離化合物)，456実施例５−１３） IR（ヌジョール）: 3270，2750-2000，1637，1531，1279，1124， 964 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.73-5.15(14H，m); 6.60-8.25 (10H，m); 10.89(1H，s) 質量分析 : 646(M+1)(遊離化合物)，568，456実施例５−１４） IR（ヌジョール）: 3650-3100，1625，1543，1275，1130 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.09-2.11(3H，m); 2.52-5.00(11H， m), 6.63-8.20(9H，m); 10.85(1H，s); 12.07(1H，s) 質量分析 : 638(M+1)，456実施例５−１５） IR（ヌジョール）: 3650-3100，2750-2000，1634，1540，1274， 1170，1127，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 2.31(3H，s); 2.73-5.35(11H，m); 6.63-8.25(8H，m); 10.94-11.00(1H，m); 13.20(1H，s) 質量分析 : 611(M+1)(遊離化合物)実施例５−１６） IR（ヌジョール）: 3650-3000，2750-2000，1620，1274，1175， 1128，900 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）: 1.10(3H，t，J=7.2Hz)，2.60-5.10 (16H，m); 6.50-8.21(9H，m); 10.91(1H，s); 11.50-11.90(1H，br s) 質量分析 : 638(M+1)(遊離化合物)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 1-benzoyl- as a neurokinin receptor antagonist 2- (Indolyl-3-alkyl) -piperazine derivatives Technical field The present invention relates to novel piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts. I do. More specifically, the present invention relates to tachykinin antagonism, in particular, substance P antagonism. Pharmacological activity such as action, neurokinin A antagonism and neurokinin B antagonism Novel piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, Production methods, pharmaceutical compositions containing them, and their use as pharmaceuticals I do. Accordingly, one object of the present invention is to provide tachykinin antagonism, Pharmacology such as P antagonism, neurokinin A antagonism, neurokinin B antagonism And useful piperazine derivatives having active activity and pharmaceutically acceptable ones Is to provide a salt. Another object of the present invention is to provide a method for producing the piperazine derivative and a salt thereof. To provide. Still another object of the present invention is to provide the above piperazine derivative and pharmaceutically acceptable It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing such a salt as an active ingredient. Another object of the invention is to provide a tachykinin-mediated disease in a human or animal. Respiratory diseases such as asthma, bronchitis, rhinitis, cough, sputum; conjunctivitis, Ocular diseases, such as contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, and other eczema-like Skin diseases such as dermatitis; inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis; pain Treatment or prognosis of pain or pain (for example, migraine, headache, toothache, cancer pain, back pain, etc.) Of piperazine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for prevention Tachykinin antagonists, especially substance P antagonists, neurokinin A antagonists, An object of the present invention is to provide a use as aurokinin B antagonist. Disclosure of the invention The target compound of the present invention has the following formula (I) A compound represented by the formula: (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl Ru) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N- ( 4-methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine, or Fumarate, that is, (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) be Nzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N- (4-meth Tyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumarate [hereinafter, referred to as It is simply referred to as compound (If). ]. Another object compound of the present invention has the following general formula (Ig): [Where, R¹Is trihalo (lower) alkyl, R^TwoIs trihalo (lower) alkyl, R^ThreeIs indolyl (lower) alkyl, (Where R^FiveIs hydrogen or lower alkoxycarbonyl, R⁶Is hydrogen or lower alkanoyl, R⁷Is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, Lower alkoxy (lower) alkanoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl, Royl or lower alkylsulfonyl, Respectively. ) Respectively. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. According to the present invention, the target compound can be produced by various methods represented by the following formulas. Can be.Manufacturing method 1 Manufacturing method 2 Manufacturing method 3 Manufacturing method 4 [Wherein, R¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs as defined above, -A₁-Is -CH_Two−, W is a leaving group, Is shown. ] Suitable salts and pharmaceutically acceptable salts of the starting and intended compounds are those customary in the art. Toxic salts, including organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, fumaric acid) Salt, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, ant Acid salts, toluenesulfonic acid salts, etc.), inorganic acid salts (eg hydrochloride, hydrobromide) Acid addition salts, such as, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.), amino acids (Eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.) Metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, Metal salts such as calcium salts and magnesium salts), ammonium salts, and Organic base salts (eg, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, Choline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine And the like). In the above and following descriptions of this specification, species included in the scope of the present invention