JPH029861A - １６―デヒドロ―ビタミンｄ↓３誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｒは水素またはヒドロキシであり、そしてＡは−
ＣミＣ−１Ｅ−立体配置を有する一Ｃ−Ｃ−または−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−である、の化合物、１種、２種またはそ
れ以上の式Ｉの化合物からなる製薬学的組成物、並びに
過増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）皮
ふ病、例えば乾ｊｌｌ　（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）の処置
及び新生物形成病（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｄｉｓｅａ
ｓｅｓ）　、例えば白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ）の処置
に有用なかかる組成物の製造のための該化合物の用途に
関する。

Ｃ１−、−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル
、イングロビル、ブチル及びＬ−ブチルである。アリー
ル−Ｃ１〜、−アルキル基の例はベンジル、フェネチル
及びフェニルプロピルである。

アリール基の例はフェニル及びｐ−トリルである。

ハロゲンは臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を表わす。

本発明の式■の化合物は次に定義した如き化合物Ａ−Ｆ
である： Ａ：１．２５−ジヒドロキシ−１６−ジヒドロコレカル
シフェロール： Ｂ：２５−ヒドロキシ−１６−ジヒドロコレカルシフェ
ロール； Ｃ：１．２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ビスデヒ
ドロコレカルシフェロール； Ｄ＝２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ビスデヒドロコ
レカルシフェロール Ｅ：１．２５−ジヒドロキシ−１６−ジヒドロ−２３−
ジデヒドロコレカルシフェロール：及び Ｆ：２５−ヒドロキシ−１６−ジヒドロ−２３−シテヒ
ドロコレ力ルシフエロール： これらの化合物の中で、１．２５−ジヒドロキジル化さ
れた化合物Ａ％Ｃ及びＥが好ましい。

式Ｉａ及びＩｂの化合物（式■に包含される）は、反応
式１，２及び３に述べた如くして、２個または３個のヒ
ドロキシ基の代りに式 ％式％） 式中、ＲＩ及びＲ，はＣＩ〜，−アルキルであり、そし
てＲ，はＣ，〜，−アルキル、アリールまたはアリール
−Ｃｌ−．−アルキルである、の２個または３（Ｉｉの
保護されたヒドロキシ基を含む式■の対応する化合物を
、保護基を除去し得る試薬と反応させることによって製
造することができる。

ゾ 欠−の−潟 式中、Ａは上に定義したとおりであり、モしてＲ１及び
Ｒ１は独立して、Ｃ３〜、−アルキルであり、モしてＲ
８は独立して、０１〜．アルキル、アリールまたはアリ
ール−Ｃ１〜、−アルキルである。

舌 ゝＡ α−ψ−０＝ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ，は上に定義したとおりであり
、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、モしてＴｓはト
シルである。

式Ｕａ、ｎｂ及びＩＩｃの中間体を包含する式■の中間
体は新規のものであり、本発明の一部である。

反応式ｌにおいて、式■の化合物を式 ｓ 式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｒ４はＨまたは−ＯＳ　
ｉ（Ｒ、、Ｒ、、Ｒ３）であり、そしてＲ１、Ｒ２及び
Ｒ１は上記のとおりである、 の対応する化合物との反応によって式■ａまたはＩＶｂ
の化合物に転化する。

この反応は有極性の非プロトン性有機溶媒、例えば乾燥
エーテルまたは乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に
て、強塩基、例えばアルキルリチウム、例えばブチルリ
チウムの存在下において−６０乃至９０℃、好ましくは
一７５℃で行われる。

式ＩＶａまたはｒＶｂの化合物の保護基を、有極性の有
機溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦ中で、フッ素塩、
例えばフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応によっ
て除去し、式１ａまたはＩｂの対応する化合物を生成さ
せる。

反応式２において、式Ｖの化合物を、非プロトン性有機
溶媒、例えば塩化メチレン中で酸化剤、例えば２．２′
−ビピリジニウムクロロクロメートまたは好ましくはピ
リジニウムクロロクロメートで処理して式■の化合物に
酸化する。

式■の化合物を、非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ
または好ましくは塩化メチレン中で、例えば（トリアル
キルシリル−）イミダゾール、例えば（トリメチルシリ
ル）イミダゾールとの反応によって弐ｎｂの化合物に転
化する。

また式Ｖの化合物を、非プロトン性有機溶媒、例えばエ
ーテルまたは好ましくはＴＨＦにて環流温度（ＴＨＦに
対しては約６８℃）で約１０〜２０時間、還元剤、好ま
しくはアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレートの存在下における水素化リチウムアルミニウム
との反応によって式■の化合物に部分的に水素添加する
こともできる。

