JPH0340024B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，３−二置換イミダゾール誘
導体およびその製造方法に関するものである。さ
らに詳しく述べれば、本発明は医薬品として有用
なイミダゾール誘導体の重要な製造中間体であ
る、一般式 （式中のR₁およびR₂は同じでも異なつていても
よく、それぞれ水素原子または炭素数１から６の
アルキル基であり、Ｙは炭素数２から10のアシル
基であり、Ｘは酸残基であり、Ｚは４−ビフエニ
ル基または４−ビベンジル基である）で表される
１，３−二置換イミダゾール誘導体およびその製
造方法に関するものである。

特開昭55−19294、ジヤーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー（J.Med.Chem.）第24巻、
67〜74ページ（1981年）および同第24巻、727〜
731ページ（1981年）において、一般式 （式中のＡは−CO−または−CHOH−であり、
R₁、R₂およびＺは前記と同じ意味をもつ）で表
されるイミダゾール誘導体およびその薬理学的に
許容される酸付加塩が鎮痙作用を有し、かつ低毒
性であり、鎮痙剤として有用であることが開示さ
れており、さらに、その製造方法の一つとして、
式 で表されるイミダゾールまたはその塩と、一般式 （式中のR₁、R₂、ＸおよびＺは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物とを反応させ、必要に
応じてカルボニル基を還元する方法が示されてい
る。しかしながら上記のような方法、特に出発原
料としてイミダゾールを用いる方法で前記一般式
（）で表される化合物を製造する場合、一般式 （式中のR₁、R₂、ＸおよびＺは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物が副生し、目的生成物
の精製、純度および収率に悪影響をおよぼす要因
となつていた。このような前記一般式（）で表
される化合物の副生は、出発原料のイミダゾール
を大過剰用いることによつてかなり抑えられるこ
とが知られ、一般に行われている。しかしながら
この方法は完全に副生を抑えるものではなく、し
かもイミダゾールを大過剰用いることによる原料
の浪費等の問題があり、工業的には必ずしも満足
できる方法ではない。さらに前述の方法において
は、目的生成物と副生成物の分離精製が困難で、
このことも目的物の純度および収率低下の要因と
なつていたが、上記のイミダゾールを大過剰用い
る方法は、本質的に同じ反応であり、単に生成物
の生成比を変化させるもので精製方法に大きな改
善をもたらすものではない。

本発明者らはこのような問題点を解決すべく検
討を重ねた結果、前記一般式（）で表される化
合物を製造中間体として用いることによつて問題
が解消され、前記一般式（）で表される化合物
がきわめて容易に、高純度、高収率で得られるこ
とを見出した。本発明はこのような知見にもとづ
くものであり、前記一般式（）で表される化合
物の重要な製造中間体である、前記一般式（）
で表される１，３−二置換イミダゾール誘導体お
よびその製造方法を提供するものである。

本発明の前記一般式（）で表される化合物
は、たとえば一般式 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表される
化合物と前記一般式（）で表される化合物とを
反応させることにより容易に製造することができ
る。

この反応において原料として用いられる前記一
般式（）で表される化合物は公知の化合物であ
り、文献記載の方法により容易に製造することが
できる。〔ジヤーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサイアテイー（J.Amer.Chem.Soc.）第
74巻、6274ページ（1952年）、ヘミツシエ ベリ
ヒテ（Chem.Ber.）第93巻、2804ページ（1960
年）およびアンゲバンテ ヘミ インターナシヨ
ナル エデイシヨン イン イングリツシユ
（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）第１巻、351ページ
（1962年）〕。このような化合物の例としてたとえ
ば、１−アセチルイミダゾール、１−プロピオニ
ルイミダゾール、１−ベンゾイルイミダゾールな
どをあげることができる。これらの化合物の中で
その反応特性において最も好ましいものは１−ア
セチルイミダゾールである。

また、もう一つの原料である前記一般式（）
で表される化合物も公知の化合物であり、文献記
載〔ジヤーナル オブ メデイシナル ケミスト
リー第24巻、67〜74ページおよび727〜731ページ
（1981年）〕の方法およびこれらと類似の方法によ
り容易に製造することができる。このような化合
物としてたとえば、４−フエニルフエナシルクロ
リド、４−フエネチルフエナシルクロリド、４−
フエニル−α−メチルフエナシルクロリドおよび
対応するブロミド、ヨージドなどをあげることが
できる。

