JPH11246403A - 腫瘍増殖の予防又は抑制剤 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】１，２−ジフェニルピロール誘導体を含有する
腫瘍増殖の予防又は抑制剤に関する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表され
る化合物又はその薬理上許容される塩を含有する腫瘍増
殖の予防又は抑制剤。 【化１】 Ｒ：Ｈ、ハロゲン、アルキル；Ｒ1 ：アルキル、ＮＨ
2 、−ＮＨＲa ；Ｒ2 ：＜Ａ＞及び＜Ｂ＞で置換可のフ
ェニル；Ｒ3 ：Ｈ、ハロゲン、＜Ａ＞で置換可のアルキ
ル；Ｒ4 ：Ｈ、アルキル、＜Ａ＞で置換可のアルキル、
シクロアルキル、＜Ａ＞及び＜Ｂ＞で置換可のアリー
ル、＜Ａ＞及び＜Ｂ＞で置換可のアラルキル ＜Ａ＞：ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ。 ＜Ｂ＞：アルキル、アルカノイルオキシ、ＳＨ、アルカ
ノイルチオ、アルキルスルフィニル、＜Ａ＞で置換され
たアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロゲノアルコキ
シ、アルキレンジオキシ。
腫瘍増殖の予防又は抑制剤に関する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表され
る化合物又はその薬理上許容される塩を含有する腫瘍増
殖の予防又は抑制剤。 【化１】 Ｒ：Ｈ、ハロゲン、アルキル；Ｒ1 ：アルキル、ＮＨ
2 、−ＮＨＲa ；Ｒ2 ：＜Ａ＞及び＜Ｂ＞で置換可のフ
ェニル；Ｒ3 ：Ｈ、ハロゲン、＜Ａ＞で置換可のアルキ
ル；Ｒ4 ：Ｈ、アルキル、＜Ａ＞で置換可のアルキル、
シクロアルキル、＜Ａ＞及び＜Ｂ＞で置換可のアリー
ル、＜Ａ＞及び＜Ｂ＞で置換可のアラルキル ＜Ａ＞：ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ。 ＜Ｂ＞：アルキル、アルカノイルオキシ、ＳＨ、アルカ
ノイルチオ、アルキルスルフィニル、＜Ａ＞で置換され
たアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロゲノアルコキ
シ、アルキレンジオキシ。
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、１，２−ジフェニ
ルピロール誘導体を含有する腫瘍増殖の予防又は抑制剤
に関する。
ルピロール誘導体を含有する腫瘍増殖の予防又は抑制剤
に関する。
【従来の技術】本発明の組成物の有効成分である、一般
式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）を有する化合物は、シクロ
オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害活性、炎
症性サイトカイン（特にＩＬ−１及びＴＮＦα）産生抑
制作用、ロイコトリエン（特にＬＴＢ4 ）産生抑制作
用、骨吸収抑制作用、鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作
用を有することが知られている（欧州特許公開第７９９
８２３号公報）。
式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）を有する化合物は、シクロ
オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害活性、炎
症性サイトカイン（特にＩＬ−１及びＴＮＦα）産生抑
制作用、ロイコトリエン（特にＬＴＢ4 ）産生抑制作
用、骨吸収抑制作用、鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作
用を有することが知られている（欧州特許公開第７９９
８２３号公報）。
【０００１】以前より、アスピリンを代表とする従来型
ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド鎮痛剤；ＣＯＸ−１及びＣ
ＯＸ−２阻害剤）の服用と大腸癌の発生頻度とは、逆相
関にあることが疫学的に知られていた。また、アスピリ
ンやサリンダック等のＮＳＡＩＤＳは、癌転移抑制活性
及び大腸癌発癌抑制活性のあることが前臨床試験におい
て多数報告されており、大腸癌発癌予防剤として一部臨
床試験に入っているものもある。しかしながら、従来の
ＮＳＡＩＤＳは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対して非
選択的であるために、どうしても副作用が生じることと
なる。そこで、より副作用の少ない、シクロオキシゲナ
ーゼ−２選択的阻害剤（ＣＯＸ−２選択的阻害剤）の抗
腫瘍剤への展開に世界中の注目が集まりつつある。
ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド鎮痛剤；ＣＯＸ−１及びＣ
ＯＸ−２阻害剤）の服用と大腸癌の発生頻度とは、逆相
関にあることが疫学的に知られていた。また、アスピリ
ンやサリンダック等のＮＳＡＩＤＳは、癌転移抑制活性
及び大腸癌発癌抑制活性のあることが前臨床試験におい
て多数報告されており、大腸癌発癌予防剤として一部臨
床試験に入っているものもある。しかしながら、従来の
ＮＳＡＩＤＳは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対して非
選択的であるために、どうしても副作用が生じることと
なる。そこで、より副作用の少ない、シクロオキシゲナ
ーゼ−２選択的阻害剤（ＣＯＸ−２選択的阻害剤）の抗
腫瘍剤への展開に世界中の注目が集まりつつある。
【０００２】そして、こうした、ＣＯＸ−２選択的阻害
剤については、ＭＦ−tricyclic （Oshima, M., et a
l., Suppression of Intestinal Polyposis in APCΔ
716 Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase
2 (COX-2). Cell, 87, 803-809 (1996) ）及びセレコキ
シブ（Reddy, R. S., et al., Evaluation of Cyclooxy
genase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive P
roperties in Colon Carcinogenesis, Cancer Res., 5
6, 4566-4569 (1996)）が、実験大腸ポリ−プ症の発症
を抑制すること、並びに、ＳＣ−５８１２５がある種の
ヒト大腸癌株に対し、増殖抑制効果を示すこと（Sheng,
H., et al., Inhibition of Human Colon Cancer cell
Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase-
2, J. Clin. Invest., 99, 2254-2259 (1997) ）が知ら
れている。しかしながら、前者については、実験系が、
大腸癌を使用したモデル系ではなく、あくまで大腸癌の
前段階であるポリ−プ症発症の予防でしかない。
剤については、ＭＦ−tricyclic （Oshima, M., et a
l., Suppression of Intestinal Polyposis in APCΔ
716 Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase
2 (COX-2). Cell, 87, 803-809 (1996) ）及びセレコキ
シブ（Reddy, R. S., et al., Evaluation of Cyclooxy
genase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive P
roperties in Colon Carcinogenesis, Cancer Res., 5
6, 4566-4569 (1996)）が、実験大腸ポリ−プ症の発症
を抑制すること、並びに、ＳＣ−５８１２５がある種の
ヒト大腸癌株に対し、増殖抑制効果を示すこと（Sheng,
H., et al., Inhibition of Human Colon Cancer cell
Growth by Selective Inhibition of Cyclooxygenase-
2, J. Clin. Invest., 99, 2254-2259 (1997) ）が知ら
れている。しかしながら、前者については、実験系が、
大腸癌を使用したモデル系ではなく、あくまで大腸癌の
前段階であるポリ−プ症発症の予防でしかない。
【０００３】一方、後者については、ヒト大腸癌株に対
する増殖抑制効果が認められた大腸癌株は、シクロオキ
シゲナーゼ−２発現株（ヒト大腸癌株ＨＣＡ−７）のみ
であって、シクロオキシゲナーゼ−２非発現株（ヒト大
腸癌株ＨＣＴ−１１６）では、増殖抑制効果を示さない
ことが開示されいる。さらに、後者については、ヒト大
腸癌株に対する増殖抑制効果が認められた大腸癌株（Ｈ
ＣＡ−７）は、イン・ビトロ（in vitro）にても明らか
な増殖阻害活性を示す大腸癌株であり、増殖抑制効果を
示さない大腸癌株（ＨＣＡ−１１６）は、イン・ビトロ
（in vitro）では増殖阻害活性を示さないことが開示さ
れている。従って、増殖抑制効果を発現するか否かは、
用いる大腸癌株に依存していることが分かり、他の癌、
特に大腸癌についてさえも、増殖抑制効果を有するか疑
わしい。
する増殖抑制効果が認められた大腸癌株は、シクロオキ
シゲナーゼ−２発現株（ヒト大腸癌株ＨＣＡ−７）のみ
であって、シクロオキシゲナーゼ−２非発現株（ヒト大
腸癌株ＨＣＴ−１１６）では、増殖抑制効果を示さない
ことが開示されいる。さらに、後者については、ヒト大
腸癌株に対する増殖抑制効果が認められた大腸癌株（Ｈ
ＣＡ−７）は、イン・ビトロ（in vitro）にても明らか
な増殖阻害活性を示す大腸癌株であり、増殖抑制効果を
示さない大腸癌株（ＨＣＡ−１１６）は、イン・ビトロ
（in vitro）では増殖阻害活性を示さないことが開示さ
れている。従って、増殖抑制効果を発現するか否かは、
用いる大腸癌株に依存していることが分かり、他の癌、
特に大腸癌についてさえも、増殖抑制効果を有するか疑
わしい。
【０００４】更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻
害剤と、５−フルオロウラシル誘導体とを併用すること
による、腫瘍増殖の予防又は抑制剤は知られていない。
害剤と、５−フルオロウラシル誘導体とを併用すること
による、腫瘍増殖の予防又は抑制剤は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、１，２
−ジフェニルピロール誘導体が、優れた腫瘍増殖の予防
又は抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成し
た。なお、従来技術は、癌細胞を皮下移植することによ
り効果を見ているが、本願発明においては、より実際の
治療に近いと考えられている（X. Fu, et al., Antican
cer Res., 12 (1992) ）、同所移植系の担癌モデル系を
使用して効果を見ている。
−ジフェニルピロール誘導体が、優れた腫瘍増殖の予防
又は抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成し
た。なお、従来技術は、癌細胞を皮下移植することによ
り効果を見ているが、本願発明においては、より実際の
治療に近いと考えられている（X. Fu, et al., Antican
cer Res., 12 (1992) ）、同所移植系の担癌モデル系を
使用して効果を見ている。
【０００６】そして、本願の化合物は、イン・ビトロ
（in vitro）で細胞増殖阻害活性を示さない場合でも、
また、シクロオキシゲナーゼ−２発現のない大腸癌株に
対しても、イン・ビボ（in vivo）で腫瘍増殖抑制効果
が認められ、また、マウス肉種にも効果があったことか
ら、固形癌一般に増殖抑制効果があることが示唆され
る。更に、本願の他の課題としては、腫瘍増殖の予防又
は抑制剤を製造するための、１，２−ジフェニルピロー
ル誘導体の使用、及び、１，２−ジフェニルピロール誘
導体の少なくとも１種の化合物と、５−フルオロウラシ
ル誘導体とを、同時に、別々に、又は、逐次的に使用す
るために、含有する、腫瘍増殖の予防又は抑制剤を見い
出したことである。
（in vitro）で細胞増殖阻害活性を示さない場合でも、
また、シクロオキシゲナーゼ−２発現のない大腸癌株に
対しても、イン・ビボ（in vivo）で腫瘍増殖抑制効果
が認められ、また、マウス肉種にも効果があったことか
ら、固形癌一般に増殖抑制効果があることが示唆され
る。更に、本願の他の課題としては、腫瘍増殖の予防又
は抑制剤を製造するための、１，２−ジフェニルピロー
ル誘導体の使用、及び、１，２−ジフェニルピロール誘
導体の少なくとも１種の化合物と、５−フルオロウラシ
ル誘導体とを、同時に、別々に、又は、逐次的に使用す
るために、含有する、腫瘍増殖の予防又は抑制剤を見い
出したことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な、腫瘍増
殖の予防又は抑制剤は、一般式（Ｉ）又は一般式（II）
殖の予防又は抑制剤は、一般式（Ｉ）又は一般式（II）
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ1 は、低級アルキル基、ア
ミノ基又は式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、生体内で除去
される基を示す。）を有する基を示し、Ｒ2 は、フェニ
ル基、或いは、＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より
選択される基により置換されたフェニル基を示し、Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は＜
置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級ア
ルキル基を示し、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基、
＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基
群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換
されたアリール基、アラルキル基、或いは、＜置換基群
Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換さ
れたアラルキル基を示す。〕で表される化合物又はその
薬理上許容される塩を含有し、好適には、（１）Ｒは、
水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、
更に好適には、水素原子であり、（２）Ｒ1 は、メチル
基、アミノ基又はアセチルアミノ基であり、更に好適に
は、アミノ基又はアセチルアミノ基であり、（３）Ｒ2
は、フェニル基、或いは、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換
基群Ｂ１＞より選択される基により置換されたフェニル
基であり、更に好適には、フェニル基、或いは、＜置換
基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞より選択される基によ
り置換されたフェニル基であり、より好適には、フェニ
ル基の置換基数が、１乃至３個であり、（４）Ｒ3 は、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は、＜置
換基群Ａ１＞より選択される基により置換された低級ア
ルキル基であり、更に好適には、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、又はハロゲン原子により置換され
た低級アルキル基であり、（５）Ｒ4 は、水素原子、低
級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により
置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択
される基により置換されたアリール基、アラルキル基、
或いは、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選
択される基により置換されたアラルキル基であり、更に
好適には、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ２
＞より選択される基により置換された低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ２＞及び
＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換されたア
リール基、アラルキル基、或いは、＜置換基群Ａ２＞及
び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換された
アラルキル基であり、より好適には、以下で表される化
合物又はその薬理上許容される塩を含有する腫瘍増殖の
予防又は抑制剤である。
は低級アルキル基を示し、Ｒ1 は、低級アルキル基、ア
ミノ基又は式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、生体内で除去
される基を示す。）を有する基を示し、Ｒ2 は、フェニ
ル基、或いは、＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より
選択される基により置換されたフェニル基を示し、Ｒ3
は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は＜
置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級ア
ルキル基を示し、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基、
＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基
群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換
されたアリール基、アラルキル基、或いは、＜置換基群
Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換さ
れたアラルキル基を示す。〕で表される化合物又はその
薬理上許容される塩を含有し、好適には、（１）Ｒは、
水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、
更に好適には、水素原子であり、（２）Ｒ1 は、メチル
基、アミノ基又はアセチルアミノ基であり、更に好適に
は、アミノ基又はアセチルアミノ基であり、（３）Ｒ2
は、フェニル基、或いは、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換
基群Ｂ１＞より選択される基により置換されたフェニル
基であり、更に好適には、フェニル基、或いは、＜置換
基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞より選択される基によ
り置換されたフェニル基であり、より好適には、フェニ
ル基の置換基数が、１乃至３個であり、（４）Ｒ3 は、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は、＜置
換基群Ａ１＞より選択される基により置換された低級ア
ルキル基であり、更に好適には、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、又はハロゲン原子により置換され
た低級アルキル基であり、（５）Ｒ4 は、水素原子、低
級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により
置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択
される基により置換されたアリール基、アラルキル基、
或いは、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選
択される基により置換されたアラルキル基であり、更に
好適には、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ２