生ずる式■の化合物を、式Ｖの■への酸化に対して上に
述べた如くして、酸化剤で処理し、式■の化合物に酸化
する。

式■の化合物を、式■のｎｂへの転化に対して上に述べ
た如くして、（トリアルキルシリル）イミダゾールとの
反応によって式１１ａの化合物に転化する。

反応式３において、式Ｘの化合物をエーテル、好ましく
はＴＨＦ中にて還流温度でマグネシウムと反応させる。

生ずるグリニアール溶液をヨウ化第−銅で処理し、次に
式■の化合物を加える。

生ずる式■の化合物をエーテルまたは好ましくはＴＨＦ
中にてフルオライド塩、フッ化テトラブチルアンモニア
ムと反応させる。

得られた弐■の化合物を、式Ｖの■への酸化に対して上
に述べた如くして酸化することができる。

生ずる弐Ｘｌｌ＋の化合物を、式■のｎｂへの転化に対
して上に述べた如くして、（トリアルキルシリル）イミ
ダゾールとの反応によって式Ｉｎｃの化合物に転化する
。

式■の化合物を製造するために、式 の化合物［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
　４０．２２８３　（１９８４）］　を有機塩基、例え
ばコリンまたは好ましくはピリジン中にて、トシル化剤
、例ｔばｐ−１−ルエンスルホニルハライド、例えばク
ロライドと反応させることができる。次に生ずる式 の化合物を、イミダールの存在下において且つ非プロト
ン性有機溶媒、例えばＴＨＦまたは塩化メチレン中でト
リアルキルシリルクロライド、例えばトリメチルシリル
クロライドとの反応によって式■の化合物に転化する。

式Ｘの化合物を製造するために、式 Ｘ−ＣＨ２ＣＨ，Ｃ０ＣＨ，ＸＶＩ の化合物をメチルグリニアール試薬、例えばエーテル中
のメチルマグネシウムブロマイドとの反応によって式 ％式％ 式中、Ｘは上記のとおりである、 の化合物に転化することができる。式ＸＶＩＩの化合物
を、式ｘｖの■への転化に対して上に述べた如くして、
トリアルキルシリルクロライドとの反応によって式Ｘの
化合物に転化する。

式Ｖの化合物を製造するために、上記式ｘｖの化合物を
非プロトン性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（
ＤＭＳｏ）中にて８０乃至１００°Ｃ間の温度で１〜５
時間シアニド生成剤、例えばシアン化ナトリウムと反応
させ、式 の化合物を生成させる。この化合物を還元剤、例えば水
素化ジイソブチルアルミニウムとの反応、次に無機酸、
例えば塩酸による加水分解によって式 の化合物に転化する。この還元を非プロトン性有機溶媒
、例えば塩化メチレン中にて約−１Ｏ乃至１０°Ｃで約
２０〜９０分間行う。弐ＸＩＸの化合物を非プロトン性
有機溶媒、例えば塩化メチレン中にて約１〜３０時間、
トリフェニルホスフィン、四臭化炭素及び亜鉛末の混合
物との反応によって式 の化合物に転化する。この化合物を強塩基、例えばブチ
ルリチウム、次にアセトンとの反応によって式 の化合物に転化する。

式ｘｘの化合物を有極性の非プロトン性溶媒、例えばＴ
ＨＦ中にて約−８０乃至−７０℃の温度で、強塩基、例
えばブチルリチウムとの反応によって式 の化合物に転化する。式ＸＸＩの化合物を非プロトン性
有機溶媒、例えばＴＨＦまｔ；は塩化メチレン中で（ト
リメチルシリル）イミダゾールとの反応によって式 の化合物を転化する。この反応を非プロトン性有機溶媒
、例えばＴＨＦ中にて約−８０乃至−６０℃で行う。式
ＸＸＩＩ＋の化合物を有機溶媒、例えばエーテルまたは
ＴＨＦでフッ素、例えばフッ化テトラブチルアンモニウ
ムとの反応によって脱保護し、式Ｖの化合物を生成させ
る（反応式２）。