Preferred examples and explanations of the various definitions are described in detail below. Unless otherwise specified, "lower" refers to 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms. Means individual. Suitable for "indolyl (lower) alkyl" and "lower alkylsulfonyl" “Lower alkyl” and “lower alkyl moiety” include 1 to 6 carbon atoms Linear or branched having, for example, methyl, ethyl, propyl, isop Ripyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like can be mentioned. Suitable "trihalo (lower) alkyl" includes trichloromethyl, tribromide Methyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned. "Lower alkoxycarbonyl" and "lower alkoxy (lower) alkanoyl" ] Are preferably "lower alkoxy" and "lower alkoxy moiety" And ethoxy, isopropoxy and butoxy. Suitable “lower alkanoyl” of “lower alkoxy (lower) alkanoyl” and And "lower alkanoyl moiety" include formyl, acetyl, propionyl, Tyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl, pivaloyl, etc. Can be. Suitable "cyclo (lower) alkyl moiety" of "cyclo (lower) alkylcarbonyl" Minutes) include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl And the like. Suitable "aroyl" includes benzoyl, toluoyl, naphthoyl and the like. I can do it. Suitable "leaving groups" include hydroxy, a reactive group derived from hydroxy. And so on. Suitable "reactive groups derived from hydroxy" include acid residues and the like. Can be. Suitable “acid residues” include halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine ), Acyloxy (eg, acetoxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.) And so on. Production methods 1 to 4 of the target compound of the present invention will be described in detail below.Manufacturing method 1 The target compound (I) or a salt thereof is attached to the compound (II) or a carboxy group. Or a salt thereof at the compound (III) or amino group By reacting the compound with its reactive derivative or its salt. . Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (II) include acid halo Genides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like can be mentioned. . Preferred examples of the reactive derivative include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid [eg. Dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated Phosphoric acid, etc.], dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid [eg Methanesulfonic acid, etc.], aliphatic carboxylic acids [eg, acetic acid, propionic acid, Butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, 2-ethylbutyric acid, trichloro Acetic acid etc.] or mixed with acids such as aromatic carboxylic acids [eg benzoic acid etc.] Acid anhydride; symmetric acid anhydride; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyr Activated amide with sol, triazole or tetrazole; Activated ester [ For example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl imino Ter, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, tri Chlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyles Ter, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophen Nylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester , Viranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthio Ester, etc.] or N-hydroxy compound [eg, N, N-dimethyl Droxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxy S Succinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzoto And the like. Induction of these reactivity The body is appropriately selected from these depending on the type of compound (II) to be used. Can be. Suitable reactive derivatives at the amino group of compound (III) include compounds ( III) is produced by reacting with carbonyl compounds such as aldehydes and ketones A Schiff base imino or a tautomeric enamine isomer thereof; Bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide , Bis (trimethylsilyl) urea and other silyl compounds Silyl derivative; formed by reacting compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene And the like. The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol [eg methanol , Ethanol, etc.], acetone, 2-butanone, dioxane, acetonitrile , Chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate , N, N-dimethylformamide, pyridine or does not adversely affect the reaction It is performed in any other organic solvent, or a mixture thereof. In this reaction, compound (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof. In this case, the reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-Morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-(4-die Tylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodiimid N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-dimethyl Tylaminopropyl) carbodiimide; pentamethyleneketene-N-cyclohexyl Silymine; diphenylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene 1-alkoxy-1-chloroethylene; trialkyl phosphite; polyphosphate Isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; Phenylphosphorylazide; thionyl chloride; oxalyl chloride; haloformic acid lower alkyl [For example, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.]; triphenyl Phosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; 2-d Tyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxy internal salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotri Azole; 1-hydroxybenzotriazole; 2-chloro-1-methylpyridi A so-called Mukaiyama reagent such as uranium iodide; 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride alone or 1-hydroxybenzotriazo N, N-dimethylformamide is converted to thionyl chloride, phosgene, So-called prepared by reaction with trichloromethyl loroformate, phosphorus oxychloride, etc. Vilsmeier reagent; and the like, or mixtures thereof. This reaction involves alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine , N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamido It can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as a catalyst. