JPH0358987A

JPH0358987A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0358987A
Application number: JP2190934A
Authority: JP
Inventors: Michael Stewart Hadley; マイケル・スチュワート・ハドレー; Graham E Jones; グラハム・エルジン・ジョーンズ
Original assignee: Beecham Group PLC; SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: Beecham Group PLC; SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1991-03-14
Also published as: NZ234578A; ZA905678B; CA2021525A1; IE902640A1; AU5911190A; US5189047A; AU630723B2; EP0413438A1; KR910002834A; GB8916683D0; PT94748A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、薬理学上の活性を有する新規な化合物、その
製法及び医薬品としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第２９６９７５及び３０８７９２号
明細書は、薬理学上の活性を有するベンゾピラン及びピ
ラノピリジンを記述している。

〔発明の概要］新規な群の化合物が見い出され、それら化合物は、４位
（化合物がベンゾピラン又はピラノピリジン以外のとき
は相当する位置）に２−オキソ−４−フェニル−１，２
−ジヒドロピリジル置換基を有する。これらの化合物は
、高血圧の治療に有用な血圧低下活性及び呼吸器管の障
害の治療に任用な気管支拡張活性を有することが分った
。さらに、これらの化合物は、カリウムチャンネル活性
剤であると考えられ、それはそれらが胃腸管、呼吸系、
子宮を含む尿道又は尿路の平滑筋の収縮にともなう障害
の治療に有用な可能性を有することを示す。

このような障害は、神経性大腸症候群及び回腸疾患；喘
息を含む可逆性気道閉塞；早産；及び失禁、腎仙痛及び
腎結石にともなう障害を含む。それらは又高血圧以外の
心血管障害例えば虚心性心不全、狭心症、末梢血管障害
、脳血管疾患、肺高血圧及び右心不全の治療に用いられ
る可能性があるとして示される。それらは又てんかんの
治療に用いられる可能性がある。

従って、本発明は式（り７〔式中ａ及びｂは一緒になって一〇−結合又は結合又は
（Ｒ３が水素のとき）　Ｃ１，を形成し；ＹはＮであっ
てＲ１は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ，であり、ただしＲ１及びＲ３の一つは水素であって他はニトロ、
シアノ、ハロゲン、ＣＦｓ　、ＣｔＦｓ、ホルミル、ア
ルドキシム、ＣＦ３０、Ｎｏｔ−ＣＩ−ＧＯ−、ＮＣ−
ＣＩ−（：Ｈ−ｉ基ＲｘＸ−（ここでＲ×は０１〜．ア
ルキル、アリール又はヘテロアリールであってその何れ
も任意に１．２又は３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ６〜４
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ２及びシアノによ
り置換されていてもよく；そしてＸはＣ−０，Ｏ，Ｃ，
Ｏ，Ｃ＝０．０．Ｃ１（ＯＨ。

Ｓｏ、ＳＯｘ、０．Ｓｏ、Ｏ，Ｓｏｗ、Ｃ０ＮＩＩ、０
．Ｃ０ＮＩＩ、Ｃ−３，Ｏ，Ｃ−５Ｃ−３，Ｏ，Ｃ１，
ＳＨ、５ＯＮＨ，Ｓｏ　ｚＮＨ，０，５ＯＮＨ，０，５
ＯｚＮｆｌ　、　ＧＯ−ＣＬＣｌｌ、Ｃ−Ｎ１１０１１
．Ｃ−ＮＮＩＩ！である）；又は５ＲｙＲｚＮＺ−（こ
こでＲｙ及びＲｚは独立して水素又はＣ１〜、アルキル
でありそしてＺはｃ−ｏ、　ｓｏ又はｓｏ！である）；
又は基（ＲｗＯ）ｘＰ（０）Ｗ（ここでＲｗは水素又は
Ｃｌ〜＆　アルキルでありそしてＷはＯ又は結合である
）であるが：又はＲ９はＣ３〜１　シクロアルキル基又はＣ８〜、アルキ
ル基であって任意にヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ
、任意に１又は２個の０１〜．アルキル基により置換さ
れていてもよいアミノ、０１〜．アルカノイルアミノ、
Ｃ５〜８シクロアルキルオキシ又はＣｓ−−シクロアル
キルアミノである基により置換されていてもよ（；そし
てｌ？富は水素であるか；又はＲ−及びＲ１の一つはニトロ、シアノ又はＣ１〜、アル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアノ、ハロゲン
、Ｃｌ　””’　２　アルメルカルボニル、メトキシ又
は任意に１又は２個のＣ１〜ｈアルキルにより又はＣ！
〜ファルカノイルにより置換されていてもよいアミノか
ら選ばれる異る基であるか；又はＲ，及びＲ８はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって２．１．３−オ
キサジアゾール又はトリアゾールを形成し；Ｒ１及びＲ４の一つは水素又はＣ＋〜４アルキルであっ
て他は０１〜４アルキルであるか；又はＲ１及びＲ４は
一緒になってＣ８〜、ポリメチレンであり；Ｒ１は水素、ヒドロキシル、Ｃ５〜、アルコキシ又はＣ
８〜、アシルオキシ又はＯＮＯ！であり；そしてｈは水
素であるか；又はＰ、及びＲ１は一緒になって結合であり；Ｒ１は任意に
置換されていてもよいフェニルであり；そしてピリドニル部分はＲ５がヒドロキシル、ＣＩ〜、アルコ
キシ、Ｃ１〜？アシルオキシ又は０ＮＯ３のときＲ２基
に対してトランスである〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

