JPH114883A - 抗血栓性医療材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗血栓性を有し、一定品質で、特に被膜
の変色が起こらない抗血栓性医療材料を提供する。 【解決手段】この発明の抗血栓性医療材料は、表面に、
疎水性ポリマと四級化アンモニウム基含有モノマおよび
親水性モノマとの共重合体からなる被膜を有する医療材
料であって、その被膜表面から４５％以上の深さまでヘ
パリン等の抗凝固剤が固定されており、かつ抗凝固剤が
固定された膜厚が３μｍ〜１００μｍである抗血栓性医
療材料である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗血栓性に優れた
医療材料、特に血液や体液組織と直接接触する医療用具
の内外面に好ましく用いられる抗血栓性医療材料に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】医療用材料に血液が接触するとその表面
で血液凝固が起こり、血栓が形成される。この血栓の影
響により、医療用具を用いて治療や測定を行なう場合
に、薬剤の送液ができなかったり測定感度が低下したり
する。また、血栓は血流を停止させたり、血液と共に移
動して肺血栓症、脳血栓症および心筋梗塞などの合併症
の原因となる。

【０００３】従って、これらの医療用材料を実際に使用
するには、ヘパリン、フサン、クマリン等の抗凝固剤を
全身に投与し、血液を非凝固性にすることにより血栓形
成を防止している。しかし、ヘパリン等の抗凝固剤を全
身投与すると出血の危険性が著しく高くなるという大き
な欠点がある。

【０００４】そこで、医療用材料表面をヘパリン化材料
で抗血栓性化すれば安全に治療あるいは診断を行なうこ
とができる。

【０００５】このようなヘパリン化抗血栓性材料は大き
く三つに分けることができる。

【０００６】第一は、材料中に単純にヘパリン（通常は
ヘパリンナトリウムとして）を混合した材料である。こ
のような材料は血液と接触している間に、ヘパリンが血
液中に流出し、短時間で抗血栓性能がなくなる欠点を有
している。

【０００７】第二は、ヘパリンの水酸基、カルボキシル
基またはアミノ基を用いて材料と共有結合させたもので
ある。例えば、特開昭５４−２４４７８号公報で提案さ
れているように、へパリンとアンチトロンビンとを共存
させて担体に固定化したものや、特開平１−１１９２６
１号公報で提案のように、フィブロインにカップリング
剤を用いて固定化する方法が知られている。このような
材料は、材料そのものの合成が複雑であることおよびヘ
パリン自体の抗血栓性が低下してしまうことなどの問題
点がある。

【０００８】第三の材料は、ヘパリンのイオン性残基と
材料の陽イオン性残基をイオン結合させたものである。
例えば、特公平６−２４５９２号公報および特公平６−
２４５９３号公報に、四級アンモニウム塩を有する重合
性塩基性化合物とヘパリンのイオン結合複合体が開示さ
れている。このような材料は、イオン結合複合体の重合
条件の設定が難しく、材料の変色が起こりやすい欠点が
あり、一定品質の抗血栓性医療材料を得ることは困難で
ある。また、特開昭５７−１４３５８号公報に、ポリ塩
化ビニル表面にヘパリン化親水性共重合体層を形成した
材料が開示されている。このような材料は抗血栓性に優
れているが、なお十分ではなく、より高度な抗血栓性が
求められていた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術を解消しようとするものであり、優れた抗血栓性を
有し、一定品質特に被膜の変色が起こらない抗血栓性医
療材料を提供することを目的とするものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】前記課題を達成するた
め、本発明の抗血栓性医療材料は以下の構成からなる。
すなわち、基材表面に、疎水性ポリマと四級アンモニウ
ム基含有モノマおよび親水性モノマとの共重合体の被膜
を有する医療材料であって、該被膜表面から４５％以上
の深さまで抗凝固剤が固定されており、かつ該抗凝固剤
が固定された膜厚が３μm〜１００μｍであることを特
徴とする抗血栓性医療材料である。本発明においては、
次の好ましい実施態様を包含している。