＞より選択される基により置換された低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ２＞及び
＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換されたア
リール基、アラルキル基、或いは、＜置換基群Ａ２＞及
び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換された
アラルキル基であり、より好適には、以下で表される化
合物又はその薬理上許容される塩を含有する腫瘍増殖の
予防又は抑制剤である。
【００１０】３−メチル−２−（４−メチルフェニル）
−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−
メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スル
ファモイルフェニル）ピロール、１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロー
ル、１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）ピロール、２−（４−メトキシフ
ェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェ
ニル）ピロール、１−（４−メトキシフェニル）−４−
メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロー
ル、４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（４−
クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチ
ルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニ
ル）ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メ
チル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２
−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４
−メチル−２−フェニル−１−（４−スルファモイルフ
ェニル）ピロール、２−（３，４−ジメチルフェニル）
−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピ
ロール、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−ク
ロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−スル
ファモイルフェニル）ピロール、１−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイル
フェニル）ピロール、５−クロロ−１−（４−エトキシ
フェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−
（４−エチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、１−（４−メルカプトフェニ
ル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニ
ル）ピロール、１−（４−アセチルチオフェニル）−４
−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロー
ル、１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−
４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール、
１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−
メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロール。
−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−
メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スル
ファモイルフェニル）ピロール、１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロー
ル、１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）ピロール、２−（４−メトキシフ
ェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェ
ニル）ピロール、１−（４−メトキシフェニル）−４−
メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロー
ル、４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（４−
クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチ
ルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニ
ル）ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メ
チル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２
−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４
−メチル−２−フェニル−１−（４−スルファモイルフ
ェニル）ピロール、２−（３，４−ジメチルフェニル）
−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピ
ロール、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−ク
ロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−スル
ファモイルフェニル）ピロール、１−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイル
フェニル）ピロール、５−クロロ−１−（４−エトキシ
フェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−
（４−エチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、１−（４−メルカプトフェニ
ル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニ
ル）ピロール、１−（４−アセチルチオフェニル）−４
−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロー
ル、１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−
４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール、
１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−
メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロール。
【００１１】最も好適には、以下で表される化合物又は
その薬理上許容される塩を含有する腫瘍増殖の予防又は
抑制剤である。２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２
−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３，４−ジ
メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、４−メチル−１−（４−メチ
ルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニ
ル）ピロール、１−（４−アセチルアミノスルホニルフ
ェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ピロール。
その薬理上許容される塩を含有する腫瘍増殖の予防又は
抑制剤である。２−（４−クロロフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２
−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３，４−ジ
メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、４−メチル−１−（４−メチ
ルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニ
ル）ピロール、１−（４−アセチルアミノスルホニルフ
ェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ピロール。
【００１２】＜置換基群Ａ＞水酸基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ａ２＞水酸基、ハロゲン原子及び低級アルコ
キシ基。 ＜置換基群Ｂ＞低級アルキル基、アルカノイルオキシ
基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基によ
り置換された低級アルキル基、シクロアルキルオキシ
基、ハロゲノ低級アルコキシ基、及び低級アルキレンジ
オキシ基。 ＜置換基群Ｂ１＞低級アルキル基、メルカプト基、アル
カノイルチオ基、＜置換基群Ａ１＞より選択される基に
より置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキ
シ基及び低級アルキレンジオキシ基。 ＜置換基群Ｂ２＞低級アルキル基、メルカプト基、アル
カノイルチオ基、ハロゲン原子により置換された低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレ
ンジオキシ基。 ＜置換基群Ｂ３＞低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より
選択される基により置換された低級アルキル基、及びシ
クロアルキルオキシ基。 ＜置換基群Ｂ４＞低級アルキル基、ハロゲン原子により
置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ
基。
級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ａ２＞水酸基、ハロゲン原子及び低級アルコ
キシ基。 ＜置換基群Ｂ＞低級アルキル基、アルカノイルオキシ
基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基によ
り置換された低級アルキル基、シクロアルキルオキシ
基、ハロゲノ低級アルコキシ基、及び低級アルキレンジ
オキシ基。 ＜置換基群Ｂ１＞低級アルキル基、メルカプト基、アル
カノイルチオ基、＜置換基群Ａ１＞より選択される基に
より置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキ
シ基及び低級アルキレンジオキシ基。 ＜置換基群Ｂ２＞低級アルキル基、メルカプト基、アル
カノイルチオ基、ハロゲン原子により置換された低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレ
ンジオキシ基。 ＜置換基群Ｂ３＞低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より
選択される基により置換された低級アルキル基、及びシ
クロアルキルオキシ基。 ＜置換基群Ｂ４＞低級アルキル基、ハロゲン原子により
置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ
基。
【００１３】又、本発明の使用は、腫瘍増殖の予防又は
抑制剤を製造するために、上記化合物又はその薬理上許
容される塩の使用であり、更に、本発明の腫瘍増殖の予
防又は抑制剤は、上記化合物又はその薬理上許容される
塩の少なくとも１種の化合物と、５−フルオロウラシル
誘導体とを、同時に、別々に、又は、逐次的に使用する
ために、含有する。
抑制剤を製造するために、上記化合物又はその薬理上許
容される塩の使用であり、更に、本発明の腫瘍増殖の予
防又は抑制剤は、上記化合物又はその薬理上許容される
塩の少なくとも１種の化合物と、５−フルオロウラシル
誘導体とを、同時に、別々に、又は、逐次的に使用する
ために、含有する。
【００１４】上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）にお
いて、Ｒ、Ｒ3 、＜置換基群Ａ＞、＜置換基群Ａ１＞及
び＜置換基群Ａ２＞の定義における「ハロゲン原子」、
並びに、＜置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義
における「ハロゲン原子により置換された低級アルキル
基」の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子を示し、好適には、フッ素原
子、塩素原子及び臭素原子である。Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ
4 、＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞、＜置換基群Ｂ
２＞、＜置換基群Ｂ３＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義に
おける「低級アルキル基」；Ｒ3 、Ｒ4 、＜置換基群Ｂ
＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞の定義にお
ける「＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換され
た低級アルキル基」の「低級アルキル基」；並びに、＜
置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義における
「ハロゲン原子により置換された低級アルキル基」の
「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好ましくはメ
チル、エチルである。更に、Ｒ、Ｒ1 及びＲ4 において
は、特に好ましくは、メチルである。
いて、Ｒ、Ｒ3 、＜置換基群Ａ＞、＜置換基群Ａ１＞及
び＜置換基群Ａ２＞の定義における「ハロゲン原子」、
並びに、＜置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義
における「ハロゲン原子により置換された低級アルキル
基」の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子を示し、好適には、フッ素原
子、塩素原子及び臭素原子である。Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ
4 、＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞、＜置換基群Ｂ
２＞、＜置換基群Ｂ３＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義に
おける「低級アルキル基」；Ｒ3 、Ｒ4 、＜置換基群Ｂ
＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞の定義にお
ける「＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換され
た低級アルキル基」の「低級アルキル基」；並びに、＜
置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義における
「ハロゲン原子により置換された低級アルキル基」の
「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチル
ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好ましくはメ
チル、エチルである。更に、Ｒ、Ｒ1 及びＲ4 において
は、特に好ましくは、メチルである。
【００１５】＜置換基群Ｂ＞の定義における「アルカノ
イルオキシ基」の「アルカノイル基」；並びに＜置換基
群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞の定義
における「アルカノイルチオ基」の「アルカノイル基」
とは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ラウロイ
ル、トリデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ス
テアロイル、アイコサノイル、ドコサノイル、ペンタコ
サノイルのような炭素数１乃至２５個の直鎖又は分枝鎖
アルカノイル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至１２
個のアルカノイル基であり、更に好ましくは、炭素数１
乃至６個のアルカノイル基であり、特に好ましくは、炭
素数１乃至４個のアルカノイル基であり、最も好ましく
は、アセチル、プロピオニルである。
イルオキシ基」の「アルカノイル基」；並びに＜置換基
群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞の定義
における「アルカノイルチオ基」の「アルカノイル基」
とは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ラウロイ
ル、トリデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ス
テアロイル、アイコサノイル、ドコサノイル、ペンタコ
サノイルのような炭素数１乃至２５個の直鎖又は分枝鎖
アルカノイル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至１２
個のアルカノイル基であり、更に好ましくは、炭素数１
乃至６個のアルカノイル基であり、特に好ましくは、炭
素数１乃至４個のアルカノイル基であり、最も好ましく
は、アセチル、プロピオニルである。
【００１６】Ｒ4 の定義における「シクロアルキル基」
とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルのような炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を
示し、好ましくは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル
基であり、更に好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロ
アルキル基であり、特に好ましくは、シクロプロピルで
ある。
とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルのような炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を
示し、好ましくは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル
基であり、更に好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロ
アルキル基であり、特に好ましくは、シクロプロピルで
ある。
【００１７】Ｒ4 の定義における「アリール基」、及
び、「＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択され
る基により置換されたアリール基」の「アリール基」と
は、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニ
ル、アントラセニルのような炭素数６乃至１４個の芳香
族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル、ナフチルで
あり、更に好ましくは、フェニルである。尚、上記「ア
リール基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基
