JPH032169A - β―ブロッキング／アンジオテンシン２ブロッキング性を兼備した化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は、新規なイミダゾール化合物、該化合物を製造
する方法、該化合物を含有する薬学的組成物および高血
圧およびうっ血性心不全を治療するだめの該化合物の使
用に関するものである。

〔発明の背景〕

米国特許第４，２０７．３２４号、第４．３５５．０４
０号および第４．３４０．５９８号および欧州特許出願
公開第１０３．６４７号は、抗高血圧剤イミダゾール化
合物を開示している。本発明者等の米国特許出願８８４
．９２０．０７１０５０．３４１．０７／１４２．５８
０および０７／　２７９．１９４および欧州特許出願公
開第０２５３３１０号（１９８８年１月２０日公開）に
おいて、本発明者等は、ホルモンアンジオテンシンＩＩ
（Ａｌｌ）の作用を阻害し、そしてそのためにアンジオ
テンシン誘起高血圧を軽減するのに有用でありそしてま
たうっ血性心不全を治療するのに有用であるイミダゾー
ル化合物を開示した。

米国特許第３．７０５．９０７号は、β−アドレナリン
作働性レセプターをブロックしそして高血圧を治療する
のに有用であるアミノ（ヒドロキシ）アルコキシアリー
ル化合物を開示している。欧州特許出願公開第０１７４
１６２号は、β−レセプターをブロックするばかりでな
く、また、アンジオテンシン■をＡｎに変換するアンジ
オテンシン変換酵素を阻害する抗高血圧剤アミノ（ヒド
ロキシ）アルコキシアリール化合物を開示している。

β−アドレナリン作働性レしズターブロッキングおよび
ＡＩレセプターブロッキングの性質を兼備した化合物は
、現在まで知られていない。

〔発明の要約〕

本発明によれば、アンジオテンシン■拮抗ならびにβ−
アドレルセプター拮抗性を有し、抗高血圧剤として有用
な性質を有する次式（Ｉ）の新規な化合物およびこれら
の化合物の薬学的に許容し得る塩が提供される。

上記式において、 Ｑおよびｏ’−ｏ’は、独立して、水素および１〜４個
の炭素原子のアルキルから選択されたものであり、 Ｐは、カルボニル基または一〇−ＮＨ−または−Ｃ−Ｏ
−（式中、Ｎおよび０はそれぞれＡｒに結合している）
であり、 Ｂは、１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、 −（ＣＨり。−基の何れかは、独立して、場合によって
は１〜４個の炭素原子のアルキル基の１個または２個に
より置換されていてもよく、Ａｒは、ベンゼン環または
ナフチルまたはインドリル環系であって、これらの環系
の何れも、場合によっては、何れかの位置において独立
して１〜４個の炭素原子のアルキル基（これは場合によ
っては１個またはそれより多くのハロゲン原子により置
換されていてもよい）、１〜９個の炭素原子のアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、１〜４個
の炭素原子のアルコキシカルボニル、およびヒドロキシ
から選択された１個またはそれより多くの置換分によっ
て置換されていてもよく、 Ｒ１は、−４−ＣＯＯＨ；　　−４−Ｃｏ！Ｒ’　；１
０個の炭素原子のアルケニルまＩ；はアルキニル、２〜
ｌＯ個の炭素原子のアルキルチオであり、Ｒ４は、Ｈ，
ＣＱ、　Ｂｒ、　Ｆ、　Ｎｏｔ、１〜４個の炭素原子の
アルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキシ、１〜４
個の炭素原子のアルコキシ、Ｃｏ！Ｈ，ＣＯＪ’、　Ｎ
Ｈ３０ｔＣＨｓ、ＮＨＳＯｚＣＦ３、Ｃ０ＮＨＯＲ會、
Ｓｏ　、　ＮＨ、、アリールまたはフリルであり、Ｒ％
は、Ｈ，Ｃ１１％Ｂｒ、　　Ｉ　！タハＦ、　　１〜４
（１（７）炭素原子のアルキル、または１〜４個の炭素
原子のアルコキシであり、 Ｒ６は、−Ｃｏ、Ｈ；　−Ｃｏ、Ｒ’　；　−ＣＨｌＣ
ｏ、Ｈ。

す、 Ｒ”　Ｉｔ　Ｈｓ　Ｆ　％　ＣＱｓ　Ｂｒｓ　　Ｉ　ｓ
　Ｎｏｔ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の
炭素原子のパーフルオロアルキル、フェニル、ペンタフ
ルオロフェニル、ＣＮ、　ＣＯＲ目であり、Ｒ３は、２
〜ＩＯ個の炭素原子のアルキル、３〜ＯＨＯＨ −ＮＨＰ−ＯＨ；　−ＰＯ３Ｈ；　−Ｃ（ＣＦｓ）ｘＯ
Ｈ；　−ＮＨ３０ｔＣＨｓ　；ＯＨ −ＮＨ５ＯｘＣＦｓ　；　−ＮＨＣＯＣＦｓ　；　−Ｃ
０ＮＨＯＲ會　；　−ｓｏ、ＮＨ！、；Ｒ１は、Ｈ，１
〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシ
クロアルキル、７エ二ルまたはベンジルであり、 Ｒ”は％Ｈ％メチルまたはベンジルであり、１２１１は
、１〜６個の炭素原子のアルキル、−ＮＲＩＲｌｌまた
は一〇〇ＣＨ！ＧＯＩＣＨ，であり、ＮＨ。

Ｒ１！およびＲ１３は、独立して、８％　１〜６個の炭
素原子のアルキル、ベンジルであるかまたは一緒になっ
て（ＣＨｚ）ｕ　（式中Ｕは３〜６である）であり、 Ｒ１４は、）ｒ、Ｃ）Ｉ、まＩ：は−Ｃ，Ｈ，であり、
Ｒ目は、ＣＮ、　Ｎｏｔ　！　＋’：　ハＣｏ、Ｒ”　
テアｌ）、Ｒ′′は、ｆ（，１〜６債の炭素原子のアル
キル、フェニル、フェニルアルキル（式中アルキルは１
〜６ａの炭素原子を有す）　、０Ｈ１１〜６個の炭素原
子のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、　ＮＨ
，、アルキルアミノまｌ；はジアルキルアミノ（式中ア
ルキルは１〜６個の炭素原子を有す）またはモルホリノ
であり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−ＣＯ−−０−−Ｓ−１−
ＮＨ−１−ＮＨＣＯ−１−ＣＯＮＨ−１−０ＣＨｚ−１
−ＣＨ，０−１−ＣＨ雪ＣＨ−１−ＳｅＨ２−１−ＮＨ
ＣＨ，−１−ＣＨ、−１−ｃｎｚｓ−１−ＣＨ，ＮＨ−
であり、 Ｚは、０、Ｓであり、 Ｃは、１−１０であり、 ｒは、Ｏ〜２である。

Ａ「が、ベンゼン環を示す場合は、Ｐ基は、アミノ（ヒ
ドロキシ）アルコキシ部分に関してオルト、メタまたは
パラ位において結合することができる。Ａｒがインドリ
ル環系を示す場合は、もっとも好ましくはアミノ（ヒド
ロキシ）アルコキシ部分は、４または５−位において結
合しておりそしてＰ基は２または３−位において結合し
ている。Ａｒがナフタレン環系を示す場合は、アミノ（
ヒドロキシ）アルコキシ部分は好ましくは１または２−
位にありそしてＰ基は６または７−位にある。

適当な薬学的担体および式（Ｉ）の化合物からなる薬学
的組成物、ならびに高血圧およびうっ血性心不全を治療
するために式（１）の化合物を使用する方法も、また、
本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、また、
レニンアンジオテンシン系を試験する診断剤として使用
することもできる。