【００１１】(1) 前記抗凝固剤がヘパリンであること。

【００１２】(2) 前記疎水性ポリマが、ポリ塩化ビニル
であること。

【００１３】(3) 前記四級アンモニウム基含有モノマ
が、ビニル化合物であること。

【００１４】(4) 前記親水性モノマが、ビニル化合物で
あること。

【００１５】(5) 前記四級アンモニウム基含有モノマ
が、一般式［Ｉ］ で表わされるアクリル酸誘導体であ
ること。

【００１６】

【化３】 （Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃；Ｒ_2、Ｒ_3、Ｒ₄はＨまたはＣ₁〜Ｃ
₃のアルキル基；Ｘはアミン窒素と塩を形成し得る陰性
原子群、ｎ＝２〜６） (5) 前記親水性モノマが、一般式[ＩＩ]で表されるアク
リル酸誘導体であること。

【００１７】

【化４】 （Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃；Ｒ₂はＨ,ＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅；
ｍ＝１〜９０）

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明の抗血栓性医療材料におい
ては、疎水性ポリマと四級アンモニウム基含有モノマ及
び親水性モノマとの共重合体の被膜表面から４５％以上
の深さまで抗凝固剤が固定されており、かつ該抗凝固剤
が固定された膜厚は３μｍ〜１００μｍであることが必
要である。特に、抗凝固剤が７５％以上の深さまで固定
されていることが好ましく、抗凝固剤が固定された膜厚
も６μｍ〜６５μｍが好ましい。抗凝固剤の固定深さが
４５％未満になると、被膜が変色しやすくなり、品質保
持が難しくなる。また、抗凝固剤の固定された膜厚が３
μｍ未満では抗血栓性性能が不十分になり、１００μｍ
を超えると膜厚のコントロールが難しくなる。

【００１９】本発明で用いられる疎水性ポリマとして
は、塩化ビニル、メタクリル酸メチル、スチレン、アク
リロニトリル、酢酸ビニルおよびメタアクリル酸グリシ
ジルなどの重合体およびこれらを主成分とする共重合体
などが挙げられるが、中でも、種々の硬度を有し機械的
強度が優れるという点で、ポリ塩化ビニルが特に好まし
く用いられる。

【００２０】また本発明で用いられる四級アンモニウム
基含有モノマとしては、ビニルピリジンおよびその誘導
体の四級アンモニウム塩、ジメチルジアリルアンモニウ
ムハライドおよびジエチルジアリルアンモニウムハライ
ドなどが挙げられるが、なかでも、四級アンモニウム基
を有するビニル化合物が好ましく用いられる。

【００２１】四級アンモニウム基を有するビニル化合物
としては、一般式［Ｉ］で表されるアクリル酸誘導体が
特に好ましく用いられる。

【００２２】

【化５】 （Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃； Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄はＨまたはＣ₁
〜Ｃ₃のアルキル基；Ｘはアミン窒素と塩を形成し得る
陰性原子群、ｎ＝２〜６） 一般式［Ｉ］で表されるアクリル酸誘導体の具体例とし
ては、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ジメチル
アミノエチルメタクリレートおよびジエチルアミノプロ
ピルメタクリレートの四級塩などがあり、経済性や入手
の容易さからジメチルアミノエチルメタクリレートの四
級塩が特に好ましく用いられる。

【００２３】さらに、本発明で用いられる親水性モノマ
としては、親水性基を有するビニル化合物、ジビニル化
合物、環状エーテル化合物および環状イミン化合物など
が挙げられるが、中でも、親水性基を有するビニル化合
物が好ましく用いられる。