と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのよう
な基を挙げることができる。
び、「＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択され
る基により置換されたアリール基」の「アリール基」と
は、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニ
ル、アントラセニルのような炭素数６乃至１４個の芳香
族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル、ナフチルで
あり、更に好ましくは、フェニルである。尚、上記「ア
リール基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基
と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのよう
な基を挙げることができる。
【００１８】Ｒ4 の定義における「アラルキル基」、及
び、「＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択され
る基により置換されたアラルキル基」の「アラルキル
基」とは、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、１−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメ
チルのような１乃至３個の「アリ−ル基」で置換された
「低級アルキル基」を示し、好ましくは、炭素数６乃至
１０個のアリール基で１個置換された炭素数１乃至４個
のアルキル基である。
び、「＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択され
る基により置換されたアラルキル基」の「アラルキル
基」とは、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、１−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメ
チルのような１乃至３個の「アリ−ル基」で置換された
「低級アルキル基」を示し、好ましくは、炭素数６乃至
１０個のアリール基で１個置換された炭素数１乃至４個
のアルキル基である。
【００１９】＜置換基群Ａ＞、＜置換基群Ａ１＞、＜置
換基群Ａ２＞の定義における「低級アルコキシ基」と
は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を
示し、そのような基としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペ
ントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メ
チルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−
メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、
２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキ
シ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブト
キシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ
のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４の
直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、特に好ましくは、
メトキシ、エトキシである。＜置換基群Ａ＞、＜置換基
群Ａ１＞の定義における「低級アルキルチオ基」とは、
前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示
し、そのような基としては、例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、
ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチル
チオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチ
オ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチル
チオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチル
ブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジ
メチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、２−
エチルブチルチオのような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキルチオ基を挙げることができ、好ましく
は、炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基で
あり、特に好ましくは、メチルチオ、エチルチオであ
る。
換基群Ａ２＞の定義における「低級アルコキシ基」と
は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を
示し、そのような基としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペ
ントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メ
チルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−
メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、
２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキ
シ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブト
キシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ
のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４の
直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、特に好ましくは、
メトキシ、エトキシである。＜置換基群Ａ＞、＜置換基
群Ａ１＞の定義における「低級アルキルチオ基」とは、
前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示
し、そのような基としては、例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、
ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチル
チオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチ
オ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチル
チオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチル
ブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジ
メチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、２−
エチルブチルチオのような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキルチオ基を挙げることができ、好ましく
は、炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基で
あり、特に好ましくは、メチルチオ、エチルチオであ
る。
【００２０】＜置換期群Ｂ＞の定義における「低級アル
キルスルフィニル基」とは、前記「低級アルキル基」が
スルフィニル基に結合した基を示し、そのような基とし
ては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ
−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペン
チルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２−メ
チルブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、
１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニ
ル、イソヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルス
ルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メ
チルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフ
ィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２
−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチ
ルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニ
ル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジ
メチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィ
ニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ルスルフィニル基を挙げることができ、好ましくは、炭
素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基
である。
キルスルフィニル基」とは、前記「低級アルキル基」が
スルフィニル基に結合した基を示し、そのような基とし
ては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ
−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペン
チルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２−メ
チルブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、
１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニ
ル、イソヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルス
ルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メ
チルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフ
ィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２
−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチ
ルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニ
ル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジ
メチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィ
ニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ルスルフィニル基を挙げることができ、好ましくは、炭
素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基
である。
【００２１】＜置換期群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ３＞及び＜
置換基群Ｂ４＞の定義における「シクロアルキルオキシ
基」とは、前記「シクロアルキル基」が酸素に結合した
基を示し、そのような基としては、例えば、シクロプロ
ピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シ
クロオクチルオキシのような炭素数３乃至８個のシクロ
アルキルオキシ基を挙げることができ、好ましくは、炭
素数３乃至７個のシクロアルキルオキシ基であり、更に
好ましくは、炭素数５又は６個のシクロアルキルオキシ
基であり、特に好ましくは、シクロペンチルオキシであ
る。
置換基群Ｂ４＞の定義における「シクロアルキルオキシ
基」とは、前記「シクロアルキル基」が酸素に結合した
基を示し、そのような基としては、例えば、シクロプロ
ピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シ
クロオクチルオキシのような炭素数３乃至８個のシクロ
アルキルオキシ基を挙げることができ、好ましくは、炭
素数３乃至７個のシクロアルキルオキシ基であり、更に
好ましくは、炭素数５又は６個のシクロアルキルオキシ
基であり、特に好ましくは、シクロペンチルオキシであ
る。
【００２２】＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜
置換基群Ｂ２＞の定義における「ハロゲノ低級アルコキ
シ基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルコ
キシ基」のアルキル部分に結合した基を示し、そのよう
な基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキ
シ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２
−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロ
プロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、
トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシ
のような基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１
乃至４個のハロゲノアルコキシ基であり、更に好ましく
は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエト
キシ、２−ブロモエトキシ、３−フルオロプロポキシ、
４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメ
トキシ、ブロモメトキシであり、特に好ましくは、フル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシである。
置換基群Ｂ２＞の定義における「ハロゲノ低級アルコキ
シ基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルコ
キシ基」のアルキル部分に結合した基を示し、そのよう
な基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキ
シ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２
−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロ
プロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、
トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシ
のような基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１
乃至４個のハロゲノアルコキシ基であり、更に好ましく
は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエト
キシ、２−ブロモエトキシ、３−フルオロプロポキシ、
４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメ
トキシ、ブロモメトキシであり、特に好ましくは、フル
オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシである。
【００２３】＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜
置換基群Ｂ２＞の定義における「低級アルキレンジオキ
シ基」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキ
シ、ペンタメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至６個の直
鎖若しくは分枝鎖アルキレンジオキシ基を挙げることが
でき、好ましくは、炭素数１乃至４個のアルキレンジオ
キシ基であり、更に好ましくは、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシである。
置換基群Ｂ２＞の定義における「低級アルキレンジオキ
シ基」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキ
シ、ペンタメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至６個の直
鎖若しくは分枝鎖アルキレンジオキシ基を挙げることが
でき、好ましくは、炭素数１乃至４個のアルキレンジオ
キシ基であり、更に好ましくは、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシである。
【００２４】＜置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の
定義における「ハロゲン原子で置換された低級アルキル
基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルキル
基」に結合した基を示し、そのような基としては、例え
ば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロ
ブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロ
エチル、３−クロロプロピル、ブロモメチル、２−ブロ
モエチル、ヨードメチル、２−ヨードエチル、クロロジ
フルオロメチル、ブロモジフルオロメチルのような基を
挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４個のハ
ロゲノアルキルであり、更に好ましくは、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フル
オロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチ
ル、クロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチルで
あり、特に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチルである。
定義における「ハロゲン原子で置換された低級アルキル
基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルキル
基」に結合した基を示し、そのような基としては、例え
ば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロ
ブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロ
エチル、３−クロロプロピル、ブロモメチル、２−ブロ
モエチル、ヨードメチル、２−ヨードエチル、クロロジ
フルオロメチル、ブロモジフルオロメチルのような基を
挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４個のハ