合　　成 式（Ｉ）の新規な化合物は、この節に記載する反応およ
び技術を使用して製造することができる。反応は、使用
され−る試薬および物質に適したそして変換を行うのに
適した溶剤中で遂行される。有機合成の技術に精通せし
者により理解されるように、イミダゾールおよび分子の
他の部分に存在する官能性は、使用される化学的変換と
合致しなければならない。これは、しばしば、合成工程
の順序、必要な保護基、脱保護条件およびイミダゾール
核上の窒素に対する結合を可能にするベンジル位の活性
化に関して判断を必要とする。以下の節を通じて、一つ
の与えられた群に含まれる式（１）のすべての化合物が
、この群について説明されたすべての方法によって製造
し得るわけではない。出発物質上の置換分は、記載した
方法のいくつかにおいて必要なある反応条件と相いれな
いものもある。反応条件と相いれる置換分のこのような
限定は、当業者に明らかでありそして記載した他の方法
を使用しなければならない。

式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容し得る塩は、
何れかの普通の方法によつてそして本発明により例えば
以下に記載する何れかの方法によって製造することがで
きる。特に、式（１）の化合物およびその生理学的に許
容し得る塩は、ペプチド化学技術において標準である何
れかの方法により製造することができそして何れかの望
ましい順序において、−緒になって式（１）の化合物を
形成するアリール部分、アミノ（ヒドロキシ）アルコキ
シ側鎖およびアミノアルキルイミダゾール誘導体をカッ
プリングさせることからなる。理解されるように、例え
ばアリール部分、アミノ（ヒドロキシ）アルコキシ側鎖
およびアミノアルキルイミダゾール部分またはその誘導
体を、２つの分離した化学単位を形成する何れかの順序
においてカップリングさせ、これを最終方法の段階（本
発明の見地として請求される）としてカップリングさせ
て弐（Ｉ）の化合物またはそのプレカーサーを形成させ
そしてもし適当である場合はプレカーサー（この変換も
また本発明の見地として請求される）を式（Ｉ）の望ま
しい化合物に変換しそして場合によってはもし必要なら
ば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し
そしてまた場合によってはもし必要ならばそのようにし
て形成された式（Ｉ）の化合物をその生理学的に許容し
得る塩に変換することができる。

本発明によれば、また、適当に保護されｔ；形態の化合
物ｌ を適当に保護された形態の化合物２ Ｐ’−（Ａｒ）−０−ＣＱ’Ｑ’−ＣＱ”０Ｈ−ＣＱ’
Ｑ”−ＮＯ−Ｂ　　２とカップリングさせて保護された
形態の（１）を得ることからなる式（Ｉ）の化合物また
はその生理学的に許容し得る塩の製造方法が提供される
。

引き続き脱保護することにより、式（Ｉ）の生成物を与
える。ｐｌは、−ｃｏｃＩ２または−Ｃ〇−活性エステ
ルのような一〇〇〇Ｈの活性化誘導体、イソシアナート
（０・Ｃ−Ｎ−）および活性化カルバメートプレカーサ
ーＬ−Ｇｏ−０−Ｃ式中りはＣＱまたはＮ−イミダゾー
ルのような活性離脱基である）である。

■の合成は、ＥＰ　０２５３３１０−Ａ２（これは参照
として本明細書中に引用する）、特に１８〜３３頁、３
４頁１〜９行、４０〜４１頁、４２頁１〜２３行、４４
〜４６頁、４９〜５０頁、５１頁１−１８行および２６
〜３５行、５２〜５８頁、５９頁１−１３行、６０〜６
１頁、６２頁２０〜２７行、６３頁１２〜１５行および
２７〜２９行、６４〜６６頁、６７頁１−１２行、６９
頁２８〜２９行、７０〜７２頁、７４頁１５〜３０行、
８４〜９１頁、９４頁５〜１２行および２１〜３４行、
９５頁１〜４行および図式３３．９６頁４〜１５行、９
７頁図式３４．２５から２２２への変換、９８頁１３〜
３５将に詳細に説明されている。

ＰｌがＣ０ＯＨである場合は、Ｌおよび、？−は、種々
な既知のペプチドカップリング操作によってカップリン
グして式（Ｉ）を得ることができる。例えば、０℃〜室
温でＴＨＦ、　ＤＭＦ、塩化メチレンのような非−ヒド
ロキシル性溶剤中で実施される１、３−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド促進カップリング、ジフェニルホスホ
リルアジド促進カップリングおよび混合無水物カップリ
ング操作が、アミドまたはペプチド結合を製造する技術
に精通せし者によく知られている。

−？、のＣ０ＯＨ基は、また、酸クロライドまたは活性
エステル（これは単離することができるＸＰ’＝Ｃ０Ｃ
ＱまたはＣＯ−活性エステル）のような活性化形態に変
換しモしてＬと反応させることができる。Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドまたはｐ−二トロフェニルエステルが
、活性エステルの２つの例であり、これらはこのアミド
結合形成に使用することができる。これらの活性エステ
ルは、０℃〜室温で非−ヒドロキシル性溶剤中において
土とカップリングさせられる。ｐ　”　＝ｃｏｃａの場
合においては、カップリングは、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウムまたはピリジンのような酸補修剤の存在下に
おいて遂行される。

ペプチド化学の方法、特に適当な活性基および保護基お
よび上記方法に対する適当な反応条件の詳細は、次の文
献に見出される。次の文献は、単に例示のために示すも
のであってそして網羅するためにまた限定のために示す
ものではない。

（１）”Ｔｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａｉｙ
ｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｓ　Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、およびＭｅｉｅ
ｎｈｏｆｅｒ、　Ｊ、ｅｄｓｚＶｏｌｓ、１〜４　（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ、１９７９）。

（２）“Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　　ｏｆ　　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｂｏ−ｄａｎｓｚｋｙ
＋　　Ｍ、（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇｓ　　１
９８４）。

２のｐｉが０＝Ｃ＝Ｎ−またはｃＱ−ｃｏ−ｏ−もしく
はＮ−イミダゾール−ＣＯ−０−（反応系内で形成され
る）のような活性化カルバメートプレカーサーである場
合は、（Ｉ）を得るー？工とＬとの反応は、単に２つの
化合物を０°０〜室温で前述したような不活性の非−ヒ
ドロキシル性溶剤中で撹拌することにより実施すること
ができる。ＰＩがｃＱ−ｃｏ−ｏ−である場合は、ｐ”
＝ｃｏｃＱの場合について前述したように、酸補修剤が
また必要である。

２の適当に保護された形態は、イソプロパツール側鎖上
の窒素がアミノ酸の保護の技術に精通せし者に知られて
いる典型的なＮ−保護基により保護されている化合物で
ある。即ち、ＢＯＣ。

Ｃ：ＢＺｌｌＦＭＯＣは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｔ、Ｗ、　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ
Ｙ％１９８１）２１９頁それ以下に記載されているよう
なこれらのＮ−保護基の数例である。

他方、ヒドロキシル基は、遊離であるかまたは“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＧｒｅｅｎｓ、　Ｔ、Ｗ、（Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ＯｎＳｓ　　１９８１）　１
０頁以下に見出されるようなＴＭＳ、　ＴＢＤＭＳ、ベ
ンジル、トリチル、ＴＩＰなどのような広範囲の種々な
アルコール保護基により保護されている。アミノおよび
ヒドロキシル基は、例えば複素環式におけるような１つ
の保護基によって保護することができる。１つのこのよ
うな例は、後で水性酸により脱保護できるベンズアルデ
ヒドとの環状アミナルである。

２の合成は、例えば米国特許第３．７０５，９０７号に
おいてＡｒ−インドールについて見出すことができる。

同じをの反応順序は、米国特許第３．７０５，９０７号
におけるヒドロキシルインドールを使用した合成図式を
考えて、適当に保護されたフェノールまたはす７ト一ル
誘導体から出発して、Ａｒ−ベンゼンまたはナフタレン
である場合に対して使用することができる。

