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JPH1087617A - キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 - Google Patents

キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法

Info

Publication number
JPH1087617A
JPH1087617A JP16408297A JP16408297A JPH1087617A JP H1087617 A JPH1087617 A JP H1087617A JP 16408297 A JP16408297 A JP 16408297A JP 16408297 A JP16408297 A JP 16408297A JP H1087617 A JPH1087617 A JP H1087617A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
formula
independently
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP16408297A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel Michael Hawkins
ジョエル・マイケル・ホーキンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Inc filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of JPH1087617A publication Critical patent/JPH1087617A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/06—Alkylated phenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】抗菌活性を有するアザビシクロキノリンカルボ
ン酸、医薬品として使用可能なそれらの塩、及びプロド
ラッグを合成する際の有用な中間体を提供する。 【解決手段】下記式（III） 〔式中、Ｒ１は水素、置換されてもよいアルキルなど、
ｏは０又は１〜５の整数、ｍは０、１又は２、ｐは０又
は１〜３の整数を示す〕の化合物の製法。下記式（II） の化合物、及びＸがハロゲンである式Ｏ２ＮＣＨ２Ｘの
ハロニトロメタンを非水不活性溶媒に溶かした溶液に、
下記式IVの塩基を加えることによって製造する。 〔式中、Ｒ２はブチル、Ｒ３は水素、Ｒ４はｔ−ブチル
を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式
【化５】 の抗生物質トロバフロキサシン(trovafloxacin)と、医
薬品として使用可能なその塩及びプロドラッグ（以降
“活性化合物"とする）とに関する。さらに詳述するな
らば本発明は、式
【化６】 （式中Ｒ1、ｍ、ｏ及びｐは、下記の通りである）の化
合物の製法と、それに有用な組成物とに関する。
【０００２】
【従来の技術】式IIIの化合物は、式Ｉの化合物、医薬
品として使用可能なその塩及びプロドラッグを製造する
際の中間体である。前記抗生物質の抗菌活性について
は、1992年11月17日、及び 1993年7月20日にそれぞれ発
行され、参考のためにそのままここに載せた、米国特許
第 5,164,402号（第`402号特許）及び第 5,229,396号
（第`396号特許）に記載されている。前記特許は、本発
明の出願と共に譲渡される。
【０００３】1993年10月26日に発行された米国特許第
5,256,791号（第`791号特許）には、下記式IIの化合物
と、下記のニトロハロメタンとを不活性な非水性溶媒に
溶かした溶液に、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-7-ウン
デセン(ＤＢＵ)から成る塩基を加えることによって、式
IIIの化合物を製造する方法が記載されている。さら
に、1994年1月18日に出願された米国特許出願逐次番号
第 08/181942号（第´942号出願)には、同様な方法で、