ロゲノアルキルであり、更に好ましくは、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フル
オロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチ
ル、クロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチルで
あり、特に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチルである。
【００２５】Ｒa の定義における「生体内で除去される
基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により除
去される基、即ち、式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、前記
と同意義を示す。）から、遊離のアミノ基（基−ＮＨ
2 ）を生成する基を示し、そのような基か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に経口投与又は静脈注射に
より投与し、その後の動物の体液を調べ、対応する化合
物又はその薬理学的に許容される塩を検出できるか否か
により決定でき、そのような基としては、例えば、前記
「アルカノイル基」；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級
アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていて
もよい「アラルキルオキシカルボニル基」；ホルミルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、ヘキサノイルオキシメチルのような「アルカノイル
オキシメチル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、
エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニ
ルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチ
ル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカ
ルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキ
シメチルのような低級アルコキシカルボニルオキシメチ
ル基；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルのような、ジオキソレンの５位が前記「低級アルキ
ル」又は前記「アリール」によって置換されていてもよ
い「（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基」；等を挙げることができ、好ましくは、炭素
数１乃至１２個の「アルカノイル基」、炭素数２乃至５
個の「アルコキシカルボニル基」、炭素数７乃至８個の
「アラルキルオキシカルボニル基」、炭素数３乃至６個
の「アルカノイルオキシメチル基」、炭素数３乃至６個
の「アルコキシカルボニルオキシメチル基」又は「（２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基」であり、更に好ましくは、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、メトキシカルボニルオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルであり、特に好ましく
は、アセチルである。好ましい、Ｒ1 の具体例として
は、メチル、エチル、アミノ、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、
バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミ
ノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルオキ
シメチルアミノ、プロピオニルオキシメチルアミノ、メ
トキシカルボニルオキシメチルアミノ、エトキシカルボ
ニルオキシメチルアミノ、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルアミノ及び
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチルアミノを挙げることができ、更に好ま
しくは、メチル、アミノ、アセチルアミノであり、特に
好ましくは、アミノ、アセチルアミノである。
基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により除
去される基、即ち、式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、前記
と同意義を示す。）から、遊離のアミノ基（基−ＮＨ
2 ）を生成する基を示し、そのような基か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に経口投与又は静脈注射に
より投与し、その後の動物の体液を調べ、対応する化合
物又はその薬理学的に許容される塩を検出できるか否か
により決定でき、そのような基としては、例えば、前記
「アルカノイル基」；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルのような低級アルコキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級
アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていて
もよい「アラルキルオキシカルボニル基」；ホルミルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、ヘキサノイルオキシメチルのような「アルカノイル
オキシメチル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、
エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニ
ルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチ
ル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカ
ルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキ
シメチルのような低級アルコキシカルボニルオキシメチ
ル基；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルのような、ジオキソレンの５位が前記「低級アルキ
ル」又は前記「アリール」によって置換されていてもよ
い「（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基」；等を挙げることができ、好ましくは、炭素
数１乃至１２個の「アルカノイル基」、炭素数２乃至５
個の「アルコキシカルボニル基」、炭素数７乃至８個の
「アラルキルオキシカルボニル基」、炭素数３乃至６個
の「アルカノイルオキシメチル基」、炭素数３乃至６個
の「アルコキシカルボニルオキシメチル基」又は「（２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基」であり、更に好ましくは、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、メトキシカルボニルオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルであり、特に好ましく
は、アセチルである。好ましい、Ｒ1 の具体例として
は、メチル、エチル、アミノ、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、
バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミ
ノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルオキ
シメチルアミノ、プロピオニルオキシメチルアミノ、メ
トキシカルボニルオキシメチルアミノ、エトキシカルボ
ニルオキシメチルアミノ、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルアミノ及び
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチルアミノを挙げることができ、更に好ま
しくは、メチル、アミノ、アセチルアミノであり、特に
好ましくは、アミノ、アセチルアミノである。
【００２６】好ましいＲ2 の具体例としては、フェニル
基；４−メルカプトフェニル、４−アセチルチオフェニ
ル、４−プロピオニルチオフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ｐ−
トリル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−
エチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニ
ル、４−エチルスルフィニルフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、２，４−ジフルロフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−
ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−
クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メト
キシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、
３−メチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロ
−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメ
チルフェニルのような、メルカプト、Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイイルチオ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキルチオ及びＣ1 −Ｃ4
アルキルスルフィニルから選ばれる１乃至３個の置換
基を有するフェニル基；４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオ
ロメトキシフェニルような、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ置換フェ
ニル；３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エ
チレンジオキシフェニルのような、メチレンジオキシ若
しくはエチレンジオキシ置換フェニル基を挙げることが
できる。更に、Ｒ2 が、置換基を有するフェニル基を示
す場合、その置換基の数は、好ましくは１乃至３個であ
り、更に好ましくは、１又は２個である。
基；４−メルカプトフェニル、４−アセチルチオフェニ
ル、４−プロピオニルチオフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ｐ−
トリル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−
エチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニ
ル、４−エチルスルフィニルフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、２，４−ジフルロフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−
ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−
クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メト
キシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、
３−メチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロ
−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメ
チルフェニルのような、メルカプト、Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイイルチオ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキルチオ及びＣ1 −Ｃ4
アルキルスルフィニルから選ばれる１乃至３個の置換
基を有するフェニル基；４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオ
ロメトキシフェニルような、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ置換フェ
ニル；３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エ
チレンジオキシフェニルのような、メチレンジオキシ若
しくはエチレンジオキシ置換フェニル基を挙げることが
できる。更に、Ｒ2 が、置換基を有するフェニル基を示
す場合、その置換基の数は、好ましくは１乃至３個であ
り、更に好ましくは、１又は２個である。
【００２７】好ましいＲ3 の具体例としては、水素原
子；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなＣ1
−Ｃ4 アルキル基；及びフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオ
ロプロピル、４−フルオロブチル、２−クロロエチル、
３−クロロプロピルのようなハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル基を挙げることができ、更に好ましくは、水素原子；
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メ
チル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチ
ル基、２−フルオロエチル基又は２−クロロエチル基で
ある。
子；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなＣ1
−Ｃ4 アルキル基；及びフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオ
ロプロピル、４−フルオロブチル、２−クロロエチル、
３−クロロプロピルのようなハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル基を挙げることができ、更に好ましくは、水素原子；
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メ
チル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチ
ル基、２−フルオロエチル基又は２−クロロエチル基で
ある。
【００２８】好ましいＲ4 の具体例としては、水素原
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルのようなＣ1 −Ｃ6 アルキル基；置換基とし
て、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のような
ハロゲン、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシから選ばれ
る置換基を有する前記のアルキル基；シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルのようなＣ 3 −Ｃ7 シクロアルキル基；下記
の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチルのよう
なＣ6 −Ｃ10アリール基；アリール部分に下記の置換基
を有していてもよいベンジル、フェネチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチ
ル、２−ナフチルメチルのようなＣ6 −Ｃ10アリールＣ
1 −Ｃ4 アルキル基（ここに、上記アリール基又はアリ
ールアルキル基のアリール部分の置換基は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチルのようなＣ 1 −Ｃ4 アルキル；フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ク
ロロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロ
モエチル、２−ヨードエチル、３−フルオロプロピル、
４−フルオロプロピルのようなハロゲノＣ1 −Ｃ4 アル
キル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基；シクロプロピル
オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシのような
Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルオキシである。）を挙げるこ
とができ、更に好ましくは、水素原子；メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルのようなＣ1 −
Ｃ4 アルキル基；フルオロメチル、ジフルオロメチル、
クロロジフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−
トリフルオロエチルのようなモノ、ジ若しくはトリハロ
ゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基；ヒドロキシメチル基；メト
キシメチル、エトキシメチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシメチル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3 −Ｃ6 シクロア
ルキル基；フェニル基；４−フルオロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニルのようなモノ若しくはジフルオロ
フェニル基；４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニルのようなモノ若しくはジメトキシフェニル
基；ｐ−トリル、ｏ−トリルのようなトリル基；３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルのようなシ
クロペンチルオキシ（メトキシ）フェニル基；４−トリ
フルオロメチルフェニルのようなトリフルオロメチルフ
ェニル基；ベンジル基；４−メトキシベンジル、３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルのような置
換ベンジル基；フェネチル基；１−ナフチル、２−ナフ
チルのようなナフチル基；１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチルのようなナフチルメチル基である。
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルのようなＣ1 −Ｃ6 アルキル基；置換基とし
て、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のような
ハロゲン、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシから選ばれ
る置換基を有する前記のアルキル基；シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルのようなＣ 3 −Ｃ7 シクロアルキル基；下記
の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチルのよう
なＣ6 −Ｃ10アリール基；アリール部分に下記の置換基