本発明の前記一般式（）で表される化合物の
製造は以下のようにして行うことができる。すな
わち、前記一般式（）で表される化合物と、こ
れと等モル量の前記一般式（）で表される化合
物とを無溶媒で、または乾燥した不活性有機溶媒
中、たとえばクロロホルム、塩化メチレンまたは
アセトニトリル中、好ましくはアセトニトリル中
で、室温〜100℃で、２時間〜一夜かきまぜる。
反応終了後、反応混合物に、あるいは減圧下に溶
媒を留去した後の残留物に適当な乾燥有機溶媒、
たとえばジエチルエーテルを加えて析出する結晶
または無定形物質をろ取し、減圧下に乾燥して目
的物を得る。

上記反応において原料として用いる前記一般式
（）で表される化合物がクロリドの場合、当モ
ル量の乾燥ヨウ化ナトリウムを添加する方が好ま
しい。

この反応においては、前記一般式（）に対応
する副生成物はほとんどみられず、また目的生成
物が反応系において塩の形で得られるために不純
物が混入せず、簡単な単離、精製法によつて目的
物が純度よく得られる。従つて、上記反応によつ
て得られる前記一般式（）で表される化合物は
特別の精製を加えることなく次の反応に供するこ
とができる。このことは、この化合物を水または
アルコールで処理して得られる前記一般式（）
で表される化合物の収率および純度がきわめて良
好であることから明らかである。また、上記製造
方法の反応は中性条件下で行われ、かつきわめて
緩和な条件下で進行するために副反応が少なく、
精製も容易であり、目的物が高純度、高収率で得
られる。しかもこの反応では等モル量の原料を使
用するため、いずれか一方の原料を過剰量用いて
浪費することがない。

本発明の前記一般式（）で表される化合物は
きわめて容易に、前記一般式（）で表される化
合物に導くことができる。すなわち、前記一般式
（）で表される化合物を適量の水またはアルコ
ールに溶解し、室温〜100℃で10分〜３時間、酸
または塩基で処理し、必要に応じて適当な還元
剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いてカ
ルボニル基を還元することにより、前記一般式
（）で表される化合物が純度よく高収率で得ら
れる。

従つて、本発明の前記一般式（）で表される
化合物を製造中間体として用いる前記一般式
（）で表される化合物の製造方法は、従来の製
造方法に比べ、目的生成物の純度、収率、反応条
件、反応操作、製造コストなど多くの点で優れた
方法であり、工業的製造方法としてきわめて有用
性の高い製造方法である。

本発明の前記一般式（）で表される化合物
は、このような医薬品として有用な前記一般式
（）で表される化合物の製造中間体として、き
わめて重要な化合物である。

本発明の前記一般式（）で表される化合物と
しては、たとえば１−アセチル−３−（４−フエ
ネチルフエナシル）イミダゾリウムブロミド、１
−アセチル−３−（４−フエニルフエナシル）イ
ミダゾリウムブロミド、１−アセチル−３−（４
−フエニル−α−メチルフエナシル）イミダゾリ
ウムブロミド、１−ベンゾイル−３−（４−フエ
ネチルフエナシル）イミダゾリウムブロミドなど
をあげることができる。

前記一般式（）で表されるイミダゾール誘導
体は強い鎮痙作用を有し、かつ低毒性で鎮痙剤と
してきわめて有用な化合物であり、本発明の前記
一般式（）で表される化合物はきわめて容易に
この前記一般式（）で表される化合物に導くこ
とができる。

本発明の前記一般式（）で表される化合物を
製造中間体として用いる前記一般式（）で表さ
れる化合物の製造方法は、従来の製造方法に比べ
て目的生成物の純度および収率が高く精製が容易
であり、過剰量の原料の浪費や特別な試薬の使用
がなく製造コストが廉価であり、反応条件が緩和
で危険な試薬の使用もなく安全であり、反応操作
が簡単で製造設備が簡略化できるなど、工業的製
造方法として非常に有用性の高い方法である。

本発明は、このように医薬品として有用な前記
一般式（）で表される化合物の製造中間体とし
てきわめて重要な、前記一般式（）で表される
化合物およびその製造方法を提供するものであ
る。

