JPH1053520A

JPH1053520A - 抗疲労剤

Info

Publication number: JPH1053520A
Application number: JP13957297A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Takase; 信行高瀬; Kazuhiro Kusano; 和裕草野; Masazumi Watanabe; 正純渡辺
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-06-03
Filing date: 1997-05-29
Publication date: 1998-02-24

Abstract

(57)【要約】【課題】肉体的疲労および精神的ストレスに伴う疲労の
改善・予防。【解決手段】イデベノンなど下記式（I）【化１】〔式中、Ｒはそれぞれメチル基またはメトキシ基を示す
か、または２個のＲが結合して一個のブタジエニレン基
を示し、ｎは４〜２２の整数を示す。〕で表わされる化
合物またはそのヒドロキノン体を有効成分として含有し
てなる抗疲労剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は肉体疲労及び精神疲
労に有用な抗疲労剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】疲労は、一般に疲労感，倦怠感や食欲不
振などを主症状とするが、その他精神的ストレスによる
睡眠障害や意欲低下など多彩な症状を伴う疾患であり、
通常疲労回復に有用とされるビタミンＢ₁，Ｂ₂，Ｂ₆，
Ｂ₁₂，ビタミンＣ，ニコチン酸，パントテン酸，γ−オ
リザノール，タウリンやアミノ酸類などが用いられてき
た。イデベノンは免疫促進作用、生体内の組織代謝賦活
作用（例えば特開昭５６−９７２２３および特公昭６２
−３１３４）を有し、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症に伴
う慢性脳循環障害による意欲低下、情緒障害の改善薬と
して市販されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は肉体疲労及び
精神ストレスに伴う精神疲労の予防および回復を図るの
に有用な新規抗疲労剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、疲労の予
防と回復に有用な化合物を種々探索の結果、意外にも特
定のキノン類、特にイデベノンがラットの強制水泳によ
る運動負荷によって蓄積される血中の疲労物質である乳
酸を低下させて肉体および精神疲労の発現を抑制するな
ど疲労の原因を除去するうえですぐれた薬理作用を示す
ことを見いだし本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は、一般式

【化２】〔式中、Ｒはそれぞれメチル基またはメトキシ基を示す
か、または２個のＲが結合して一個のブタジエニレン基
を示し、ｎは４〜２２の整数を示す。〕で表わされる化
合物またはそのヒドロキノン体を有効成分として含有し
てなる抗疲労剤である。上記一般式（I）で表わされる
化合物中ｎは７〜１５が好ましく、９〜１３がより好ま
しい。就中、ｎは１０が好ましい。またＲとしてはメト
キシ基がより好ましい。一般式（I）で表わされる化合
物の代表例としてはイデベノン〔２,３−ジメトキシ−
５−メチル−６−（１０−ヒドロキシデシル）−１,４
−ベンゾキノン〕が挙げられる。

【０００５】上記一般式（I）で表わされる化合物のヒ
ドロキノン体は一般式

【化３】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物である。なお、一般式（I）で表わされる化合物
とそのヒドロキノン体（II）とは生理的条件下で相互変
換しうることから、これらの化合物は薬理学的に互いに
等価化合物として考えられるものである。一般にヒドロ
キノン体（II）は、化学的に酸化されやすいため、キノ
ン化合物（I）の方が取り扱い易い点で、好ましい。本
発明で用いる化合物（I）及び（II）は、公知化合物で
あり、例えば特開昭５１−１２８９３２、特開昭６３−
２６４４３６、特開昭５６−７７３４、特開昭５６−１
４７７４６などに記載の方法又はそれに準ずる方法によ
り製造することができる。

【０００６】本発明の抗疲労剤は一般式（I）の化合
物、特にイデベノンを活性成分とするものであり、この
活性成分は単独または他の薬剤とともに適当な薬理学的
に許容される各種慣用の添加剤（たとえば増量剤，希釈
剤）等と混合して適当な医薬組成物とすることができ
る。本発明の医薬組成物は、そのまま、あるいは、医薬
で慣用される担体成分等とともに経口的又は非経口的に
投与することができる。本発明の形態は特に制限され
ず、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプ
セル剤（硬カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トロ
ーチ剤、チュアブル剤等の経口固形製剤、エリキシル
剤、シロップ剤などの経口液剤であってもよい。また、
注射剤など静脈内投与製剤や坐剤などの非経口投与剤で
あってもよい。さらには、ドリンク剤などの飲用剤であ
ってもよい。製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用
の担体成分、例えば固形成分においては、賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤などを使用でき、液剤
においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、
緩衝剤、無痛化剤などが使用できる。また、必要に応じ
て、保存剤、防腐剤、抗酸化剤を使用できるほか、各種
製剤で慣用されている充填剤、増量剤、保湿剤、可溶化
剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、
着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤などを用いてもよい。前記
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、
結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム（カルメロースナトリウム）、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、アラビアゴムなどが挙げられる。滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カ
ルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシスターチナトリウムなどが挙げられる。
界面活性剤としてはポリソルベート８０，ソルビタンモ
ノステアレートなどが挙げられる。