を有していてもよいベンジル、フェネチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチ
ル、２−ナフチルメチルのようなＣ6 −Ｃ10アリールＣ
1 −Ｃ4 アルキル基（ここに、上記アリール基又はアリ
ールアルキル基のアリール部分の置換基は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチルのようなＣ 1 −Ｃ4 アルキル；フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ク
ロロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロ
モエチル、２−ヨードエチル、３−フルオロプロピル、
４−フルオロプロピルのようなハロゲノＣ1 −Ｃ4 アル
キル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基；シクロプロピル
オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシのような
Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキルオキシである。）を挙げるこ
とができ、更に好ましくは、水素原子；メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルのようなＣ1 −
Ｃ4 アルキル基；フルオロメチル、ジフルオロメチル、
クロロジフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−
トリフルオロエチルのようなモノ、ジ若しくはトリハロ
ゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基；ヒドロキシメチル基；メト
キシメチル、エトキシメチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシメチル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3 −Ｃ6 シクロア
ルキル基；フェニル基；４−フルオロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニルのようなモノ若しくはジフルオロ
フェニル基；４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニルのようなモノ若しくはジメトキシフェニル
基；ｐ−トリル、ｏ−トリルのようなトリル基；３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルのようなシ
クロペンチルオキシ（メトキシ）フェニル基；４−トリ
フルオロメチルフェニルのようなトリフルオロメチルフ
ェニル基；ベンジル基；４−メトキシベンジル、３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルのような置
換ベンジル基；フェネチル基；１−ナフチル、２−ナフ
チルのようなナフチル基；１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチルのようなナフチルメチル基である。
【００２９】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、塩にすることができる
ので、その塩をいい、そのような塩としては、好適には
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム
塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジル
アミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグ
リシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；又、本発明
の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、大気中に放置しておく
ことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物
となる場合があり、そのような塩も本発明に包含され
る。
の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、塩にすることができる
ので、その塩をいい、そのような塩としては、好適には
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム
塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジル
アミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグ
リシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；又、本発明
の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は、大気中に放置しておく
ことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物
となる場合があり、そのような塩も本発明に包含され
る。
【００３０】更に、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。
【００３１】本発明の化合物（Ｉ）及び（II）は、分子
内に不斉炭素を有する場合があり、各々がＲ配位、Ｓ配
位である立体異性体が存在するが、その各々、あるいは
それらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含さ
れる。
内に不斉炭素を有する場合があり、各々がＲ配位、Ｓ配
位である立体異性体が存在するが、その各々、あるいは
それらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含さ
れる。
【００３２】本発明の化合物（Ｉ）及び（II）の具体例
としては、例えば、下記表１（一般式（Ｉ）で表される
化合物）及び表２（一般式（II）で表される化合物）に
示すような化合物を挙げることができる。
としては、例えば、下記表１（一般式（Ｉ）で表される
化合物）及び表２（一般式（II）で表される化合物）に
示すような化合物を挙げることができる。
【００３３】
【化３】
【００３４】
【表１】
【００３５】 ---------------------------------------------------------------- 化合物 R R1 R2 R3 R4 番 号 ---------------------------------------------------------------- 1-1 H Me Ph H H 1-2 H Me Ph H Me 1-3 H Me 4-F-Ph H H 1-4 H Me 4-F-Ph F H 1-5 H Me 4-F-Ph Cl H 1-6 H Me 4-F-Ph Br H 1-7 H Me 4-F-Ph I H 1-8 H Me 4-F-Ph Me H 1-9 H Me 4-F-Ph Et H 1-10 H Me 4-F-Ph Pr H 1-11 H Me 4-F-Ph Bu H 1-12 H Me 4-F-Ph CH2F H 1-13 H Me 4-F-Ph CHF2 H 1-14 H Me 4-F-Ph CF3 H 1-15 H Me 4-F-Ph H Me 1-16 H Me 4-F-Ph F Me 1-17 H Me 4-F-Ph Cl Me 1-18 H Me 4-F-Ph Br Me 1-19 H Me 4-F-Ph I Me 1-20 H Me 4-F-Ph Me Me 1-21 H Me 4-F-Ph Et Me 1-22 H Me 4-F-Ph Pr Me 1-23 H Me 4-F-Ph H Et 1-24 H Me 4-F-Ph H Pr 1-25 H Me 4-F-Ph H Bu 1-26 H Me 4-F-Ph H cPr 1-27 H Me 4-F-Ph H Ph 1-28 H Me 4-F-Ph H CH2Ph 1-29 H Me 4-F-Ph H CHF2 1-30 H Me 4-F-Ph Me CHF2 1-31 H Me 4-F-Ph H CF3 1-32 H Me 4-F-Ph Me CF3 1-33 H Me 4-MeO-Ph H H 1-34 H Me 4-MeO-Ph H Me 1-35 H Me 4-Cl-Ph H H 1-36 H Me 4-Cl-Ph H Me 1-37 H Me 4-Me-Ph H H 1-38 H Me 4-Me-Ph H Me 1-39 H Me 3-Cl-4-F-Ph H H 1-40 H Me 3-Cl-4-F-Ph H Me 1-41 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 1-42 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 1-43 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H 1-44 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 1-45 H Me 4-CF3-Ph H H 1-46 H Me 4-CF3O-Ph H H 1-47 H Me 3-F-4-MeO-Ph H H 1-48 H Me 3-F-4-MeO-Ph H Me 1-49 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H H 1-50 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me 1-51 H Me 3,4-diF-Ph H H 1-52 H Me 3,4-diF-Ph H Me 1-53 H Me 2,4-diF-Ph H H 1-54 H Me 2,4-diF-Ph H Me 1-55 H Me 3,4-diMe-Ph H H 1-56 H Me 3,4-diMe-Ph H Me 1-57 H Me 3,4-diCl-Ph H H 1-58 H Me 3,4-diCl-Ph H Me 1-59 H Me 3,4-di(MeO)-P H H 1-60 H Me 3,4-di(MeO)-P H Me 1-61 H Me 4-F-Ph H CH2OH 1-62 H Me 4-F-Ph Me CH2OH 1-63 H Me 4-F-Ph H CH2OMe 1-64 H Me 4-MeO-Ph H CH2OH 1-65 H Me 4-MeO-Ph H CH2OMe 1-66 H Me 4-Cl-Ph H CH2OH 1-67 H Me 4-Cl-Ph H CH2OMe 1-68 H Me 4-Me-Ph H CH2OH 1-69 H Me 4-Me-Ph H CH2OMe 1-70 H NH2 Ph H H 1-71 H NH2 Ph H Me 1-72 H NH2 Ph Me H 1-73 H NH2 4-F-Ph H H 1-74 H NH2 4-F-Ph H Me 1-75 H NH2 4-F-Ph Cl Me 1-76 H NH2 4-F-Ph Me H 1-77 H NH2 4-F-Ph H Et 1-78 H NH2 4-F-Ph H Pr 1-79 H NH2 4-F-Ph H Bu 1-80 H NH2 4-F-Ph H cPr 1-81 H NH2 4-F-Ph H Ph 1-82 H NH2 4-F-Ph H CH2Ph 1-83 H NH2 4-F-Ph H CHF2 1-84 H NH2 4-F-Ph H CF3 1-85 H NH2 4-MeO-Ph H H 1-86 H NH2 4-MeO-Ph H Me 1-87 H NH2 4-MeO-Ph H Bu 1-88 H NH2 4-MeO-Ph Me H 1-89 H NH2 4-EtO-Ph H H 1-90 H NH2 4-EtO-Ph H Me 1-91 H NH2 4-EtO-Ph Me H 1-92 H NH2 4-PrO-Ph H Me 1-93 H NH2 4-MeS-Ph H H 1-94 H NH2 4-MeS-Ph H Me 1-95 H NH2 4-MeS-Ph Me H 1-96 H NH2 4-Cl-Ph H H 1-97 H NH2 4-Cl-Ph H Me 1-98 H NH2 4-Cl-Ph Me H 1-99 H NH2 4-Me-Ph H H 1-100 H NH2 4-Me-Ph H Me 1-101 H NH2 4-Me-Ph Me H 1-102 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H H 1-103 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H Me 1-104 H NH2 3-Cl-4-F-Ph Me H 1-105 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 1-106 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 1-107 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H H 1-108 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 1-109 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H 1-110 H NH2 4-CF3-Ph H H 1-111 H NH2 4-CF3O-Ph H H 1-112 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H H 1-113 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me 1-114 H NH2 3-F-4-MeO-Ph Me H 1-115 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H H 1-116 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H Me 1-117 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph Me H 1-118 H NH2 3,4-diF-Ph H H 1-119 H NH2 3,4-diF-Ph H Me 1-120 H NH2 3,4-diF-Ph Me H 1-121 H NH2 2,4-diF-Ph H H 1-122 H NH2 2,4-diF-Ph H Me 1-123 H NH2 2,4-diF-Ph Me H 1-124 H NH2 3,4-diMe-Ph H H 1-125 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me 1-126 H NH2 3,4-diMe-Ph Me H 1-127 H NH2 2,4-diCl-Ph H H 1-128 H NH2 2,4-diCl-Ph H Me 1-129 H NH2 2,4-diCl-Ph Me H 1-130 H NH2 3,4-diCl-Ph H H 1-131 H NH2 3,4-diCl-Ph H Me 1-132 H NH2 3,4-diCl-Ph Me H 1-133 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H H 1-134 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H Me 1-135 H NH2 4-F-Ph H CH2OH 1-136 H NH2 4-F-Ph H CH2OMe 1-137 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OH 1-138 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OMe 1-139 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OH 1-140 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OMe 1-141 H NH2 4-Me-Ph H CH2OH 1-142 H NH2 4-Me-Ph H CH2OMe 1-143 H NH2 4-Et-Ph H H 1-144 H NH2 4-Et-Ph H Me 1-145 H NH2 4-Et-Ph Me H 1-146 H NH2 2,4,6-triMe-Ph H Me 1-147 H NH2 4-MeO-Ph Cl H 1-148 H NH2 4-MeO-Ph Br H 1-149 H NH2 4-MeO-Ph Cl Me 1-150 H NH2 2-F-4-Cl-Ph H Me 1-151 H NH2 4-EtO-Ph Cl H 1-152 H NH2 4-MeS-Ph Cl H 1-153 H NH2 4-MeSO-Ph H Me 1-154 H NH2 4-EtS-Ph H Me 1-155 H NH2 2,4-diCl-Ph Cl H 1-156 H NH2 4-SH-Ph H Me 1-157 H NH2 4-AcS-Ph H Me 1-158 3-F NH2 4-MeO-Ph H Me 1-159 3-F NH2 4-EtO-Ph H Me 1-160 3-F NH2 3,4-diMe-Ph H Me 1-161 3-F NH2 4-Cl-Ph H Me 1-162 3-F NH2 4-F-Ph H Me 1-163 3-F NH2 4-SH-Ph H Me 1-164 3-F NH2 4-MeS-Ph H Me 1-165 3-F NH2 4-EtS-Ph H Me 1-166 3-F NH2 4-AcS-Ph H Me 1-167 3-Me NH2 4-MeO-Ph H Me 1-168 3-Me NH2 4-EtO-Ph H Me 1-169 3-Me NH2 3,4-diMe-Ph H Me 1-170 3-Me NH2 4-Cl-Ph H Me 1-171 3-Me NH2 4-F-Ph H Me 1-172 3-Me NH2 4-MeS-Ph H Me 1-173 H NHFor 4-MeS-Ph H Me 1-174 H NHAc 4-MeS-Ph H Me 1-175 H NHPrn 4-MeS-Ph H Me 1-176 H NHByr 4-MeS-Ph H Me 1-177 H NHiByr 4-MeS-Ph H Me 1-178 H NHVal 4-MeS-Ph H Me 1-179 H NHiVal 4-MeS-Ph H Me 1-180 H NHPiv 4-MeS-Ph H Me 1-181 H NH(MeOCO) 4-MeS-Ph H Me 1-182 H NH(EtOCO) 4-MeS-Ph H Me 1-183 H NH(BzOCO) 4-MeS-Ph H Me 1-184 H NH(AcOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-185 H NH(PrnOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-186 H NH(MeOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-187 H NH(EtOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me 1-188 H NH[(5-Me-2-オキソ- 4-MeS-Ph H Me 1,3-シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 1-189 H NH[(5-Ph-2-オキソ- 4-MeS-Ph H Me 1,3-シ゛オキソレン-4-イル)CH2] -----------------------------------------------------------------
【００３６】
【表２】