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method 2 The target compound (If) is prepared by converting compound (I) or a salt thereof other than fumarate into fumarate It can be produced by reacting with an acid. The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol [eg methanol , Ethanol, etc.], acetone, 2-butanone, dioxane, acetonitrile , Chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate , N, N-dimethylformamide, pyridine or does not adversely affect the reaction It is performed in any other organic solvent, or a mixture thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method 3 The target compound (Ig ') or a salt thereof is added to the compound (IV) or the imino group. Reacting the reactive derivative or a salt thereof with the compound (V) or a salt thereof. And can be manufactured. Suitable reactive derivatives at the imino group of compound (IV) include compounds (I) V) reacts with carbonyl compounds such as aldehydes and ketones F base-type imino or a tautomeric enamine-type isomer thereof; Trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, Cys produced by reaction with silyl compounds such as bis (trimethylsilyl) urea Ryl derivative; formed by reacting compound (IV) with phosphorus trichloride or phosgene Derivatives and the like can be mentioned. This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, for example, alcohols For example, methanol, ethanol, etc.], dichloromethane, benzene, N, N-di In methylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether or other solvents Done in The reaction may be carried out in the presence of an inorganic or organic base, for example, Alkali metal hydride [eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.] Potassium metal carbonate [eg sodium carbonate, potassium carbonate, etc.], alkali metal Bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal water Iodide [for example, sodium hydride, potassium hydride, etc.], tri (lower) Killamines [eg trimethylamine, triethylamine, diisopropyl Tylamine or the like], pyridine or a derivative thereof [eg, picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine and the like]. Base used If is a liquid, it can also be used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling, room temperature, heating or heating. Done.Manufacturing method 4 Compound (Ig ″) or a salt thereof is compound (IV) or an imino group. The reactive derivative or a salt thereof is compound (VI) or at the carboxy group. It can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof. This reaction can be carried out by the method disclosed in Production Example 10 or a method similar thereto. You. The object compound of the present invention has a tachykinin antagonism, in particular, a substance P antagonism. , Pharmacological activities such as neurokinin A antagonism or neurokinin B antagonism And therefore tachykinin mediated diseases, in particular substance P mediated diseases, For example, asthma, bronchitis (eg, chronic bronchitis, acute bronchitis, Respiratory diseases such as rhinitis, cough and sputum; conjunctivitis, spring catarrh, etc. Eye diseases; contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, other eczema-like dermatitis Skin diseases such as; inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis; Is pain (eg migraine, headache, cluster headache, toothache, cancer pain, back pain, neuralgia Etc.); Further, the target compound of the present invention includes an ophthalmic disease such as glaucoma and uveitis; Gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, and food allergy; nephritis, etc. Inflammatory diseases of the heart; cardiovascular diseases such as hypertension, angina, heart failure, thrombosis, Raynaud's disease Epilepsy; convulsive paralysis; pollakiuria; cystitis; bladder voiding reflex; urinary incontinence; Parkin Dementia; AIDS-related dementia; Alzheimer's disease; Down syndrome; hunting Ton's chorea; carcinoid syndrome; diseases related to immune promotion or suppression; helicopter Diseases caused by Bacter pylori or other spiral urease-positive Gram-negative bacteria Treatment or prevention of disease; sunburn; angiogenesis or diseases caused by angiogenesis; Expected to be useful for Furthermore, the object compound of the present invention is a compound for treating chronic obstructive pulmonary disease, particularly chronic emphysema; Iritis, proliferative vitreoretinopathy, psoriasis, inflammatory bowel disease, especially Crohn's disease; hepatitis; Superficial pain due to wounds, burns, shingles or diabetic neuropathy; with hyperlipidemia Tendon pain; postoperative neuroma, especially after mastectomy; vaginal vestibular tract; hemodialysis-related pruritus Lichen planus; pharyngolaryngitis; bronchiectasis; pneumoconiosis; pertussis; pulmonary