式Ｉの化合物は人間の表皮ケラチン細胞の分化（ｄｉ［
ｅｒ６ｎｔｉａｔｉｏｎ）を刺激し、そして増殖を減少
させる。従って、本化合物は過増殖性成ふ障害、例えば
軟跡、基底細胞癌（ｂａｓａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａＳ）　％角化の障害及び角化（皮）症（ｋｅｒ
ａｔｏｓ　ｉｓ）の処置における薬剤として有用である
。また式ｌの化合物は新生物形成病、例えば白血病の処
置における薬剤としても有用である。

過増殖性皮ふ病の処置に対する薬剤としての式Ｉの化合
物の活性を当該分野において公知の試験方法、例えばザ
・ソサエティ・フォア・インベステイゲイテイブ拳デル
マトロジイ（Ｔｈｅ　　５ｏｃｉｅｔｙ　　ｆｏｒ　　
Ｉｎｖｅｒｓｔｉｇａｔｉｖｅ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ
ｇｙ）　、７０９〜７１４　（１９８６）に記載された
方法によって立証することができる。ｌ、２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール（化合物Ｘ）の効果と比較
して、培養した人間の表皮ケラチン細胞の形態学的分化
における上記化合物Ａ−Ｆの効果を培養物中の人間の表
皮ケラチン細胞数（ＸＩＯ’）として以下の第１表乃至
第４表に示す。基底細胞のうろこ状及びエンベロープ細
胞（ｅｎｖｅｌｏｐｅ　　ｃｅｌ＋）への分化を誘発す
る化合物は、角化の障害、例えば乾痔に特色のある皮ふ
病の処置における薬剤として有用である。

また、過増殖性成ふ病の処置のための薬剤としての式Ｉ
の化合物の活性を、該化合物の存在下における人間の表
皮ケラチン細胞増殖数及び生じたエンベロープの数、並
びに培養液中で増殖したうろこ状癌細胞系（ＳＣＣ−１
１５）数を測定することによって立証するとかできる。

その結果を第４表及び第５表に示す： 第５表 対照　　　　　　　　　　　７．３５±１．７５化合物
Ｅ　　　１０−”　　　　　６．９８±１．６８１０−
”５．８９±１．５８ １０−’　　　　　　　５．７６±１．５３１Ｏ−・　
　　　　　　０．４０±０．９８化合物Ａ　　　１０−
’　　　　　０．４９±０．１３度ＩＤ５ｏで示す。Ｄ
Ｉ効果を分化した細胞の百分率として、そして細胞の５
０％分化を誘発する化合物の濃度ＥＤ、、とじて表わす
。

上記の結果は、式■の化合物が皮ふ細胞の分化を誘発し
、従って、皮ふの過増殖性障害、例えば軟片の処置にお
いて有用であることを示している。

新生物形成病の処置のための薬剤として式Ｉの化合物の
活性を立証するために、化合物Ａ−Ｆ及び人間の前骨髄
球ＨＬ−６０１１１瘍細胞（ｈｕｎ＋ａｎ　　ｐｒｏｍ
ｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　　ＨＬ　−６０ｔｕｒａｏｒ　　
ｃｅｌｌｓ）の抗増殖（Ａ　Ｐ）及び分化−誘発（Ｄり
効果を評価した。第６表において、ＡＰ効果を細胞数の
百分率減少及び細胞数を５０％減少させる化合物の濃こ
れらのデータは本化合物の各々が、細胞に毒性はないが
、試験管内において人間の前骨髄球細胞の増殖を抑制す
ることを示している。更に、細胞は、増殖を抑制する同
一投薬量で、より成熟した表現塁に対して分化する。こ
れらの結果から、試験した化合物の各々は新生物形成病
気、例えば白血病の処置における薬剤として有用である
。

式Ｉの化合物を新生物形成病気の処置または過増殖性成
ふ病の処置のために、かかる処置を必要とする定温動物
、例えば成人に約０．１〜１０μｇ／日の範囲の投薬量
で経口的に投与することができる。

過増殖性成ふ病を処置するために、また式■の化合物を
、かかる処置を必要とする定温動物に局所用調製物１ｇ
当り約１〜１０００μｇ／日の投薬量で局所的に投与す
ることもできる。

式■の化合物からなる経口投与形態を製薬学的に許容し
得る担体と共に、例えばカプセル剤または錠剤にすると
かできる。カプセル剤に配合し得るかかる担体物質の例
はバインダー、例えばトラガカントゴムまたはゼラチン
；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩解剤、例えば
トウモロコシ澱粉；油滑剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム；甘味剤、例えばスクロース；風味剤、例えばペ
パーミントである。澱粉をシェラツク、糖または双方で
コーティングすることができる。シロップまたはエリキ
°シルには甘味剤、保存剤としてメチル及びグロビルパ
ラベン、染料並びに風味剤を含ませることができる。