【００２４】親水性基を有するビニル化合物としては、
一般式［ＩＩ］で表されるアクリル酸誘導体が特に好ま
しく用いられる。

【００２５】

【化６】 （Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃； Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄はＨまたはＣ₁
〜Ｃ₃のアルキル基；Ｘはアミン窒素と塩を形成し得る
陰性原子群、ｍ＝１〜９０） 一般式［ＩＩ］で表されるアクリル酸誘導体の具体例と
しては、メトキシポリエチレングリコールメタクリレー
ト、メトキシポリエチレングリコールアクリレートおよ
びポリエチレングリコールメタクリレートなどがあり、
特にメトキシポリエチレングリコールメタクリレートが
好ましく用いられる。このような化合物はその親水性の
他に共重合能力が大きいなどの特徴をもつ。

【００２６】本発明において、四級アンモニウム基含有
モノマおよび親水性モノマと、疎水性ポリマとの共重合
の形態は、特に限定されるものではなく、グラフト重
合、ブロック重合などが挙げられるが、なかでも、医療
用材料として優れた抗血栓性を発現するなどの点で、グ
ラフト重合が最も好ましい。

【００２７】グラフト重合の場合、四級アンモニウム基
含有モノマとしては、一般式［Ｉ］で表されるアクリル
酸誘導体が、また親水性モノマとしては、一般式［Ｉ
Ｉ］で表されるアクリル酸誘導体が好ましく用いられ
る。

【００２８】一般式［Ｉ］のアクリル酸誘導体と一般式
［ＩＩ］のアクリル酸誘導体を同時にグラフト重合させ
ると、一般式［Ｉ］のグラフト重合が促進され、また、
得られるグラフト重合体の親水性が向上し、ヘパリン等
の抗凝固剤が重合体鎖中にとり込まれ易くなるために抗
血栓性が増大するという効果が表れる。さらに重合体の
柔軟性が増し、成形しやすくなり、また長時間使用して
も血管内部や組織を傷つけないなどの優れた特性もあわ
せて付与される。

【００２９】一般式[Ｉ]および［ＩＩ］で表されるアク
リル酸誘導体の重合体中における含有量は両者あわせて
全重合体の１〜６０重量％が好ましく、さらには１０〜
５０重量％が好ましい。さらには、一般式［Ｉ］で表さ
れるアクリル酸誘導体と一般式［ＩＩ］で表されるアク
リル酸誘導体の含有量は各々０.５〜４０重量％の範囲
内である場合が特に好ましいが、特に前者と後者の比が
１：２のものが好ましく用いられる。

【００３０】このようなグラフト率およびグラフト中の
一般式［Ｉ］と一般式［ＩＩ］で表されるアクリル酸誘
導体の比率をもつグラフト重合体は、強度や可撓性な
ど、疎水性ポリマの力学特性を維持しつつ、あわせて医
療用材料として備えるべき種々の特性もあわせもつとい
う効果を有する。

【００３１】本発明において、グラフト共重合体とする
ための方法は特に限定されるものではないが、例えば、
疎水性重合体をグラフト活性化処理し、親水性モノマを
添加して適当な重合方法で重合させることにより得るこ
とができる。

【００３２】グラフト活性化処理法としては、例えば疎
水性重合体として塩化ビニルを用いた場合、塩素原子を
光照射などでラジカルを与えやすいジチオカルバメート
基に置換する方法などが好ましく用いられる。この方法
は、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホオキシドな
ど適当な有機溶媒に塩化ビニル重合体を溶かして、これ
にアルカリ金属ジアルキルジチオカルバメートを３０〜
７０℃で反応させて、塩素原子の１〜１０％をジチオカ
ルバメート基で置換することにより達成される。

【００３３】また重合方法としては、光重合法、熱重合
法および放射線重合法などが用いられるが、中でも、光
重合法が好ましく用いられる。光源としては高圧水銀灯
で十分である。溶媒は前述のような有機溶媒が適宜用い
られる。塩化ビニルおよびビニル化合物の濃度は、それ
ぞれ好ましくは２〜２０重量％、より好ましくは５〜１
０重量％程度が適当であり、重合温度は０〜４０℃、特
に１０〜３０℃が好ましい。

