JPH1129481A - 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 - Google Patents
月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 月経の出血を少なくし、患者の貧血症を少な
くし、医薬にさらす時間を少なくし、より高い応答割合
を得、そして患者のより優れたライフスタイルの簡便性
を得る避妊法。 【解決手段】 60-110の連続的な日数でエストロゲンと
プロゲスチンの組み合わせを単一フェーズで投与するこ
とを含む女性の避妊の方法で、該方法においてはエスト
ロゲンとプロゲスチンの毎日の量はそれぞれ、約5-35mc
gのエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢
酸ノルエチンドロンに等しい避妊法。
くし、医薬にさらす時間を少なくし、より高い応答割合
を得、そして患者のより優れたライフスタイルの簡便性
を得る避妊法。 【解決手段】 60-110の連続的な日数でエストロゲンと
プロゲスチンの組み合わせを単一フェーズで投与するこ
とを含む女性の避妊の方法で、該方法においてはエスト
ロゲンとプロゲスチンの毎日の量はそれぞれ、約5-35mc
gのエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢
酸ノルエチンドロンに等しい避妊法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】卵巣/月経周期はエストロゲ
ンリッチ卵胞期、及び排卵後のプロゲステロンリッチ黄
体期によって特徴付けられる複雑な事象である。それぞ
れはおよそ14日間の継続期間をもち、約28日間の月経間
間隔を引き起こす。子宮内膜組織はホルモン環境の変化
に応答する。
ンリッチ卵胞期、及び排卵後のプロゲステロンリッチ黄
体期によって特徴付けられる複雑な事象である。それぞ
れはおよそ14日間の継続期間をもち、約28日間の月経間
間隔を引き起こす。子宮内膜組織はホルモン環境の変化
に応答する。
【０００２】月経の開始は新たな月経周期の開始であ
り、1日目と数えられる。約5から7日のスパンの間、受
精していない月経周期における黄体の崩壊がプロゲステ
ロン分泌の欠如と関連するため、先立つ卵巣月経周期の
間に成長し発達した子宮内膜の表層は徐々に剥離する。
卵巣卵胞成熟はエストロゲンの循環レベルにおける上昇
を引き起こし、それは順番に新たな子宮内膜の増殖を導
く。
り、1日目と数えられる。約5から7日のスパンの間、受
精していない月経周期における黄体の崩壊がプロゲステ
ロン分泌の欠如と関連するため、先立つ卵巣月経周期の
間に成長し発達した子宮内膜の表層は徐々に剥離する。
卵巣卵胞成熟はエストロゲンの循環レベルにおける上昇
を引き起こし、それは順番に新たな子宮内膜の増殖を導
く。
【０００３】優勢な卵巣卵胞は一般的に月経周期の12日
間から16日目の中期に排卵を経験し、支配的なエストロ
ゲンソースから支配的なプロゲステロンソース(黄体)に
変換する。血中のプロゲステロンの増大した濃度は、組
織増大が迅速に緩和する分泌期に増大した子宮内膜を変
換し、子宮内膜腺または器官の形成を引き起こす。排卵
された卵母細胞が生存能力を持って受精され、その引き
続く胚分裂を継続した場合、該分泌子宮内膜と受胎産物
は受精後6から8日目に始まる着床を引き起こすために接
触し得る。
間から16日目の中期に排卵を経験し、支配的なエストロ
ゲンソースから支配的なプロゲステロンソース(黄体)に
変換する。血中のプロゲステロンの増大した濃度は、組
織増大が迅速に緩和する分泌期に増大した子宮内膜を変
換し、子宮内膜腺または器官の形成を引き起こす。排卵
された卵母細胞が生存能力を持って受精され、その引き
続く胚分裂を継続した場合、該分泌子宮内膜と受胎産物
は受精後6から8日目に始まる着床を引き起こすために接
触し得る。
【０００４】もし進行中の妊娠が着床を経て確立された
場合には、該胚は分泌子宮内膜内に付着し根づき、ヒト
絨毛膜ゴナドトロピン(HCG)を生産し始めるであろう。
該HCGは拡張した黄体機能を順番に刺激する、すなわち
プロゲステロン生産が上昇し、そして月経は受精月経周
期では生じない。それから妊娠が確立される。
場合には、該胚は分泌子宮内膜内に付着し根づき、ヒト
絨毛膜ゴナドトロピン(HCG)を生産し始めるであろう。
該HCGは拡張した黄体機能を順番に刺激する、すなわち
プロゲステロン生産が上昇し、そして月経は受精月経周
期では生じない。それから妊娠が確立される。
【０００５】非受精月経周期においては、血中のプロス
タグランジンの減少した濃度が子宮内膜組織の剥離を引
き起こす。これは引き続く月経周期を開始する。
タグランジンの減少した濃度が子宮内膜組織の剥離を引
き起こす。これは引き続く月経周期を開始する。
【０００６】子宮内膜の増大が子宮を差し迫った妊娠に
対して準備することを助けるので、ホルモン及び子宮環
境の操作は避妊を提供し得る。例えばエストロゲンはフ
ィードバック阻害による卵胞刺激ホルモン分泌を減少す
ることが知られている。特定の環境の下では、エストロ
ゲンはまたこの場合にもネガティブフィードバックによ
ってホルモン分泌を黄体形成することを阻害し得る。通
常の環境の下では、排卵の直前に見出される循環エスト
ロゲンのスパイクが、排卵の直前に生じ排卵を引き起こ
すゴナドトロピンホルモンのサージを誘導する。性交直
後のエストロゲンの高投与量は，おそらく着床を妨害す
るため受胎を妨げ得る。
対して準備することを助けるので、ホルモン及び子宮環
境の操作は避妊を提供し得る。例えばエストロゲンはフ