ａ及びｂは一緒になって一〇−結合を形成し；そしてＲ１及びＲ２の一つは水素であって他はニトロ、シアノ
、ハロゲン、ＣＦｘ　、ホルミル、アルドキシム、ＣＦ
ｓＯ，ＮＯｘ−ＣＨ□ｌ：Ｈ−、ＮＧ−ＣＨ−ＣＨ−Ｆ
基ＲｘＸ−（ここでＲｘは６１〜−アルキル、アリール
又はヘテロアリールであってその何れも任意に１，２又
は３（ＩＩのＣ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
ニトロ、ハロゲン、ＣＦ、及びシアノにより置換されて
いてもよく；そしてＸはＣ・Ｏ，Ｏ，Ｃ・Ｏ，Ｃ・０．
０．ＣＨＯＨ，３０，Ｓｏｔ、０．５００、Ｓ（ｈ、Ｃ
０ＮＨ，０，Ｃ０ＮＨ，Ｃ−３，Ｏ，Ｃ−５，Ｃ−３，
Ｏ，Ｃ：Ｈ，Ｓｌｌ、５ＯＮＨ。

ＳｏｔＮＨ，Ｏ，５ＯＮ）１．Ｏ，５ＯＪＩＩ、Ｃ０−
ＣＨ−ＣＩ！＋Ｃ”ＮＨＯＨＩＣ”ＮＭＨｚである）又
は基ＲｙＲｚＮＺ−（ここでＲｙ及びＲｚは独立して水
素又はＣ１〜ｈアルキルでありそして２はＣ・０゜ＳＯ
又はＳＯ！である）であるか；又はＲ，はＣ５〜・シク
ロアルキル基又はＣ１〜ｈアルキル基であって任意にヒ
ドロキシル、０１〜−アルコキシ、任意に１又は２個の
Ｃ７〜、アルキル基により置換されていてもよいアミノ
、ＣＩ〜、アルカノイルアミノ、Ｃ１〜、シクロアルキ
ルオキシ又はＣ３〜、シクロアルキルアミノである基Ｒ
１により置換されていてもよく；そしてＲよは水素であるか；又はＲ９及びＲ１の一つはニトロ、シアノ又はＣ８〜、アル
キルカルボニルであって他はニトロ、シアン、ハロゲン
、Ｃ１〜コアルキルカルボニル、メトキシ、又は任意に
１又は２個の０１〜．アルキルにより又はＣｔ　””　
７アルカノイルにより置換されていてもよいアミノから
選ばれる異る基である式（１）の化合物の一群がある。

本発明の別の態様では、Ｙを含む芳香族環は、ヨーロッ
パ特許公開第３６０６２１号明細書に記述したように任
意に置換されていてもよいチオフェンにより置換できる
。

Ｒ＋　及びｈの何れか一つが水素のとき、他は好ましく
はハロゲン、”！　、ＣＩ”’＆　アルキルカルボニル
、Ｃ５〜、アルコキシカルボニル、ニトロ又はシアノか
ら選ばれる。

Ｒ１及びＲ１の一つがニトロ、シアノ又はＣｌＮ３アル
キルカルボニルのとき、他は望ましくはｌ又は２個のＣ
＋〜６アルキル基により又は０２〜．アルカノイルによ
り任意に置換されていてもよいアミノである。特に、Ｒ
１及びＲ２の一つがニトロ、シアノ又はアセチルのとき
、他はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はアセ
チルアミノである。好ましくはし及びＲｘの一つがニト
ロ又はシアノ特にシアノのとき、他はアミノである。

Ｒ３及び／又はＲ２のハロゲン置換基は通常塩素又は臭
素である。

Ｐ×がＲ，／Ｒ１のアルキルのときそれは通常メチル、
エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−イソ−第二級−
及び第三級−ブチル、好ましくはメチル又はエチルから
選ばれる、Ｒ１の他のアルキル又はアルキル含を基及び
Ｒ５及びＲ４がアルキルのときの好適な例は、Ｒ３及び
Ｒ，アルキル基について記載されたものを含む、Ｒ１が
アルキルのとき、それは好ましくはエチル、イソ−プロ
ピル及びｔ−ブチルから選ばれる。

Ｒｘへテロアリールの下位群は、５−又は６−員単環又
は９−又は１〇−員二環へテロアリールであって、その
中で５−文は６−員単環ヘテロアリールが好ましい、さ
らに、５−又は６−員単環又は９−又は１〇−員二環へ
テロアリールは、好ましくは酸素、窒素及び硫黄の群か
ら選ばれそして１個より多いヘテロ原子が存在するとき
同−又は異る１、２又は３個のへテロ原子を含む、酸素
、窒素及び硫黄の群から選択される１、２又は３個のへ
テロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリールの例
は、フリル、チエニル、ピリル、オキザリル、及びピリ
ジル、ピリダジル、ピリミジル、ピ（フリル及びトリア
ジルを含む、このような基の好ましい例は、フラニル、
チエニル、ピロリル及びピリジル、特に２−及び３−フ
リル、２−及び３−ピロリル、２−及び３−チエニル及
ヒ２−　３−及び４−ピリジルを含む、酸素、窒素及び
硫黄の群から選択される１、２又は３個のへテロ原子を
含む９−又は１０−員二環へテロアリールの例は、ベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル及びインダゾ
リル、キノリル及びイソキノリル及びキナゾリニルを含
む、このような基の好ましい例は、２−及び３−ベンゾ
フラニル、２−及び３−ペンゾチエニル及び２−及び３
−インドリル及び２−及び３−キノリルを含む。