tuberculosis; cystic fibers Vomiting; psychosis, especially anxiety, depression, dysthymia and schizophrenia; multiple sclerosis Demyelinating diseases such as dystrophy and amyotrophic lateral sclerosis; morphine withdrawal symptoms (alleviation); Edema such as edema due to burns; small cell carcinoma, especially small cell lung cancer (SCLC); Hypersensitivity such as scab sensitivity; fibrogenic diseases such as scleroderma and eosinophilic fluke And collagen disease; reflex sympathetic dystrophy such as shoulder-hand syndrome; alcohol dependence Indulgences such as sickness; stress-related disability; rheumatic diseases such as fibrositis; It is expected to be useful for any treatment or prevention. For treatment, the subject compounds of the invention may be administered topically, enterally, intravenously, intramuscularly, Oral, including parenteral, nasal, intraarticular, intrathecal, transtracheal or ocular, parenteral As a medicament such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for administration and external use Contains any of the compounds as active ingredient as a mixture with an acceptable carrier It can be used in the form of a pharmaceutical preparation. The pharmaceutical preparation is a capsule, a tablet, Pellets, dragees, powders, granules, suppositories, ointments, creams, lotions, Inhalants, injections, cataplasms, gels, tapes, eye drops, solutions, syrups, It may be a solid, semi-solid or liquid such as an aerosol, suspension, emulsion and the like. Necessary Depending on auxiliary, stabilizing, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used May be contained in the pharmaceutical preparation. The dose of the target compound will vary depending on the age and symptoms of the patient, About 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 5 mg Tachykinin-mediated such as asthma, with an average dose of 00 mg and 1000 mg It may be used to treat a disease. Generally, 0.1 mg / person to about 1000 mg Doses per day per person. In order to show the usefulness of the target compound, the pharmacology of some representative compounds of this invention The test data is shown below. The following test compounds were used at concentrations of 0.1 μg / ml for h-NK₁Against the receptor¹²⁵I -Showed more than 90% inhibition of BH substance P binding. Test compound: target compound of Example 2 ¹²⁵ I-BH Substance P binding to h-NK ₁ receptor Test method : H-NK₁Against the receptor¹²⁵I-BH substance P binding (A) Preparation of crude CHO cell membrane h-NK₁CHO cells that permanently express the receptor are harvested and buffered at 4 ° C. (0 . 25 M sucrose, 25 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl_Two1 mM EDTA, 5 μg / ml p-APMSF) using a Dounce homogenizer And homogenized. The homogenate is centrifuged (500 × g, 10 minutes) The pellet was resuspended in the same buffer, homogenized and centrifuged. On two The washes were combined and centrifuged (100,000 × g, 1 hour). Separated like this The crude cell membrane thus obtained was buffered (25 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl 2)._Two, Resuspend in 1 mM EDTA, 5 μg / ml p-APMSF) until use Stored at -80 ° C. (B) for the prepared membrane¹²⁵I-BH substance P binding The cell membrane (6 μg / ml) was added to 0.25 ml of Medium 2 (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MnCl_Two, 20 μg / ml chymostatin, 40 μg / ml basil Tracin, 4 μg / ml leupeptin, 5 μg / ml p-APMSF, 200 μg / ml BSA) at 22 ° C. for 90 minutes with or with test compounds Without compound¹²⁵Inqueue with I-BH substance P (0.1 nM) I was vate. At the end of the incubation period, watt the contents under suction. Man GF / C glass filter (0.1% polyethyleneimine for 3 hours before use) Pretreatment). Next, each filter was passed through a 5 ml buffer (50 m M Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MnCl_Two) For 4 times. Auto radioactivity The measurement was performed using a gamma counter (Packard Rear Star 5420A). Show All data obtained can be replaced by 3 μM unlabeled substance P Is a specific binding defined as Further, the target compound of the present invention, particularly the compound (If), is excellent in stability and the like. ing. Example The following Production Examples and Examples have been set forth to further illustrate the invention. Things.Production Example 1 N^Two-(Tert-butoxycarbonyl) -N¹-Formyl-D-tryptophan ( 3.99 g) and N-benzylglycine benzyl ester hydrochloride (3.50 g). To a mixture in dichloromethane (70 ml) was added triethylamine (5.85 ml) Was added under a nitrogen atmosphere. To the mixture, 2-chloro-1-methylpyridinium iodine (3.67 g) was added at room temperature and the resulting mixture was stirred for 2 hours. After the reaction is completed , Dichloromethane (30 ml) and water (30 ml) were added. Separate the organic layer and remove . 