Ｐ　’　＝−Ｎ÷Ｃ＝Ｏは、相当する一ＮＨ，からまた
は相当するカルボン酸（Ｐ　ｒ　＝Ｃ０ＯＨ）に対して
遂行するクルチウス転位（Ｊ、Ｐｆｉｓｔｅｒ、　Ｗ、
Ｅ、Ｗｙｍａｎｎ　：　５ｙｎｔｈ−ｅｓｉｓ（１９８
３）　３８）によって得ることができる。ホスゲンまた
はトリクロロメチルクロロホルメートのようなその均等
物と反応させた場合（Ｋ−Ｋｕｒｉｔａら、Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　　Ｃｈｅｍ、　　４１．　２０７０（１９７６）
　；　Ｋ。

Ｋｕｒｉｔａら、Ｏｒｇ、　　５ｙｎｔｈ、　　５９．
　１９５　（１９８０）；Ｓ。

０ｚａｋｉら、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｖａ、Ｓｏｃ、Ｊａｐ
ａｎ　５０．２４０６（１９７７））、アミンはイソシ
アナートを与える。

相当するＡｒ−０Ｒ誘導体と過剰のホスゲン、その均等
物例えばトリクロロメチルクロロホルメート　　（Ｔ、
Ｍａｔｓｕｉ　ら　、　　Ｊｐｎ、　　Ｐａｔｅｎｔ　
　７９５＋９４２　　；　　Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒ、９１５６６６６）またはカルボニルジイミ
ダゾールとの反応によって得られる。

式（Ｉ）の化合物は、また、化合物５３−および上をカ
ップリングさせ次いで適当な合ｆｉｌ　（６１ａｂｏ−
ｒａＬｉｏｎ）および（または）脱保護によって製造す
ることができる。

ｘ　’　＝ｃａ＜例えばエピクロロヒドリン）または他
の脱離基である場合は、１９酸素陰イオンを上と反応さ
せて中間体エポキシエーテルを生成し、これヲｉｎ　　
５ｉｔｕにおいてアミンで開鎖して相当するアミノ−ア
ルコールを得、脱保護後（Ｉ）を得る。これらの連続求
核置換は、ＴＨＦ、　ＤＭＦおよびジオキサンのような
非−ヒドロキシル性溶剤中でまたは水性／有機混合物中
で実施される。

酸素陰イオンは、水性ＮａＯＨまたは水素化ナトリウム
を使用して生成することができる。

エポキシド組（式中、Ｐ２はＢＯＣのような保護基であ
る）を１の酸素陰イオンと反応させてＬを得ることがで
きる。次に、化合物１をＮ−脱保護しそしてアルキルハ
ライド、トシレートまたはメシレートでアルキル化する
かまたはアルデヒドまたはケトンを使用して還元的にア
ミノ化して（Ｉ）中に適当なり基を与える。もし必要な
らば、最終脱保護で、（Ｉ）を与える。

化合物組におけるＱ−Ｎ−Ｐ”は、また、組におけるよ
うなＮ、により置換することができる。５の合成は、４
ａに対すると同じ反応順序に従うがただし０−アルキル
化後、アジド基をはじめに接触水素添加によってまたは
当業者に知られている同種の方法によりアミンに還元し
なければならない。それから、（１）においてＱｖ＆）
（である場合は、Ｑは相当するアルキルハライド、トシ
レートまたはメシレートのアルキル化により導入するこ
とができる。Ｂ（Ｂ＋Ｈ）は、また、同様な方法で導入
して（Ｉ）を得ることができる。

ＱおよびＢは、まｔ；、もし必要ならば、遊離アミノ基
上に相当するアルデヒドまたはケトンを還元的にアミン
化することによって独立して導入することもできる。

化合物４は、また、光学的に活性な例えば（−）−プロ
プラナロールの不斉合成に使用されるＱ’＊Ｍｅ、Ｓｉ
、　Ｑ”−ＱＩ！ＨおよびＸ”ａＯ−Ｍｓ　（式中Ｍｓ
はメシレートである）である化合物組であることができ
る（Ｔ、Ｋａｔｓｕｋｉ　：　Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、　（
１９８４）　２５゜２８２１）。即ち、ＤＭＦ中におい
て、組を１の酸素陰イオンと反応させてエポキシエーテ
ルＬを得る。このものは、フルオリド陰イオン誘起脱シ
リル化（例えばｎ−Ｂｕ、ＮＦを使用）８よびアミンに
よるエポキシド環開環後に、１つの対字体として（Ｉａ
） を与える。

化合物４は、また、ラセミ体または光学的に活性なグリ
シドール誘導体（組、グリシドール；Ｑ’−Ｑ’−Ｈ，
Ｘ’−０Ｈ）テあッテもよい。

３の酸素陰イオンを使用したときの光学的に活性なグリ
シドール（Ｊ、Ｍ、Ｋｌｕｎｄｅｒ、　Ｓ、Ｙ、Ｋｏ、
Ｋ。

Ｂ、５ｈａｒｐｌｅｓｓ　：　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｏ
、（１９８６）　５１．３７１０）を使用した（Ｉａ）
の２つの不斉合成は、以下に示す通りである（図式ｌお
よび２）。

図式　ｌ 図式 ％式％ ： ノン旦を合成した。このものを、通常の方法で１のＭ素
陰イオンとカンプリングさせ次いで塩基加水分解するこ
とによって（Ｉａ）を得ることができる。■のイソプロ
ピル基は、より一般的な構造垣により置換することがで
きる。

本発明の化合物およびその製造は、更に以下の実施例に
より理解することができる。以下の実施例は、本発明の
範囲を限定するために示すものではない。

実施例　ｌ Ａ部＝　５−（４−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポ
キシ）インドール−２−カルボキシアミドメチル）　−
２−ｎ−ブチル−１−（（２’−カルボメトキシビフェ
ニル−４−イル）メチルツー４−クロロイミダゾールの
製造 ５−アミノメチル−２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カ
ルボメトキシビフェニル−４−イル）メチルツー４−ク
ロロイミダゾール（ＥＰ　０２５３３１０の実施例１４
８．０部の操作により製造した）（０，７１９，１，７
ミリモル、１当量）、４−（３−（Ｎ−１−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシコインドール−２−カルボン酸（ＥＰＯ１７
４１６２の実施例１のｇ部の操作により製造したＸｏ、
８４９．１．７ミリモル、１当量）、ｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０，２４９，１，８ミリモル、１．
０５当量）、ジシクロへキシルカルボジイミド（０，３
７ｇ、１−８ミリモル、１．０５当量）およびＤＭＦ（
２５＋１ＩＱ）を、０℃で混合しそしてこの温度で冷却
器中で４日放置する。ジシクロヘキシル尿素を枦去しそ
して混合物を濃縮しそしてｔｉｔのヘキサン／酢酸エチ
ルを使用してクロマトグラフィー処理して、白色の固体
９７０１１９を得る。融点１５７．５〜１６０．０℃。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤｓＤＭＳＯ）δ１１．５１
（ｓ、　ＩＨ）：　８．８３（ｍ、　ＩＨ）；　７．６
８（ｍ、　１Ｂ）；　７．４４（ｍ、　２Ｈ）；　７．
２２〜６．９２　（＋ａ、　８Ｈ）；　６．４３（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　５．３４（ｓ。

２Ｈ）；　５．０５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ）；　４
．４４（ｍ、　２Ｈ）；　３．９７（＋ａ、　４Ｈ）；
　３．４９（ｓ、　３Ｈ）；　３．０５（ｍ、　ＩＨ）
；　２．５１（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）；　１．７５〜１．００（ｍ、　
４Ｈ）；１．３５（ｓ、　９Ｈ）；１．１３（ｄ、　３
）１．　Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．０Ｂ（ｄ、　３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）　；０．８０（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