塩基としてジメチルテトラヒドロピリミジン(ＤＭＴＨ
Ｐ)を用いたことが記載されている。前記の参考文献
は、本発明と共に譲渡されたもので、ここには参考のた
めそのまま載せてある。
【０００４】式IIIの化合物を式Ｉの化合物へ転化し得
る方法は、前記第`791号特許の中で詳細に述べられてい
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化７】 〔式中各Ｒ1は、それぞれが独立して、水素、任意に置
換された(Ｃ1-Ｃ6)アルキルまたは任意に置換された(Ｃ
6-Ｃ10)アリール（前記置換基は独立して最大限可能な
数の炭素原子に付いており、それぞれが独立してハロ、
ニトロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ア
ミノ及びトリフルオロメチルから選ばれる）から選ばれ
るか、あるいは二つのＲ1基がそれらの付いている炭素
原子と一緒になって(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル環を形成
しており；ｏは 0 または 1 から 5 の整数で（ただ
し、いずれかのＲ1が(Ｃ6-Ｃ10)アリール基の場合、ｏ
は少なくとも 1 でなければならない）；ｍは 0、1 ま
たは 2；さらにｐは 0 または 1 から 3 の整数であ
る〕の化合物と、Ｘがハロゲン原子である式Ｏ2ＮＣＨ2
Ｘのハロニトロメタンとを非水不活性溶媒に溶かした溶
液に、式
【化８】 〔式中各Ｒ2は、それぞれが異なっていてもよく、それ
ぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ16)アルキル及びベンジルから成
る群より選ばれ；Ｒ3は、Ｒ1に関して記載された群より
選ばれ；さらに各Ｒ4は、それぞれが異なっていてもよ
く、それぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル（前記アル
キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
は環状であってもよい）から選ばれる〕の塩基を加える
ことを含む式
【化９】 （式中Ｒ1、ｍ、ｏ及びｐは、上記の通りである）の化
合物の製造方法に関する。少なくとも一個のＲ4は分枝
鎖の(Ｃ4-Ｃ6)アルキル基であることが望ましい。二個
のＲ4基は同一であるのがもっとも望ましい。
【０００６】また本発明は、式
【化１０】 〔式中Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記のとおりである（ただし
各Ｒ2がメチルで、各Ｒ4が t-ブチルの場合、Ｒ3は水素
またはＣＦ3ではありえない）〕の化合物に関する。各
Ｒ4が t-ブチルで、各Ｒ2がブチル、さらにＲ3が水素で
あるのが望ましい。ここで用いる“ハロ"という用語
は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。ここで用い
る“アルキル"という用語は、直鎖の炭化水素鎖、及び
二個より多い炭素原子から成る場合には環状及び分枝の
炭化水素鎖、さらにそれらの混合したものを指す。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の方法を、以下の反応機構
において例示する。以下の反応機構及び考察において
は、特に指示がない限り、式Ｉ、II、III、IV及びV、置
換基Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記定義の通りとす
る。
【０００８】
【化１１】 上記反応機構は、先に引用した式Ｉの抗生物質を合成す
る際の有用な中間体である、式IIIの化合物の製法を例
示したものである。
【０００９】上記反応機構について述べる。式IIの化合
物を、式IVの塩基存在下、ハロニトロメタンＶ、好まし
くはクロロニトロメタン(Ｏ2ＮＣＨ2Ｃl)またはブロモ
ニトロメタン(Ｏ2ＮＣＨ2Ｂr)と反応させて式IIIの化合
物を得る。塩基には、2,6-ジ-t-ブチルフェニキシドが
好ましい。通常この反応は、式IIの化合物とハロニトロ
メタンＶとを、大気中で非水不活性溶媒中に溶かし、こ
の溶液に塩基を加えることによって行う。この反応は、