Ｒｘがアリール又はヘテロアリールのときのＲＸの任意
の置換のための基又は原子の好ましい例は、メチル、メ
トキシ、ヒドロキシル、塩素、ニトロ又はシアノを含む
。

Ｒ，は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル、ｃｐｓ　
、Ｃ１’ｓ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペ
ンチル又はメチルヒドロキシメチルである。

好ましくはＲ１及びＲ４はともにメチル基である。

アルコキシのときのＲ１の好適な例は、メトキシ、エト
キシ、ｎ−及びイソ−プロポキシを含み、その中メトキ
シが好ましい、　Ｒ８がＣ５〜、アシルオキシのとき、
それは通常０１〜．カルボキシリックアシルオキシ例え
ばＣ１〜、アルカノイルオキシ　（ただしアルキル部分
は通常前記のＲ１及びＲ２のアルキルについて記載した
通りである）である。

ＵＳは望ましくはヒドロキシル又は水素であるか、又は
Ｒ１及びｈは一緒になって結合である。

Ｒマフェニルの置換基に関する好適な基は、ｃ１〜アル
キル、０１〜６゛アルコキシ、ニトロ、ハロゲ〜、アル
キルカルボニルオキシ、ヒドロキシル及びＣ１〜、アル
キルカルボニルから独立して選ばれる１、２又は３個の
置換基を含む、好適なアルキル置換基又はアルキル含有
置換基のアルキル部分は、Ｒｘについて前述した通りで
ある。

しばしばＲ７は非置換フェニル又はニトロ又はアミノ基
により置換されたフェニルである。

製薬上許容しうる塩の例は、酸例えば塩酸、臭化水素酸
、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、乳酸又は酢酸との酸
付加塩を含む。

Ｒ４が水素である式（１）の化合物は、少（とも１個の
不斉中心を有し、され故１種より多い立体異性の形で存
在する６本発明は、これらの形のそれぞれを個々に、さ
らにそれらの混合物例えばラセミ体を包含する。

式（１）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物例えば水
和物を形成でき、式（１）の化合物又はその塩がここで
述べられるときは何時でも本発明の一部として含まれる
。

式（１）内の好ましい群の化合物は、式（ＩＩ）７（式中Ｒ，Ｉ　はニトロ、シアノ、Ｃｈ　、ＣｘＦｓ、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、メチ
ルヒドロキシメチル又はアセチルであり；そしてＲＢ、
Ｒ４及びＲ１は式（１）　に規定した通りである）のものである。

可変基に関する好適且つ好ましい基は、式（＋）の対応
する可変基について記載した通りである。

本発明は、さらに式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）７の化合物とを反応させ、ここでＹ′及びｈ′はそれぞれ
Ｙ及びＲ□又はそれに転換可能な部分であ及びＲ６が一
緒になって結合である化合物に転換し及び／又は任意に
その製薬上許容しうる塩を形成することよりなる式（１
）の化合物を製造する方法を提供する。

反応は、塩基性条件下例えばピリジン又は強塩基例えば
水素化ナトリウムを用いて行われるが、他の塩基例えば
カリウム（−ブトキシド又はテトラブチルアンモニウム
フルオリドも文月いることができる。

強塩基が用いられるとき、反応は任意の好適な非プロト
ン性溶媒例えばジメチルスルホキシド又はテトラヒドロ
フラン中で行うことができ、ピリジンが用いられるとき
、それは０１〜．アルカノール例えばエタノール中で生
ずることができる０反応は、式（りの得られた化合物の
形成の好都合な速度をもたらす温度通常外界温度から用
いる溶媒の還流温度で生ずる。

Ｒ７、Ｙ′からＹへそしてＲｔＩからＲｔへの転換は、
芳香族化学の技術において行われているものである。

ＲＳがヒドロキシルである式（１）　　の得られた化合
物を任意にアルキル化又はアシル化してＲ２がＣ■〜も
アルコキシ又は０１〜．アシルオキシの式（１）の他の
化合物を得ることは、従来のアルキル化又はアシル化試
薬により行うことができる。

例えば、アルキル化は、塩基例えば水酸化カリウムの存
在下不活性溶媒例えばトルエン中の沃化アルキルを用い
て行うことができ、そしてアシル化は、塩基例えばピリ
ジン又はトリエチルアミンの存在下非ヒドロキシル溶媒
中カルボン酸の塩化物又は無水物を用いて、又は縮合促
進例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下酸を
用いて行うことができる。

Ｒ５ヒドロキシルは、国際特許出願第８９１０５８０８
号明細書に記載された方法に従って０ＮＯ２八転喚でき
る。

ＩｌＳ及びＲ４がそれぞれヒドロキシル及び水素である
式（１）の得られた化合物を任意に脱水してＲ％及びＲ
６が一緒になって結合である式（１）の他の化合物にす
ることは、還流温度で不活性溶媒例えば乾燥テトラヒド
ロフラン中で塩基例えば水素化ナトリウムを用いて、又
はさらに好ましくは還流温度で溶媒例えばジオキサン中
で粉末状水酸化ナトリウムを用いて行うことができる。