分析値：　Ｃａ５Ｈｓ＊Ｃｌ２ＮｓＯｔに対する計算値
：　Ｃ６５，６８Ｈ６，６７ＣＱ　４．５１　　Ｎ　８
．９１実測値：　Ｃ６５，４７Ｈ６，９３Ｃα４．２５
　　Ｎ　８．７５以下の化合物を実施例１のＡ部に記載
した方法によっておよびＥＰ　０２５３３１０−Ａ２に
記載されている引用操作によって製造することができる
。

実施例 テトラゾール−５−イル テトラゾール−５−イル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル １　αＸ）Ｍｅ ２　αＸ）Ｍｅ ３　αＸ１ｌｅ ４　αＸ）Ｍｅ ５　αＸ）Ｍｅ ｌ　αＸ１ｌＪｅ ２　αＸ）Ｍｅ ３　αＸ）Ｍｅ ４　　ＣＯＯＭｅ ５　αＸ）！Ｊｅ 実施例 ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル テトラゾール−５−イル ＣＯＯＭｅ ＣＯＯＭｅ ＣＯＯＭｅ ■１ｅ ＣＯＯＭｅ ＣＯＯＭｅ ＣＯＯＭｅ ＱＸ）Ｍｅ ω報ｅ ■１ｅ ＣＯＯＭｅ （３）Ｍｅ ＣＯＯＭｅ ＯＯＭｅ ５５　　ＣＦ３ｎ−プロピル　４　αＸ）Ｍｅ５５　　
Ｂｒ　　　ｎ−プロピル　４　α）ＯＭｅ５７Ｆｎ−プ
ロピル　５　ωＯＭａ ５８Ｎｏ、　　ｎ−プロピル　５　α）ＯＭｅＢ部：　
５−　（４−（３−（Ｎ−インプロピルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボキスア
ミドメチル）−２−ｎ−ブチル−１−（（２’−カルボ
メトキシビフェニル−４−イル）メチルツー４−クロロ
イミダゾールの製造 ＴＨＦ（７，５ｍＱ）中のＡ部からの化合物（１，５１
９）の溶液に、アニソール（７，５ｍＱ）、水（７，５
ｍｆｆ）およびトリフルオロ酢酸（７，５＋＋１２）を
加えた。これらを混合しそして２５℃で７時間撹拌した
。その後、エーテルを加えてゴム状物をすりつぶす。

母液を傾瀉分離しそして吸湿性ゴム状物を高真空下で一
夜ボンブ乾燥して硬いガラス状物１．６８９を得ｌ二。

ＮＭＲ（ＤｓＤＭＳＯ）δ１１．５８（ｓ、　　ＩＨ）
；　　８．８０（ｍ、　　ＬＨ）；８．４３（ｍ、　　
２Ｈ）；　７．７０（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ□９Ｈｚ）；　
　７．４８（ｍ、　　２Ｈ）；　　７．２３〜６．９７
（ｍ、　　８Ｈ）；　　６．５２（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ−
９Ｈｚ）；５−３７　（ｓ、　　２Ｈ）；　　４．４４
　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ□５Ｈｚ）；　　４．３０〜４．
００　（＋ｎ、　４Ｈ）；　　３．５０　（ｓ、　　３
Ｈ）；　　３．３３　（ｍ、　　ＩＨ）；３．１２（ｍ
、　２Ｈ）；　２．５３（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
　１．５０（ｔのり。

２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；　　１．３２〜１．１５　（
ｍ、　　８Ｈ）；　　０．８０　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ・７Ｈｚ）。

実施例１のＢ部に記載した方法によって、次の化合物を
製造することができる。

５９　　ＣＱ　　ｎ−ブチル　　１　テトラゾール−５
−イル５０　　ＣＱ　ｎ−メチル２　　テトラゾール−
５−イル６１　　ＣＱ　　ｎ−ブチル　　３　テトラゾ
ール−５−イル６２Ｃα　ｎ−ブチル　　４　テトラソ
ール−５−イル６３　　ＣＱ　　ｎ−ブチル　　５　テ
トラソール−５−イル６４　　ＣＱ　　ｎ−プロピル　
１　テトラゾール−５−イル６５　　ＣＱ　　ｎ−プロ
ピル　２　テトラゾール−５−イル６６　　ＣＱ　　ｎ
−プロピル　３　テトラゾール−５−イＪし６７　　Ｃ
Ｑ　　ｎ−プロピル　４　テトラゾール−５−イル６８
　　ＣＱ　　ｎ−プロピル　５　テトラソール−５−イ
ル６９ＣＦ、ｎ−ブチル　　１　テトラゾール−５−イ
ル７０　　Ｂｒ　　ｎ−ブチル　　ｌ　テトラゾール−
５−イル７１　　１　　　ｎ−ブチル　　２　テトラゾ
ール−５−イル７２　　Ｆ　　ｎ−ブチル　　２　テト
ラソール−５−イル７３　　Ｎｏ２ｎ−ブチル　　３　
テトラゾール−５−イル７４ＣＦｓｎ−ブチル　　４　
テトラゾール−５−イル７５　　Ｂｒ　　ｎ−ブチル　
　４　テトラゾール−５−イル７６Ｆ　　　ｎ−ブチル
　　５　テトラソール−５−イＡｌ７７ＮＯ，ｎ−ブチ
ル　　５　テトラゾール−５−イル７８ＣＦｘｎ−プロ
ピル　ｌ　テトラゾール−５−イル７９　　Ｂｒ　　ｎ
−プロピル　ｌ　テトラゾール−５−イＪし８０　１　
　　ｎ−プロピル　２　テトラゾ゛−）シー５−イル８
１Ｆｎ−プロピル　２　テトラソール−５−イルＮｏ、
　　ｎ−プロピル ＣＦ３　ｎ−プロピル Ｂｒ　　ｎ−プロピル Ｆｎ−プロピル Ｎｏ、　ｎ−プロピル 中間体 ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロとル ｎ−プロピル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル テトラゾール−５−イル テトラゾール−５−イル テトラゾール−５−イル テトラゾール−５−イル テトラゾール−５−イル αηＭｅ ＯＯＭｅ α獲Ｍｅ αηＭｅ αＸ）Ｍｅ αＸ）Ｍｅ α刀Ｍｅ α℃Ｍ８ α刀Ｍｅ αＸ）Ｍｅ Ｃ１Ｘ）Ｍｅ αＸ）Ｍｅ αＸ川用 αＸ）Ｍｅ α刃Ｍｅ 融点 Ｒ”　　　　　　　Ｒ３ｎ　　　　　　　ＡＣＦ、　　
　　ｎ−プロピル　　　４　　　　αＸ）ＭｅＢｒ　　
　　ｎ−プロピル　　　４　　　　αＸ）ＭｅＦｎ−プ
ロピル　　　５　　　　α）ＯＭｅＮＯ２ｎ−プロピル
　　　５　　　　　Ｃ００ＩＪｅＣＦ、　　　ｎ−ブチ
ル　　　　Ｉ　　　　　ＣＯＯＭｅＢｒ　　　　ｎ−ブ
チル　　　　ｌ　　　　αηＭｅＩ　　　　　ｎ−ブチ
ル　　　　２　　　　αηＭｅＦ　　　　　ｎ−ブチル
　　　　２　　　　α運ＭｅＮｏ！　　　ｎ−ブチル　
　　　３　　　　αＸ）ＭｅＣＦ、　　　　ｎ−ブチル
　　　　４　　　　　ＣＯＯＭｅＢｒ　　　　ｎ−ブチ
ル　　　　４　　　　ω報ｅＦ　　　　ｎ−ブチル　　
　　５　　　　ω報ｅ闇、　　　ｎ−ブチル　　　　５
　　　　αＸ）Ｍｅ融点 ０部：　５−（４−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）
ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボキスア
ミドメチル）−２−ｎ−ブチル−１−（（２’−力ルポ
キシビフェニルー４−イル）メチルツー４−クロロイミ
ダゾールの製造Ｂ部からの化合物（１，６８９）を、混
合しモしてＮ、下５０℃でＴＨＦ（２５＋ｍＱ）、メタ
ノール（７５ｍＱ）、水（５ｍ１２）および１．０ＯＯ
Ｎ　Ｎａ０Ｈ（６４，ＯｍＱ）とともに２４時間撹拌す
る。有機溶剤を真空除去する。残りの水性混合物から、
生成物のナトリウム塩が沈澱する。この固体を枦遇しモ
して水（５０ｍｆｆ）および酢酸エチル（５０ｍｇ）に
再溶解しそしてｐＨを濃ＨＣＱで１に調製する。層を分
離しそして水性層を酢酸エチル（２Ｘ　１０ｏ＋Ｉ＋ｆ
ｆ）で抽出する。有機層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　
Ｌそして溶剤を真空除去して白色の固体２１０！１１９
を得る。水性層のｐＨをｌ　ＯＮ　　ＮａＯＨで３〜４
に再調整する。固体が沈澱する。これらを炉遇しそして
乾燥して４９７ｍｇを得る。得られた２バツチの固体を
合しそしてエタノールに溶解する。インプロパツール中
のＨＣＱ約１．１当量（４，２１Ｍ）を加え次いでエー
テルを加えてＨ（ｌ塩として生成物をすりつぶす。得ら
れた固体を炉遇しそして高真空下で乾燥して白色）固体
８８０１１Ｉｇを得る。融点９８〜１８６°Ｃ（徐々に
分解）。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＤｓＤＭＳＯ）δ１２．７
２（ｍ、　　ＩＨ）；　　１１．６１（ｓ、　　ＩＨイ
ンドールＮＨ）；　８．８５（＋＋＋、　　ＩＨアミド
ＮＨ）：９．６８（ｍ、　ＩＨアンモニウムＮＨ）；　
９．５３　（＋、　ＩＨ，アンモニウムＮＨ）　；　７
．７０（ｍ、　ＩＨ）；　７．４５　（ｍ、　２Ｈ）；
７．３〜６．９８（ｍ、　　８Ｈ）；　　６．５５（ｄ
、　　ＩＨ，Ｊ・９Ｈｚ）；　　５．９１（ｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ・６Ｈｚ）；　　５．３６（ｓ、　　２Ｈ）；　
　４．４８（ｄ、　　２Ｈ。