本発明をさらに詳細に説明するために以下に実
施例および参考例を示す。なお、各実施例および
参考例における融点はいずれも未補正である。

実施例 １ １−アセチルイミダゾール1.1gと４−ブロムア
セチルビベンジル3.1gを乾燥アセトニトリル５ml
に加え、室温で一夜かきまぜる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、残留物に乾燥エーテルを加
えてかきまぜ、析出する無定形物質をろ取し、乾
燥して１−アセチル−３−（４−フエネチルフエ
ナシル）イミダゾリウムブロミド4.1g（定量的）
を得る。淡黄色吸湿性アモルフアス。

赤外線吸収スペクトル（液膜） ν_CO：1785cm^-1，1695cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ：1.89（ｓ，3H），2.95（br，4H），6.15
（ｓ，2H），7.21（ｓ，5H），7.42（ｄ，
2H，Ｊ＝9Hz），7.60〜7.85（ｍ，2H），
7.97（ｄ，2H，Ｊ＝9Hz），9.20（ｍ，
1H） 実施例 ２ １−アセチルイミダゾール1.1gと４−（２−ブ
ロムプロピオニル）ビフエニル2.9gを乾燥アセト
ニトリル８mlに加え、80℃で15時間かくはんす
る。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残留固体に
乾燥エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、乾
燥して１−アセチル−３−（４−フエニル−α−
メチルフエナシル）イミダゾリウムブロミド3.8g
（95.2％）を得る。無色結晶。

融点：155〜156℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_CO：1770cm^-1，1695cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ：1.89（ｄ，3H，Ｊ＝8Hz），1.96（ｓ，
3H），6.85（ｑ，1H，Ｊ＝8Hz），7.45〜
8.40（ｍ，11H），9.47（ｍ，1H） 元素分析値：（C₂₀H₁₉N₂O₂Br） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.16 4.80 7.02 実測値 59.96 4.79 7.17 実施例 ３ １−ベンゾイルイミダゾール1.72gと４−ブロ
ムアセチルビベンジル3.1gを乾燥アセトニトリル
８mlに加え、室温で一夜かきまぜる。反応液に乾
燥エーテルを加えて析出する結晶をろ取し、乾燥
して１−ベンゾイル−３−（４−フエネチルフエ
ナシル）イミダゾリウムブロミド4.3g（90.5％）
を得る。無色結晶。

融点：215〜220℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_CO：1780cm^-1，1740cm^-1，1685cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ：3.00（br，4H），6.10（ｓ，2H），7.24
（ｓ，5H），7.35〜8.20（ｍ，11H），9.14
（ｍ，1H） 元素分析値：（C₂₆H₂₃N₂O₂Br） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.69 4.88 6.89 実測値 65.43 4.97 6.13 参考例 １ １−アセチル−３−（４−フエネチルフエナシ
ル）イミダゾリウムブロミド4.1gをメタノール
100mlに加熱溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて塩基性としたのち、減圧下に溶媒を留
去する。残留物を塩化メチレンで抽出し、水洗、
乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、酢酸エチルで再結晶して４−（１
−イミダゾリルアセチル）ビベンジル2.2g（75.9
％）を得る。淡黄色結晶。

融 点：134〜135℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_CO：1690cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ：2.97（br，4H），5.70（ｓ，2H），6.93
（ｍ，1H），7.10（ｍ，1H），7.24（ｓ，
5H），7.41（ｄ，2H，Ｊ＝8Hz），7.59
（ｍ，1H），7.95（ｄ，2H，Ｊ＝8Hz） 元素分析値：（C₁₉H₁₈N₂O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 78.59 6.25 9.65 実測値 78.75 6.32 9.67 同様の方法によつて以下の化合物を合成するこ
とができる。

４−〔２−（１−イミダゾリル）プロピオニル〕
ビフエニル 淡黄色結晶 融点：110〜114℃ 収率：75.1％ 参考例 ２ ４−（１−イミダゾリルアセチル）ビベンジル
1.7gをメタノール20mlに溶解し、氷冷下に水素化
ホウ素ナトリウム0.22gを加え、室温で２時間か
くはんする。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物に希塩酸を加えて酸性としたのち、10％水酸
化ナトリウム水溶液を加えて析出する結晶をろ取
する。この結晶をエタノールより再結晶して４−
〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）エチ
ル〕ビベンジル1.44g（84.1％）を得る。無色針状
晶。