Ｒ５／Ｒ＆結合の還元は、木炭上パラジウムを用いて従
来の接触水素化により行うことができるが、Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ、　１９９０．３３巻、４９２ページに記載
した方法によりＲ３及びＲ，がともに水素である化合物
を製造することが、一般にさらに好ましい。

製薬上許容しうる塩は従来通りに形成できる。

式（ＩＩＩ）の化合物は周知であるか、又は構造上同様
な周知の化合物について用いたものに類似の方法により
製造される。

それらは、ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９１７４
８゜２０７６１４．２０５２９２．２１４８１８．２５
００７７及び３２１１７５及び３１４４４６号明細書、
国際特許出願第８９１０７１０３号明細書及びＳθ第２
００４／４９１ハ号明細書に記載されているように製造
でき、そしてもしＹを含む芳香族環がチオフェンにより
置換されるならば、ヨーロッパ特許公開第３６０６２１
号明細書に記載されているように製造できる。

前述したように、式（１）の化合物は、血圧低下活性及
び気管支拡張活性を有することが分った。

それ故、それらは高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治
療に有用である。それらは又前述した他の障害の治療に
有用な可能性があると考えられる。

従って本発明は、式（ｒ）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を
提供する。特に本発明は、抗高血圧に有効な量の式（１
）の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容
しうる担体を含む抗高血圧又は気管支拡張製薬組成物を
提供する。

本組成物は、好ましくは経口投与用に適合される。しか
し、それらは他のｆＩ梯の投与、例えば心不全にかかっ
た患者のための非経口投与用に適合できる。他の別の態
様に投与は、舌下又は経皮投与を含む０組成物は、スプ
レィ、エロゾル又は呼吸器の障害を治療するための吸入
の他の従来の態様の形にできる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、バック、バイアル
、粉末、顆粒、トローチ、座剤、再溶解可能な粉末又は
液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にで
きる。

投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム：崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン
、ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース：
又は製薬上許容しうる温潤剤例えばナトリウムラウリル
サルフェートを含むことができる。

固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤を
用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるのに
用いることができる。

このような操作は、もちろん当業者にとり周知である０
錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法により
、特に腸溶性コーティングによりコーティングできる。

経口液剤は、例えばエマルシラン、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム：非水性媒体（食用油を含むことができる
）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコール
又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸：そして
もし所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことがで
きる。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造する
に当たって、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそして
シールされる。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除く、
非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代わりに媒体中に懸濁され、
そして滅菌は濾過により達成できない、化合物は、滅菌
媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすことに
より滅菌できる。有利には、界面活性剤又はｍ潤剤が組
成物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。

経皮投与では、局所の使用に好適な処方が用いられ、任
意に浸透増強荊を含む。

本組成物は、０．１％〜９９％好ましくは１１〜６０％
（重量）の活性物質を投与の方法に応じて含むことがで
きる。

式（１）の化合物及びその製薬上許容しうる塩は、＾Ｃ
Ｉ！ｌｌ］ｌ害剤又はβ−プロッ効−抗高血圧剤と相乗
作用を示すものと信じられ、このような組合わせの生成
物は、同時又は連続的投与に用いられ、本発明内にある
。

本発明はさらにヒトを含む哺乳動物の高血圧又は呼吸器
管の障害の予防又は治療法を提供し、病気にかかった哺
乳動物に抗高血圧又は気管支拡張に有効な量の式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することよ
りなる。

有効量は、化合物の相対的有効性、治療される障害の程
度及び患者の体重に依存しよう、しかし、本発明の組成
物の単位投与の形は、本発明の化合物の０．０５〜５０
０　ｍｇ、さらに普通には０．１〜５０■例えば０．５
〜２５■例えば０．５．ｌ、２．５．１０．１５又は２
０ｍｇを含むことができる。このような組成物は、１日
１〜６回さらに普通には１〜４回投与され、１日当りの
投与量は体重１　ｋｇ当りｏ、ｏｉ〜２５＋ｇさらに特
に０．１〜ＬｏＩｍｇ／ｋｇである。

毒性掌上の作用は、上述の投与量の範囲で示されない。

本発明は、さらに高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治
療又は予防に用いられる式（１）の化合物又はその製薬
上許容される塩を提供する。

〔実施例］下記の製造例は、中間体の製造に関しそして下記の実施
例は式（１）の化合物の製造に関する。

下記の化合物が製造された。

北イ〔虹　　ｈ　　　」ｂ−」ｈ− Ｅ　１　　　　　　　結　　合　　　　　　　　■Ｅ　
２　０ＨＨ３−ＮｏｔＥ　３　０ＨＨ３−ＮＨｔＥ４　０ＨＭ　　４−ＮｏｔＥ　５　　　　　　　結　　合　　　　　　　４−Ｎｏ
ｔＥ　６　　　　　　　結　　合　　　　　　　　４−
ＮＨ。