Ｊ・７Ｈｚ）；　　４．２４　（ｎ＋、ＩＨ）；　　４
．１３　（ｍ、２Ｈ）；　　３．５３〜２．９８（ｍ、
　３Ｈ）；　２．５７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）；
　１．５４（ｔのｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；　　１．３７〜１．２０　（
ｍ、　　８Ｈ）；　　０．８４　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

ＦＡＢＭＳ　：　Ｃ５ｙＨａ＊ＣｆｆＮａＯｓに対する
計算値：　６７２．３０゜実測値：　６７２．３６゜ 実施例１の０部に記載した操作によって、次の化合物を
製造することができる。

ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−ブチル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロとル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル ｎ−プロピル 実施例番号　Ｒ”　　　　Ｒ３ｎ １０３　　　　Ｆ　　　ｎ−プロピル　　　５１０４　
　　　ＮＯｘ　　ｎ−プロピル　　　５１０５　　　　
ＣＦ３　　ｎ−ブチル　　　　１１０６　　　　Ｂｒ　
　ｎ−ブチル１ １０７　　　　Ｉ　　　ｎ−ブチル　　　　２１０８　
　　　Ｆ　　　ｎ−ブチル　　　　２１０９　　　　Ｎ
ｏ、　　ｎ−ブチル　　　　３１１０　　　　ＣＦｉ　
　ｎ−ブチル　　　　４Ｉｌｌ　　　　Ｂｒ　　ｎ−ブ
チル　　　　４１１２　　　　Ｆ　　　ｎ−ブチル　　
　　５１１３　　　　Ｎｏ！　　ｎ−ブチル　　　　５
凱 有用性 ＡＣＥ阻害剤にβ−アドレノセプターブロッキング活性
を合体させる理論的根拠は、ＡＣＥ阻害がしばしばレニ
ンの二次的な増加を引き起し、それがＡＣＥ阻害剤の阻
害作用を制限するということである（Ａｌｌａｎｓ　：
　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｒｕｇ　Ｒａ−ｖ
ｉｅｗｓ　６．８４〜９６（１９８８））。レニン増加
はβ−アドレノセプター遮断に感受性であるので（Ｍａ
ｃ−Ｇｒｅｇｏｒら：　Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓ　　７ｓ５８２〜５
８７　（１９８５））、β−アドレノセズターおよびＡ
ＣＥ阻害活性の両舌性を有する分子は、ＡＣＥ阻害剤単
独よりも良好な治療的プロフィルを有している。

ラットおよびヒトにおけるサララシンー誘起レニン放出
も、また、β−アドレノセプター遮断に感受性であるの
で（Ｋｅｅｔｏｎら：　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃ
ａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　３１．８１〜２２７　（１９８１
））、β−アドレノセプターブロッキングおよびアンジ
オテンシンＩｆ（ＡＩＤ）レセプター拮抗活性を有する
分子は、前述しＩ；と同様な改善された治療的プロフィ
ルを示さなければならない。この点に関して、β−アド
レノセプター遮断と組み合わされたＡｌｌ拮抗作用は、
ＡＣＥ阻害およびβ−アドレノセプター遮断の組み合わ
せよりすぐれている。

他のペプチジルジペプチダーゼが、Ａ■の生成に関与す
ることができるので、ＡｃＥ阻害剤はことごと＜ＡＩ［
の形成をブロックするものではない（Ｓｃｈｍｉｄｔら
：　Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　３（Ｓｕｐｐ、ＩＯ）　：　５１００〜５１０５（１
９８６））。これに対して、ＡＩレセプターアンタゴニ
ストは、ＡＩＤ源と関係なく、それ自体のレセプターに
おいてすべてのＡｌｌを阻害するので、Ａ■の血管収縮
作用をブロックする。更に、ＡＣＥ阻害剤は、からせき
のようなヒトにおける副作用を与えるブラジキニン作用
を強化する（Ｍｏｏｒｓら：　Ｌａｎｃｅｔ　：　１１
１６〜１１１８　（１９８７））。ＡＩ［レセプターア
ンタゴニストは、ブラジキニン作用を強化せず、ＡＣＥ
阻害剤にみられる副作用を回避することができる。

を髄破壊ラット（ｐｉｔｈｅｄ　ｒａｔ）において、ベ
ヒクル−処理群（ｎ＝４）に比較して、３　ｒａｙ／　
ｋｇ（ｉ、ｖ、Ｘｎ　＝　４　）および３０＋１１９／
　ｋｇ（ｉ、ｖ、Ｘｎ　−３）における例１は、ＡＩ［
に対する投与量−昇圧応答曲線をそれぞれ右方向に約２
および１０倍移動する（第１図）。同じモデルにおいて
、３１１９／ｋｇ（ｉ、ｖ、Ｘｎ　−４）および３０ｒ
ｓｙ／　ｂｙ　（ｉ、ｖ、Ｘ　ｎ　−４）における例１
は、イソプロテレノール（βアドレルセプター作用薬）
に対する投与量−頻拍応答曲線をそれぞれ右方向に１０
および３０倍移動する（第２図）。・この結果は、例１
が、ＡＩ［拮抗およびβ−アドレノセプタープロッキン
グ活性を有する分子であることを示す。