【０００７】溶剤としては、例えば注射用水、アルコー
ル、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、ト
ウモロコシ油などが例示され、溶解補助剤としては、例
えばエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリ
エタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性
高分子などが例示できる。等張化剤としては、例えば塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。保存剤としては、例えば亜硫酸水素
ナトリウムなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、
例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。軟
カプセル剤を調製する場合の賦形剤としては、たとえば
薬理学的に許容されうる動物油、植物油、鉱物油などが
用いられ、活性成分はこれらの油脂に溶かして軟カプセ
ルに充填される。非経口的に投与される剤形としては、
注射剤および坐剤があげられる。注射剤は溶液または懸
濁液であってもよい。本発明において活性成分として用
いられるイデベノンなどはいずれも水に難溶であるため
水性注射剤を調製するには溶解補助剤を用いるのがよ
い。坐剤とするには活性成分をたとえば中鎖もしくは高
級脂肪酸のトリグリセライド、ポリエチレングリコール
など坐薬基剤と混合し成型することによって調製するこ
とができる。

【０００８】本発明の医薬組成物の製造にあたっては、
製剤の形態に応じて、たとえば、混和、練合、造粒、打
錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法が
採用できる。通常、製剤の製造は、日本薬局方製剤総則
の各項に記載の方法又はそれに準じる方法に従って行う
ことができる。イデベノンはこれらの製剤に通常０.０
１〜５０重量％、好ましくは、０.１〜１５重量％配合
される。本発明の組成物は、低毒性であり、ヒトをはじ
め、イヌ、ネコ、ラット、ウマ、ウシなどの哺乳動物に
安全に投与できる。本発明の組成物の投与量は、症状、
投与方法などにより異なるが、経口的に用いる場合は成
人１日当たりイデベノンが１〜５００mg、好ましくは１
０〜３００mg、さらに好ましくは３０〜１５０mgの範囲
内になるように投与される。非経口的に用いる場合は上
記の１／１０量程度である。

【０００９】本発明において、有効成分である式（I）
で表わされる化合物またはそのヒドロキノン体を単独で
使用してもよいが、各種ビタミンや抗疲労作用を有する
他の活性成分〔例えば、カルニチン類（塩化カルニチン
など）、γ−オリザノール、ビオチン、タウリン、カフ
ェインなど〕と併用することができる。上記のビタミン
の代表例としてビタミンＢ₁誘導体又はその塩を挙げる
ことができる。ビタミンＢ₁誘導体又はその塩として
は、例えば、チオール型チアミン誘導体、例えば、ジス
ルフィド誘導体［チアミンジスルフィド（ＴＤＳ），プ
ロスルチアミン（ＴＰＤ），フルスルチアミン（ＴＴＦ
Ｄ），オクトチアミン（ＴＡＴＤ），ビスベンチアミン
（ＢＴＤＳ）］，Ｓ−アシル誘導体［ビスイブチアミン
（ＤＢＴ），ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ），ジセチア
ミン（ＤＣＥＴ），シコチアミン（ＣＣＴ）］又はそれ
らの塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など）が含ま
れる。好ましいビタミンＢ₁誘導体としてはプロスルチ
アミン（ＴＰＤ），塩酸フルスルチアミン（塩酸ＴＴＦ
Ｄ）などがあげられる。ＴＣＡサイクルの補酵素として
糖質の代謝に関与し、エネルギー産生を高めることが知
られるビタミンＢ₁誘導体、例えばＴＴＦＤなどを配合
することによりイデベノンのミトコンドリアの酸化的り
ん酸化亢進によるＡＴＰ産生促進効果と相まって本発明
の抗疲労効果を一層増強することができる。本発明にお
いてビタミンＢ₁誘導体またはその塩の投与量は、性
別、年齢、症状の程度などに応じて選択できる。ビタミ
ンＢ₁誘導体またはその塩の投与量は、例えば、成人１
日当たり１〜３００mg、好ましくは５〜２００mg、さら
に好ましくは１０〜１００mgである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下の実施例および試験例により
本発明の作用及び実施様態を具体的に説明する。