5N hydrochloric acid (10 ml), water (10 ml), aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) ) And brine (20 ml), and dried over magnesium sulfate. Distill solvent After removal, a silica gel column (eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (4: 1)) 140 g) and the residue is purified by (2R) -N-benzyl-N-benzyloxy Carbonylmethyl-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (N-form Mill-1H-indol-3-yl) propanamide (6.41 g) as an oil I got it. IR (CHCl_Three): 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 0.89, 1.22 and 1.29 (9H, 3 s); 2.80-3.10 (2H, m); 3.95-4.25 (2H, m); 4.40-4.90 (3H, m); 4.95- 5.20 (2H, m); 7.05-7.75 (15H, m); 7.98 and 8.22 (1H, 2brs); 9.22 and 9.61 (1H, 2 br s) Mass spec: 570 (M + 1)Production Example 2 Ice-cooling of the target compound of Production Example 1 (6.39 g) in dichloromethane (50 ml) To the solution was added a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane (50 ml). Mix at the same temperature And stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent, the residue was Partitioned between methane (50 ml) and aqueous sodium bicarbonate (30 ml). Separate the organic layer, dry over magnesium sulfate and filter. Add triethyl alcohol to the filtrate. Min (1.67 ml) was added at room temperature and the mixture was stirred for 1.5 hours. Evaporate the solvent Thereafter, the residue was triturated with diisopropyl ether, collected by filtration, dried and ( 3R) -1-benzyl-3- (N-formyl-1H-indol-3-ylmethyi L) Piperazine-2,5-dione (3.93 g) was obtained. mp: 176-178 ℃ IR (Nujol): 3250, 1709, 1648, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.95-3.30 and 3.35-3.70 (4H, 2 m); 4.22 (1H, d, J = 14.6Hz); 4.30-4.40 (1H, m); 4.54 (1H, d, J = 14.9Hz); 6.80-7.75 (9H, m); 7.95-8.50 (2H, m); 9.20 and 9.65 (1H, 2 br s)Production Example 3 Methanol (175 ml) of the target compound of Preparation Example 2 (3.89 g) and tetrahydrofuran To a ice-cold solution in a mixture of drofuran (50 ml) was added 0.1 N aqueous sodium hydroxide. The solution (108 ml) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1.5 minutes. Stirred for hours. After evaporation of the solvent, the residue was extracted with dichloromethane. Organic layer with water And an aqueous sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent And (3R) -1-benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) pipe Razine-2,5-dione (3.68 g) was obtained. mp: 207-208 ℃ IR (Nujol): 3402, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.68 (1H, d, J = 17.2Hz); 3.04 (1H, dd, J = 14.4 and 4.4Hz); 3.20-3.40 (2H, m); 4.24 (1H, s); 4.10- 4.40 (2H, m); 6.75-7.60 (10H, m); 8.35 (1H, s); 10.94 (1H, s) Mass spec: 334 (M + 1)Production Example 4 Lithium aluminum hydride (0.77 g) in tetrahydrofuran (40 ml) ) Is added to the suspension of the target compound of Preparation Example 3 (3.40 g) in tetrahydrofuran ( 40 ml) was added dropwise at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Mix the mixture at room temperature for 50 And stirred at reflux for 1 hour. The resulting mixture is treated with tetrahydrofuran ( 60 ml) and cooled to 0 ° C. Water (3.0 ml) and 15% sodium hydroxide Aqueous solution (0.8 ml) was gradually added. The resulting insoluble inorganic substances were removed by filtration, and tetra Washed with hydrofuran. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. R) -1-benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine ( 3.68 g) was obtained as an oil. IR (CHCl_Three): 3240, 3040, 2900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.70-2.00 and 2.30-2.45 (2H, 2 m); 2.50-3.00 (7H, m); 3.25-3.60 (3H, m); 6.80-7.60 (10H, m); 10.80 (1H, s) Mass spec: 306 (M + 1)Production Example 5 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (1.15 g) and (3R) -1 -Benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (1.61 g) in dichloromethane (80 ml) was added to triethylamine (1.55 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere. 2-chloro-1-methylpyridinium Iodide (1.37 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The resulting mixture The mixture was poured into water (20 ml). The organic layer was washed with 0.5N hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate Washed sequentially with an aqueous solution of sodium chloride and brine, and dried over magnesium sulfate. Solvent under reduced pressure After distilling off with hexane, the residue was purified using toluene and ethyl acetate (4: 1) as eluent. After subjecting to Ricagel chromatography, (2R) -4-benzyl-1- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-i (Methyl) piperazine (0.87 g) was obtained as a syrup. IR (CHCl_Three): 3430, 3300, 3000, 2910, 2800, 1630-1610 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.90-2.40 (2H, m); 2.70-3.90 (8H, m); 4.25-4.40 and 4.75-4.90 (1H, m); 6.50-7.45 (10H, m); 7.50- 8.25 (3H, m); 10.77 (1H, s) Mass spec: 546 (M + 1) Production Example 6 (2R) -4-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzo Yl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (5.20 g) , Ammonium formate (1.50 g) and 10% Pd charcoal (0.52 g) in ethanol (50 ml) was refluxed for 7.