式１の化合物からなる局所用投与形態には、油性、吸収
可能性、水溶性及び乳液タイプのベース、例えばラノリ
ン及びポリエチレングリコールを有する調製物を含む軟
膏及びクリームが含まれる。

また局所用投与形態はゲル、ローション、粉剤及びエア
ロゾルからなる。また局所用組成物を皮ふまたは粘膜、
例えば口の内膜または結腸底部の炎症の処置に用いるこ
とができる。

ローション、即ち、細かく分割した物質を含む単純溶液
から水性またはヒドロアルコール性調製物まで変わる液
体調製物には懸濁剤または分散剤、例えばセルロース誘
導体、例えばエチルまＩ；はメチルセルロース；ゼラチ
ンまたはゴムを含ませることができ、この中に水、アル
コールまたはグリセリンからなる賦形剤中の活性成分を
配合する。

ゲルは担体賦形剤中に活性成分溶液または懸濁液をゲル
化してつくった半固体調製物である。含水または無水で
あり得る賦形剤をゲル化剤、例えばカルボキシポリメチ
レンを用いてゲル化し、アルカリ、例えば水酸化ナトリ
ウム、またはアミン、例えばポリエチレンココアミンを
用いて適当なゲルのかたさに調製する。

実施例１ ａ）［１（８本）、　３ａＲ本−（３ａβ　、４　　α
　、７ａσ）］３ａ、４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−β、７ａ−ジメチルー３Ｈ−イ
ンデン−１−エタノール３−２４ｇ５　ピリジン３０ｍ
１２及びｐ−トルエンスルホニルクロライド３．５１ｇ
の混合物を０°Ｃで１８時間撹拌しｔ；。氷を加え、水
で希釈した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機
相をＩＮ　　Ｈ，Ｓｏ、、飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄し、
次に乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
酢酸エチル−ヘキサン（１：　１　：　５）を用いてク
ロマトグラフィーにか（す、　［１（８本）、３ａＲ＊
−（３ａβ、４α、７ａα）］−３ａ、４．５．６．７
．７ａ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−β、７ａ−ジ
メチルー３Ｈ−インデン−１−エタノール−４−メチル
ベンゼンスルホネート４．６１ｇ（８２％）ヲ得ｊこ、
　　［α　］　　Ｂ　　＋　　３　１．９’　　（ｃＯ
，５３、ＣＨＣＱｓ）　　。

ｂ）　ＤＭＳ　０２２ｍ１２中のａ）の生成物４．６１
ｇの溶液にシアン化ナトリウム１．１０ｇを加え、混合
物を９０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、混合物か
らポンプによって溶媒を除去し、次に水で希釈した。混
合物をエーテルで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し
、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレ
ン−ヘキサン−酢酸エチル（８６：７：７）を用いてク
ロマトグラフィーにか（す、　［４（８本）、３ａＲ本
−（３ａβ＊　４　ａ　＋　７　ａα）］−３ａ、４．
５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−４−ヒドロキシ−β
、７ａ−’；メチル−３Ｈ−インデン−１−プロパンニ
トリル２．５２ｇ（９１％）を得た、［ｇｌ　　Ｂ　　
＋２９．２°　（ｃｏ、６５、ＣＨＣａｓ）。

Ｃ）ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム６．
８５ｍＱ及び塩化メチレン５．２ｍｆｆの混合物に塩化
メチレンｌＯｍＱ中のｂ）の生成物０．４３０ｇの溶液
を一６℃で加えた。混合物を一６℃で５５分間撹拌した
。飽和塩化アンモニウムの添加後、混合物を３Ｎ　　Ｈ
ＣＱ−エーテル（２：ｌ）で加水分解した。水層をエー
テルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサン（ｌ：２）
を用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌ（８本）、　
３　ａＲ＊−（３ａｓ　、４　　ａ　　、７ａｉｒ）］
−３ａ、４　　。

５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−β
、７ａ−’；メチルー３Ｈ−インデン−１−’ロバノー
ル２６０ｍｇ（６０％）を得た、　［α１冒＋４３．１
’　（ｃｏ、３２、ＣＨＣｌ２．）。