【００１１】

【実施例】

実施例１（錠剤）イデベノン３０mg 乳糖１１４.５mg アルファ化デンプン５mg カルメロースカルシウム 30mg ステアリン酸マグネシウム０.５mg 計１８０mg 上記各成分を混合し、常法に従って錠剤にした。実施例２（糖衣錠）裸剤（実施例１）１８０mg タルク４３.５mg アラビアゴム末７mg 酸化チタン２.５mg マクロゴール６００００.５mg 精製白糖８６.５mg 計３２０mg 実施例１で製造した錠剤に上記成分で常法に従って被覆
し糖衣錠にした。実施例３（細粒剤）イデベノン３０mg トウモロコシデンプン１００mg 結晶セルロース５０mg 結晶セルロース・カルメロースナトリウム５０mg カルメロースカルシウム２５mg 軽質無水ケイ酸１mg 乳糖２４４mg 計５００mg 上記成分を混合し、常法に従って細粒剤とした。

【００１２】試験例１：ラットの強制水泳実験 i）実験材料及び方法（a）被験物質イデベノンは被験物質保管庫に室温保管した。（b）被験物質混合物の調製法被験物質は必要量を秤量し５％アラビアゴム生理食塩液
にて用時懸濁し、調製した。（c）使用動物７週齢の雄性ラットを６０匹購入後５日間以上の検疫馴
化期間中に体重を測定するとともに一般状態を観察し、
健康と判断した動物を試験に使用した。動物はすべて温
度２４±２℃、湿度５５±１０％、換気回数１３回／
時、照明１２時間（午前７時〜午後７時）の条件下（マ
ウス、ラット区域内飼育室）で飼育した。（d）投与群、投与方法及び投与量イデベノン３０及び９０mg／kg投与群及び対照群として
５％アラビアゴム生理食塩液を投与する群を設定した。
血中の乳酸値の測定では３０分間の前負荷のみを実施す
る無処置群を設定した。被験物質は経口投与とし、金属
性胃ゾンデを用いて強制的に投与した。なお、投与量は
５ml／kgとした。

【００１３】（e）試験方法体重範囲２９９〜３２３ｇの８週齢ラットを１群８匹使
用した。深さ１９.５cmまで２５±１℃の水を入れた１
００L （底面直径４０cm、上面直径５０cm×高さ６０c
m）のポリバケツに動物を３０分間入れ（前負荷）、そ
の直後に被験物質を経口投与した。次に、Porsolt らの
方法［ネイチャー２６６，７３０−７３２（１９７
７）］に従い被験物質経口投与１時間後に動物を深さ２
４cmまで２５±１℃の水を入れた円筒形塩化ビニル製容
器に１匹ずつ入れ５分間隔で１５分後まで不動時間
（秒）を測定した。円筒形塩化ビニル製容器は高さ４０
cm、直径２０cmのものを使用した。また、不動時間の測
定終了後（無処置群では前負荷終了後）にエチルエーテ
ル麻酔下に腹部大静脈よりヘパリン加血液約５mlを採血
した。乳酸量の測定は、過塩素酸により除タンパクした
後３,５００rpm で１０分間遠心分離して得られる血清
を用いた。（ｆ）試験群構成

【表１】（g）統計学的処理方法得られた試験成績は平均値及び標準誤差で表わし、一元
配置による分散分析を行い、群間に差がある場合は対照
群に対して Dunnett の多重検定を行った。いずれの検
定においても有意水準は５％以下とした。

【００１４】ii）結果１５分間の後負荷強制水泳では、対照群での６０〜６
５、６５〜７０、７０〜７５及び６０〜７５分における
動物の不動時間は、それぞれ７９、１２２、１６３及び
３６３秒であった。イデベノン３０mg／kg経口投与後６
０〜６５、６５〜７０、７０〜７５及び６０〜７５分間
における不動時間は、１２１、１１３、１１７及び２９
０秒、またイデベノン９０mg／kg経口投与後６０〜６
５、６５〜７０、７０〜７５及び６０〜７５分間におけ
る不動時間は１３４、１１９、１０９及び２７０秒であ
った。イデベノン３０mg／kg経口投与では、投与後７０
〜７５及び６０〜７５分、また９０mg／kg経口投与で
は、投与後６０〜６５、７０〜７５及び６０〜７５分に
おいて対照群に比較して不動時間を有意に短縮した。ま
た、血中の乳酸の濃度は無処置群である前負荷の水泳後
２３.０mg／mlに対してイデベノンを投与しない対照群
は後負荷強制水泳後３４.３mg／mlと血中の乳酸濃度を
有意に上昇させた。イデベノンの３０及び９０mg／kg経
口投与での血中乳酸濃度は、それぞれ２３.８及び２３.
３mg／mlであった。イデベノンの３０及び９０mg／kg経
口投与では対照群と比較して血中の乳酸濃度の増加を抑
制する傾向を示した。