【００３４】本発明において、三級アミノ基の四級塩を
含む共重合体の製造に際しては、四級化成分を共重合成
分として用いるのみならず、該当する三級アミノ基を含
有するモノマを重合後、そのポリマ溶液に、あるいは三
級アミノ基のまま成形後その表面に四級化剤を作用させ
るなどの方法を用いてもよい。特に成形後に四級化する
方法は、ポリマ溶液が取扱い易く簡便な方法であり好ま
しい。次に、成形後四級化する方法についてさらに詳し
く述べる。

【００３５】本発明の実施において、上記のような共重
合体は、カテーテルなどの血液や体液組織と直接接触す
る各種基材に、その基材と共重合体との共通溶媒を用い
てコーティングすることにより好ましく用いることがで
る。ここで、基材と共重合体の共通溶媒としては、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、シクロヘキサノン、メチルイソブチ
ルケトン、テトラヒドロフラン、クロロホルムなどおよ
びこれらの混合溶媒などが用いられるが、成形の容易さ
などの点で沸点が３０〜８０℃位のもの、例えばテトラ
ヒドロフランなどが好ましい。基材としては、ポリウレ
タンやポリ塩化ビニル等の高分子材料が用いられる。

【００３６】本発明において、共重合体からなる被膜の
厚みは、コーティング溶液中の共重合体濃度（１〜５０
重量％が好ましい）およびコーティング回数により異な
るが、長期間体内で有効な抗血栓性を発揮させるために
は、好ましくは３μｍ以上より好ましくは５μｍ以上の
厚みの被膜が用いられる。被膜の厚みの上限は特に限定
されないが、通常１００〜１５０μｍ程度である。

【００３７】このようにコーティングされた基材は、次
いで乾燥される。乾燥方法は空気、窒素あるいはアルゴ
ンなど不活性ガス雰囲気下で好ましく行なわれ、乾燥温
度は用いられる溶媒の種類によって異なるが、室温〜１
００℃の範囲が適当である。

【００３８】次いでさらに四級化反応させるが、この四
級化反応は四級化剤をメタノール、アセトン等有機溶媒
に溶解し水を加えて混合溶媒としたものの中に、上記コ
ーティング後乾燥された医療用成型物等の基材を入れて
行なうことができる。四級化剤としては、臭化エチル等
のハロゲン化アルキル、あるいは臭化水素、モノクロル
酢酸等の公知の四級化剤が用いられる。ここで、水に対
する有機溶媒は好ましくは５〜９０％、特に２０〜５０
％が好ましい。また、反応温度は好ましくは１０〜７０
℃より好ましくは４０〜６０℃である。

【００３９】このようにして得られたコーティング共重
合体層の被膜に対する抗凝固剤の固定は、コーティング
共重合体層の被膜を抗凝固剤の水溶液と接触させること
により行なわれる。本発明で用いられる抗凝固剤は、好
適には四級オンモニウムと結合するマイナスイオンをも
つた化合物で、具体的には、ヘパリン、フラグミン等ま
たはこれらの塩等が挙げられるが、ヘパリンまたはその
塩が好ましく用いられる。

【００４０】ここで用いられるヘパリンまたはその塩
は、特に限定されないが、通常はヘパリンナトリウムお
よびベンザルコニュウムヘパリンなどが用いられる。

【００４１】ヘパリン等の抗凝固剤の共重合体被膜への
固定は、具体的には、抗凝固剤濃度が好ましくは０．５
重量％以上、より好ましくは０．５〜５重量％の抗凝固
剤水溶液中に７０〜８０℃で数時間〜５日間、そのコー
ティング共重合体を浸漬することにより行なわれる。ヘ
パリン固定化率は温度の影響を受け、温度が高くなるに
つれてペパリン固定化率も大きくなる傾向を示す。抗凝
固剤としてヘパリンを用いた場合、ヘパリン水溶液中に
は０〜０．３Ｎの塩化ナトリウムが含まれていることが
好ましい。