無水酢酸（２５０ｄ　）中の４−フェニルピリジン−Ｎ
−オキシド（８，５５ｇ、５０曽モル）の溶液を１６時
間還流加熱した。無水酢酸を次に真空下除きそして残渣
を絶対エタノール（２００ｄ　）に溶解し、そして８０
％水素化ナトリウム（１，５１１，５０１１モル）を小
割合で加えた。混合物を窒素下２時間撹拌し、次に蒸発
し、残渣を酢酸エチル及び希塩酸に溶解した。相を分離
しそして水性相を塩基性にしく重炭酸ナトリウム）そし
て再抽出した（酢酸エチル）、水性相を濾過して固体生
成物が得られ、それを酢酸エチル／メタノールにより再
結晶して純粋な生成物（３，７６ｇ、錫ｐ（２員〜２３
０°Ｃ）を得た０合わせた有機λ抽出物を蒸発してさら
に不純物（１，５８ｇ）を得た。　’：二島ｑ含水過酸
化水素（２７，５重量％、６．４ｄ）を氷酢酸（５０ｄ
）中の４−（３−ニオロフェニル）ピリジン（５ｇ）の
溶液に加え、そして混合物を１晩約“芸７０’Ｃに加熱
した。混合物を次に蒸発させそして残渣をエーテルによ
り処理した。なお若干の酢酸を含む生成物（６ｇ）をさ
らに精製することなく用いた。

ＩＩｐ１９３〜１９６°Ｃ０ ’Ｉｆ　ＮＭＲ（ｄ４−ＤＭＳＯ）δ７．８０（ＬＨ，
ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、
８．２７（２１１，ｍ）、８．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６
Ｈｚ）、８．５７（ＩＨ，ｓ）無水酢酸（１００ｍ７ｉ）中の化合物（０２ａ）　（６
ｇ）及び酢酸カリウム（２，９４ｇ）　の溶液を１晩還
流加熱した。

混合物を次に蒸発乾固しそして残渣をエタノール（１０
０−）　に溶解した。水素化ナトリウム（１，８ｇ）を
注意深く加え、混合物を２日間室温で攪拌した。

希塩酸を加えて混合物が蒸発乾固する前に２１１３の酸
性に調節した。残渣をメタノール／酢酸エチル（１０％
〜５０％ＭｅＯＨ）により溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけた。溶離した生成物をエーテルにより
処理した。収１０．４ｇ、ｍｐ　２５１〜２６０°Ｃ（
分解）　　　４−（３−ニトロフェニル）とリジン（１
，７ｇ）を又回収した。

’３１　ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ６．６０（１）１
．ｄｄ、Ｊ＝６＋ＩＨｚ）６．７２　（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ
＝１１１ｚ）、７．５２（１１１，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、
７．７８（Ｉｌｌ、ｔ。

Ｊ＝８　Ｈｚ）、８．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−Ｈｚ）、８
．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、８．４２　　（ＩＨ
，ｓ） ’Ｉｔ　　ＮＭＲ（ｄ　６　ＤＭＳＯ）δ７．９０（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−７１１ｚ）、８．０５（２１１゜ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、８．３２（４１１，ｍ）。

（ｂ）４−４−ニトロフェニル　−２−ビ　　ン（Ｄ３
ｂ）化合物（Ｄ３ｂ）を、化合物（Ｄ３ａ）　（６，１ｇ）
から出発してＤ２ｂの方法に従って製造した。収１０．
６３ｇ。

ｍｐ　２６８〜２７３°Ｃ０１１８ＭＩ＋　（＋１．　ＤＭＳＯ）６６．５７（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ−６＋１１１ｚ）、６．７１（Ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ−１ｔｌｚ）　、　７．５３　（ＩＩＩ、　ｄ、
　Ｊ−６１１２）　、　７．９８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−
８，５Ｈｚ）、８．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
。

化合物（Ｄ３ａ）を、４−（４−ニトロフェニル）とリ
ジン（１２，３ｇ）から出発して、製造例２ａの方法に
従って製造した。収量６．１ｇ、ｍｐ　２１１〜２１２
°Ｃ（分解）。

４−フェニル−２−ピリドン（０，４３ｇ、２．５僧モ
ル）を加温しつつ乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ
＞　に溶解した。水素化ナトリウム　（鉱油中８０％。

７５　ｍｇ　）を加えそして混合物を室温で１時間攪拌
した。６−シアノ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３，４−エポキシド（０，５ｇ＋２．５■モ
ル）を乾燥固体として加えそして攪拌を一晩続けた。

混合物を次に４時間５５〜６０°Ｃで加熱し、次に冷却
し、水により希釈しそして酢酸エチルにより抽出した。

有機相を乾燥しそして蒸発した。残渣を酢酸エチル／ベ
トロールにより溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけた。生成物を得るために５％メタノール／クロロ
ホルムのクロマトグラフィがさらに必要とされ、エーテ
ル／ペンタンにより再結晶した。収１０．１５ｇ、ｍｐ
　１５９〜１６０°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δＬ
、６３（３Ｈ，ｓ）、　１．６９（３１１，ｓ）　、５
．９０（ＬＨ，ｓ）、６．６３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−７Ｈｚ
）、６．１ｊ２（ＩＨ，ｓ）＋６．９８（Ｉｌｌｄ　Ｊ
−’１Ｈｚ）、７．１０　（ｌｔｌ、ｓ）、７．２７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．５−７．６（４１１，顛
）、７．７（２＋１．ｍ）。

質量スペクトル：　（［！Ｉ）ｍ／ｚ　３５４（Ｍ±＞
３３９．１８４．１７１゜乾燥エタノール（５０ｄ）中
の６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３，４−エポキシド（０，３６ｇ、　１．８麟モ
ル）　　　４＝（３−ニトロフェニル）−２−ピリドン
（０，６ｇ、２．８鋤モル）及びピリジン（０，１２７
）の溶液を１晩還流加熱した。