ィードバック阻害による卵胞刺激ホルモン分泌を減少す
ることが知られている。特定の環境の下では、エストロ
ゲンはまたこの場合にもネガティブフィードバックによ
ってホルモン分泌を黄体形成することを阻害し得る。通
常の環境の下では、排卵の直前に見出される循環エスト
ロゲンのスパイクが、排卵の直前に生じ排卵を引き起こ
すゴナドトロピンホルモンのサージを誘導する。性交直
後のエストロゲンの高投与量は，おそらく着床を妨害す
るため受胎を妨げ得る。
【０００７】プロゲスチンもまた避妊を提供し得る。エ
ストロゲンの後の内因性プロゲステロンは、子宮内膜の
プロゲステロンの変化及び子宮頚と膣における細胞と組
織の周期的な変化に作用する。プロゲスチンの投与は子
宮頚の粘液を密で、粘液性で、細胞性にし、それは精子
の輸送を妨げると思われる。プロゲスチンの投与はまた
ホルモン分泌を黄体形成することを阻害し、ヒトにおけ
る排卵をブロックする。
ストロゲンの後の内因性プロゲステロンは、子宮内膜の
プロゲステロンの変化及び子宮頚と膣における細胞と組
織の周期的な変化に作用する。プロゲスチンの投与は子
宮頚の粘液を密で、粘液性で、細胞性にし、それは精子
の輸送を妨げると思われる。プロゲスチンの投与はまた
ホルモン分泌を黄体形成することを阻害し、ヒトにおけ
る排卵をブロックする。
【０００８】経口避妊の最も一般的な形態は、組み合わ
せた経口避妊調製物と呼ばれるエストロゲンとプロゲス
チンを組み合わせたピルである。
せた経口避妊調製物と呼ばれるエストロゲンとプロゲス
チンを組み合わせたピルである。
【０００９】代わりにプロゲスチンのみを含む避妊調製
物が存在する。しかしながら該プロゲスチン単独調製物
は組み合わせた調製物より様々な範囲の副作用を持ち、
特に外出血において著しい。結果として組み合わせた調
製物は今日の使用においてより好ましい経口避妊薬であ
る(Sheth等,Contraception 25:243,1982)。
物が存在する。しかしながら該プロゲスチン単独調製物
は組み合わせた調製物より様々な範囲の副作用を持ち、
特に外出血において著しい。結果として組み合わせた調
製物は今日の使用においてより好ましい経口避妊薬であ
る(Sheth等,Contraception 25:243,1982)。
【００１０】経口避妊薬がより高い投与量である場合、
7日間の「ピルフリー」または偽薬の間隔を伴うありきた
りの21日のピルパックはよく作用する一方、エストロゲ
ン及びプロゲスチン組成物の両者に対して投与量を次第
に減少させていくと、出血の問題は次第に増大してい
き、特に経口避妊薬の使用の早期の月に顕著であるが、
ある患者では持続的にそうである。
7日間の「ピルフリー」または偽薬の間隔を伴うありきた
りの21日のピルパックはよく作用する一方、エストロゲ
ン及びプロゲスチン組成物の両者に対して投与量を次第
に減少させていくと、出血の問題は次第に増大してい
き、特に経口避妊薬の使用の早期の月に顕著であるが、
ある患者では持続的にそうである。
【００１１】経口避妊薬としての組み合わせたエストロ
ゲン-プロゲスチン薬物療法の出現以来、毎日のエスト
ロゲン投与量の安定な下方の調節が存在している。同時
にプロゲスチンへさらすこともまた低下している場合、
減少した男性ホルモン性が進行した優先性を持続してい
る。処方における共なるこれらの適応症は、単一フェー
ズでおよび複数フェーズでの両方で様々な摂生に存在し
ている。それぞれはそれら自身の利点及び欠点を持って
いる。全ての今日の経口避妊薬がエストロゲンリンク凝
固疾患の発病率およびひどさ、同様に循環中の潜在的に
有利な高密度リポタンパク質コレステロール濃度を維持
するより「脂質親和的」プロゲスチンの提案されている蓄
積的な影響に関してずっと安全である。
ゲン-プロゲスチン薬物療法の出現以来、毎日のエスト
ロゲン投与量の安定な下方の調節が存在している。同時
にプロゲスチンへさらすこともまた低下している場合、
減少した男性ホルモン性が進行した優先性を持続してい
る。処方における共なるこれらの適応症は、単一フェー
ズでおよび複数フェーズでの両方で様々な摂生に存在し
ている。それぞれはそれら自身の利点及び欠点を持って
いる。全ての今日の経口避妊薬がエストロゲンリンク凝
固疾患の発病率およびひどさ、同様に循環中の潜在的に
有利な高密度リポタンパク質コレステロール濃度を維持
するより「脂質親和的」プロゲスチンの提案されている蓄
積的な影響に関してずっと安全である。
【００１２】
【従来の技術】米国特許第4,390,531号明細書は3のフェ
ーズの摂生を教示し、それぞれのフェーズは約20-40mcg
のエチニルエストラジオールを用い、第1フェーズと第3
フェーズでは0.3-0.8のノルエチンドロンを用い、第2フ
ェーズでは二倍の量のノルエチンドロンを用いる。これ
らの3のフェーズは28日の周期の21日を消費する。欧州
特許第0 226 279号公開公報は、この摂生は外出血の高
い発病率と関連すると主張し、もしいかなる2のフェー
ズでのエストロゲンの量が決して同じでないならば、そ
れぞれのフェーズでエチニルエストラジオールの比較的
低量(10-50μg)及び酢酸ノルエチンドロンの比較的高量
(0.5-1.5mg)を使用する3のフェーズの経口避妊摂生を代
用する。約7日の「残りの」フェーズがこの摂生で用いら
れる。
ーズの摂生を教示し、それぞれのフェーズは約20-40mcg
のエチニルエストラジオールを用い、第1フェーズと第3
フェーズでは0.3-0.8のノルエチンドロンを用い、第2フ
ェーズでは二倍の量のノルエチンドロンを用いる。これ
らの3のフェーズは28日の周期の21日を消費する。欧州