【００４２】抗凝固剤固定化終了後、基材は、常温で真
空乾燥され、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧガス）等
で滅菌して、６０℃で一昼夜脱ＥＯＧガス操作される。

【００４３】以上のような方法で製造された医療材料表
面の被膜の抗凝固剤固定化率は、材料断面の切片を作り
トルイジンブルーなどのチアジン系色素で染色して、染
色された部分の膜厚（ヘパリン固定化膜厚、Ａと略記）
とグラフト共重合体の膜厚（Ｂと略記）との比（Ａ／Ｂ
×１００）から求めた。また、被膜の変色は目視により
行なった。抗血栓性評価は、兎新鮮血を用いたｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ評価およびヘパリン固定化チューブからのヘパ
リン溶出速度を測定することで行なった。

【００４４】これらの評価の結果、本発明による医療材
料は極めて優れた抗血栓性を有すると同時に被膜の変色
が全くないことが明らかとなった。

【００４５】このようにして得られた抗血栓性医療材料
は、血液と直接接触する医療用具の内外面に好ましく用
いることができる。医療用具としては例えば、カテーテ
ル、マルチルーメンカテーテル、体外循環用血液回路の
ドリップチェンバーろ布網目、シースイントロジュサ
ー、カニューレ、ガイドワイヤー、バイパスチューブ、
人工心臓、人工心臓弁、補助循環装置用体外循環回路、
人工腎臓用ＡＶシャント人工血管、人工腎臓用のフィル
ム又は中空糸状の透析膜、人工肺用のフィルム状または
中空糸状の酸素交換膜、チューブ接続用コネクタなどを
あげることができる。特に、カテーテル、マルチルーメ
ンカテーテル、シースイントロジュサー、体外循環用血
液回路のドリップチェンバーろ布網目などの内外面コー
ティングに好ましく用いることができる。

【００４６】

【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。

【００４７】（実施例１）重合度１，１００のポリ塩化
ビニル１２０ｇを２リットルのジメチルホルムアミドに
溶解し、２．７０４ｇのジエチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム塩を添加し、５０℃で３時間反応させ、メタノ
ールに再沈後、乾燥させることにより、光グラフト活性
化ポリ塩化ビニル（以下ＤＴＣ化ポリ塩化ビニルと略
す）を得た。

【００４８】このＤＴＣ化ポリ塩化ビニル８０ｇを１２
５０mlのテトラヒドロフランに溶解し、２００ｇのメト
キシポリエチレングリコールメタクリレート（ポリエチ
レングリコール部分の重合度２０〜２３）と８０ｇのジ
メチルアミノエチルメタクリレートを添加し、光源内部
浸漬型光反応装置中で１００Ｗ高圧水銀灯（ウシオ電機
ＵＭ−１０２）を３０℃で９．５時間照射することによ
り光グラフト重合を行なった。

【００４９】このグラフト共重合体の組成は、重量比で
塩化ビニル５４％、メトキシポリエチレングリコールメ
タクリレート３０％、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ート１６％であった。

【００５０】次に、このグラフト共重合体をテトラヒド
ロフランの１１重量％溶液とし、ポリウレタンチューブ
（長さ７０cm、外径１．６φ）の外面にコーティングし
た。コーティングチューブを室温で一昼夜放置した後、
７ｃｍに切断した。このときのコーティング層の厚みは
３７．５μｍであった。