ｄ）トリフェニルホスフィン１．７７ｇ、四臭化炭素２
．２３ｇ、Ｚｎ末４４１ｍｇ及び塩化メチＬ／７２３＋
＋＋Ｑの混合物を２５℃で３１時間撹拌した。この混合
物に塩化メチレン３ＢｍＱ中のＣ）の生成物０．４３０
ｇの溶液を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を
ペンタンで希釈し、不溶性物質を濾別した。不溶性フラ
クションを塩化メチレンに溶解し、この溶液を再びペン
タンで希釈した。濾過後、合液した濾液を蒸発させた。

残渣をシリカゲル上でｌ：４酢酸エチル−ヘキサンを用
いて精製し、　［１（８本）、　３ａＲ本−（３ａβ、
４　α、７ａａ）］−１，−（４，４−ジブロモ−１−
メチル−３−ブテニル）−３ａ、４．５．６．７．７ａ
−ヘキサヒドロ−アミ−メチル−３Ｈ−インデン−４−
オール０．４９０ｇ（６７％）を得た、　［ａ］　Ｈ＋
　１４．４°（ｃｏ。

５５、ＣＨＣα、）。

ｅ）　ＴＨＦ　３１ｍＱ中のｄ）の生成物０．６８０ｇ
の溶液に一７５℃で、ヘキサン中のブチルリチウムの１
．６Ｍ溶液３．７７ｍＱを滴下した。混合物を一７５℃
で１時間、そして２５°Ｃで１時間撹拌した。

飽和塩水の添加後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希
釈し、エーテルで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いてクロマトグラ
フィーにかけ、　［１（Ｒ本）、３ａＲ木−（３ａβ、
４　ａ　、７ａｃｒ）］　　−３ａ、４．５．６　。

７．７ａ−ヘキサヒトＣ７−７ａ−メチル−１−（１−
メチル−３−ブチニル）−３Ｈ−インデン−４−オール
０．３５０ｇ（８９％）を得た、［α］　ｇ　＋３０．
７’　（ｃＯ，４２、ＣＨＣＱ、）。

ｆ）塩化メチレン８０−中のｅ）の生成物１．２９ｇの
溶液に１−（１−リメチルシリル）イミダゾール３．５
９ｇを加えた。混合物を２５°Ｃで３時間撹拌した。水
４０ｍＱを加え、２０分間撹拌した後、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサン（ｌ：１
５）を用いて精製し、　［１（Ｒ本）、３ａＲ本−（３
ａβ、４α、７ａａ）］　　−３ａ、４．５，６．７．
７ａ−へキサヒドロ−アミ−メチル−１−（１−メチル
−３−ブチニル）　−４［（１−リメチルシリル）オキ
シ］３Ｈ−インデン１．７０ｇ（９’１％）を得た、［
、］ｙ＋３９．７°（ｃｏ、３０、ＣＨＣＬ）。

ｇ）ＴＨＦ４８＋＋１２中のｆ）の生成物１．７０ｇの
溶液に一７５°Ｃで、ヘキサン中の１６Ｍブチルリチウ
ム６．０１ｍ（１を滴下した。４０分間撹拌した後、ア
セトン３．０５ｍｇを加え、混合物を一７５℃で２０分
間、２５℃で７５分間撹拌した。２ＭＫＨＣＯ３及びＩ
Ｍｆｉ石酸カリウムナトリウムのＩ：ｌ混合物４０ｍＱ
の添加後、混合物を２０分間撹拌し、次に酢酸エチルで
抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させた。

残液をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサン（ｌ：５
）を用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌ（Ｒ本）、
３　ａＲ本−（３ａβ、４　　ａ　、７ａｇ）１−　６
−（３ａ。

４．５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−アミ−メチル−
４−［（トリメチルシリル）オキシ］　−３Ｈ−インデ
ン−１−イル）−２−メチル−３−ヘプチン−１−オー
ル１．６２ｇ（８９％）を得た、［α］廿＋３９．７”
　（ｃＯ，３０、ＣＨＣＱ、’）。

ｈ）ＴＨＦ５３ｍ１２中のｇ）の生成物１．６２ｇの溶
液にＴＨＦ中の１Ｍ７ツ化テトラブチルアンモニウム１
５．５ｄを加えた。混合物を５０分間撹拌した。半飽和
ＮａＨＣＯ，で希釈した後、混合物を蒸発させて溶媒の
ほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機相を半
飽和塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）を
用いてクロマトグラフィーにかけ、　［１（Ｒ本）、３
ａＲ本−（３ａβ。

４α、７ａα）］　　−３ａ、４．５．６．７．７ａ−
へキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−３−へキシニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン
−４−オール１．１７ｇ（８２％）を得た、融点１０５
〜１０７℃。