吸水の役割を果たすと考えられているモレキュラーシー
ブ、及び望みでない副生成物を吸収し濾過を容易にする
役割を果たすと考えられている珪藻土、例えばセライト
（商標）のような固体の担体物質、及びそれらの混合物
の存在下で行うのが好ましい。反応は、モレキュラーシ
ーブとセライトとの混合物より成る、固体の担体存在下
で行うのが最も望ましい。モレキュラーシーブはビーズ
状のものを用いるのが最も好ましい。固体の担体が本発
明でどのような役割を果たしているかについて、ある一
つの考えを述べてきたが、この考えは確実な裏付けによ
るものではない。本発明を実施する際に有効な不活性溶
媒には、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチ
ルスルホキシド(ＤＭＳＯ)またはジメチルアセトアミド
(ＤＭＡＣ)のような極性の非プロトン性溶媒；エチルエ
ーテル、グライムまたはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の
ようなエーテル類、及び任意にハロゲン化されたベンゼ
ンまたはトルエンのような芳香族溶媒、さらにそれらの
混合物が含まれる。好ましい溶媒はトルエンである。反
応温度は約 -78℃から約 80℃が適当で、約 -17℃から
約 19℃が好ましい。式II及びＶの化合物は、市販のも
のを購入してもよいし、既知の方法で調製することもで
きる。式IVの化合物は、通常それに対応するフェノール
を、式(Ｒ2)4 +ＯＨ-の水酸化テトラアルキルアンモニウ
ムと処理することによって調製が可能である（例えば
Ｍedebielle,Ｍ.等のＪ.Am.Ｃhem.Ｓoc.,1991,113,6872
を参照）。そのフェノールは、そのままで用いてもよい
し、化合物II及びＶ、(Ｃ1-Ｃ6)アルカノールまたはア
セトニトリルの混合物を溶かすのに用いた、上記溶媒の
ような非水性溶媒中に溶かして用いてもよい。好ましい
溶媒はトルエンである。反応は、約-50 から約 50℃の
温度で、好ましくは室温で、約 5 分間から約 2 時間で
行う。溶媒は、留去、好ましくは減圧留去によって反応
混合物から除去するが、任意で、乾燥の助けとなるトル
エンのような溶媒を加えこれを留去してもよい。式IVの
化合物は、それ以上精製することなく用いる。
【００１０】式Ｉのアザビシクロキノリンカルボン酸関
連化合物、医薬品として使用可能なそれらの塩及びプロ
ドラッグの製造に、式IIIの化合物を用いることができ
る方法は、先に引用し、参考のためここにそのまま載せ
た第´791号特許に記載がある。
【００１１】本活性化合物は、幅広い細菌感染スペクト
ル、特にグラム陽性細菌株を持つ、人を含めた動物の治
療に有効である。
【００１２】本活性化合物は、単独で投与してもよい
が、通常は予定の投与経路、及び標準的な医薬品の実例
を考慮して選択された、医薬品キャリヤーとの混合物と
して投与されるであろう。例えばそれらは、澱粉または
乳糖のような賦形剤を含む錠剤として、単独または賦形
剤と混合したカプセルとして、あるいは香味または着色
剤を含むエリキシル剤または懸濁剤として、経口投与す
ることができる。動物の場合、それらは動物の餌または
飲み水の中に、約 5 から約 5000 ppm、好ましくは約 2
5 から約 500 ppmの濃度で入れるのがよい。それらは非
経口的に、例えば筋内、静脈内または皮下注射すること
も可能である。非経口投与の場合、それらは無菌水溶液
として用いるのが最もよく、この溶液には他の溶質、例
えばその溶液を等張液にするのに十分な塩またはグルコ
ースが含まれていてもよい。動物の場合、式Iの化合物
は、投与量を約 0.1から約 50 mg/kg/日、好ましくは約
0.2から約 10 mg/kg/日として、これを一日一回または
三回以下で筋内または皮下投与することが可能である。
【００１３】本活性化合物は、細菌による疾病を治療す
るため、人に経口または非経口投与することが可能で、
投与量を約 0.1 から約 500 mg/kg/日、好ましくは 0.5
-50mg/kg/日として、これを一日一回または三回以下で
経口投与することができる。筋内または静脈内投与の場
合、投与量は約 0.1-200 mg/kg/日、好ましくは 0.5-50
mg/kg/日である。筋内投与は一回または三回以下の投