特許第0 226 279号公開公報は、この摂生は外出血の高
い発病率と関連すると主張し、もしいかなる2のフェー
ズでのエストロゲンの量が決して同じでないならば、そ
れぞれのフェーズでエチニルエストラジオールの比較的
低量(10-50μg)及び酢酸ノルエチンドロンの比較的高量
(0.5-1.5mg)を使用する3のフェーズの経口避妊摂生を代
用する。約7日の「残りの」フェーズがこの摂生で用いら
れる。
【００１３】米国特許第5,098,714号明細書は浸透性の
経口投与量形態を教示する。一つの「ピル」が一日当たり
投与されるが、該投与は効果的には複数フェーズであ
る。該投与量形態はエストロゲンの長期的投与に引き続
くエストロゲンとプロゲスチンの最初のパルス投与を提
供するように構築される。
経口投与量形態を教示する。一つの「ピル」が一日当たり
投与されるが、該投与は効果的には複数フェーズであ
る。該投与量形態はエストロゲンの長期的投与に引き続
くエストロゲンとプロゲスチンの最初のパルス投与を提
供するように構築される。
【００１４】欧州特許第0 253 607号公開公報は、0.008
-0.03mgのエチニルエストラジオール及び0.025-0.1mgの
デソゲストレル(desogestrel)(または同等物)を持つユ
ニットを含む単一フェーズ避妊調製物、及び該調製物が
23-25日の期間、好ましくは24日の期間にわたって投与
され、それに2-5日のピルフリー期間が引き続く摂生を
記述する。この摂生の目的は「超低投与量のプロゲスト
ゲン」と組み合わせた低量のエストロゲンを提供するこ
とによるその必要がある閉経前の女性に対するホルモン
置換治療及び避妊保護を提供することである。
-0.03mgのエチニルエストラジオール及び0.025-0.1mgの
デソゲストレル(desogestrel)(または同等物)を持つユ
ニットを含む単一フェーズ避妊調製物、及び該調製物が
23-25日の期間、好ましくは24日の期間にわたって投与
され、それに2-5日のピルフリー期間が引き続く摂生を
記述する。この摂生の目的は「超低投与量のプロゲスト
ゲン」と組み合わせた低量のエストロゲンを提供するこ
とによるその必要がある閉経前の女性に対するホルモン
置換治療及び避妊保護を提供することである。
【００１５】1989年、一日当たりわずか20-35μgのエス
トロゲンのみを含む経口避妊薬ピル処方の進歩に由来す
る蓄積されたデータにより、Food and Drug Administra
tion's Fertility及びMaternal Health Drugs Advisory
Committeeが、例えば35-50歳のような閉経前の年齢の
間でさえ、健康で非喫煙の女性に対して低投与量経口避
妊薬の指示を推奨することに拍車がかかった。日本にお
いては経口避妊薬は、最初の時期には安全性と効力に対
する評価がなされ、同様に社会的許容性も整っている。
トロゲンのみを含む経口避妊薬ピル処方の進歩に由来す
る蓄積されたデータにより、Food and Drug Administra
tion's Fertility及びMaternal Health Drugs Advisory
Committeeが、例えば35-50歳のような閉経前の年齢の
間でさえ、健康で非喫煙の女性に対して低投与量経口避
妊薬の指示を推奨することに拍車がかかった。日本にお
いては経口避妊薬は、最初の時期には安全性と効力に対
する評価がなされ、同様に社会的許容性も整っている。
【００１６】米国特許第5,552,394号明細書は28日周期
の23-25の連続的な日数に対してエストロゲンとプロゲ
スチンの組み合わせを単一フェーズで投与することを含
む、第一周期の後の外出血の減少した発生率によって特
徴付けられる女性の避妊法を記述し、その方法において
はエストロゲンとプロゲスチンの毎日の量は約5-35mcg
のエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢
酸ノルエチンドロンにそれぞれ等しく、そしてエストロ
ゲンとプロゲスチンの重量比はエチニルエストラジオー
ル:酢酸ノルエチンドロンとして計算されたものが少な
くとも1:45である。
の23-25の連続的な日数に対してエストロゲンとプロゲ
スチンの組み合わせを単一フェーズで投与することを含
む、第一周期の後の外出血の減少した発生率によって特
徴付けられる女性の避妊法を記述し、その方法において
はエストロゲンとプロゲスチンの毎日の量は約5-35mcg
のエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢
酸ノルエチンドロンにそれぞれ等しく、そしてエストロ
ゲンとプロゲスチンの重量比はエチニルエストラジオー
ル:酢酸ノルエチンドロンとして計算されたものが少な
くとも1:45である。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】経口避妊薬としてのエ
ストロゲン-プロゲスチン摂生を確立するにおいて、2の
主要な争点に立ち向かわなければならない。第一に効力
を維持しなければならず、第二に子宮内膜の出血のコン
トロールにおけるさらなる糜爛を避けなければならな
い。一般的に商業的に入手可能な超低投与量の経口避妊
薬産物でさえ効力を示すが、出血コントロールの問題の
全般的な事例は、投与量が減少するに連れ増大し、外出
血(時期の定まらない流出またはスポット)または「ピル
フリー」週(月経が期待される)の間の禁断症状の無月経
の両者で明白である。
ストロゲン-プロゲスチン摂生を確立するにおいて、2の
主要な争点に立ち向かわなければならない。第一に効力
を維持しなければならず、第二に子宮内膜の出血のコン