【００１５】試験例２：ラットの強制水泳試験 i）実験材料及び方法（a）被験物質イデベノン及び塩酸フルスルチアミン（ＴＴＦＤ）を使
用し被験物質保管庫に室温保管した。（b）投与群、投与方法及び投与量単独投与群として、５％アラビアゴム生理食塩液を投与
する対照群及びイデベノン３０及び９０mg／kg投与群並
びに塩酸フルスルチアミン３０mg／kg投与群を設定し
た。更に、イデベノン及び塩酸フルスルチアミンの併用
投与群として、３０＋９０mg／kg、９０＋３０mg／kg及
び９０＋９０mg／kg投与群を設定した。なお、これらの
被験物質及び対照物質は胃ゾンデを用いて投与容量５ml
／kgで強制経口投与した。（c）被験物質混合物の調製法、使用動物、試験方法お
よび統計学的処理方法は試験例１と同様にして実施し
た。

【００１６】ii）結果対照群においては媒体投与後６０〜６５分（強制水泳開
始後０〜５分）、６５〜７０分（強制水泳開始後５〜１
０分）及び７０〜７５分（強制水泳開始後１０〜１５
分）の不動時間並びに１５分間の不動時間の合計は、そ
れぞれ５１.３、９３.９、１１５.５及び２６０.６秒で
あった。イデベノンの３０及び９０mg／kgの単独経口投
与で、投与後６０〜６５分（強制水泳開始後０〜５分）
の不動時間はそれぞれ４２.０及び３７.１秒で、投与後
６５〜７０分（強制水泳開始後５〜１０分）の不動時間
はそれぞれ７５.８及び８１.８秒で、投与後７０〜７５
分（強制水泳開始後１０〜１５分）の不動時間はそれぞ
れ１１１.６及び８８.９秒で、１５分間の不動時間の合
計はそれぞれ２２９.４及び２０７.８秒であった。ＴＴ
ＦＤの３０mg／kgの単独経口投与で、投与後６０〜６５
分（強制水泳開始後０〜５分）の不動時間は４３.９秒
で、投与後６５〜７０分（強制水泳開始後５〜１０分）
の不動時間は９７.９秒で、投与後７０〜７５分（強制
水泳開始後１０〜１５分）の不動時間は８９.９秒で、
１５分間の不動時間の合計は２３１.６秒であった。ま
た、イデベノン及びＴＴＦＤの３０＋９０、９０＋３０
及び９０＋９０mg／kgの併用経口投与で、投与後６０〜
６５分（強制水泳開始後０〜５分）の不動時間はそれぞ
れ３８.８、３９.３及び３４.９秒で、投与後６５〜７
０分（強制水泳開始後５〜１０分）の不動時間はそれぞ
れ７４.１、７０.１及び７３.４秒で、投与後７０〜７
５分（強制水泳開始後１０〜１５分）の不動時間はそれ
ぞれ７６.４、７０.６及び９１.０秒で、１５分間の不
動時間の合計はそれぞれ１８９.３、１８０.０及び１９
９.３秒であった。このように、投与後７０〜７５分
（強制水泳開始後１０〜１５分）ではイデベノン及びＴ
ＴＦＤの３０＋９０及び９０＋３０mg／kgの併用投与は
対照群と比較して不動時間を有意に短縮した。また、１
５分間の不動時間の合計では、イデベノン及びＴＴＦＤ
の３０＋９０、９０＋３０及び９０＋９０mg／kgの併用
投与は対照群と比較して有意に短縮した。なお、単独と
併用投与の比較では、イデベノン及びＴＴＦＤの９０＋
３０mg／kgの併用投与は投与後６５〜７０分（強制水泳
開始後５〜１０分）でＴＴＦＤの３０mg／kgの単独投与
の不動時間を有意に短縮し、イデベノン及びＴＴＦＤの
３０＋９０mg／kgの併用投与は投与後７０〜７５分（強
制水泳開始後１０〜１５分）でイデベノンの３０mg／kg
の単独投与の不動時間を有意に短縮した。

【００１７】

【発明の効果】本発明の抗疲労剤は運動後の肉体疲労の
ほか、精神的ストレスによる疲労など各種疲労の予防、
回復のための予防・治療剤として有利に用いることがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒはそれぞれメチル基またはメトキシ基を示す
か、または２個のＲが結合して一個のブタジエニレン基
を示し、ｎは４〜２２の整数を示す。〕で表わされる化
合物またはそのヒドロキノン体を有効成分として含有し
てなる抗疲労剤。
【請求項２】Ｒがメトキシ、ｎが１０である請求項１記
載の抗疲労剤。
【請求項３】さらに、ビタミンＢ₁誘導体又はその塩を
含有する請求項１記載の抗疲労剤。