与が可能であるのに対し、静脈内投与は持続点滴が可能
である。技術熟練者には既知のことであるが、投与量は
治療を受ける患者の体重及び状態によって、さらに個々
に選択される投与経路によって、変えることが必要とな
るであろう。
【００１４】本活性化合物の抗菌活性は、抗菌活性と化
学療法，9,307(1959)の中で、Ｅ.ステアー等が記述して
いる標準的な生体外細菌試験法である、ステアーの追試
技術(the Ｓteer´s replicator technique)に従って試
験することにより測定する。
【００１５】以下の実施例は、本発明の実施に有用な方
法及び中間体を例示したものである。しかしながら、本
発明がこれら実施例の特定な例に限定されないことは理
解されるであろう。
【００１６】
【実施例】実施例 1 テトラブチルアンモニウム 2,6-ジ-t-ブチルフェノキシ
ド 10 mlのトルエンに、2,6-ジ-t-ブチルフェノール 22.69
g(110 ミリモル、1.1当量)を溶かし、この溶液を窒素
下周囲温度で撹拌しながら、1 Ｍの水酸化テトラブチル
アンモニウムのメタノール溶液 100 ml(100 ミリモル)
と処理した。得られた濃緑色の溶液を 1 時間撹拌し、
減圧下濃縮して濃厚な残渣を得た。トルエン 100 mlを
加えて減圧下留去し、これを二回繰り返すと、湿った粗
製の表題化合物 52.08 gが緑色の固体として得られた。
この化合物はそれ以上精製することなく、次のステップ
に用いた。
【００１７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.13(d,Ｊ=9Ｈz,2
Ｈ)，6.77(t,Ｊ=9Ｈz,1Ｈ)，3.30(m,8Ｈ)，1.61(m,8
Ｈ)，1.41(s,18Ｈ)，1.40(m,8Ｈ)，0.96(t,Ｊ=7Ｈz,12
Ｈ)．
【００１８】実施例 2 (1α,5α,6α)-3-ベンジル-6-ニトロ-2,4-ジオキソ-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 4Ａビーズのモレキュラーシーブ 9.4 g、乾燥セライト
（商標）9.4 g、Ｎ-ベンジルマレイミド 5.62 g(30 ミ
リモル)、及び乾燥トルエン 120 mlの混合物を、窒素下
撹拌しながら -19℃まで冷やし、これをブロモニトロメ
タン 2.7 ml(3.9 ミリモル、1.3 当量)と処理した。こ
の反応混合物を -19℃で撹拌しながら、ここへ粉体ロー
トを通し、1.75 時間以上かけて、実施例 1 の表題化合
物であるテトラブチルアンモニウム 2,6-ジ-t-ブチルフ
ェニキシド 23.38 gを加えた。さらに 15 分間撹拌した
後、反応混合物を -1℃まで昇温し、これを激しく撹拌
しながら 2Ｎ塩酸 60 mlと処理した。混合物を 1 時間
撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾取した固
体をトルエン 100 mlで二回洗浄し、合わせたトルエン
溶液を 2Ｎ塩酸 60 mlで二回、水で 二回、さらにブラ
インで一回洗浄した。得られた溶液をダルコ（Ｄarco
商標）ＫＢＢ 3.0 gと一晩撹拌し、濾過した。回収した
ダルコをトルエン 50 mlで二回洗浄し、そのトルエン溶
液を合わせ、減圧下トルエンを留去すると、オレンジが
かった茶色の一部固化したオイルを 14.95 g得た。この
物質をトルエン 30 ml中に 50℃で溶かした。加熱した
油浴を用い、減圧下 50℃でトルエンを留去した。この
間、総量 120 mlのイソプロパノールを加え、容量を一
定に保った。ここで得られたスラリーを、50℃で 3 時
間撹拌した。混合物を加熱するのを止め、一晩かけてゆ
っくりと室温まで下げた。この混合物を、さらに 0℃ま
で下げ、3 時間冷やして濾過した。濾取した固体を冷や
したイソプロパノール 10 ml、続いてヘキサンで洗浄
し、減圧下乾燥すると、表題の化合物が薄い黄褐色の固
体として 3.07 g（収率 42％）得られた。
【００１９】融点 108-109℃．1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ7.31(m,5Ｈ)，4.53(s,2Ｈ)，4.
49(t,Ｊ=1.6Ｈz,1Ｈ)，3.35(d,Ｊ=1.6Ｈz,2Ｈ)．