トロールにおけるさらなる糜爛を避けなければならな
い。一般的に商業的に入手可能な超低投与量の経口避妊
薬産物でさえ効力を示すが、出血コントロールの問題の
全般的な事例は、投与量が減少するに連れ増大し、外出
血(時期の定まらない流出またはスポット)または「ピル
フリー」週(月経が期待される)の間の禁断症状の無月経
の両者で明白である。
【００１８】新たなエストロゲン-プロゲスチンの組み
合わせ、及び/または効力を維持し子宮内膜出血の増大
されたコントロールを提供する経口避妊薬の使用のため
の摂生を提供することが本発明の目的である。該摂生は
年当たりのストップ/スタートの変化があまりないこと
を含むことによる応答を増大し、貧血症の患者における
少ない血液のロスも引き起こす。月経間隔がほとんどな
いようにすることは、生活スタイルと簡便性を増大し得
る。これ及び他の本発明の目的は、以下の詳細の記述か
ら当業者に明白となろう。
合わせ、及び/または効力を維持し子宮内膜出血の増大
されたコントロールを提供する経口避妊薬の使用のため
の摂生を提供することが本発明の目的である。該摂生は
年当たりのストップ/スタートの変化があまりないこと
を含むことによる応答を増大し、貧血症の患者における
少ない血液のロスも引き起こす。月経間隔がほとんどな
いようにすることは、生活スタイルと簡便性を増大し得
る。これ及び他の本発明の目的は、以下の詳細の記述か
ら当業者に明白となろう。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は年当たりの禁断
症状の月経の数を減少することによって特徴付けられる
女性の避妊法に関する。さらに特には本発明は60-110の
連続的な日数のエストロゲン-プロゲスチンの組み合わ
せの好ましくは単一フェーズの投与と、それに引き続く
3-10日の非投与を含む女性の避妊法に関し、その方法に
おいてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の投与量
は、それぞれ約5-35mcgのエチニルエストラジオール及
び約0.025-10mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい。
症状の月経の数を減少することによって特徴付けられる
女性の避妊法に関する。さらに特には本発明は60-110の
連続的な日数のエストロゲン-プロゲスチンの組み合わ
せの好ましくは単一フェーズの投与と、それに引き続く
3-10日の非投与を含む女性の避妊法に関し、その方法に
おいてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の投与量
は、それぞれ約5-35mcgのエチニルエストラジオール及
び約0.025-10mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明にしたがって、避妊の必要
のある女性にエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ
た投与量形態を、60から110の連続的な日数、好ましく
は約80-90日、それに引き続いて3から10日、好ましくは
約5-8日の投与フリー間隔で好ましくは単一フェーズで
投与し、本方法においてはエストロゲンとプロゲスチン
の毎日の投与は、それぞれ約5-35mcgのエチニルエスト
ラジオール及び約0.025から10mgの酢酸ノルエチンドロ
ンに等しい。84日の投与でそれに7日のピルフリーが引
き続く投与スケジュールにおいては、年当たり4の処置
及び月経サイクルのみが存在する。
のある女性にエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ
た投与量形態を、60から110の連続的な日数、好ましく
は約80-90日、それに引き続いて3から10日、好ましくは
約5-8日の投与フリー間隔で好ましくは単一フェーズで
投与し、本方法においてはエストロゲンとプロゲスチン
の毎日の投与は、それぞれ約5-35mcgのエチニルエスト
ラジオール及び約0.025から10mgの酢酸ノルエチンドロ
ンに等しい。84日の投与でそれに7日のピルフリーが引
き続く投与スケジュールにおいては、年当たり4の処置
及び月経サイクルのみが存在する。
【００２１】好ましいエストロゲンとプロゲスチンは、
エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンであ
るが、他のエストロゲンとプロゲスチンも用いられ得
る。これら2の活性物質の重量比は、少なくとも1:45、
好ましくは1:50である。好ましいエチニルエストラジオ
ールの量は約10-20mcgであり、好ましいノルエチンドロ
ンの量は約0.25-1.5mgである。他のエストロゲンはエチ
ニルエストラジオールとは力価において異なる。例えば
30mcgのエチニルエストラジオールは60mcgのメストラノ
ールまたは2,000mgの17β-エストラジオールと大体等し
い。同様に他のプロゲスチンは酢酸ノルエチンドロンと
は力価において異なる。それゆえ3.5mgの酢酸ノルエチ
ンドロンは、1mgのレボノルゲストレルまたはデソゲス
トレル及び3-ケトデソゲストレル、及び約0.7mgのゲス
トデンと大体等しい。上記与えられた値はエチニルエス
トラジオールと酢酸ノルエチンドロンに対するものであ
り、もし異なるエストロゲン及びプロゲスチンが用いら
れた場合には、相対的な力価に基づいて量における調節
をなすべきである。様々なエストロゲン及びプロゲスチ
ンの間の力価における相互関係が知られている。
エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンであ
るが、他のエストロゲンとプロゲスチンも用いられ得
る。これら2の活性物質の重量比は、少なくとも1:45、
好ましくは1:50である。好ましいエチニルエストラジオ
ールの量は約10-20mcgであり、好ましいノルエチンドロ
ンの量は約0.25-1.5mgである。他のエストロゲンはエチ
ニルエストラジオールとは力価において異なる。例えば
30mcgのエチニルエストラジオールは60mcgのメストラノ
ールまたは2,000mgの17β-エストラジオールと大体等し
い。同様に他のプロゲスチンは酢酸ノルエチンドロンと
は力価において異なる。それゆえ3.5mgの酢酸ノルエチ
ンドロンは、1mgのレボノルゲストレルまたはデソゲス
トレル及び3-ケトデソゲストレル、及び約0.7mgのゲス
トデンと大体等しい。上記与えられた値はエチニルエス
トラジオールと酢酸ノルエチンドロンに対するものであ
り、もし異なるエストロゲン及びプロゲスチンが用いら
れた場合には、相対的な力価に基づいて量における調節
をなすべきである。様々なエストロゲン及びプロゲスチ
ンの間の力価における相互関係が知られている。
【００２２】他の使用可能なエトロゲンには、酢酸、硫
酸、吉草酸、安息香酸のようなエストラジオール、エス
トロン及びエチニルエストラジオールのエステル、複合
体化ウマエストロゲン、認識障害性(agnostic)抗エスト
ロゲン、及び選択されたエストロゲン受容体モジュレー
ターが含まれる。該エストロゲンは、活性な例えば経口
的にまたは皮膚浸透的にいかなる経路ででも、ありきた
りの方法で投与される。大抵のエストロゲンは経口で活
性であり、よって経口の投与経路が好ましい。したがっ
て投与形態は、エストロゲン(そして好ましくはプロゲ
スチン)及び適した製薬学的に許容できるキャリアーを
含有する錠剤、糖衣錠、カプセルまたは丸薬であり得
る。
酸、吉草酸、安息香酸のようなエストラジオール、エス
トロン及びエチニルエストラジオールのエステル、複合
体化ウマエストロゲン、認識障害性(agnostic)抗エスト
ロゲン、及び選択されたエストロゲン受容体モジュレー
ターが含まれる。該エストロゲンは、活性な例えば経口
的にまたは皮膚浸透的にいかなる経路ででも、ありきた
りの方法で投与される。大抵のエストロゲンは経口で活
性であり、よって経口の投与経路が好ましい。したがっ
て投与形態は、エストロゲン(そして好ましくはプロゲ
スチン)及び適した製薬学的に許容できるキャリアーを
含有する錠剤、糖衣錠、カプセルまたは丸薬であり得
る。
【００２３】プロゲスチンと適したキャリアーを含む製
薬学的処方は、固体の投与量形態であり得、それらには
錠剤、カプセル、カシェ剤、小丸薬、丸薬、散剤または
顆粒が含まれる。典型的な投与形態には溶液、散剤、液
体乳濁液、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリ
ーム、ジェルまたはゼリー、泡及びコントロールされた
放出デポット物(controlled release depot entities)
が含まれる。そして非経口的投与形態には本発明に教示
されているような有効量のプロゲスチンを含む溶液、懸
濁液、乳濁液または乾燥散剤が含まれる。活性成分であ
るプロゲスチンは製薬学的に許容される希釈液、フィル
ター、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦
形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、バッファー、湿潤希釈
剤、湿潤剤、溶化剤、保存剤等に加えて該処方において
含まれ得ることが本分野で知られている。投与に対する
手段及び方法は本分野で知られており、当業者はガイダ
ンスのための様々な薬理学的リファレンスを言及し得
る。例えば"Modern Pharmaceutics",Banker & Rhodes,M
arcel Dekker,Inc. 1979;"Goodman & Gilman's The Pha
rmaceutical Basis of Therapeutics",第6版, MacMilla
n Publishing Co.,New York 1980を調べることができ
る。
薬学的処方は、固体の投与量形態であり得、それらには
錠剤、カプセル、カシェ剤、小丸薬、丸薬、散剤または
顆粒が含まれる。典型的な投与形態には溶液、散剤、液
体乳濁液、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリ
ーム、ジェルまたはゼリー、泡及びコントロールされた
放出デポット物(controlled release depot entities)
が含まれる。そして非経口的投与形態には本発明に教示
されているような有効量のプロゲスチンを含む溶液、懸
濁液、乳濁液または乾燥散剤が含まれる。活性成分であ
るプロゲスチンは製薬学的に許容される希釈液、フィル
ター、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦
形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、バッファー、湿潤希釈
剤、湿潤剤、溶化剤、保存剤等に加えて該処方において
含まれ得ることが本分野で知られている。投与に対する
手段及び方法は本分野で知られており、当業者はガイダ
ンスのための様々な薬理学的リファレンスを言及し得
る。例えば"Modern Pharmaceutics",Banker & Rhodes,M
arcel Dekker,Inc. 1979;"Goodman & Gilman's The Pha