投与形態 本発明の化合物は、温血動物の体の作用部位と活性成分
化合物との接触を行う何れかの手段によって、本発明に
より高血圧を治療するために投与することができる。例
えば、投与は、非経口的、すなわち、皮下的、静脈内的
、筋肉内的または腹腔内的に行うことができる。このよ
うにする代りにまたは同時に、ある場合においては、投
与は経口によって行うことができる。

化合物は、個々の治療剤としてまたは組み合わされた治
療剤として普通の手段によって投与することができる。

化合物は、単独で投与することができるけれども、一般
に選択された投与方法および実際の製薬上の標準を基に
して選択される薬学的担体と一緒に投与される。

温血動物とは、恒常性機構を有する動物界の一員であり
モして哺乳動物および鳥類を包含する。

投与される投与量は、被処理患者の年令、健康および体
重、病気の程度、もしあるとすれば同時治療の種類、治
療の頻度および望まれる効果の性質に依存する。通常、
活性成分化合物の１日当たりの投与量は、体重１ｋｇ当
り約０．５〜５００１１１ｇである。通常、１回または
それより多くの回数で投与される１日につき１にｇ当り
１〜１００ｍｇ、好適には２〜８０ｍｇが、望ましい結
果を得るのに有効である。

活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固体の
投与形態でまたはエリキサ−シロップおよび懸濁液のよ
うな液状の投与形態で経口的に投与することができる。

それは、また、滅菌された液状の投与形態で非経口的に
投与することもできる。

ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状担体例えば
ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様な希釈
剤を使用して圧搾錠剤を製造することができる。錠剤お
よびカプセルは、一定の時間医薬を連続的に放出させる
ために、徐放性の製剤として製造することができる。圧
搾錠剤は、不快な味を遮蔽しそして錠剤を大気から保護
するために、糖被覆またはフィルム被覆することができ
るまたは胃腸管内における選択的崩壊のためにエンテリ
ツク被覆することができる。

経口投与間の液状の投与形態は、患者の受容性を増大す
るために、着色料および風味料を含有することができる
。

一般に水、適当な油、生理学的食塩水、水性デキストロ
ース（グルコース）および関連した糖溶液およびプロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールのような
グリコールリカ、非経口的溶液に対する適当な担体であ
る。好ましくは、非経口的投与用の溶液は、活性成分の
水溶性塩、適当な安定剤およびもし必要ならば緩衝物質
を含有・する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
またはアスコルビン酸のような抗酸化剤（単独ま１；は
組み合わせて使用される）が、適当な安定剤である。ま
た、クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡが
使用され、る。

更に、非経口的溶液は、防腐剤例えばベンザルコニウム
クロライド、メチル−まＩ；はプロピルパラベンおよび
クロロブタノールを含有することができる。

適当な薬学的担体は、この分野の標準参考書であるＲｅ
ｎ＋ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

Ａ、Ｏｓｏ＋に記載されている。

本発明の化合物を投与するだめの有用な薬学的投与形態
を、以下に記載説明する。

カプセル 標準の２片硬質ゼラチンカプセルに、粉末状活性成分１
００１１ｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０Ｉ
ＩＩｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填す
ることによって、多数の単位カプセルを敦造する。

硬質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の
活性成分の混合物を製造しそして容積型ポンプによって
ゼラチン中に注入して、活性成分１００１１ｇを含有す
る硬質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し
そして乾゛燥する。

錠　　剤 投与単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイドニ酸化珪素
０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微小結
晶性セルロース２７５１ｎｇ、澱粉１１ｍｇおよびラク
トース９８．８ｍ９であるようにして、在来の普通の操
作により多数の錠剤を製造する。美味性を増大しまＩ；
は吸収を遅延するために、適当な被膜を適用することが
できる。

注射液 注射による投与に適した非経口的組成物は、１０容量％
のプロピレングリコール中で１．５重量％の活性成分を
撹拌することによって製造する。

この溶液を注射用の水で所定の容量となしそして滅菌す
る。

懸濁液 それぞれの５ｍｆｆ１が、微細な活性成分１００ｍｇ、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース１００ｍｇ、安
息香酸ナトリウム５＋＋１９、ソルビトール溶液Ｕ。

Ｓ、Ｐ、　１．０９およびバニリン０．０２５＋ｘｆｆ
を含有するようにして、経口投与用の水性懸濁液を製造
する。

以上本発明の詳細な説明したが、本発明はさらに次の実
施態様によって要約してこれを示すことができる。

ｌ）式 の抗高血圧化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容
し得る塩。

上記式において、 Ｑおよびｏ　ｌ、、、　ｏ　＠は、独立して、水素およ
び１〜４個の炭素原子のアルキルから選択されたもので
あり、 Ｐは、カルボニル基または一〇−ＮＨ−または−Ｃ−０
−（式中、Ｎおよび○はそれぞれＡｒに結合している）
であり、 Ｂは、１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、 −（ＣＨ２）。−基の何れかは、独立して、場合によっ
ては１〜４個の炭素原子のアルキル基の１個または２個
により置換されていてもよくＡｒは、ベンゼン環または
す７チルまたはインドリル環系であって、これらの環系
の何れも、場合によっては、何れかの位置において独立
して１〜４個の炭素原子のアルキル基（これは場合によ
っては１個またはそれより多くのハロゲン原子により置
換されていてもよい）、１〜９個の炭素原子のアルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、１〜４個
の炭素原子のアルコキシカルボニル、およびヒドロキシ
から選択された１個またはそれより多くの置換分によっ
て置換されていてもよく、 Ｒ１は、−４−ＣＯＯＨ、−４−Ｇｏ、Ｒ’　；Ｒ２は
Ｈｓ　Ｆ％　Ｃ１２％　Ｂｒ、　　Ｉ、Ｎｏ、、１〜６
個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のパーフ
ルオロアルキル、フェニル、ペンタフルオロフェニル、
ＣＮ、　ＣＯＲ”テあり、Ｒ３は、２〜１０個の炭素原
子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニルまた
はアルキニル、２〜ＩＯ個の炭素原子のアルキルチオで
あり、Ｒ１は、Ｈ，ＣＱｌＢｒｘ　Ｆ、　Ｎｏｗ、１〜
４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシ
ルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、Ｇｏ、Ｈ
，Ｃ０２Ｒ’、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ３０２ＣＦ、、
Ｃ０ＮＨＯＲ’Ｓｏ、ＮＨ，、アリールまｔ；はフリル
であり、Ｒ３は、Ｈ，ＣＱ、　Ｂｒ、　　ＩまたはＦ、
ｌ〜１ｔｓＩの炭素原子のアルキル、または１〜４個の
炭素原子のアルコキシであり、 Ｒ６は、−Ｇｏ！Ｈ；　−Ｃｏ、Ｒ７？　−ＣＨ，Ｃｏ
、Ｈ。

