JPH0353886A - 光学活性３―クロロ―１，２―プロパンジオールおよびそのエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は光学活性な３−クロロ−１、２−プロパンジオ
ールおよびそのエステルの製造法に関する。　光学活性
な３−クロロ−１、２−プロパンジオールは、種々の医
薬品や生理活性物質、およびそのエステルの中間体とし
て重要な化合物である。

（従来技術及び本発明が解決しようとする課題）従来、
光学活性な３−クロロ−１、２−プロパンジオールおよ
びそのエステルを製造する方法としては、■メチル−５
−クロロ−５−デオキシα一Ｌ−アラビノフラノシドか
ら合成する方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　ｉｎｄ
ｕｓｔｒｙ，　ｐ．５３３，１５　Ｊｕｌｙ，１９７８
）、■１、２、５、６−ジアセトニルーＤ−マンニトー
ルから合成する方法［Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒ
ａｃｔｉｏｎｓ，１３，１９３　（１９７Ｂ））　、■
３−クロロ−１、２−ジアシロキシプロパンを微生物ま
たは酵素を用いて不斉加水分解する方法〔特公昭６１−
５５９５４号公報〕、■３−クロロ−２−アシロキシ−
１ｐ−｝ルエンスルホニルオキシプロパンを微生物また
は酵素を用いて不斉加水分解する方法〔特開昭６１−１
７３７８７号、特開昭６１−２１２２９９号、特開昭６
１−２２７７９７号〕、■３クロロ−２−ｐ一トルエン
スルホニルオキシ−１アシロキシプロパンを微生物また
は酵素を用いて不斉加水分解する方法〔特開昭６１−１
８’９２５８号〕、■３−クロロ−１，２−プロパンジ
オールのラセミ体を微生物を用いて不斉資化する方法〔
特開昭６２−１２２５９６号、特開昭６２１２２５９７
号〕等が知られている しかし、■■は原料物質が人丁しにくかったり、工程が
複雑であったりして工業的製法とはいいがたたく、■■
■■は光学純度及び仕込み量に問題があるため、経済的
に優れ、かつ、簡便な手段で光学純度の高い光学活性な
３−クロロ−１、２プロパンジオールおよびそのエステ
ルを得る方法の確立が望まれている。

また、リパーゼによるエステル交換反応を利用したアル
コールのエステル化反応は、最近、活発に研究されてい
る。例えば、油化学，３６、５５（１９８７）において
は、リパーゼによる脂肪族第一級アルコールとトリ一〇
一ブチリンとのエステル交換反応が研究されており、反
応岐中の微量水分の効果、脂肪族第一級アルコールの反
応性、反応温度の効果等を検討している。また、リパー
ゼによるエステル交換反応をアルコールの光学分割に利
用した例としては、（Ｒ，Ｓ）アルコールとトリグリセ
リドを基質として用いた特開昭６３１１２９９８，特開
昭６４−６０３９８等がある。しかし、リパーゼによる
エステル交換反応を３−クロロ−１、２−プロパンジオ
ールの光，Ｎ，！，分割に利用した例は知られていない
。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは経済的に優れ、かつ、簡便な方法で光学純
度の高い光学活性な３−クロロ−１，２ープロパンジオ
ールおよびそのエステルを得る手段として、安価なラセ
ミ体の３−クロロ−１，２一プロパンジオールを原料と
した酵素による製逍方法に着目し、この目的に適した酵
素を得ることを目的に鋭意研究した結果、アスペルギル
ス属、シュードモナス属および、ペニシリューム属に属
する微生物の生産するリパーゼが、３−クロロ１，２−
プロパンジオールに対して極めて高い不斉エステル交換
能を有していることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明は、３−クロロ−１、２−プロパンジオー
ルのエナンチオマーの混合物を、一般式（１）　　Ｒ’
　−ＣＯＯＲ２　　　（式中ＲｌおよびＲ２は、前記の
意味）であられされる化合物、または、一般式（ＩＩ） ５ Ｃ　Ｈ　２　　　０　Ｃ　Ｏ　Ｒ　’ ＣＨ　　　−ＯＣＯＲ’ １ ＣＨ２　　０ＣＯＲ”　　（式中Ｒ１ は前記の意味）で表わされる化合物とともに加水分解酵
素と反応させることにより、ヒドロキシル基を立体選択
的にエステル化することを特徴とする光学活性３−クロ
ロ−１、２−プロパンジオルおよびそのエステルの製造
法を提供するものである。