冷却後、混合物を蒸発しそして残渣を酢酸エチルと水と
の間に分配した。有機相を乾燥しそして蒸発し、さらに
残渣を酢酸エチルにより溶離するシリカゲルのクロマト
グラフィにかけて、回収するエポキシド（０，２３ｇ）
及びピリドン（０，１２５ｇ）とともに生成物（０，２
３ｇ、　：Ｈ％）を得た。生成物をさらにエーテルによ
る処理によって精製した。　ｓｐ　１０５〜１０７’Ｃ
。

’ＨＮＭＲ（（：ＤＣＩｓ）　　６１．４０（３Ｈ，ｓ
）、　１．６０（３Ｈ，ａ）　、３．４４（ＩＪ　ｄ、
　Ｊ　−１０Ｈｚ）　、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−１０Ｈｚ）　、　６．５８　（ＩＯ，ｄｄ。

Ｊ−８＋２Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）
、７．０Ｏ（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

７、１０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　７．１５　
（ＩＬ　ｓ）　、　７．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８＋
２Ｈｚ）　、　７．６８　（ｌ）Ｉ、　５　Ｊ−１３１
！ｚ）　、　７．９０（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−８８２３
、８，３１（ＩＬｄ、Ｊ−Ｈｚ）　８．４０（ＩＨ，ｓ
）。

質量スペクトル：（ＥＴ）ｍ／ｚ　３９９　（Ｍ”　−
ＨｔＯ）、３８４（Ｐ　暑！ｇｏ−ＣＬ）（ＣＩ）ｅ＋
／ｚ　　４１８（旧Ｐ　）−実１一実ＪＪＬＩエモル）とともに攪拌した。混合物を冷却しそして氷に注
ぎ次に５Ｎ水酸化アンモニウムにより塩基性として次に
ジクロロメタンにより十分に抽出した０合わせた抽出物
を乾燥しそして蒸発してａＪ￥物（０，１５ｇ＋　６４
％）が得られ、それをエーテルにより処理した。　ｍｐ
　１５３〜１５５　°Ｃ（分解）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｄ　　δ１．３９（３８１ｓ＞＋　１．５８（３Ｈ，ｓ
）　、３．９１（ＩＩＬ　ｄ、　Ｊ−１０８２）　、　
６．３５　（ＩＩ！、　ｄ　、　Ｊ−１０Ｈｚ）　、　
６．５１　（１８，ｄｄ。

Ｊ−８＋２Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ブロードｓ、）６
．８８（ＩＨ，Ｓ）。

６．９３−７．００　（３Ｂ、ｍ）、７．１５（ＬＨ，
３）、７．２３　（■、ｔ、Ｊ−Ｈｚ）。

７．５１（１８，ｄｄ、Ｊ−８＋２Ｈｚ）。

質量スペクトル８（Ｅｌ）　ｍＨｚ　３８７　（Ｍ”　
４律）、３６９（Ｍ”　−ｎｔｏ）、３５４　（Ｍ“−
ＨｔＯ−ＣＨｓ）化合物（Ｅ４）を化合物（Ｄ３ｂ）　
（０，６ｇ、２．８ｍモル）から出発して実施例２の方
法により製造した。収量０．２５ｇ　、　０．１８ｇの
Ｄ３ｂを回収した。生成物を酢酸エチル／ベトロール（
６１〜８０°Ｃ）により再結晶した。す２７８〜２Ｈ４
　°Ｃ０ ’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　６１．４２（３１１
，ｓ）、　１．６２（３１１，ｓ）　、３．８８（Ｉ７
、　ｄ、　Ｊ＝１０１１ｚ）　、　６．３７　（ＩＩ（
、ｄ、　Ｊ−１０Ｈ２）　、　６．５８　（ＩＩＩ、　
ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）、６．９７（Ｉｌｌ、ｓ）、７．００（ｌ
）１．ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、７．１１（１！！、ｄ、
Ｊ−７Ｈｚ）、７．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）
　、７．７９（２Ｈ，ｄＪ−７Ｈｚ）、８．３８（２１
１，ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ）　。

質量スペクトル：（Ｅｌ）　１ｍ／２３９９（Ｍ　’　
−１（ｔＯ）３８４（Ｍ　’　−ＨｔＯ−ＣＬ）（ＣＩ）　ｍＨｚ　４１８（ＭＨ”　）遺」１例−−［６−シアノ−２２−ジ　　ルー　−４−４−ニ　ロフェ
ニル　−２−オキ゛−１２−’）ヒ　ロ化合物（＋！４
）　（０，１５ｇ、　０．３６ｍモル）を３０分間還流
温度で１．４−ジオキサン（１０ｍ）中で粉末状水酸化
ナトリウム（０，１０ｇ）　　とともに撹拌した。混合
物を濾過し蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに溶解しそ
して水洗した。有機相を乾燥し蒸発し、残渣を次に酢酸
エチル／ベトロール（６１〜８０°Ｃ）により再結晶し
た。収量０．０９６ｇ、閤ｐ２１７〜２２０’Ｃ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ１．６０（３Ｈ，ｓ）
、１．６５（３１（、ｓ）、５．８８（１８、ｓ）、　
６．５５　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝７＋２Ｈｚ）、　６
．９２　（ＩＦＩ、　ｄ、　Ｊ−２ＦＩｚ）　。