融点：166〜167℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_OH：3125cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ：2.86（br，4H），3.95〜4.25（ｍ，2H），
4.65〜4.95（ｍ，1H），6.80（ｍ，1H）、
7.00〜7.40（ｍ，10H），7.46（ｍ，1H） 元素分析値：（C₁₉H₂₀N₂O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 78.05 6.90 9.58 実測値 78.02 6.90 9.43 ４−〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリ
ル）エチル〕ビベンジル1.0gをエタノールに溶解
し、塩酸ガスを導入する。次いで減圧下に溶媒を
留去し、残留結晶をエタノールより再結晶して４
−〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）エ
チル〕ビベンジル塩酸塩1.1gを得る。無色結晶。

融点：191〜193℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_OH：3330cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ：2.89（ｓ，4H），4.15〜4.65（ｍ，2H），
4.85〜5.15（ｍ，1H），7.10〜7.45（ｍ，
9H），7.64（ｍ，1H），7.74（ｍ，1H），
9.13（ｍ，1H） 元素分析値：（C₁₉H₂₁N₂OCl） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.39 6.44 8.52 実測値 69.16 6.40 8.46 同様の方法によつて以下の化合物を合成するこ
とができる。

４−〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリ
ル）プロピル〕ビフエニル塩酸塩 無色結晶 融点：233〜238℃ 収率：91.6％ 参考例 ３ １−アセチル−３−（４−フエネチルフエナシ
ル）イミダゾリウムブロミド4.1gをメタノール50
mlに加熱溶解したのち、炭酸水素ナトリウム1.7g
を加える。氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム0.4g
を加え、室温で２時間かくはんする。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に希塩酸を加えて酸性とした
のち、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて析出
する結晶をろ取する。エタノールより再結晶して
４−〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）
エチル〕ビベンジル1.90g（65％）を得る。この化
合物の物性は参考例２で得られたものと一致す
る。

同様の方法によつて以下の化合物を合成するこ
とができる。

４−〔１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリ
ル）プロピル〕ビフエニル 無色結晶 融点：188〜190℃ 収率：84.6％ 参考例 ４ １−ベンゾイル−３−（４−フエネチルフエナ
シル）イミダゾリウムブロミド4.1gをメタノール
100mlに加熱溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて塩基性としたのち、減圧下に濃縮す
る。残留物を塩化メチレンで抽出し、水洗、乾燥
する。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）
で精製し、酢酸エチルで再結晶して４−（１−イ
ミダゾリルアセチル）ビベンジル1.85g（74％）を
得る。この化合物の物性は参考例１で得られたも
のと一致する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のR₁およびR₂は同じでも異なつていても
   よく、それぞれ水素原子または炭素数１から６の
   アルキル基であり、Ｙは炭素数２から10のアシル
   基であり、Ｘは酸残基であり、Ｚは４−ビフエニ
   ル基または４−ビベンジル基である）で表される
   １，３−二置換イミダゾール誘導体。 ２ 前記一般式においてＹがアセチル基である特
   許請求の範囲第１項記載の１，３−二置換イミダ
   ゾール誘導体。 ３ 前記一般式においてＹがベンゾイル基である
   特許請求の範囲第１項記載の１，３−二置換イミ
   ダゾール誘導体。 ４ 式 で表される特許請求の範囲第２項記載のイミダゾ
   ール誘導体。 ５ 式 で表される特許請求の範囲第２項記載のイミダゾ
   ール誘導体。 ６ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載のイミダゾ
   ール誘導体。 ７ 一般式 （式中のＹは炭素数２から10のアシル基である）
   で表されるイミダゾール誘導体と、一般式 （式中のR₁およびR₂は同じでも異なつていても
   よく、それぞれ水素原子または炭素数１から６の
   アルキル基であり、Ｘは酸残基であり、Ｚは４−
   ビフエニル基又は４−ビベンジル基である）で表
   される化合物とを反応させることを特徴とする、
   一般式 （式中のR₁、R₂、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ
   意味をもつ）で表される１，３−二置換イミダゾ
   ール誘導体の製造方法。