ｉ）塩化メチレン４４ｍＱ中のｈ）の生成物０．７２０
ｇの溶液に酢酸ナトリウム１．５９ｇ及び２．２′ビピ
リジニウムクロロクロメート３．１８ｇを加えた。混合
物を２時間撹拌した。次に２．２′−ビピリジニウムク
ロロクロメート１．５９ｇを更に加え、撹拌を２時間続
けた。次に、２−プロパツール６ｍＱの添加後、混合物
を水で希釈し、エーテル−酢酸エチル（１：　ｌ）で抽
出した。有機相を水、ＩＮ　　Ｈ２ＳＯい飽和ＮａＨＣ
Ｏ，及び飽和塩水で洗浄した。乾燥後、溶液を蒸発させ
、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサン（１：
　ｌ）を用いてクロマトグラフィーにか（す、［１（Ｒ
本）、３ａＲ本−（３ａβ、７ａａ）］　　−３，３ａ
、５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−１−（５−ヒドロ
キシ−１，５−ジメチル−３−ヘキシニル）−７ａ−メ
チル−４Ｈ−インデン−４−オン０．５６０ｇ（７８％
）を得た、［ａ］Ｕ＋３５．３°（ｃＯ，３６、ＣＨＣ
ｆｆ３）。

ｊ）塩化メチレン７ＯＩＩＩａ中（７）ｉ）（７）生成
物０．５５２ｇの溶液に１−（１−リメチルシリル）イ
ミダゾール２．ＯＯｇを加えた。１７時間撹拌し、水２
２ｍ１２の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。

有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、次に乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：４）を用いてクロマトグラフィーにかけ、［
ｌ（Ｒ”）、３ａＲ＊−（３ａβ、７ａα）］　　−３
，３ａ、５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，
５−ジメチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ１−
３−へキシニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４
−オン０．６９３ｇ（９９％）を得　Ｉこ　、　　［ａ
］Ｗ　　＋２　９．５’　　　（ｃｏ、２　０　　、　
　ＣＨＣＩ２．）　　　。

ｋ）ＴＨＦ４５ｍＱ中の　［３５−（ＩＺ、３α、５β
）］　−［２−［３，５−ｂｉｓ［［（１，１−ジメチ
ル）ジメチルシリル］オキシ１−２−メチレン−シクロ
へキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシト
２．ＯＯｇの溶液に一７５°Ｃでヘキサン中の１．６Ｍ
ブチルリチウム１．８７ｍ１２を滴下した。６分間撹拌
した後、ＴＨＦ２６ｍ＜２中のｊ）の生成物０．６９３
ｇの溶液を滴下した。−７５°Ｃで７０分間撹拌し、１
Ｍ酒石酸カリウムナトリウム及び２Ｍ　　ＫＨＣＯ，の
１：ｌ混合物の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサン（１
：１５）を用いてクロマトグラフィーにかけ、（１ｍ。

３β、５Ｚ、７Ｅ）−１，３−ビス［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］−オキシ−２５−［（トリ
メチルシリル）オキシ］−９，１０−セココレスタ−５
，７，１０（１９）　、１６−テトラエン−３−イン１
．２３ｇ（８７％）を得た、［α］１　＋４７．ピ（ｃ
ｏ　、２１１ＣＨＣＱｓ）。

Ｑ）ＴＨＦｌ１ｍＱ中のｋ）の生成物０．２２８ｇの溶
液にＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム１
．９２ｍ（２を加えた。混合物を１６時間撹拌した。水
で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を半飽和塩水及び飽和塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサ
ン（３：　１）を用いて精製し、ｌ、２−ジヒドロキシ
−１６−ジヒドロ−２３−ジデヒドロコレカルシフェロ
ール０゜１２６ｇ（９６％）を得た、（σ］Ｂ＋２１．
５゜（ｃｏ、２０、ＭｅＯＨ）。

実施例２ ａ）実施例１ｋ）に述べた如くして、但し、［５ｓ−（
１２）］　−［２−［５−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ１−２−メチレンシクロへ
キンリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシト０
．３４３ｇ及び実施例ＩＪ）の生成物０．１８６ｇから
出発して、（３β、５Ｚ、７Ｅ）　−３−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］　−２５
−［（トリメチルシリル）オキシ］−９，１０−セココ
レスタ−５，７，１０（１９）、１６−テトラエン−２
３−イン０．２０５ｇ（８０％）が得られた、ＭＳ　　
ｍ／ｅ５８０　（Ｍ”）。