ＯＨ ＯＨ −ＮＨＰ−ＯＨ；　−ＰＯに　−Ｃ（ＣＦｓ）ｔＯＨ；
　−ＮＨＳＯｘＣＨｓ　；ＯＨ −ＮＨＳＯＩＣＦ、；　−ＮＨＣＯＣＦｓ　；−ＣＯＮ
ＨＯＲ自；　−ＳＯ，ＮＨ３；Ｒ１は、Ｈ，１〜６個の
炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアル
キル、フェニルまたはベンジルでアリ、 Ｒ１は、Ｈｓ　メチルまたはベンジルであり、Ｒ１１は
、１〜６個の炭素原子のアルキル、−ＮＲ１！ＲＩ３ま
たは−ＣＨＣＨｘＣＯ２ＣＨｓであり、ＮＨ３ Ｒ１！およびＲ′″は、独立して、Ｈ，１〜６個の炭素
原子のアルキル、ベンジルであるかまたは一緒になって
（ＣＨりｕ　（式中Ｕは３〜６である）であり、 ＲＩ４は、Ｈ，ＣＨＩまたは−ＣｓＨｓであり、ＲＩ６
は、ＣＮ、　ＮＯ３またはＧｏ！Ｒ″であり、Ｒ１・は
、Ｈ，１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、フェ
ニルアルキル（式中アルキルは１〜６個の炭素原子を有
す）　、ＯＨ，１〜６個の炭素原子のアルコキシ、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ３、アルキルアミノはジ
アルキルアミノ（式中アルキルは１〜６個の炭素原子を
有す）まＩ；はモルホリノであり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−ＣＯ−　　−Ｏ−−Ｓ−
−ＮＨ−　　−ＮＨＣＯ−　　−ＣＯＮＨ−　　−ＯＣ
Ｈｚ−−ＣＨ．Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＨ．−、
−ＮＨＣＨ！−、−ＣＨ　！−、−ＣＨ，Ｓ−、−ＣＨ
，ＮＨ−であり、Ｚは、Ｏ，Ｓであり、 Ｃは、ｌ−１０であり、 ｒは、０〜２である。

２）　　５−　（４−　（３−　（Ｎ−イソグロとルア
ミノ）ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボ
キサミトメチル）−２−ｎ−ブチル−ｌ−（（２’−力
ルポキシビフェニルー４−イル）メチルツー４−クロロ
イミダゾールである前項ｌ記載の化合物。

３）薬学的に適当な担体および前項ｌ記載の化合物から
なる薬学的組成物。

４）動物の血圧を低下させるのに有効な量で前項ｌ記載
の化合物を動物に投与することからなる温血動物におけ
る高血圧を治療する方法。

５）うっ血を軽減するために心臓に対する血行力学的負
担を矯正するのに有効な量で前項ｌ記載の化合物を動物
に投与することからなる温血動物におけるうつ血性心不
全を治療する方法。

６）前項ｌ記載の化合物を製造する方法において、適当
に保護された形態の式Ｌ （式中Ｑｉ，　ｐｌ〜Ｒ３、Ｃおよびｒは前項ｌに定義
した通りである）の化合物を適当に保護された形態の式
、？工 Ｐ’−（Ａｒ）−０−ＣＱ’Ｑ’−ＣＱ３０Ｈ−ＣＱ’
Ｑ”−ＮＯ−８２〔式中、Ｑ、Ｑｌ〜Ｑ１、Ａ「および
Ｂは前項ｌに定義した通りでありそしてＰｌは−ＣＯＯ
Ｈ，−ＣＯＣＱまたは−Ｃ〇−活性エステルのような−
Ｃｏｏｌ（の活性誘導体、イソシアネート（０＝Ｃ＝Ｎ
−）または活性カルバメートプレカーサーＬ−ＣＯ−０
−（式中、ＬはＣＱまたはＮ−イミダゾールのような活
性離脱基である）である〕の化合物と反応させることか
らなる方法。

７）前項ｌ記載の化合物を製造する方法において、（ａ
）適当に保護された形態の式１（式中、０１〜Ｑ′は前
項ｌに定義した通りでありそしてＸｌは離脱基である）
の化合物と反応させてエポキシエーテルを形成させ、そ
して次に（ｂ）このエポキシエーテルをアミンＨＮＱ−
Ｂ（式中、ＱおよびＢは前項ｌに定義した通りである）
と反応させることからなる方法。

８）前項ｌ記載の化合物を製造する方法において、式３ （式中Ｑ”％　Ａｒ１Ｐ、　Ｒ’−Ｒコ、Ｃおよびｒは
前項ｌに定義した通りである）の化合物の酸素陰イオン
を適当に保護された形態の成上（式中Ｑ’、　Ａｒ、　
Ｐ　％Ｒ’　−Ｒ３、Ｃおよびｒは前項ｌに定義した通
りである）の化合物の酸素陰イオンを式４ａまたは４ｂ ４ｂ、Ｄ＝−Ｎｓ 〔式中　ｑ、ｌ　−（：、　Ｉは前項ｌに定義した通り
であリソＬテＤ　１ｔ−Ｎ（Ｑ）（Ｐ”）　（式中ｐ”
ｔｔ保護基テある）または−Ｎ、である〕の化合物と反
応させて式５ （式中、Ａｒ、　Ｐ、　Ｑ’、Ｃおよびｒは前項ｌに定
義しｔ；通りである）の化合物を大組（式中、ＭＳはメ
シレートである）の化合物と反応させて式り の化合物を得ることからなる方法。

９）前項１記載の化合物を製造する方法において、式３ の化合物を形成させそして次に式りの化合物を脱シリル
化およびアミンＨＮＱ−Ｂ　（式中、ＱおよびＢは前項
ｌに定義した通りである）との反応によって式１ａ ４ｄ：Ｑ’−Ｑ’−Ｈ； −０Ｈ （式中、 ０１〜ＱＳは水素であ り モしてＸＩはＯＨで の化合物に変換させることからなる方法。

ある） の化合物と反応させて式りまたは■の 前項１ 記載の化合物を製造する方法におい 化合物を得、 て、 （ａ）式３ （式中Ｑ６、 Ａｒ。

Ｒ１−Ｒ３、 Ｃおよびｒは前 項ｌに定義した通りである） の化合物の酸素 陰イオンを式４ｄ （ｂ） もし工程ａにおいて弐〇の化合物が形 成された場合はそれを式■の化合物に変換し陰イオンを
式１５ 式１１の化合物をアミ ンＨＮＱ−Ｂ （式中Ｑ およびＢは前項Ｉに定義した通りである）と 反応させて大国 （式中、 Ｂは前項ｌに定義した通りであり そ してＭｓはメシレートである） のオキサゾリジ ノンと反応させて次いで塩基加水分解によって式１ａ を生成させることからなる方法。