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture Cool to room temperature and filter through a pad of celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure and Purify on a silica gel column, eluting with a mixture of methane and methanol (20: 1). And (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-Indol-3-ylmethyl) piperazine (2.67 g) was added to syrup I got it. IR (CHCl_Three): 3280, 2900, 1622 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.50-3.50 (9H, m); 3.6-4.8 (1H, m); 6.55-7.40 (5H, m); 7.50-8.22 (3H, m); 10.84 (1H, s) Mass spec: 456 (M + 1)Production Example 7 (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- ( 1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (1.5 g), 2-bromoacetic acid Benzyl (0.79 g), triethylamine (0.55 ml) and tetrahydrofuran The mixture of runs (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The resulting insolubles are removed by filtration, The filtrate was concentrated under reduced pressure. With a mixture of dichloromethane and methanol (30: 1) The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with (2R)- 4- (benzyloxycarbonylmethyl) -1- [3,5-bis (trifluoro Methyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (1.92 g) was obtained. IR (neat): 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.20-5.20 (13H, m); 6.60-8.20 (13H, m); 10.85 (1H, br s) Mass spectrometry: 604 (M + 1), 454Production Example 8 (2R) -4- (benzyloxycarbonylmethyl) -1- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl ) Piperazine (1.86 g), 10% Pd charcoal (0.186 g) and tetrahydrofuran The mixture of runs (93 ml) was stirred under a hydrogen gas atmosphere (1 atm) for 17 hours . The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was triturated with ethyl ether to give (2R ) -4- (Carboxymethyl) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) Nzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (0.83 g) was obtained as a white powder. mp: 152-156 ℃ IR (Nujol): 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196, 1130 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.20-5.20 (11H, m); 6.60-8.20 (8H, m); 10.85 (1H, s) Mass spec: 514 (M + 1)Production Example 9 (2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzo Yl] piperazine (0.3g) and dimethyl triethylamine (0.39ml) To an ice-cooled mixture in formamide (8 ml) was added 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride Salt (0.12 g) was added. The reaction mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 2 hours. While stirring. Further, triethylamine (0.39 ml) and 3- (chloromethyl L) pyridine hydrochloride (0.12 g) was added and the resulting mixture was stirred overnight. Was. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated, and a mixture of toluene and ethyl acetate (5: 1) was used. The mixture was subjected to silica gel column chromatography, eluting with the compound. The eluent is Treatment with a 4N solution of hydrogen chloride in chill gives (2R) -2-benzyl-1- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4- (pyridin-3-ylmethyl ) Piperazine dihydrochloride was obtained. mp: 164-168 ℃ IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.80-5.40 (11H, m); 6.85-6.90 (1H, m); 7.10-7.40 (4H, m); 7.46 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.90-8.00 (1H, m); 8.19-8.23 (1H, m); 8.66-8.70 (1H, m); 8.88-8.91 (1H, m m); 9.09 (1H, s) Mass spec: 508 (M + 1) (free compound)Production Example 10 (2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzo Il] piperazine (0.3 g) and 2- (1H-indol-3-yl) acetic acid (0 . 13g) of triethylamine (0.25ml) in dichloromethane (8m l) to the stirred mixture in 2-chloro-1-methylpyridinium iodide (0.2 2g) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring for 5 hours, the reaction mixture was Dilute with methane and wash with 0.1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. , Dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified with chloroform-methanol. Chromatography (50: 1) as eluent. And (2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) ben Zoyl] -4- [2- (1H-indol-3-yl) acetyl] piperazine ( 0.34 g) as a white powder. mp: 201-210 ℃ IR (Nujol): 3270, 1630, 1276, 1115, 900, 737 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.60-5.00 (11H, m); 6.70-7.70 (12H, m); 8.10-8.20 (1H, m); 10.85-11.10 (1H, m) Mass spectrometry: 574 (M + 1), 417Production Example 11 (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- ( 1H-Indol-3-ylmethyl) piperazine (0.1 g) in dichloromethane (10 ml) to a solution of 4N hydrogen chloride in dioxane (0.05 ml). Added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes and concentrated under reduced pressure. Profit The resulting powder was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and treated with (2R) -1- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-i (Methyl) piperazine hydrochloride (0.1 g) was obtained. IR (Nujor): 3340, 1648 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.9-3.9 (8H, m); 3.9-5.2 (1H, m); 6.57-7.50 (5H, m); 7.50-8.30 (3H, m); 9.40-10.00 (2H, m); 10.96 (1H, s) Mass spec: 456 (M + 1) (free compound)Production Example 12 (2R) -4- (2-aminoethyl) -1- [3,5-bis (trifluorome Tyl) benzoyl] -2- (3,4-dimethylbenzyl) piperazine dihydrochloride ( 110 mg) and triethylamine (0.2 ml) in dichloromethane (10 ml) Methanesulfonyl chloride (0.1 ml) was added to the stirred mixture at 0 ° C. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Saturate extract The extract was washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried. Solvent is distilled off in vacuum Thereafter, the residue was eluted with a mixture of dichloromethane-methanol (40: 1). Purified by Ricagel chromatography and treated with 4N hydrogen chloride solution in ethyl acetate To give (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2 -(3,4-dimethylbenzyl) -4- [2- (mesylamino) ethyl] pipera Gin hydrochloride (50 mg) was obtained. mp:〉 220 ℃ IR (Nujol): 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450, 1380 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.10 and 2.18 (6H, 2 s); 2.7-5.2 (17H, m); 6.6-7.7 (5H, m); 8.1-8.2 (1H, m); 11.05-11.4 (1H, m) Mass spec: 566 (M + 1) (free compound)Example 1 (2R) -4- (carboxymethyl) -1- [3,5-bis (trifluorome Tyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine ( To a stirred solution of 1 g) in dry dimethylformamide (10 ml) was added 1-hydroxy Cibenzotriazole (0.29 g) and 1- (3-dimethylaminopropyl)- 3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (0.41 g) was added at room temperature. 