ｂ）実施例ｌｌ２）に述べた如くしてａ）の生成物０．
２４８ｇを処理し、２５−ヒドロキシ−１６−ジヒドロ
−２３−ジデヒドロコレカルシフェロール０．１５３ｇ
（９１％）が得られに、［α］ｆｌｌ＋９９．６°　（
ｃＯ，２５）　、ＭｅＯＨ。

実施例３ ａ）水素化リチウムアルミニウムＯ，１４６ｇ。

ナトリウムメチレート０．２１１ｇ及びＴＨＦ６゜５−
の混合物に０℃で、ＴＨＦ１３ｍＱ中の実施例１ｈ）の
生成物０．１８０ｇを溶液を滴下した。混合物を６８℃
で１６時間撹拌し、そして０°Ｃに再冷却した。エーテ
ル１３ｎ＋Ｑで希釈し、水０．３０ｍα及び１０％水性
ＮａＯＨ０，２６ｖＱの添加後、混合物を室温で１時間
撹拌し、そして濾過した。

固体をエーテルと共に砕解し、そして濾過しｌ；。

合液した濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、酢酸
エチル−ヘキサン（１：　２）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、［１（２本）、１（３Ｅ）、３ａβ。

４α、７　ａ　ａ）］−（３ａ、４．５．６．７．７ａ
−へキサヒドロ−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメ
チル−３−へキセニル）−７ａ−メチル−ＩＨ−インデ
ン−４−オール０．１７９ｇ（９９％）を得た、［α］
Ｂ＋１１．５°（ｃＯ，３３、ＣＨＣα、）。

ｂ）塩化メチレンｌｏｍＱ中のａ）の生成物０．１２０
ｇの溶液にピリジニウムジクロメート０．５００ｇ及び
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート２５ｍｇを加え
た。混合物を１３５分間撹拌した。エーテル４０ｍｆｆ
の添加後、混合物を５分間撹拌し、そして濾過した。固
体をエーテルと共に砕解し、そして濾過した。合液した
濾液を飽和水性Ｃｕ５Ｏい水、半飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ及び飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして
蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、３５％酢酸エチル−ヘキサンを
用いてクロマトグラフィーにかけ、［１（２本）、ｌ　
　（３Ｅ）、（３ａβ　、７　　ａ　　α）］−３，３
ａ。

５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−１−（５−ヒドロキ
シ−１，５−ジメチル−３−へキセニル）−７ａ−メチ
ル−４）１−インデン−４−オン９０ｍｇ（７６％）を
得た、　［ｆｆ］Ｈ＋３０．６°（ｃｏ、１７、ＣＨ（
１，）。

Ｃ）実施例１ｊ）に述べた如くして、ｂ）の生成物０．
０９９ｇを処理し、［１（Ｒ＊）、　１　（３Ｅ　）、
　（３ａβ、７　ａ　ａ）］　−３，３ａ、５．６．７
．７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５−
［（トリメチルシリル）オキシ］−３−へキセニル）−
７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン０．１１１ｇ
（８９％）を得た、［、］ぢ＋２６．４°（ｃｏ、２２
、ＣＨＣＱｓ）。

ｄ）実施例１ｋ）に述べた如くして、［３Ｓ−（ＩＺ、
３α、５β）］　　−［］２　［３，５−ビス［［（１
，１−ジメチル）ジメチルシリル１オキシ］　−２−メ
チレンシクロへキシリデン１エチル］ジフエニルホスフ
インオキシト０．２６５ｇ及びＣ）の生成物０゜０９５
ｇから出発して、（１β、３α、５Ｚ、７Ｅ。

２３Ｅ）−１，３−ビス［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル］オキシ］　−２５−［（１−リメチ
ルシリル）オキシ］−９，１０−セココレスタ−５，７
，１０（１９）、１６．２３−ペンタエンｏ。

１６２ｇ（８３％）が得られた、ＭＳ　　ｍ／ｅ７１２
（Ｍ”）。

ｅ）実施例ＬＯに述べた如くして、ｄ）の生成物０．１
５９ｇを処理し、ｌ、２５−ジヒドロキシ−１６，２３
Ｅ−１：’スデヒドロコレ力ルシフエロール０．０７７
ｇ（８４％）が得られた、［α］ぢ＋４６．５’　（ｃ
Ｏ，２０、ＭｅＯＨ）。