６．９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８８Ｚ）、　７．０４　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）　、　７．３０　（ＬＨ，ｄ
　。

Ｊ−７Ｈｚ）　、　７．４９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８
＋２１１ｚ）、　７．８０　（２Ｌ　ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ
）　。

８．３９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

化合物（Ｅ６）を、化合物（［！５）　（７（ｌｌ！１
ｇ）から出発して実施例３について記載した方法に従っ
て製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ１．６０（３Ｂ、ｓ）
、　１．６５（３Ｈ，ｓ）　、５．８５＜ＩＩＩ、　ｓ
）、　６．５５　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）　、
　６．８１　（１８、ｓ）、　６．８５　（ｌｔｌ。

ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
　、７．０５（１１１，ｓ）、７．１８（１８，ｄ、　
Ｊ−６１１２）、　７．４７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６１
１ｚ）　、　７．５０　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
）。

ｆ量スペクトル：　（Ｅｌ）ｍＨｚ　３９９（Ｍ　”　
−）ｔｗｏ）３８４（Ｍ　　’　　−ＨｚＯ−ＣＨｓ）
（ＣＩ）　　ｍＨｚ　　４１Ｂ（ＭＨ”　　）の−一本発明の化合物を下記のテスト方法の一つ又は両者にお
いて活性についてテストした。

（１）丘ＪＬＬ五五１収縮期の血圧を１．Ｍ、ＣＩａｘｔｏｎ＋Ｍ、Ｇ、Ｐａ
ｌｆｒｅｙｍａｎ。

Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙｓｅｒ、Ｒ，Ｌ、Ｗｈｌｔｌｎｇ、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ、３７．１７９（１９７６）により記載された
テール・カフ法の変法により記録した。　Ｗ＋ＷＢＰレ
コーダー、モデル８００５を用いてパルスを示した。す
べての測定前、ラットを加熱環境（３３，５±０．５°
Ｃ）に入れ、次に抑制ケージに移した。血圧のそれぞれ
の測定は、少なくとも６回の読みの平均であった。自然
発生的に高血圧のラット（１２〜１８週令）（収縮期血
圧＞１８０ｓ＋ｍｌ１ｇ）を高血圧と考えた。

実施例１の化合物は、０．３■／ｋｇの投与で２７％の
最大の血圧低下を示した。

（２）久ｉ支且ｉ孟豆オスのモルモッ）　（３０１〜６００ｇ）を頭部に打撃
を与えて気絶させ、頚動脈から放血した。気管を取り出
し、結合組織を切断し、３７°Ｃの酸素化クレープス溶
液に移した。次にらせん状物（気管１本当り２個）を、
全気管をその縦軸にそってらせん状に切り次にこのらせ
ん状物を長さ方向に分けることにより製造した。それぞ
れの標本を絹の糸を用いて３７°Ｃのクレーブス溶液を
満した１０ｄ容器管浴に設定しそして０．含存５％ＣＯ
１を吹き込んだ。

標本の静止張力を２ｇにし、筋肉の張力の変化を、Ｌｌ
ｎ！ｇｅｉｓペンレコーターに接続したＵＰＩ（２オン
ス）力及び変位トランスデエーサー（Ｏｒｍｅｄ　Ｌｔ
ｄ）により等尺的にモニターした。全標本は６０分間放
置して平衡させた。この平衡期間中、標本を１５分間の
間隔で上方への変位により洗い、必要ならば、静止張力
を機械的なミクロマニュプレーターシステムを用いて２
ｇに再調節した。

一度一定した静止張力かえられると標本をテスト化合物
（１０−”−２Ｘｌ０−’Ｍ　）により同時に処理し、
最後に１０−’Ｍイソプレナリンの添加により最大のし
緩を達成した。テスト化合物により生ずる張力の低下は
、１０弓イソプレナリンの存在下止ずる全し緩の％とし
て表示された。適切な濃度・し緩曲線が次に作成され、
活性（ＩＣｓ。）の値が得られた。

〔クレーブス溶液の組成は次の通りである。塩化ナトリ
ウム１１８．０７＃ＩＭＢ　炭酸水素ナトリウム２６、
１９ｍＭＢ塩化カリウム４．６８１１Ｍ；　オルト燐酸
カリウム１．１８−Ｈ；硫酸マグネシウム７水和物１．
８ｍＭ及び塩化カルシウム２．５２ｍＭ；　ｐＨ約７．
４５．１実施例１の化合物は２．　Ｉ　Ｘ　１０−’　
ＭのＩＣ，。値を示した。