【００５１】乾燥終了後、直径２５φ、長さ２０ｃｍの
ガラス管の中に、コーティングチューブと四級化剤（メ
タノール３００ｍｌに臭化エチル１０ｍｌを加え、さら
に、水７００ｍｌを加えて撹拌した溶液）５０ｍｌを入
れ、５０℃で１時間反応させた。四級化剤をメタノール
１対水３の溶液に置換して６０℃で２回、未反応の臭化
エチルなどを抽出した。水洗後、０．１Ｎ−食塩水で洗
浄し、ヘパリン０．６９重量％の０．１Ｎ−食塩水溶液
を加え、８０℃で２２．５時間ヘパリン化反応を行なっ
た。

【００５２】反応終了後、６０℃の水で未結合ヘパリン
および残留塩を除去して、一昼夜真空乾燥した。このチ
ューブを二本に切断し、一本は被膜表面からのヘパリン
固定化率の測定用試料、もう一本は被膜変色の評価用試
料とした。

【００５３】ヘパリンの固定化率の測定は次のようにし
て行なった。すなわち、チューブを輪切りにして０．５
ｍｍ以下の薄い切片を作りスライドガラスにのせる。そ
の上に、０．０２％トルイジンブルー水溶液を添加し１
０分間放置する。トルイジンブルー水溶液を濾紙で吸い
取り、断面を顕微鏡で観察し、膜厚を測定する。トルイ
ジンブルーで染色された膜厚（ヘパリン固定化膜厚 Ａ
と略記）およびグラフト共重合体膜厚（Ｂと略記）を求
め、ヘパリン固定化率（Ａ／Ｂ×１００）を計算する。
結果を表１に示した。

【００５４】一方、被膜の変色は、滅菌袋に入れて４２
℃で７時間ＥＯＧガス滅菌を行ない、その後、６０℃で
１４時間加熱して調べた。変色有無の結果も表１に示し
た。

【００５５】（比較例１）ヘパリン化反応温度を６０℃
で行なった他は実施例１と同様の方法で実施した。ヘパ
リン固定化率は２６．３％であった。結果を表１に示
す。

【００５６】（実施例２）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの９重量％溶液とし、それを用い
てコーティングしたこと、四級化反応時間を７時間で行
なったことおよびヘパリン化反応を７０℃で７．５時間
行なったこと、の他は実施例１と同様の方法で実施し
た。ヘパリン固定化率の測定および被膜変色の有無の評
価を行なった結果を表１に示した。

【００５７】（比較例２）ヘパリン化反応温度を６０℃
で行なった他は実施例２と同様の方法で実施した。ヘパ
リン固定化率は４１．４％であった。結果を表１に示
す。

【００５８】（実施例３）実施例２の四級化反応時間を
４時間で行なった他は実施例１と同様の方法で実施し
た。ヘパリン固定化率の測定および被膜変色の有無の評
価を行ない結果を表１に示した。

【００５９】（比較例３）実施例３のヘパリン化反応温
度を６０℃で行なった他は実施例１と同様の方法で実施
した。ヘパリン固定化率は３３．３％であった。結果を
表１に示す。

【００６０】（比較例４）ヘパリン化反応を行わずに実
施例１と同様の方法で実施した。ヘパリン固定化率の測
定および被膜変色の有無の評価を行ない結果を表１に示
した。

【００６１】表１の比較から、本発明は被膜を変色させ
ないことが分かった。

【００６２】

【表１】 （実施例４）実施例１のグラフト共重合体をテトラヒド
ロフランの９重量％溶液とし、ＴＹＧＯＮチューブ（Ｎ
ＯＲＴＯＮ社製、長さ５０ｃｍ、内径１２．５φ）内面
にコーティングし、一昼夜室温で乾燥した。乾燥終了
後、直径４０φ、長さ１ｍのガラス管の中に、コーティ
ングチューブと四級化剤（メタノール６００ｍｌに臭化
エチル２０ｍｌを加え、さらに、水１４００ｍｌを加え
て撹拌した溶液）全量を入れ、５０℃で１時間反応し
た。四級化剤をメタノール１対水３の溶液に置換して６
０℃で２回、未反応の臭化エチルなどを抽出した。水洗
後、０．１Ｎ−食塩水で洗浄し、ヘパリン０．７５重量
％の０．１Ｎ−食塩水溶液を加え、８０℃で１６時間ヘ
パリン化反応を行なった。