本発明に於いて、−ＣＯＲ’で表されるアシル基の具体
例とし−Ｃは、アセチル県、プロピオニル基、イソブチ
リル基、バレリル基、パルミトイル基、オレイル基、ス
テアロイル基等を挙げることができる。また、Ｒ２で表
されるアルキル基またはアルケニル基の具体例としては
、メチル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、
イソブロペニル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル
基、トリクロルエチル基、ビニル基等を挙げることがで
きる。

本発明において基質として用いられる３−クロ６ ロー１、２−プロパンジオールは、そ−の価格の面でラ
セミ体が好ましいが、そのエナンチオマー混合比率は特
に限定されるものではなく、本発明は該混合比率がいか
なるものにも適用できる。

本発明で用いることのできるリパーセとしては、アスペ
ルギルス属、シュードモナス属および、ペニシリューム
属に属する微生物の生産するリパーゼで本発明の目的を
達し得るものであればどのようなものでもよいが、好適
な例としては、アスペルギルス◆ニガー（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　　ｎｉｇｅｒ）、シュードモナス・フルオ
レッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎ　ｓ　）　、ペニシリューウム・シクロピウム
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　　ｃｙｃｌｏｐｉｕｍ−）
由来のリパーゼ等が挙げられる。これらのリパーゼは、
それらを生産する微生物を培養することによって得られ
るが、その使用形態は、菌体培養液そのまま、粗酵素、
精製酵素として等、限定されるものではない。また、ア
スペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　　ｎ
ｉｇｅｒ）由来のものはＰａｌａｔａｓｅ　　７５０　
　Ｌ（ノボ製）として、シュードモナス・フルオレッセ
ンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ
ｎｓ）由来のものはリパーゼＰｒアマノ』　（天野製薬
製）として、ペニシリューウム・シクロピウム（Ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｕｍ　　ｃｙｃｌｏｐｉｕｍ）由来のもの
はリパーゼＧ（天野製薬製）として、市販されており、
これらを使用することができる。

これらのリパーゼは、それぞれ単独でも、あるいは、必
要に応じて混合して用いることもできる。

また、これらを常法により固定化して用いることもでき
る。

本発明において、反応液中の３−クロロ−１、２−プロ
パンジオールと、一般式（１）または一般式（ｎ）で表
わされる化合物との割合は、１：０．６〜１：５（モル
比）であり、好ましくは１：０．９〜１：３である。

反応温度は使用する酵素により異なるが、通常、０℃〜
６０℃、好ましくは４℃〜５０℃が適当である。

反応波中の酵素濃度は、市販品を用いる場合それぞれの
酵素標品の酵素活性に応して決めることができるが、例
えば０．１〜］Ｏ重量％を例示することかできる。

反応は、攪拌下、あるいは静置下いずれの方法でも行う
事ができるが、好ましくは攪拌下で行われる。

３−クロロ−１、２−プロパンジオールと、般式（１）
または一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と反応させる
に際しては、特に溶媒類を加える必要はないが、適当な
有機溶媒、例えばｎ−ヘキサン、クロロホルム等を加え
て行なってもよく、０．５〜２％程度の少量の水を加え
て行なってもよい。

反応終了後、酵素は遠心分離または濾過操作等で除去す
ることができ、再使用することができる。

酵素を除去した反応液を蒸留あるいはカラムクロマトグ
ラフィー等の常法により光学活性３−クロロ−１、２−
プロパンジオールとそのエステルにそれぞれ分離するこ
とができる。また、酵素を除９ 去した反応液に水を加えた後適当な有機溶剤、例えば、
クロロホルム等で抽出し、蒸留あるいはカラムクロマト
グラフィー等の常法により、残った水層からは光学活性
３−クロロ−１、２−プロパンジオールを、抽出した有
機溶剤からは光学活性３−クロロ−１、２−プロパンジ
オールのエステルを精製、取得することができる。

以上の反応で得られた光学活性３−クロロ−１、２−プ
ロパンジオールのエステルは、常法により加水分解して
光学活性３−クロロ−１、２−プロパンジオールヘ変換
することもできる。