式３ の化合物を得ることからなる前項ｌ記載の化金物の製法
。

【図面の簡単な説明】

（式中Ａｒ。 Ｑ＠、 Ｒ１−Ｒ３、 Ｃおよびｒは前 第１図は、 を髄破壊う ッ トにおいて、 ベヒク 項１に定義した通りである） の化合物の酸素 塵処理群と比較した化合物の投与量−昇圧応答曲線を示
しそして第２図は投与量−頻拍応答曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） の抗高血圧化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容
   し得る塩。 上記式において、 ＱおよびＱ＾１〜Ｑ＾６は、独立して、水素および１〜
   ４個の炭素原子のアルキルから選択されたものであり、 Ｐは、カルボニル基または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＮおよびＯ
   はそれぞれＡｒに結合している）であり、 Ｂは、１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、 −（ＣＨ＿２）＿ｃ−基の何れかは、独立して、場合に
   よっては１〜４個の炭素原子のアルキル基の１個または
   ２個により置換されていてもよく、 Ａｒは、ベンゼン環またはナフチルまたはインドリル環
   系であって、これらの環系の何れも、場合によっては、
   何れかの位置において独立して１〜４個の炭素原子のア
   ルキル基 （これは場合によっては１個またはそれより多くのハロ
   ゲン原子により置換されていてもよい）、１〜９個の炭
   素原子のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カル
   ボキシ、１〜４個の炭素原子のアルコキシカルボニル、
   およびヒドロキシから選択された１個またはそれより多
   くの置換分によって置換されていてもよく、 Ｒ＾１は、−４−ＣＯＯＨ；−４−ＣＯ＿２Ｒ＾７；▲
   数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表
   等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；ＮＨＳＯ＿２ＣＦ
   ＿３；ＮＨＯＲ＾■であり、 Ｒ＾２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ＿２、１〜６個
   の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のパーフル
   オロアルキル、フェニル、ペンタフルオロフエニル、Ｃ
   Ｎ、ＣＯＲ＾１＾■であり、Ｒ＾３は、２〜１０個の炭
   素原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のアルケニル
   またはアルキニル、２〜１０個の炭素原子のアルキルチ
   オであり、 Ｒ＾４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ＿２、１〜４個の
   炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキ
   シ、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ＣＯ＿２Ｈ、Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾７、ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿２、ＮＨＳＯ＿２Ｃ
   Ｆ＿３、ＣＯＮＨＯＲ＾９、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、アリー
   ルまたはフリルであり、 Ｒ＾５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ、１〜４個の炭
   素原子のアルキル、または１〜４個の炭素原子のアルコ
   キシであり、 Ｒ＾６は、−ＣＯ＿２Ｈ；−ＣＯ＿２Ｒ＾７；−ＣＨ＿
   ２ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾７；▲数式、化
   学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があり
   ます▼；−ＳＯ＿３Ｈ；▲数式、化学式、表等がありま
   す▼；−ＰＯ＿３Ｈ；−Ｃ（ＣＦ＿３）＿２ＯＨ；−Ｎ
   ＨＳＯ＿２ＣＨ＿３；−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３；−ＮＨ
   ＣＯＣＦ＿２；−ＣＯＮＨＯＲ＾■；−ＳＯ＿２ＮＨ＿
   ２；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学
   式、表等があります▼； ＣＯＮＨＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３；▲数式、化学式、表等
   があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、 Ｒ＾７は、−ＣＨ−ＯＣＲ＾１＾１であり、Ｒ＾８は、
   Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原
   子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 Ｒ＾９は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、Ｒ＾１＾
   １は、１〜６個の炭素原子のアルキル、−ＮＲ＾１＾３
   Ｒ＾１＾３または−ＣＨＣＨ＿２ＣＯ＿２ＣＨ＿３であ
   り、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、独立して、Ｈ、１
   〜６個の炭素原子のアルキル、ベンジルであるかまたは
   一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｕ（式中ｕは３〜６である
   ）であり、 Ｒ＾１＾４は、Ｈ、ＣＨ＿３または−Ｃ＿６Ｈ＿５であ
   り、Ｒ＾１＾５は、ＣＮ、ＮＯ＿２またはＣＯ＿２Ｒ＾
   ■であり、Ｒ＾１＾６は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のア
   ルキル、フェニル、フェニルアルキル（式中アルキルは
   １〜６個の炭素原子を有す）、ＯＨ、１〜６個の炭素原
   子のアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ＿
   ２、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（式中アル
   キルは１〜６個の炭素原子を有す）またはモルホリノで
   あり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−
   、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＯＣＨ＿
   ２−、−ＣＨ＿２Ｏ−、−ＣＨ■Ｈ−、−ＳＣＨ＿２−
   、−ＮＨＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２Ｓ−、
   −ＣＨ＿２ＮＨ−であり、Ｚは、Ｏ、Ｓであり、 ｃは、１〜１０であり、 ｒは、０〜２である。 ２）薬学的に適当な担体および請求項１記載の化合物か
   らなる薬学的組成物。 ３）請求項１記載の化合物を製造する方法において、適
   当に保護された形態の式￥１￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ （式中Ｑ＾６、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、ｃおよびｒは請求項１
   に定義した通りである）の化合物を適当に保護された形
   態の式￥２￥ Ｐ＾１−（Ａｒ）−Ｏ−ＣＱ＾４Ｑ＾５−ＣＱ＾３ＯＨ
   −ＣＱ＾１Ｑ＾２−ＮＱ−Ｂ￥２￥〔式中、Ｑ、Ｑ＾１
   〜Ｑ＾５、ＡｒおよびＢは請求項１に定義した通りであ
   りそしてＰ＾１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣｌまたは−ＣＯ
   −活性エステルのような−ＣＯＯＨの活性誘導体、イソ
   シアネート（Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−）または活性化カルバメート
   プレカーサーＬ−ＣＯ−Ｏ−（式中、ＬはＣｌまたはＮ
   −イミダゾールのような活性離脱基である）である〕の
   化合物と反応させることからなる方法。 ４）請求項１記載の化合物を製造する方法において、（
   ａ）適当に保護された形態の式￥３￥▲数式、化学式、
   表等があります▼￥３￥ （式中Ｑ＾■、Ａｒ、Ｐ、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、ｃおよびｒ
   は請求項１に定義した通りである）の化合物の酸素陰イ
   オンを適当に保護された形態の式￥４￥▲数式、化学式
   、表等があります▼￥４￥ （式中、Ｑ＾１〜Ｑ＾５は請求項１に定義した通りであ
   りそしてＸ＾１は離脱基である）の化合物と反応させて
   エポキシエーテルを形成させ、そ して次に（ｂ）このエポキシエーテルをアミンＨＮＱ−
   Ｂ（式中、ＱおよびＢは請求項１に定義した通りである
   ）と反応させることからなる方法。 ５）請求項１記載の化合物を製造する方法において、式
   ￥３￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ （式中Ｑ＾■、Ａｒ、Ｐ、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、ｃおよびｒ
   は請求項１に定義した通りである）の化合物の酸素陰イ
   オンを式￥４ａ￥または￥４ｂ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥４ａ￥、Ｄ＝−Ｎ（Ｑ）（Ｐ＾２） ￥４ｂ￥、Ｄ＝−Ｎ＿２ 〔式中、Ｑ＾１〜Ｑ＾５は請求項１に定義した通りであ
   りそしてＤは−Ｎ（Ｑ）（Ｐ＾２）（式中Ｐ＾２は保護
   基である）または−Ｎ＿３である〕の化合物と反応させ
   て式￥５￥▲数式、化学式、表等があります▼￥５￥ の化合物を得ることからなる方法。 ６）請求項１記載の化合物を製造する方法において、式
   ￥３￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ （式中、Ａｒ、Ｐ、Ｑ＾■、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、ｃおよび
   ｒは請求項１に定義した通りである）の化合物を式￥４
   ｃ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥４ｃ￥ （式中、Ｍｓはメシレートである）の化合物と反応させ
   て式￥６￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥６￥ の化合物を形成させそして次に式６の化合物を脱シリル
   化およびアミンＨＮＱ−Ｂ（式中、ＱおよびＢは請求項
   １に定義した通りである）との反応によって式￥１ａ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１ａ￥ の化合物に変換させることからなる方法。 ７）請求項１記載の化合物を製造する方法において、 （ａ）式￥３￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ （式中Ｑ＾６、Ａｒ、Ｐ、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、ｃおよびｒ
   は請求項１に定義した通りである）の化合物の酸素陰イ
   オンを式￥４ｄ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥４ｄ￥：Ｑ＾１−Ｑ＾５＝Ｈ；Ｘ＾１＝ＯＨ（式中、
   Ｑ＾１〜Ｑ＾５は水素でありそしてＸ＾１はＯＨである
   ）の化合物と反応させて式￥９￥または￥１１￥の化合
   物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼￥９￥ ↓塩基 ▲数式、化学式、表等があります▼￥１１￥ （ｂ）もし工程ａにおいて式￥９￥の化合物が形成され
   た場合はそれを式￥１１￥の化合物に変換しそして （ｃ）式￥１１￥の化合物をアミンＨＮＱ−Ｂ（式中Ｑ
   およびＢは請求項１に定義した通りである）と反応させ
   て式￥１ａ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１ａ￥ を生成させることからなる方法。 ８）式￥３￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ （式中Ａｒ、Ｐ、Ｑ＾５、Ｒ＾１〜Ｒ＾３、ｃおよびｒ
   は請求項１に定義した通りである）の化合物の酸素陰イ
   オンを式￥１５￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１５￥ （式中、Ｂは請求項１に定義した通りでありそしてＭｓ
   はメシレートである）のオキサゾリジノンと反応させて
   次いで塩基加水分解に よって式￥１ａ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１ａ￥ の化合物を得ることからなる請求項１記載の化合物の製
   法。