【００６３】反応終了後、６０℃の水で未結合ヘパリン
および残留塩を除去し、一昼夜真空乾燥して、ヘパリン
固定化率測定および抗血栓性試験用試料とした。

【００６４】ヘパリン固定化率は実施例１と同様の方法
で行ない、抗血栓性の評価は次のようにして行なった。

【００６５】チューブを８．６ｃｍの長さに切断し、チ
ューブの一方をクリップで止めその中に兎の新鮮血（兎
頸動脈から脱血した直後の血液）２．５ｍｌを入れ、他
の一方を塞いで血液を閉じこめた。このチューブを１９
℃で１時間ゆっくり振とうし、１時間後血液を抜き出し
た。生理食塩水で洗浄した後、兎の新鮮血を入れたとき
と同様の方法で３％グルタルアルデヒド生理食塩水溶液
をチューブに入れ、一昼夜冷蔵庫（４℃）で保存した。
その後、チューブを水洗し室温で一昼夜真空乾燥した。
チューブ内面にＰｔーＰｄを二分間蒸着した後、走査型
電子顕微鏡（ＳＥＭ、日立Ｓ−８００）で赤血球の付着
を観察し、４４５μｍ×５１５μｍの面積中に付着した
数をカウントした結果を表２に示した。

【００６６】（実施例５）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの５重量％溶液にしてチューブ内
面にコーティングした他は、実施例４と同様の方法でヘ
パリン化反応を行なった後赤血球の付着数を測定した。
結果を表２に示す。

【００６７】（実施例６）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの２重量％溶液にしてチューブ内
面にコーティングした他は、実施例４と同様の方法で実
施した。ヘパリン化反応を行なった後赤血球の付着数を
測定した。結果を表２に示す。

【００６８】（実施例７）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの１重量％溶液にしてチューブ内
面にコーティングした他は、実施例４と同様の方法で実
施した。ヘパリン化反応を行なった後赤血球の付着数を
測定した。結果を表２に示す。

【００６９】（比較例５）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの２重量％溶液にしてチューブ内
面にコーティングした。このサンプルを用いて、実施例
４と同様の方法で赤血球の付着数を測定した。結果を表
２に示す。

【００７０】（比較例６）内面コーティングを施さなか
ったチューブを用いて、実施例４と同様の方法で実施し
た。赤血球の付着数を測定した結果を表２に示した。

【００７１】表２の比較から、本発明は抗血栓性に優れ
ていることが分かった。

【００７２】

【表２】 （実施例８）実施例１のヘパリン固定化後、チューブを
６．7ｃｍの長さで６本に切断し、両端を融着した（チ
ューブ表面積は２０ｃｍ²）。１５ｍｌ遠沈管（コーニ
ング社製）に無菌状態で兎血清（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ社製）１０ｍｌを分注し、上記チュー
ブを浸漬した。３７℃で１時間振とう（７６回／ｍｉ
ｎ）した後、あらかじめ３７℃に加温した別の兎血清１
０ｍｌに中のチューブを入れ、再度振とうした。同様の
操作で３、５、８、２４、１２０時間後のヘパリン溶出
速度測定用試料を作成した。

【００７３】兎血清中のヘパリンは、自動測定装置ＣＯ
ＢＡＳ ＦＡＲＡ（ロッシュ社製）を用いて、テストチ
ーム「ヘパリン」（第一化学薬品社製）で定量した（臨
床検査機関ＳＲＬ社に依頼して行なった）。