【００３７】 ----------------------------------------------------------------- 化合物 R R1 R2 R3 R4 番 号 ----------------------------------------------------------------- 2-1 H Me Ph H H 2-2 H Me Ph H Me 2-3 H Me 4-F-Ph H H 2-4 H Me 4-F-Ph F H 2-5 H Me 4-F-Ph Cl H 2-6 H Me 4-F-Ph Br H 2-7 H Me 4-F-Ph I H 2-8 H Me 4-F-Ph Me H 2-9 H Me 4-F-Ph Et H 2-10 H Me 4-F-Ph Pr H 2-11 H Me 4-F-Ph H Me 2-12 H Me 4-F-Ph H Et 2-13 H Me 4-F-Ph H Pr 2-14 H Me 4-F-Ph H Bu 2-15 H Me 4-F-Ph H cPr 2-16 H Me 4-F-Ph H Ph 2-17 H Me 4-F-Ph H CH2Ph 2-18 H Me 4-F-Ph H CHF2 2-19 H Me 4-F-Ph H CF3 2-20 H Me 4-MeO-Ph H H 2-21 H Me 4-MeO-Ph Me H 2-22 H Me 4-MeO-Ph H Me 2-23 H Me 4-Cl-Ph H H 2-24 H Me 4-Cl-Ph Me H 2-25 H Me 4-Me-Ph H H 2-26 H Me 4-Me-Ph Me H 2-27 H Me 4-Me-Ph H Me 2-28 H Me 3-Cl-4-F-Ph H H 2-29 H Me 3-Cl-4-F-Ph H Me 2-30 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 2-31 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 2-32 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H 2-33 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 2-34 H Me 4-CF3-Ph H H 2-35 H Me 4-CF3O-Ph H H 2-36 H Me 4-CHF2O-Ph H H 2-37 H Me 4-CHF2O-Ph Me H 2-38 H Me 3-F-4-MeO-Ph H H 2-39 H Me 3-F-4-MeO-Ph H Me 2-40 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H H 2-41 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me 2-42 H Me 3,4-diF-Ph H H 2-43 H Me 3,4-diF-Ph H Me 2-44 H Me 2,4-diF-Ph H H 2-45 H Me 2,4-diF-Ph H Me 2-46 H Me 3,4-diMe-Ph H H 2-47 H Me 3,4-diCl-Ph H H 2-48 H Me 3,4-diCl-Ph H Me 2-49 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H H 2-50 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me 2-51 H Me 4-F-Ph H CH2OH 2-52 H Me 4-F-Ph H CH2OMe 2-53 H Me 4-MeO-Ph H CH2OH 2-54 H Me 4-MeO-Ph H CH2OMe 2-55 H Me 4-Cl-Ph H CH2OH 2-56 H Me 4-Cl-Ph H CH2OMe 2-57 H Me 4-Me-Ph H CH2OH 2-58 H Me 4-Me-Ph H CH2OMe 2-59 H NH2 Ph H H 2-60 H NH2 Ph H Me 2-61 H NH2 Ph Me H 2-62 H NH2 4-F-Ph H H 2-63 H NH2 4-F-Ph H Me 2-64 H NH2 4-F-Ph Me H 2-65 H NH2 4-F-Ph H Et 2-66 H NH2 4-F-Ph H Pr 2-67 H NH2 4-F-Ph H Bu 2-68 H NH2 4-F-Ph H cPr 2-69 H NH2 4-F-Ph H Ph 2-70 H NH2 4-F-Ph H CH2Ph 2-71 H NH2 4-F-Ph H CHF2 2-72 H NH2 4-F-Ph H CF3 2-73 H NH2 4-MeO-Ph H H 2-74 H NH2 4-MeO-Ph H Me 2-75 H NH2 4-MeO-Ph H Et 2-76 H NH2 4-MeO-Ph Me H 2-77 H NH2 4-EtO-Ph H H 2-78 H NH2 4-EtO-Ph H Me 2-79 H NH2 4-EtO-Ph Me H 2-80 H NH2 4-PrO-Ph H Me 2-81 H NH2 4-MeS-Ph H H 2-82 H NH2 4-MeS-Ph H Me 2-83 H NH2 4-MeS-Ph Me H 2-84 H NH2 4-Cl-Ph H H 2-85 H NH2 4-Cl-Ph H Me 2-86 H NH2 4-Cl-Ph Me H 2-87 H NH2 4-Me-Ph H H 2-88 H NH2 4-Me-Ph Me H 2-89 H NH2 4-Me-Ph H Me 2-90 H NH2 4-Et-Ph H H 2-91 H NH2 4-Et-Ph H Me 2-92 H NH2 4-Et-Ph Me H 2-93 H NH2 4-iPr-Ph H Me 2-94 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H H 2-95 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H Me 2-96 H NH2 3-Cl-4-F-Ph Me H 2-97 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 2-98 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 2-99 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H H 2-100 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 2-101 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H 2-102 H NH2 4-CF3-Ph H Me 2-103 H NH2 4-CHF2O-Ph H Me 2-104 H NH2 4-CF3O-Ph H Me 2-105 H NH2 2-F-4-MeO-Ph H Me 2-106 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me 2-107 H NH2 3-F-4-MeO-Ph Me H 2-108 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H H 2-109 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H Me 2-110 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph Me H 2-111 H NH2 3,4-diF-Ph H H 2-112 H NH2 3,4-diF-Ph H Me 2-113 H NH2 3,4-diF-Ph Me H 2-114 H NH2 2,4-diF-Ph H H 2-115 H NH2 2,4-diF-Ph H Me 2-116 H NH2 2,4-diF-Ph Me H 2-117 H NH2 3,4-diMe-Ph H H 2-118 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me 2-119 H NH2 3,4-diMe-Ph Me H 2-120 H NH2 2,4-diCl-Ph H H 2-121 H NH2 2,4-diCl-Ph H Me 2-122 H NH2 2,4-diCl-Ph Me H 2-123 H NH2 3,4-diCl-Ph H H 2-124 H NH2 3,4-diCl-Ph H Me 2-125 H NH2 3,4-diCl-Ph Me H 2-126 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H H 2-127 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H Me 2-128 H NH2 4-F-Ph H CH2OH 2-129 H NH2 4-F-Ph H CH2OMe 2-130 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OH 2-131 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OMe 2-132 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OH 2-133 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OMe 2-134 H NH2 4-Me-Ph H CH2OH 2-135 H NH2 4-Me-Ph H CH2OMe 2-136 H NH2 3,5-diCl-4-MeO-Ph H Me 2-137 H NH2 3,5-diMe-4-MeO-Ph H Me 2-138 H NH2 2,3-diCl-Ph H Me 2-139 H NH2 3,5-diCl-Ph H Me 2-140 H NH2 2,4,5-triMe-Ph H Me 2-141 H NH2 3-cPnO-4-MeO-Ph H Me 2-142 H NH2 3-CF3-4-Cl-Ph H Me 2-143 H NH2 3-F-4-Me-Ph H Me 2-144 H NH2 3-Me-4-Cl-Ph H Me 2-145 H NH2 2,4-diMe-Ph H Me 2-146 H NH2 4-OH-Ph H Me 2-147 H NH2 3,5-diMe-Ph H Me 2-148 H NHAc 4-MeO-Ph H Me 2-149 H NHAc 3,4-diMe-Ph H Me 2-150 H NH2 4-MeO-Ph H 3-cPnO- 4-MeO-Bz 2-151 H NH2 4-MeSO-Ph H Me 2-152 3-F NH2 4-MeO-Ph H Me 2-153 3-F NH2 4-EtO-Ph H Me 2-154 3-F NH2 3,4-diMe-Ph H Me 2-155 3-F NH2 4-Cl-Ph H Me 2-156 3-F NH2 4-F-Ph H Me 2-157 3-F NH2 4-SH-Ph H Me 2-158 3-F NH2 4-MeS-Ph H Me 2-159 3-F NH2 4-EtS-Ph H Me 2-160 3-F NH2 4-AcS-Ph H Me 2-161 3-Me NH2 4-MeO-Ph H Me 2-162 3-Me NH2 4-EtO-Ph H Me 2-163 3-Me NH2 3,4-diMe-Ph H Me 2-164 3-Me NH2 4-MeS-Ph H Me 2-165 H NHFor 4-MeO-Ph H Me 2-166 H NHPrn 4-MeO-Ph H Me 2-167 H NHByr 4-MeO-Ph H Me 2-168 H NHiByr 4-MeO-Ph H Me 2-169 H NHVal 4-MeO-Ph H Me 2-170 H NHiVal 4-MeO-Ph H Me 2-171 H NHPiv 4-MeO-Ph H Me 2-172 H NH(MeOCO) 4-MeO-Ph H Me 2-173 H NH(EtOCO) 4-MeO-Ph H Me 2-174 H NH(BzOCO) 4-MeO-Ph H Me 2-175 H NH(AcOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-176 H NH(PrnOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-177 H NH(MeOCOOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-178 H NH(EtOCOOCH2) 4-MeO-Ph H Me 2-179 H NH[(5-Me-2- 4-MeO-Ph H Me オキソ-1,3-シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-180 H NH[(5-Ph-2- 4-MeO-Ph H Me オキソ-1,3-シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-181 H NHFor 4-EtO-Ph H Me 2-182 H NHAc 4-EtO-Ph H Me 2-183 H NHPrn 4-EtO-Ph H Me 2-184 H NHByr 4-EtO-Ph H Me 2-185 H NHiByr 4-EtO-Ph H Me 2-186 H NHVal 4-EtO-Ph H Me 2-187 H NHiVal 4-EtO-Ph H Me 2-188 H NHPiv 4-EtO-Ph H Me 2-189 H NH(MeOCO) 4-EtO-Ph H Me 2-190 H NH(EtOCO) 4-EtO-Ph H Me 2-191 H NH(BzOCO) 4-EtO-Ph H Me 2-192 H NH(AcOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-193 H NH(PrnOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-194 H NH(MeOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-195 H NH(EtOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me 2-196 H NH[(5-Me-2- 4-EtO-Ph H Me オキソ-1,3-シ゛オキソレン- 4-イル)CH2] 2-197 H NH[(5-Ph-2- 4-EtO-Ph H Me オキソ-1,3-シ゛オキソレン- 4-イル)CH2] 2-198 H NHFor 3,4-diMe-Ph H Me 2-199 H NHPrn 3,4-diMe-Ph H Me 2-200 H NHByr 3,4-diMe-Ph H Me 2-201 H NHiByr 3,4-diMe-Ph H Me 2-202 H NHVal 3,4-diMe-Ph H Me 2-203 H NHiVal 3,4-diMe-Ph H Me 2-204 H NHPiv 3,4-diMe-Ph H Me 2-205 H NH(MeOCO) 3,4-diMe-Ph H Me 2-206 H NH(EtOCO) 3,4-diMe-Ph H Me 2-207 H NH(BzOCO) 3,4-diMe-Ph H Me 2-208 H NH(AcOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-209 H NH(PrnOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-210 H NH(MeOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-211 H NH(EtOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me 2-212 H NH[(5-Me-2- 3,4-diMe-Ph H Me オキソ-1,3-シ゛オキソレン- 4-イル)CH2] 2-213 H NH[(5-Ph-2- 3,4-diMe-Ph H Me オキソ-1,3-シ゛オキソレン-4-イル)CH2] ------------------------------------------------------------------
【００３８】上記表１及び表２において、Acは、アセチ
ルを示し、Buは、ブチルを示し、Byr は、ブチリルを示
し、iByrは、イソブチリルを示し、Bzは、ベンジルを示
し、Etは、エチルを示し、For は、ホルミルを示し、Me
は、メチルを示し、Phは、フェニルを示し、Piv は、ピ
バロイルを示し、cPn は、シクロペンチルを示し、Pr
は、プロピルを示し、cPr は、シクロプロピルを示し、
iPr は、イソプロピルを示し、Prn は、プロピオニルを
示し、iValは、イソバレリルを示し、Val は、バレリル
を示す。
ルを示し、Buは、ブチルを示し、Byr は、ブチリルを示
し、iByrは、イソブチリルを示し、Bzは、ベンジルを示
し、Etは、エチルを示し、For は、ホルミルを示し、Me
は、メチルを示し、Phは、フェニルを示し、Piv は、ピ
バロイルを示し、cPn は、シクロペンチルを示し、Pr
は、プロピルを示し、cPr は、シクロプロピルを示し、
iPr は、イソプロピルを示し、Prn は、プロピオニルを
示し、iValは、イソバレリルを示し、Val は、バレリル
を示す。
【００３９】上記表中、更に好ましい化合物としては、 １） ３−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２） ４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ３） １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スル
ファモイルフェニル）ピロール、 ４） １−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ５） ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール、 ６） ２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ７） １−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ８） ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ９） ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １０） ４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）
−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １１） ２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−
１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １２） ２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−
４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、 １３） ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピ
ロール、 １４） ４−メチル−２−フェニル−１−（４−スルフ
ァモイルフェニル）ピロール、 １５） ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １６） ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、 １７） ４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １８） ５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １９） １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２０） ５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２１） ５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２２） １−（４−エチルチオフェニル）−４−メチル