rmaceutical Basis of Therapeutics",第6版, MacMilla
n Publishing Co.,New York 1980を調べることができ
る。
【００２４】製薬学的処方は連続的な日数の経口摂取を
企図した少なくとも約60、及び好ましくは少なくとも約
84の錠剤で、110の錠剤までを含むキット形態で提供さ
れ得る。好ましくは投与はエストロゲンとプロゲスチン
の両者を含む錠剤を用いた少なくとも60日の毎日、それ
から偽薬を用いた少なくとも3日より成る。
企図した少なくとも約60、及び好ましくは少なくとも約
84の錠剤で、110の錠剤までを含むキット形態で提供さ
れ得る。好ましくは投与はエストロゲンとプロゲスチン
の両者を含む錠剤を用いた少なくとも60日の毎日、それ
から偽薬を用いた少なくとも3日より成る。
【００２５】さらに本発明を説明するために、特異的な
実施例を以下に示す。しかしながらこれらの実施例は説
明のためだけに存在し、本発明の範囲を制限することを
企図したものではないことは予測されよう。
実施例を以下に示す。しかしながらこれらの実施例は説
明のためだけに存在し、本発明の範囲を制限することを
企図したものではないことは予測されよう。
【００２６】
(実施例1)研究は完全に正式認可された動物実験施設で
実施され、そこはthe National Institute of Health's
"Guide for Care and Use of Laboratory Animals", t
hePublic Health Services' "Principles for the Care
and Use of LaboratoryAnimals",及びthe United Stat
es Department of Agriculture's Implementation Regu
lations of the 1985 Amendments for the Animal Welf
are Actに示された観察標準と共に動物のケアと使用委
員会(animal care and use committee)に従ったもので
ある。
実施され、そこはthe National Institute of Health's
"Guide for Care and Use of Laboratory Animals", t
hePublic Health Services' "Principles for the Care
and Use of LaboratoryAnimals",及びthe United Stat
es Department of Agriculture's Implementation Regu
lations of the 1985 Amendments for the Animal Welf
are Actに示された観察標準と共に動物のケアと使用委
員会(animal care and use committee)に従ったもので
ある。
【００２７】通常の予想される排卵月経周期(研究開始
前に一月に対して28.9±3.1日)を持つ10の大人のメスカ
ニクイザル(macaca fasicularis)を選択する。その自然
発生的な月経の継続期間は3.4±1.4日である。サルの平
均体重は4.9±1.1kg(X±SEN)である。それらはコントロ
ールされた環境(12時間の明期及び23℃)で個々に飼育さ
れる。それらの食料は無制限の水と共に販売されている
霊長類の食餌(Purina,St.Louis,MO)である。
前に一月に対して28.9±3.1日)を持つ10の大人のメスカ
ニクイザル(macaca fasicularis)を選択する。その自然
発生的な月経の継続期間は3.4±1.4日である。サルの平
均体重は4.9±1.1kg(X±SEN)である。それらはコントロ
ールされた環境(12時間の明期及び23℃)で個々に飼育さ
れる。それらの食料は無制限の水と共に販売されている
霊長類の食餌(Purina,St.Louis,MO)である。
【００２８】サルを無作為に2の群(それぞれN=5)に分け
る。研究は前処理コントロール周期での自発的な月経と
共に始まる。代わりに次の自発的な月経の開始で、それ
らは極端に低投与量の経口避妊薬をそれぞれ60の連続的
な日数で周期1日目で受け、それに3日の非治療日が続
き、または84日の処理の連続的な日数で受け、それに7
日の非治療日が続く。これらの摂生は3の治療周期で継
続する。該研究は各霊長類の群で非治療自発的排卵月経
サイクルの間引き続いて終了する。
る。研究は前処理コントロール周期での自発的な月経と
共に始まる。代わりに次の自発的な月経の開始で、それ
らは極端に低投与量の経口避妊薬をそれぞれ60の連続的
な日数で周期1日目で受け、それに3日の非治療日が続
き、または84日の処理の連続的な日数で受け、それに7
日の非治療日が続く。これらの摂生は3の治療周期で継
続する。該研究は各霊長類の群で非治療自発的排卵月経
サイクルの間引き続いて終了する。
【００２９】大腿部の血液を毎日集め、前治療周期及び
治療後周期、そして「ピルフリー」間隔の間の日数を除く
全ての3の治療周期の間で3日おきに、エストラジオー
ル、プロゲステロン、FSH及びLHの後のRIAのために血清
を凍結する。出血プロフィールは毎日の膣への綿棒によ
って記録し続け、それは自発的月経、禁断症状の出血、
外出血または禁断症状の無月経を示す。外出血は、経口
避妊薬の最後の投与の後の、または非治療周期における
自発的月経の開始後の最初の8日の膣外への検出可能な
出血として定義される。
治療後周期、そして「ピルフリー」間隔の間の日数を除く