以下、本発明を実施例を挙げて説明するか、本発明はこ
れらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ 直径２１ｍｍのねじ口試験管にリパ−ゼＧ（天野製薬製
）０．２ｇを取り、３−クロロ−１、２プロパンジオー
ルのラセミ体２．０ｇ，ｌ−リアセチン５．９ｇ，水５
０ｍｇを加え、３０℃で９４時間振盪した。反応終了後
、ガスクロマトグラフィ］０ ー（カラム条件；島津製Ｔｈｅ　ｒｍｏｎ−３０００　
５％，２ｍ，１４０℃）で、残存する３−クロロ−１、
２−プロパンジオールを定量し収率を求めた。反応液１
．０ｍｌを取り、遠心分離で酵素を除き、水３　ｍｌを
加えた後、３−クロロ−１、２一プロパンジオールモノ
アセテート、３−クロロ−１、２−プロパンジオールジ
アセテ−１・及び１・リアセチン等をクロロホルムで抽
出・除去した。

水層から水を留去し、残った３−クロロ−１、２プロパ
ンジオールを常法により、３−クロロ１、２−プロパン
ジオールジベンゾエートに変換した後、光学分割カラム
を用いた高速液体クロマトグラフィ−（カラム：ダイセ
ル化学工業製キラルセ／ｌｚＯＪ＋溶媒：ｎ−ヘキサン
／２−プロパノール＝１９：１）により絶対配置及び光
学純度を求めた。その結果、収率は６８％であり、残存
する３−クロロ−１、２−プロパンジオールの絶対配置
及び光学純度はＲ体　３２％ＱＱであった。

実施例　２ 共栓付き１．　０　０　ｍｌ三角フラスコにリパーゼＰ
１１ 『アマノ』　（天野製薬製）１．０ｇを取り、３クロロ
ー１、２−プロパンジオールのラセミ体１０ｇ，酢酸イ
ソプロペニル１８．４ｇ，水２５０■を加え、３０℃で
１８時間振盪した。反応終了後、実施例　１と同様の操
作を行ない、反応収率と残存する３−クロロ−１、２−
プロパンジオールの絶対配置及び光学純度を求めた結果
、収率は８２％であり、Ｓ体　２８％ｅｅであった。

実施例　３ 直径２１ｍｎ＋のねじ口試験管にリパーゼＰｒアマノ』
　（天野製薬製）０．２ｇを取り、３−クロロ１、２−
プロパンジオールのラセミ体１．０ｇ，酢酸ビニル１．
８ｇ，クロロホルム８　ｍｌを加え、３０℃で４８時間
振盪した。反応終了後、実施例１と同様の操作を行ない
、反応収率と残存する３−クロロ−１、２−プロパンジ
オールの絶対配置及び光学純度を求めた結果、収率は４
９％であり、Ｒ体　４４％ｅｅであった。

実施例　４ 直径２１＋ｎｎ＋のねじ口試験管にＰａｌａｔａｓｅ１
２ ７５０　　Ｌ（ノボ製）０．２ｇを取り、３−クロロ−
１、２−プロパンジオールのラセミ体２．０ｇ１酢酸ビ
ニル４．６ｇを加え、３０℃で７１時間振盪した。反応
終了後、実施例　１と同様の操作を行ない、反応収率と
残存する３−クロロ１、２−プロパンジオールの絶対配
置及び光学純度を求めた結果、収率は３５％であり、Ｒ
体　８６％ｅｅであった。

（発明の効果） 本発明の光学活性３−クロロ−１、２−プロパンジオー
ルおよびそのエステルの製遣法は、簡使に光学活性３−
クロロ−１、２−プロパンジオールおよび光学活性３−
クロロ−１、２−プロパンジオールのエステルを製造す
ることを可能にさせるものであり、工業的に極めて右用
である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−クロロ−１，２−プロパンジオールのエナン
   チオマーの混合物を、 一般式（ I ）Ｒ＾１−ＣＯＯＲ＾２（式中Ｒ＾１は、
   直鎖または分岐鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿１＿８のアルキル基
   またはアルケニル基を示す。Ｒ＿２は、Ｃ１〜Ｃ６のア
   ルキル基またはアルケニル基を示し、このアルキル基ま
   たはアルケニル基はハロゲンで置換されていてもよい）
   であられされる化合物、または、一般式（II）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１ は前記の意味）で表わされる化合物とともに加水分解酵
   素と反応させることにより、ヒドロキシル基を立体選択
   的にエステル化することを特徴とする光学活性３−クロ
   ロ−１、２−プロパンジオールおよびそのエステルの製
   造法
2. （２）加水分解酵素がアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉ
   ｌｌｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
   ｓ）属および、ペニシリューム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
   ｍ）属に属する微生物の生産するリパーゼである請求項
   （１）記載の製造法