平成２年８月ｌｏ日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中ａ及びｂは一緒になって−Ｏ−結合又は結合又は
（Ｒ＿２が水素のとき）ＣＨ＿２を形成し；ＹはＮであ
ってＲ＿２は水素であるか；又はＹはＣ−Ｒ＿１であり、ここでＲ＿１及びＲ＿２の一つは水素であって他はニト
ロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、ホル
ミル、アルドキシム、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−；基Ｒ＿ｘＸ−（ここでＲ＿
ｘはＣ＿１〜＿６アルキル、アリール又はヘテロアリー
ルであってその何れも任意に１、２又は３個のＣ＿１〜
＿４アルキル、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ、ニトロ、ハロ
ゲン、ＣＦ＿３及びシアノにより置換されていてもよく
：そしてＸはＣ＝Ｏ、Ｏ．Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ．Ｏ、ＣＨＯ
Ｈ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ＿２、ＣＯＮ
Ｈ、Ｏ．ＣＯＮＨ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ．Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｓ．Ｏ、
ＣＨ、ＳＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ＿２ＮＨ、Ｏ．ＳＯＮＨ、
Ｏ、ＳＯ＿２ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＨＯＨ、
Ｃ＝ＮＮＨ＿２である）又は基Ｒ＿ｙＲ＿ｚＮＺ−（こ
こでＲ＿ｙ及びＲ＿ｚは独立して水素又はＣ＿１〜＿６
アルキルでありそしてＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ又はＳＯ＿２で
ある）＿１又は基（Ｒ＿ｗＯ）＿２Ｐ（Ｏ）Ｗ（ここで
Ｒ＿ｗは水素又はＣ＿１〜＿６アルキルでありそしてＷ
はＯ又は結合である）であるか；又はＲ＿１はＣ＿３〜＿■シクロアルキル基又はＣ＿１〜＿
６アルキル基であって任意にヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿
６アルコキシ、任意に１又は２個のＣ＿１〜＿６アルキ
ル基により置換されていてもよいアミノ、Ｃ＿１〜＿７
アルカノイルアミノ、Ｃ＿３〜＿■シクロアルキルオキ
シ又はＣ＿３〜＿■シクロアルキルアミノである基によ
り置換されていてもよく；そしてＲ＿２は水素であるか；又はＲ＿１及びＲ＿２の一つはニトロ、シアノ又はＣ＿１＿
〜＿３アルキルカルボニルであって他はニトロ、シアノ
、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニル、メト
キシ、又は任意に１又は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル
により又はＣ＿２＿〜＿７アルカノイルにより置換され
ていてもよいアミノから選ばれる異る基であるか；又は
Ｒ＿１及びＲ＿２はそれらが結合している炭素原子と一
緒になって２，１，３−オキサジアゾール又はトリアゾ
ールを形成し；Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１＿〜＿４アル
キルであって他はＣ＿１＿〜＿４アルキルであるか；又
はＲ＿３及びＲ＿４は一緒なってＣ＿２＿〜＿５ポリメ
チレンであり；Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿
〜＿６アルコキシ又はＣ＿１＿〜＿７アシルオキシ又は
ＯＮＯ＿２であり；そしてＲ＿６は水素であるか；又はＲ＿５及びＲ＿６は一緒になって結合であり；Ｒ＿７は
任意に置換されていてもよいフェニルであり；そしてピリドニル部分はＲ＿５がヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿
６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿７アシルオキシ又はＯＮＯ
＿２のときＲ＿５基に対して￥トランス￥である〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（２）ＹはＣ−Ｒ＿１でありａ及びｂは一緒になって−
Ｏ−結合である請求項１記載の化合物。
（３）Ｒ＿１はニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ＿３、
Ｃ＿２Ｆ＿５又はＣ＿１＿〜＿４アルキルでありＲ＿２
は水素である請求項１又は２記載の化合物。
（４）Ｒ＿１はシアノである請求項３記載の化合物。
（５）Ｒ＿３及びＲ＿４はともにメチル基である請求項
１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
（６）Ｒ＿５はヒドロキシルでありＲ＿６は水素である
か、又はＲ＿５及びＲ＿６は一緒になって結合である請
求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
（７）Ｒ＿７は非置換フェニルである請求項１〜６の何
れか一つの項記載の化合物。
（８）Ｒ＿７はニトロ又はアミノ基により置換されたフ
ェニルである請求項１〜７の何れか一つの項記載の化合
物。
（９）化合物が６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−４
−フェニル−１，２−ジヒドロピリジル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン。（±）−￥トランス￥−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（４−（３−ニトロフェニル
）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル）−２￥Ｈ
￥−１−ベンゾピラン−３−オール、（±）−￥トラン
ス￥−４−（４−（３−アミノフェニル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロピリジル）−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−１−ベンゾピ
ラン−３−オール、（±）−￥トランス￥−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−（
４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジル）−２￥Ｈ￥−１−ベンゾピラン−３−オール
、６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（４−（４−ニ
トロフェニル）−２−オキソ−１，２ジヒドロピリジル
）−２￥Ｈ￥−１−ベンゾピラン及び４−（４−（４−
アミノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジル）−６−シアノ−２，２−ジメチル−２￥Ｈ￥−１
−ベンゾピランよりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
（１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）の化合物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）の化合物とを反応させ、ここでＹ′及びＲ＿２′はそれ
ぞれ請求項１で規定したＹ及びＲ＿２又はそれに転換可
能な部分であり；そして次にもし所望又は必要ならばＹ
′及び／又はＲ＿２′をＹ及び／又はＲ＿２に転換し、
Ｒ＿７を他のＲ＿７に転換し、得られたＲ＿５ヒドロキ
シルを他のＲ＿５又はＲ＿５及びＲ＿６が一緒になって
結合である化合物に転換し、及び／又は任意にその製薬
上許容しうる塩を形成することよりなる請求項１記載の
化合物を製造する方法。
（１１）請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物及
び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
（１２）活性治療物質として用いられる請求項１〜９の
何れか一つの項記載の化合物。
（１３）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療に用い
られる請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物。
（１４）高血圧及び／又は呼吸器管の障害の治療に用い
られる薬剤の製造における請求項１〜９の何れか一つの
項記載の化合物の用途。