全ての3の治療周期の間で3日おきに、エストラジオー
ル、プロゲステロン、FSH及びLHの後のRIAのために血清
を凍結する。出血プロフィールは毎日の膣への綿棒によ
って記録し続け、それは自発的月経、禁断症状の出血、
外出血または禁断症状の無月経を示す。外出血は、経口
避妊薬の最後の投与の後の、または非治療周期における
自発的月経の開始後の最初の8日の膣外への検出可能な
出血として定義される。
【００３０】目的は超低投与量経口避妊薬を試験するこ
とであるので、医薬はこれらの研究室霊長類の(ヒトよ
りも)少ない体重に合わせて調節すべきである。エチニ
ルエストラジオールの投与量は1.2μg/日であり、一方
で酢酸ノルエチンドロンの投与量は0.06mg/日である。
この「飼育中の」再処方は、商業的に入手可能な単一フェ
ーズのピル(Loestrin 1/20,Parke Davis,Morris Plain
s,NJ)を散剤化するためにすりつぶすことによって達成
され、それらはもともと錠剤当たり1mgの酢酸ノルエチ
ンドロンと20μgのエチニルエストラジオールを含み、
簡便な7の鉄含有偽薬と共に21日のパックで含まれてい
る。
とであるので、医薬はこれらの研究室霊長類の(ヒトよ
りも)少ない体重に合わせて調節すべきである。エチニ
ルエストラジオールの投与量は1.2μg/日であり、一方
で酢酸ノルエチンドロンの投与量は0.06mg/日である。
この「飼育中の」再処方は、商業的に入手可能な単一フェ
ーズのピル(Loestrin 1/20,Parke Davis,Morris Plain
s,NJ)を散剤化するためにすりつぶすことによって達成
され、それらはもともと錠剤当たり1mgの酢酸ノルエチ
ンドロンと20μgのエチニルエストラジオールを含み、
簡便な7の鉄含有偽薬と共に21日のパックで含まれてい
る。
【００３１】ヒト投与量同等物に対する比較の観点で
は、サルが受け取る毎日の投与量(サルの体重は約5kgで
あり、女性の体重は約50kgである)は、12μgのエチニル
エストラジオールと0.6mgの酢酸ノルエチンドロンであ
る。それゆえこの超低投与量経口避妊薬処方は、アメリ
カまたはヨーロッパで今日商業的に入手可能な最低エス
トロゲン投与量の組み合わせ経口避妊薬の一つと比較さ
れるような、毎日のエストロゲン-プロゲスチンにさら
すことにおける40%の減少を表した。年間の基準では63
のさらなる投与が存在するであろうありきたりな21+7日
のプロトコールに対して、継続的な84日間の超低投与量
摂生プラス7日のピルフリー間隔を用いた場合を考慮す
ると、未だ医薬にさらすことは商業的な製品たるLoestr
in 1/20に比較して年間26%より多く減少された。
は、サルが受け取る毎日の投与量(サルの体重は約5kgで
あり、女性の体重は約50kgである)は、12μgのエチニル
エストラジオールと0.6mgの酢酸ノルエチンドロンであ
る。それゆえこの超低投与量経口避妊薬処方は、アメリ
カまたはヨーロッパで今日商業的に入手可能な最低エス
トロゲン投与量の組み合わせ経口避妊薬の一つと比較さ
れるような、毎日のエストロゲン-プロゲスチンにさら
すことにおける40%の減少を表した。年間の基準では63
のさらなる投与が存在するであろうありきたりな21+7日
のプロトコールに対して、継続的な84日間の超低投与量
摂生プラス7日のピルフリー間隔を用いた場合を考慮す
ると、未だ医薬にさらすことは商業的な製品たるLoestr
in 1/20に比較して年間26%より多く減少された。
【００３２】(実施例2-5)実施例1の方法を以下のエスト
ロゲンとプロゲスチンの組み合わせを用いて繰り返す:
ロゲンとプロゲスチンの組み合わせを用いて繰り返す:
【００３３】
【表１】
【００３４】記述された医学的または製薬学的使用に対
する本発明の化合物、組成物及び方法の適用は、現在ま
たは将来当業者に知られるようないかなる臨床的、医学
的、そして製薬学的方法及び技術によっても成し遂げら
れ得る。それゆえ上述されている様々な実施態様は本発
明を説明することを企図しており、様々な変化及び修飾
が本発明の精神及び範囲から離れることなく本発明の方
法においてなされ得ることは予測されよう。
する本発明の化合物、組成物及び方法の適用は、現在ま
たは将来当業者に知られるようないかなる臨床的、医学
的、そして製薬学的方法及び技術によっても成し遂げら
れ得る。それゆえ上述されている様々な実施態様は本発
明を説明することを企図しており、様々な変化及び修飾
が本発明の精神及び範囲から離れることなく本発明の方
法においてなされ得ることは予測されよう。
Claims (10)
- 【請求項１】 60-110の連続的な日数でエストロゲンと
プロゲスチンの組み合わせを単一フェーズで投与するこ
とを含む女性の避妊の方法で、該方法においてはエスト
ロゲンとプロゲスチンの毎日の量はそれぞれ、約5-35mc
gのエチニルエストラジオール及び約0.025から10mgの酢
酸ノルエチンドロンに等しく、それに3-10日の期間の非
治療日が続く方法。 - 【請求項２】 エストロゲンの毎日の量が約10から20mc
gのエチニルエストラジオールに等しい請求項1記載の方
法。 - 【請求項３】 プロゲスチンの毎日の量が0.25から1.5m
gの酢酸ノルエチンドロンに等しい請求項2記載の方法。 - 【請求項４】 該組み合わせが少なくとも80の連続的な
日数で投与される請求項3記載の方法。 - 【請求項５】 エストロゲンがエチニルエストラジオー
ルであり、プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである
請求項4記載の方法。 - 【請求項６】 プロゲスチンの毎日の投与量が0.25-1.5