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中各Ｒ1は、それぞれが独立して、水素、任意に置
    換された(Ｃ1-Ｃ6)アルキルまたは任意に置換された(Ｃ
    6-Ｃ10)アリール（前記置換基は、それぞれが独立して
    最大限可能な数の炭素原子に付いており、それぞれが独
    立してハロ、ニトロ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)ア
    ルコキシ、アミノ及びトリフルオロメチルから選ばれ
    る）から選ばれるか、あるいは二つのＲ1基がそれらの
    付いている炭素原子と一緒になって(Ｃ3-Ｃ8)シクロア
    ルキル環を形成しており；ｏは 0 または 1 から 5 の
    整数で（ただし、いずれかのＲ1が(Ｃ6-Ｃ10)アリール
    基の場合、ｏは少なくとも 1 でなければならない）；
    ｍは 0、1 または 2；さらにｐは 0 または 1 から 3
    の整数である〕の化合物、及びＸがハロゲン原子である
    式Ｏ2ＮＣＨ2Ｘのハロニトロメタンを非水不活性溶媒に
    溶かした溶液に、式 【化２】 〔式中各Ｒ2は、それぞれが異なっていてもよく、それ
    ぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ16)アルキル及びベンジルから成
    る群より選ばれ；Ｒ3は、Ｒ1に関して記載された群より
    選ばれ；さらに各Ｒ4は、それぞれが異なっていてもよ
    く、それぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル（前記アル
    キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
    基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
    は環状であってもよい）から選ばれる〕の塩基を加える
    ことを含む、式 【化３】 （式中Ｒ1、ｍ、ｏ及びｐは、上記の通りである）の化
    合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 少なくとも一個のＲ4が分枝鎖の(Ｃ4-Ｃ
    6)アルキル基である請求項 1 に記載の方法。
  3. 【請求項３】 各Ｒ4が分枝鎖の(Ｃ4-Ｃ6)アルキル基で
    ある請求項 1 に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記塩基がテトラブチルアンモニウム
    2,6-ジ-t-ブチルフェノキシドである請求項 1 に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 前記ハロニトロメタンがブロモニトロメ
    タンまたはクロロニトロメタンである請求項 1 に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 前記方法が、約 -78℃から約 80℃の温
    度で行われる請求項1 に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記温度が、約 -17℃から約 -19℃であ
    る請求項 6 に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記不活性溶媒が、ベンゼン、トルエ
    ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
    メチルスルホキシド、エチルエーテル、グライム、テト
    ラヒドロフラン及びそれらの混合物から選ばれる請求項
    1 に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記溶媒がトルエンである請求項 8 に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 反応が不活性雰囲気下で行われる請求
    項 1 に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 反応が、固体の担体存在下で行われる
    請求項 1 に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記固体の担体が、モレキュラーシー
    ブ、珪藻土及びそれらの混合物から選ばれる請求項 11
    に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記固体の担体が、ビーズ状のモレキ
    ュラーシーブと珪藻土との混合物から成る請求項 12 に
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式 【化４】 〔式中各Ｒ2は、それぞれが異なっていてもよく、それ
    ぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ16)アルキル及びベンジルから成
    る群より選ばれ；Ｒ3は、Ｒ1に関して記載された群より
    選ばれ；さらに各Ｒ4は、それぞれが異なっていてもよ
    く、それぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルキル（前記アル
    キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
    基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
    は環状であってもよい）から選ばれる（ただし、各Ｒ2
    がメチルで、各Ｒ4が t-ブチルの場合、Ｒ3は水素また
    はＣＦ3ではありえない）〕の化合物。
  15. 【請求項１５】 少なくとも一個のＲ4が分枝鎖の(Ｃ4-
    Ｃ6)アルキル基である請求項 14 に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 二個のＲ4基が同一である請求項 14
    に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 各Ｒ4が分枝鎖の(Ｃ4-Ｃ6)アルキル基
    である請求項 16 に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 各Ｒ4が t-ブチルで、各Ｒ2がブチ
    ル、さらにＲ3が水素である請求項 17 に記載の化合
    物。
JP16408297A 1996-07-09 1997-06-20 キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 Pending JPH1087617A (ja)

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US2141996P 1996-07-09 1996-07-09
US60/021419 1996-07-09

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JP16408297A Pending JPH1087617A (ja) 1996-07-09 1997-06-20 キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法

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CA (1) CA2209688A1 (ja)

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CA2209688A1 (en) 1998-01-09

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