15 minutes at room temperature After stirring for 1 minute, 1-amino-4-methylpiperazine (320 g) was added, and the temperature was the same. And stirred for 5 hours. The reaction mixture was treated with sodium bicarbonate (1.8 g) in water (10 0 ml) and extracted with three 20 ml portions of ethyl acetate. Organic layer They were combined and washed with a saline solution (30 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, Filter and remove the solvent on a rotary evaporator. Chromatography of the crude product (silica Kagel, dichloromethane: methanol, 5: 1) to give (2R) -1- [ 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole- 3-ylmethyl) -4- [N- (4-methyl-1-piperazinyl) carbamoyl Methyl] piperazine (0.94 g) was obtained as a yellow powder. IR (Nujol): 3180, 1680, 1630, 1276, 1170, 1130, 1005, 897 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.16 (3H, s); 2.0-5.0 (19H, m); 6.6-8.2 (8H, m); 8.47,8.77 (1H, 2 s); 10.85 (1H, s)Example 2 (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- ( 1H-Indol-3-ylmethyl) -4- [N- (4-methyl-1-piperazi) Nil) carbamoylmethyl] piperazine (10.89 g) and fumaric acid (2.07 g) g) was dissolved in ethanol (50 ml) at 70 ° C. After cooling, the resulting solution is depressurized Concentrated under to give a powder (13.18 g). Powder (9.68 g) was added to 2-butano (194 ml) at reflux and the solution was stirred at room temperature to obtain crystals, which were crystallized. The crystals were collected by filtration, dried and dried with (2R) -1- [3,5-bis (trifluoro Methyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N -(4-methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumaric acid The salt (7.94 g) was obtained. mp: 169.5-171 ℃ IR (Nujol): 3220, 1700, 1653, 1630, 1275, 1217, 1168, 1122, 979, 894, 730 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.23, 2.26 (3H, 2 s); 2.10-4.93 (19H, m); 6.60 (2H, s); 6.54-8.23 (8H, m); 8.50, 8.85 (1H, 2 s); 10.85 (1H, s)Example 3 Compound (If), that is, (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) Ru) benzoyl] -2- (1H-indol-3-ylmethyl) -4- [N- ( 4-Methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumarate It was also obtained by following the equation below. Example 4 (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- ( 1H-indol-3-ylmethyl) piperazine (120 mg), 4-chlorome Tyl-2- (2-methoxyethylcarbonylamino) thiazole (70 mg) Mixture of powdered sodium bicarbonate (27 mg) in dry dimethylformamide Was stirred at 60 ° C. for 5 hours and 20 minutes. Pour the reaction mixture into water and filter the resulting precipitate Collected by The crude product is mixed with dichloromethane and methanol (30: 1) Purified by silica gel chromatography, eluting with the product. Dissolve under reduced pressure from eluate The medium was distilled off and treated with 17.6% hydrogen chloride in ethanol (0.12 ml), (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -4-[[2- (3-methoxypropanoyl Amino) thiazol-4-yl] methyl] piperazine hydrochloride (140 mg) was obtained. Was. IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1275, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.60-5.20 (18H, m); 6.60-8.21 (9H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 11.20-12.00 (1H, m); 12.19 (1H, s) Mass spectrometry: 654 (M + 1) (free compound)Example 5 The following piperazine derivatives (Table 1) were prepared according to the number of each Example defined in the column of "Production method". Alternatively, it was obtained in the same manner as in the method of Production Example No. The physical properties of the target compound are listed after the table. Show. Physical properties of the compound of Example 5Example 5-1) mp: 185-189 ℃ IR (Nujol): 3660-3100, 2800-2000, 1635, 1545, 1276, 1183, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.36-5.10 (14H, m); 6.59-8.22 (10H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 12.15 (1H, s) Mass spec: 610 (M + 1) (free compound), 456Example 5-2) IR (Nujol): 3650-3100, 2800-2000, 1715, 1635, 1555, 1274, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz); 2.73-5.10 (13H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 11.81 (1H, br s) Mass spectrometry: 640 (M + 1) (free compound), 456Example 5-3) IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1277, 1175, 1130 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.73-5.20 (11H, m); 6.59-8.21 (14H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 12.69 (1H, s) Mass spec: 672 (M + 1) (free compound), 456Example 5-4) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1129, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.23 (9H, s); 2.73-5.10 (11H, m); 6.50-8.20 (9H, m); 10.80-11.00 (1H, m); 11.84 (1H, s) Mass spectrometry: 652 (M + 1) (free compound), 456Example 