mgの酢酸ノルエチンドロンに等しい請求項1記載の方
法。 - 【請求項７】 該組み合わせが少なくとも80の連続的な
日数で投与される請求項1記載の方法。 - 【請求項８】 エストロゲンがエチニルエストラジオー
ルである請求項1記載の方法。 - 【請求項９】 プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンで
ある請求項1記載の方法。 - 【請求項１０】 エストロゲンの毎日の量が30mcgまで
のエチニルエスタジオールである請求項1記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US880,419 | 1997-06-23 | ||
| US08/880,419 US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| CA002256977A CA2256977C (en) | 1997-06-23 | 1998-12-23 | Methods of extended use oral contraception |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007121917A Division JP2007197459A (ja) | 1997-06-23 | 2007-05-02 | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1129481A true JPH1129481A (ja) | 1999-02-02 |
Family
ID=32043766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10170390A Pending JPH1129481A (ja) | 1997-06-23 | 1998-06-17 | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5898032A (ja) |
| EP (1) | EP0911029B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1129481A (ja) |
| AT (1) | ATE216241T1 (ja) |
| CA (1) | CA2256977C (ja) |
| DE (1) | DE69804918T2 (ja) |
| DK (1) | DK0911029T3 (ja) |
| ES (1) | ES2175650T3 (ja) |
| NO (1) | NO982815L (ja) |
| PT (1) | PT911029E (ja) |
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| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| US6251956B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-06-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Combination progestin oral contraceptive regimen |
| DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
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| US6925809B2 (en) | 1999-02-26 | 2005-08-09 | R. Jan Mowill | Gas turbine engine fuel/air premixers with variable geometry exit and method for controlling exit velocities |
| US7297688B2 (en) | 2000-06-08 | 2007-11-20 | Wyeth | Starter kit for low dose oral contraceptives |
| DE10045380A1 (de) * | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Schering Ag | Verfahren zur Kontrazeption und dessen Darreichungsform |
| CN100391462C (zh) | 2001-06-18 | 2008-06-04 | 诺芬药品公司 | 增强的透皮给药系统 |
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| JP2006525358A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-09 | ドゥラメド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 長期周期避妊養生法を利用するホルモン治療の方法 |
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| DE102004026670A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat |
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