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２３） ２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２４） １−（４−メルカプトフェニル）−４−メチル
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２５） １−（４−アセチルチオフェニル）−４−メチ
ル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２６） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニ
ル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロ
ール、及び ２７） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニ
ル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）
ピロール であり、特に好ましくは、上記、２）、６）、９）、１
０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１７）、２
６）、２７）の化合物であり、最も好ましくは、１
１）、１５）、１７）、２６）、２７）の化合物であ
る。
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２） ４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ３） １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スル
ファモイルフェニル）ピロール、 ４） １−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ５） ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール、 ６） ２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ７） １−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ８） ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１
−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ９） ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １０） ４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）
−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １１） ２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−
１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １２） ２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−
４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、 １３） ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピ
ロール、 １４） ４−メチル−２−フェニル−１−（４−スルフ
ァモイルフェニル）ピロール、 １５） ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １６） ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロ
ール、 １７） ４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １８） ５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １９） １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２０） ５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−
２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２１） ５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２２） １−（４−エチルチオフェニル）−４−メチル
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２３） ２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２４） １−（４−メルカプトフェニル）−４−メチル
−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２５） １−（４−アセチルチオフェニル）−４−メチ
ル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２６） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニ
ル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロ
ール、及び ２７） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニ
ル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）
ピロール であり、特に好ましくは、上記、２）、６）、９）、１
０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１７）、２
６）、２７）の化合物であり、最も好ましくは、１
１）、１５）、１７）、２６）、２７）の化合物であ
る。
【００４０】
【発明の実施の形態】本発明の新規な組成物は、優れた
腫瘍増殖の予防又は阻害活性を有し、且つ、毒性もない
ので、予防剤及び治療剤として有用である。
腫瘍増殖の予防又は阻害活性を有し、且つ、毒性もない
ので、予防剤及び治療剤として有用である。
【００４１】本発明の組成物の形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口
投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例
えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトー
ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導
体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形
剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸
カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような
珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げる
ことができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル
スターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよう
な化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げること
ができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラ
ベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコ
ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フ
ェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサ
ール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが
できる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘
味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈
剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口
投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例
えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトー
ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導
体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形
剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸
カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような
珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げる
ことができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル
スターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよう
な化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げること
ができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラ
ベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコ
ールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フ
ェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサ
ール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが
できる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘
味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈
剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００４２】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば，経口投与の場合には、成人に対し
て１日あたり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ（好まし
くは０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ
（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）を１回又は数回に分け
て、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与
の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．
００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）、
上限として、１０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／ｋ
ｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与するこ
とが望ましい。
り異なるが、例えば，経口投与の場合には、成人に対し
て１日あたり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ（好まし
くは０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ
（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）を１回又は数回に分け
て、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与
の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．
００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）、
上限として、１０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／ｋ
ｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与するこ
とが望ましい。
【００４３】以下に、実施例及び製剤例をあげて本発明
を更に具体的に説明する。
を更に具体的に説明する。
【００４４】
【実施例１】マウス肉腫Ｓ−１８０細胞に対する抗腫瘍
効果 １群１０匹のBalb/cヌードマウス（雌性、８週齢）の皮
下に、マウス肉腫Ｓ−１８０細胞を１ x １０6 個移植
した。被検化合物は、０．５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）含有滅菌蒸留水にて懸濁し、１日１回、
腫瘍細胞移植日より５日間経口投与した。抗腫瘍活性
は、次式に従い、移植後７日目の腫瘍増殖阻害率（ＧＩ
％）で評価した。 ＧＩ（％）＝（１−Ａ／Ｂ）x １００ Ａ：化合物投与群の７日目の平均腫瘍体積（＊） Ｂ：無処置対照群の７日目の平均腫瘍体積（＊） ＊：腫瘍体積とは、１／２ ×［腫瘍長径］×［腫瘍短
径］2 をいう。結果を、表３に示した。
効果 １群１０匹のBalb/cヌードマウス（雌性、８週齢）の皮
下に、マウス肉腫Ｓ−１８０細胞を１ x １０6 個移植
した。被検化合物は、０．５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）含有滅菌蒸留水にて懸濁し、１日１回、
腫瘍細胞移植日より５日間経口投与した。抗腫瘍活性
は、次式に従い、移植後７日目の腫瘍増殖阻害率（ＧＩ
％）で評価した。 ＧＩ（％）＝（１−Ａ／Ｂ）x １００ Ａ：化合物投与群の７日目の平均腫瘍体積（＊） Ｂ：無処置対照群の７日目の平均腫瘍体積（＊） ＊：腫瘍体積とは、１／２ ×［腫瘍長径］×［腫瘍短
径］2 をいう。結果を、表３に示した。
【００４５】
【表３】
【００４６】被検化合物（１）：２−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイル
フェニル）ピロール 表３より明らかなように、本願組成物は、マウス腫瘍細
胞の増殖を抑制した。
ルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイル
フェニル）ピロール 表３より明らかなように、本願組成物は、マウス腫瘍細
胞の増殖を抑制した。
【００４７】
【実施例２】ヒト大腸癌ＫＭ１２−ＨＸ細胞に対する抗
腫瘍効果 １群１０匹のBalb/cヌードマウス（雌性、７週齢）を使
用し、フー等（X. Fuet al., Anticancer Res., 12 (19
92)）の方法に準じて、ヒト大腸癌ＫＭ１２−ＨＸ細胞
をヌードマウス盲腸部に同所移植した。即ち、アバチン
麻酔下ヌードマウス左下腹部を開腹し、５ｍｍ角に細片
した腫瘍片を吸収系手術糸にて盲腸部に縫着し、同所移
植した。開腹部は吸収系手術糸で縫合し、手術後のマウ
スは加温にて速やかに麻酔から覚めさせた。被検化合物
は、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）含
有滅菌蒸留水にて懸濁し、１日１回、腫瘍細胞移植後３
日より移植後７日、並びに、移植後１０日から移植後１
３日まで計９回経口投与した。抗腫瘍活性は、次式に従
い、移植後１４日目の腫瘍重量阻害率（ＧＩ％）で評価
した。 ＧＩ（％）＝（１−Ａ’／Ｂ’）x １００ Ａ’：化合物投与群の１４日目の平均腫瘍重量 Ｂ’：無処置対照群の１４日目の平均腫瘍重量 結果を、表４に示した。
腫瘍効果 １群１０匹のBalb/cヌードマウス（雌性、７週齢）を使
用し、フー等（X. Fuet al., Anticancer Res., 12 (19
92)）の方法に準じて、ヒト大腸癌ＫＭ１２−ＨＸ細胞
をヌードマウス盲腸部に同所移植した。即ち、アバチン
麻酔下ヌードマウス左下腹部を開腹し、５ｍｍ角に細片
した腫瘍片を吸収系手術糸にて盲腸部に縫着し、同所移
植した。開腹部は吸収系手術糸で縫合し、手術後のマウ
スは加温にて速やかに麻酔から覚めさせた。被検化合物
は、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）含
有滅菌蒸留水にて懸濁し、１日１回、腫瘍細胞移植後３
日より移植後７日、並びに、移植後１０日から移植後１
３日まで計９回経口投与した。抗腫瘍活性は、次式に従
い、移植後１４日目の腫瘍重量阻害率（ＧＩ％）で評価
した。 ＧＩ（％）＝（１−Ａ’／Ｂ’）x １００ Ａ’：化合物投与群の１４日目の平均腫瘍重量 Ｂ’：無処置対照群の１４日目の平均腫瘍重量 結果を、表４に示した。
【００４８】
【表４】
【００４９】表４より明らかなように、本願組成物は、
ヒト大腸癌細胞の増殖を同所移植部位において抑制し
た。
ヒト大腸癌細胞の増殖を同所移植部位において抑制し
た。
【００５０】
【製剤例１】（カプセル剤）消化性油状物、例えば、大
豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例１で使
用した被検化合物（１）の混合物を調製し、正置換ポン
プでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有す
るソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例１で使
用した被検化合物（１）の混合物を調製し、正置換ポン
プでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有す
るソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
【００５１】
【製剤例２】（錠剤）常法に従って、100 mgの実施例１
で使用した被検化合物（１）、0.2 mgのコロイド性二酸
化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微
結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラ
クト−スを用いて製造する。尚、所望により、剤皮を塗
布する。
で使用した被検化合物（１）、0.2 mgのコロイド性二酸
化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微
結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラ
クト−スを用いて製造する。尚、所望により、剤皮を塗
布する。
【００５２】
【製剤例３】（注射剤）1.5 重量% の実施例１で使用し
た被検化合物（１）を、10容量% のプロピレングリコ−
ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、
滅菌して製造する。
た被検化合物（１）を、10容量% のプロピレングリコ−
ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、
滅菌して製造する。
【００５３】
【製剤例４】（懸濁剤）5 ml中に、100 mgの微粉化し実
施例１で使用した被検化合物（１）、100 mgのナトリウ
ムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリ
ウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.