5-5) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 0.80-1.00 (4H, m); 1.90-2.00 (1H, m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.60-8.21 (9H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 12.43 (1H, m) Mass spec: 636 (M + 1) (free compound), 456Example 5-6) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1542, 1275, 1170, 1131, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 0.89 (3H, t, J = 7.4Hz); 1.56-1.67 (2H, m); 2.40-2.50 (2H, m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.56-8.21 (9H, m); 10.90-10.94 (1H, m); 12.12 (1H, s) Mass spectrometry: 638 (M + 1) (free compound)Example 5-7) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1543, 1277, 1170, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.08 (3H, t, J = 7.4Hz); 2.43-2.50 (2H, m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.55-8.21 (9H, m); 10.90-10.94 (1H, m); 12.11 (1H, s) Mass spectrometry: 624 (M + 1) (free compound)Example 5-8) IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1278, 1172, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.73-5.20 (11H, m); 6.60-8.52 (11H, m); 10.94 (1H, s) Mass spec: 596 (M + 1) (free compound), 456Example 5-9) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1276, 1170, 1129,900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.09 (3H, s); 2.73-5.20 (11H, m); 6.60-8.20 (11H, m); 10.46 (1H, s); 10.91 (1H, s) Mass spectrometry: 604 (M + 1) (free compound)Example 5-10) IR (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1685, 1636, 1524, 1275, 1130, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.31 (3H, t, J = 6.5Hz); 2.24 (3H, s); 2.73-5.20 (13H, m); 6.66-8.25 (8H, m); 10.94 (1H, s), 12.71 (1H, s) Mass spec: 682 (M + 1) (free compound) Example 5-11) IR (neat): 3700-3000, 1615, 1515, 1272, 1125, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.00-5.00 (13H, m); 6.38-8.20 (9H, m); 10.80 (1H, s) Mass spec: 568 (M + 1), 456Example 5-12) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1277, 1130 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 3.00-5.20 (11H, m); 6.60-8.30 (11H, m); 10.95 (1H, s) Mass spec: 568 (M + 1) (free compound), 456Example 5-13) IR (Nujol): 3270, 2750-2000, 1637, 1531, 1279, 1124, 964 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.73-5.15 (14H, m); 6.60-8.25 (10H, m); 10.89 (1H, s) Mass spectrometry: 646 (M + 1) (free compound), 568, 456Example 5-14) IR (Nujol): 3650-3100, 1625, 1543, 1275, 1130 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.09-2.11 (3H, m); 2.52-5.00 (11H, m), 6.63-8.20 (9H, m); 10.85 (1H, s); 12.07 (1H, s) Mass spectrometry: 638 (M + 1), 456Example 5-15) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1634, 1540, 1274, 1170, 1127, 900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 2.31 (3H, s); 2.73-5.35 (11H, m); 6.63-8.25 (8H, m); 10.94-11.00 (1H, m); 13.20 (1H, s) Mass spectrometry: 611 (M + 1) (free compound)Example 5-16) IR (Nujol): 3650-3000, 2750-2000, 1620, 1274, 1175, 1128,900 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, Δ): 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.60-5.10 (16H, m); 6.50-8.21 (9H, m); 10.91 (1H, s); 11.50-11.90 (1H, br s) Mass spectrometry: 638 (M + 1) (free compound)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 417/14 ２０９Ｃ０７Ｄ 417/14 ２０９ (72)発明者村埜賢司大阪市平野区長吉長原４−15−４−202 (72)発明者松田博大阪府大阪市東淀川区豊里２−11−63− 306 (72)発明者三宅宏京都府京都市左京区浄土寺西田町86──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/495 ACD A61K 31/495 ACD AED AED C07D 417/14 209 C07D 417/14 209 (72) Inventor Kenji Murano Osaka City 4-15-4-202 Nagayoshi Nagahara, Hirano-ku (72) Inventor Hiroshi Matsuda 2-11-63-306, Toyosato, Higashi-Yodogawa-ku, Osaka, Osaka (72) Inventor Hiroshi Miyake 86, Jodoji Nishidacho, Sakyo-ku, Kyoto, Kyoto, Japan

Claims

[Claims] 1. formula Or a fumarate salt thereof. 2. formula The compound according to claim 1, which is a compound represented by the formula: 3. formula A method for producing a compound represented by the formula: or a fumarate thereof, comprising: Or a reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof, By reacting with a compound represented by the formula or a reactive derivative at the amino group or a salt thereof, Or a compound represented by the formula (2) By reacting a compound represented by the formula or a salt other than the fumarate with fumaric acid, The production method described above, wherein the compound represented by the formula: is obtained. 4. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable substantially non-toxic carrier or excipient as an active ingredient. 5. A method for treating or preventing a tachykinin-mediated disease, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 to a human or animal. 6. The compound according to claim 1, which is used as a medicament. 7. Use of the compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for treating or preventing a tachykinin-mediated disease. 8. General formula Wherein R ¹ is trihalo (lower) alkyl, R ² is trihalo (lower) alkyl, R ³ is indolyl (lower) alkyl, Wherein R ⁵ is hydrogen or lower alkoxycarbonyl, R ⁶ is hydrogen or lower alkanoyl, R ⁷ is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy (lower) alkanoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl, Aroyl or lower alkylsulfonyl, respectively.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.