【００７４】ヘパリンの溶出速度を縦軸に溶出時間を横
軸にプロットして溶出曲線とし、これを図１に示した。
また、グラフト共重合体膜厚、ヘパリン固定化膜厚およ
びヘパリン溶出持続時間を表３に示した。

【００７５】（実施例９）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの７重量％溶液とし、それを用い
てコーティングした後、実施例１と同様の方法でヘパリ
ンの固定化を行なった。得られたヘパリン固定化チュー
ブを用いてヘパリン溶出速度を測定した。結果を図１に
示した。また、グラフト共重合体膜厚、ヘパリン固定化
膜厚およびヘパリン溶出持続時間を表３に示した。

【００７６】（実施例１０）実施例１のグラフト共重合
体をテトラヒドロフランの５重量％溶液とし、それを用
いてコーティングした後、実施例１と同様の方法でヘパ
リンの固定化を行なった。得られたヘパリン固定化チュ
ーブを用いてヘパリン溶出速度を測定した。結果を図１
に示した。また、グラフト共重合体膜厚、ヘパリン固定
化膜厚およびヘパリン溶出持続時間を表３に示した。

【００７７】（比較例７）実施例１のグラフト共重合体
をテトラヒドロフランの３重量％溶液とし、それを用い
てコーティングした後、実施例１と同様の方法でヘパリ
ンの固定化を行なった。ペパリン固定化膜厚は２．０μ
ｍであった。得られたヘパリン固定化チューブを用いて
ヘパリン溶出速度を測定した。結果を図１に示した。ま
た、グラフト共重合体膜厚、ヘパリン固定化膜厚及びヘ
パリン溶出持続時間を表３に示した。

【００７８】図１および表３の比較から、ヘパリン固定
化膜厚が２μｍになると、ヘパリンが３時間で溶出しき
ってしまうことが分かった。

【００７９】

【表３】

【００８０】

【発明の効果】本発明によれば、優れた抗血栓性を有
し、一定品質を維持し、しかも特に被膜の変色が起こら
ない抗血栓性医療材料が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例８〜実施例１０および比較例７で得ら
れたヘパリン溶出速度の結果を示すグラフである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 基材表面に、疎水性ポリマと四級アンモ
   ニウム基含有モノマおよび親水性モノマとの共重合体か
   らなる被膜を有する医療用材料であって、該被膜表面か
   ら４５％以上の深さまで抗凝固剤が固定されており、か
   つ該抗凝固剤が固定された膜厚が３μm〜１００μmであ
   ることを特徴とする抗血栓性医療材料。
2. 【請求項２】 前記抗凝固剤がヘパリンであることを特
   徴とする請求項１記載の抗血栓性医療材料。
3. 【請求項３】 前記疎水性ポリマが、ポリ塩化ビニルで
   あることを特徴とする請求項１記載の抗血栓性医療材
   料。
4. 【請求項４】 前記四級アンモニウム基含有モノマが、
   ビニル化合物であることを特徴とする請求項１記載の抗
   血栓性医療材料。
5. 【請求項５】 前記親水性モノマが、ビニル化合物であ
   ることを特徴とする請求項１記載の抗血栓性医療材料。
6. 【請求項６】 前記四級アンモニウム基含有モノマが、
   一般式［Ｉ］ で表わされるアクリル酸誘導体であるこ
   とを特徴とする請求項１記載の抗血栓性医療材料。 【化１】 （Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃；Ｒ_2、Ｒ_3、Ｒ₄はＨまたはＣ₁〜Ｃ
   ₃のアルキル基；Ｘはアミン窒素と塩を形成し得る陰性
   原子群、ｎ＝２〜６）
7. 【請求項７】 前記親水性モノマが、一般式[ＩＩ]で表
   されるアクリル酸誘導体であることを特徴とする請求項
   １記載の抗血栓性医療材料。 【化２】 （Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃；Ｒ₂はＨ,ＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅；
   ｍ＝１〜９０）