025 mlのバニリンを含有するように製造する。
施例１で使用した被検化合物（１）、100 mgのナトリウ
ムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリ
ウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.
025 mlのバニリンを含有するように製造する。
【００５４】
【発明の効果】より実際の治療に近いと考えられてい
る、同所移植系の担癌モデル系を使用した場合において
も、本願発明の組成物は、イン・ビトロ（in vitro）で
細胞増殖阻害活性を示さない場合でも、また、シクロオ
キシゲナーゼ−２発現のない大腸癌株に対しても、イン
・ビボ（in vivo）で強い抗腫瘍作用を示した。また、
マウス肉種にも効果があったことから、本願発明の組成
物は、抗腫瘍剤として、大腸癌を代表とする腫瘍性疾患
の増殖予防又は抑制剤として有用である。
る、同所移植系の担癌モデル系を使用した場合において
も、本願発明の組成物は、イン・ビトロ（in vitro）で
細胞増殖阻害活性を示さない場合でも、また、シクロオ
キシゲナーゼ−２発現のない大腸癌株に対しても、イン
・ビボ（in vivo）で強い抗腫瘍作用を示した。また、
マウス肉種にも効果があったことから、本願発明の組成
物は、抗腫瘍剤として、大腸癌を代表とする腫瘍性疾患
の増殖予防又は抑制剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ (72)発明者 木村 富美夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (15)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）又は一般式（II） 【化１】 〔式中、 Ｒは、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
し、 Ｒ1 は、低級アルキル基、アミノ基又は式−ＮＨＲa
（式中、Ｒa は、生体内で除去される基を示す。）を有
する基を示し、 Ｒ2 は、フェニル基、或いは、＜置換基群Ａ＞及び＜置
換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたフェニル
基を示し、 Ｒ3 は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又
は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低
級アルキル基を示し、 Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞よ
り選択される基により置換された低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ＞及び＜置換
基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアリール
基、アラルキル基、或いは、＜置換基群Ａ＞及び＜置換
基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアラルキル
基を示す。〕で表される化合物又はその薬理上許容され
る塩を含有する腫瘍増殖の予防又は抑制剤。 ＜置換基群Ａ＞水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基及び低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ｂ＞低級アルキル基、アルカノイルオキシ
基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基によ
り置換された低級アルキル基、シクロアルキルオキシ
基、ハロゲノ低級アルコキシ基、及び低級アルキレンジ
オキシ基。 - 【請求項２】請求項１において、Ｒが、水素原子、フッ
素原子、塩素原子又はメチル基である、腫瘍増殖の予防
又は抑制剤。 - 【請求項３】請求項１において、Ｒが、水素原子であ
る、腫瘍増殖の予防又は抑制剤。 - 【請求項４】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
項において、Ｒ1 が、メチル基、アミノ基又はアセチル
アミノ基である、腫瘍増殖の予防又は抑制剤。 - 【請求項５】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
項において、Ｒ1 が、アミノ基又はアセチルアミノ基で
ある、腫瘍増殖の予防又は抑制剤。 - 【請求項６】請求項１乃至５より選択されるいずれか１
項において、Ｒ2 が、フェニル基、或いは、＜置換基群
Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ１＞より選択される基により置
換されたフェニル基である、腫瘍増殖の予防又は抑制
剤。 ＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ｂ１＞低級アルキル基、メルカプト基、アル
カノイルチオ基、＜置換基群Ａ１＞より選択される基に
より置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキ
シ基及び低級アルキレンジオキシ基。 - 【請求項７】請求項１乃至５より選択されるいずれか１
項において、Ｒ2 が、フェニル基、或いは、＜置換基群
Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞より選択される基により置
換されたフェニル基である、腫瘍増殖の予防又は抑制
剤。 ＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ｂ２＞低級アルキル基、メルカプト基、アル
カノイルチオ基、ハロゲン原子により置換された低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレ
ンジオキシ基。 - 【請求項８】請求項１乃至７より選択されるいずれか１
項において、Ｒ3 が、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、又は、＜置換基群Ａ１＞より選択される基に
より置換された低級アルキル基である、腫瘍増殖の予防
又は抑制剤。 ＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキルチオ基。 - 【請求項９】請求項１乃至７より選択されるいずれか１
項において、Ｒ3 が、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、又はハロゲン原子により置換された低級アル
キル基である、腫瘍増殖の予防又は抑制剤。 - 【請求項１０】請求項１乃至９より選択されるいずれか
１項において、Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基、＜
置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群
Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択される基により置
換されたアリール基、アラルキル基、或いは、＜置換基
群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択される基により
置換されたアラルキル基である、腫瘍増殖の予防又は抑
制剤。 ＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び
低級アルキルチオ基。 ＜置換基群Ｂ３＞低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より
選択される基により置換された低級アルキル基、及びシ
クロアルキルオキシ基。 - 【請求項１１】請求項１乃至９より選択されるいずれか
１項において、Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基、＜
置換基群Ａ２＞より選択される基により置換された低級
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基
群Ａ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により
置換されたアリール基、アラルキル基、或いは、＜置換
基群Ａ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基によ
り置換されたアラルキル基である、腫瘍増殖の予防又は
抑制剤。 ＜置換基群Ａ２＞水酸基、ハロゲン原子及び低級アルコ
キシ基。 ＜置換基群Ｂ４＞低級アルキル基、ハロゲン原子により
置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ
基。 - 【請求項１２】請求項１において、以下で表される化合
物又はその薬理上許容される塩を含有する腫瘍増殖の予
防又は抑制剤。 ３−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、 ４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スルファモ
イルフェニル）ピロール、 １−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−
（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール、 ２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、 ４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メ
チル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ４−メチル−２−フェニル−１−（４−スルファモイル
フェニル）ピロール、 ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチ
ル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−２−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 ５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−エチルチオフェニル）−４−メチル−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−メルカプトフェニル）−４−メチル−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−アセチルチオフェニル）−４−メチル−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−
メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール、 １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−
メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロール。 - 【請求項１３】請求項１において、以下で表される化合
物又はその薬理上許容される塩を含有する腫瘍増殖の予
防又は抑制剤。 ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−
スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４
−スルファモイルフェニル）ピロール、 ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 ４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−
（４−スルファモイルフェニル）ピロール、 １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−
メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロール。 - 【請求項１４】腫瘍増殖の予防又は抑制剤を製造するた
めの、請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項記
載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 - 【請求項１５】請求項１乃至１３より選択されるいずれ
か１項において規定された化合物の少なくとも１種の化
合物と、５−フルオロウラシル誘導体とを、同時に、別
々に、又は、逐次的に使用するために、含有する、腫瘍
増殖の予防又は抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36218898A JPH11246403A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-21 | 腫瘍増殖の予防又は抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35449997 | 1997-12-24 | ||
| JP9-354499 | 1997-12-24 | ||
| JP36218898A JPH11246403A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-21 | 腫瘍増殖の予防又は抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246403A true JPH11246403A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=18437984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36218898A Pending JPH11246403A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-21 | 腫瘍増殖の予防又は抑制剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11246403A (ja) |
| ZA (1) | ZA9811840B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100369063B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-01-24 | 현대자동차주식회사 | 하이브리드 차량의 보조구동장치 |
| JP2010533205A (ja) * | 2007-07-12 | 2010-10-21 | トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． | 癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するための方法および組成物 |
| JP2011506277A (ja) * | 2007-11-28 | 2011-03-03 | トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． | Ｃｏｘ−２阻害薬と代謝拮抗物質との組み合わせを使用する癌治療 |
| JP2013500310A (ja) * | 2009-07-29 | 2013-01-07 | アルゴン ファルマ， エセ． エレ． | 抗腫瘍１，２−ジフェニルピロール化合物及びその調製方法 |
-
1998
- 1998-12-21 JP JP36218898A patent/JPH11246403A/ja active Pending
- 1998-12-23 ZA ZA9811840A patent/ZA9811840B/xx unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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