実施例４ ａ）実施例１ｋ）に述べた如くして、［５Ｓ　−（ＩＺ
）］　　−［２−［５−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル］オキシ１−２−メチレンシクロへキ
シリデン１エチル］ジフエニルホスフインオキシト０．
２２５ｇ及び実施例３ｃ）の生成物０．１１０ｇから出
発して、（３β、５Ｚ、７Ｅ、２３Ｅ）−３−［［（１
，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］　−
２５−［（トリメチルシリル）オキシ１−９．１０−セ
＝：＋コレスタ−５，７，ｌ　Ｏ（１９）、１６．２３
−ペン９．ｘ７０．１５０ｇ（８１％）が得られた、［
α］　何＋６８．３”　（ｃｏ、ｌ　８、ＣＨＣ＋２３
）。

ｂ）実施例１１２）に述べた如くして、ａ）の生成物０
．１４４ｇを処理し、２５−ヒドロキシ−１６゜２３Ｅ
−ビスデヒドロコレカルシフェロール０゜０７６ｇ　（
７８％）が得られた、［α１仔＋６２゜５°（ｃｏ、２
０、ＭｅＯＨ）。

実施例５ ａ）ＴＨＦ２８ｍ１２中の３−ブロモプロピオン酸エチ
ル６．２５ｇの溶液に一２０℃で、エーテル中の２．８
Ｍメチルマグネシウムブロマイド２８．８ｍＱを加えた
。混合物を室温で１７０分間撹拌した。

飽和水性塩化アンモニウム１５１ｔＩＱ及びＩＮ　　Ｈ
ＣＱ４２ｍ（ｌの添加後、有機相を分離し、水相をエー
テルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させＩ；。残渣をシリカゲル上で、３０％酢
酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ
、４−ブロモ−２−メチル−２−ブタノール２．５７ｇ
（４５％）を得た、ＭＳｎ＋／ｅ　　ｌ　５１　（Ｍ”
−ＣＨ５）。

ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｄ中の４−ブ
ロモ−２−メチル−２−ブタノール２．５６ｇ及びイミ
ダゾール４．８６ｇの溶液に０℃でクロロトリエチルシ
ラン６−４８ｇを加えた。混合物を室温で２００分間撹
拌した。氷の添加後、混合物を水で希釈し、ペンタンで
抽出した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、ペンタンを用いてクロマトグラ
フィーにかけ、（３−ブロモ−１，１−ジメチルプロポ
キシ）トリエチルシラン４．０２ｇ（９３％）を得た、
Ｍ　Ｓ　ｍ／ｅ　２６５　（Ｍ”−ＣＨｓ）。

Ｃ）塩化メチレン７３ｍＱ中の［１（Ｒ＊）、３ａＲ車
（３ａβ、４σ、７ａα）］　−３ａ、４．５．６．７
．７ａ−へキサヒドロ−４−ヒドロキシ−β、７ａ−ジ
メチルー３Ｈ−インデン−１−エタノール４−メチル−
ベンゼンスルホネート０．９３０ｇ及びイミダゾール１
、ｌＯｇの溶液に０℃でクロロトリエチルシラン０．５
８０ｇを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。

氷の添加後、混合物を水で希釈し、２０分間撹拌した。

有機層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、ＩＮ　
　Ｈ，ＳＯい飽和水性ＮａＨＣＯ３及び飽和塩水で洗浄
した。乾燥し、蒸発させた後、残渣をシリカゲル上で、
酢酸エチル−ヘキサン（１：５）を用いて精製し、［１
（Ｒ＊）。

３ａβ本−（３ａβ、４　ａ　、７ａα）］　　−３ａ
、４．５．６　。

７．７ａ−へキサヒドロ−４−［（トリエチルシリル）
オキシ］−β、７ａ−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−
エタノール４−メチルベンゼンスルホネート１．２２ｇ
（１００％）を得た、　［ａｌＨ＋４６．１”　（ｃｏ
、３１．ＣＨＣｌ２．）。

ｄ）ＴＨＦ３１ｍ１２中の（３−ブロモ−１，１−ジメ
チルプロポキシ）トリエチルシラン３．０８ｇの溶液に
マグネシウム０．２８２ｇを加えた。混合物を６８℃に
３．５時間加熱した。次にヨウ化第−銅０．６８６ｇ及
び上記のグリニアール溶液の混合物を３℃で３０分間撹
拌した。この溶液にＣ）の生成物１．０２ｇの溶液を加
え、この混合物を室温で４０分間撹拌した。氷及び水の
混合物を加えＩ；後、混合物をエーテルで抽出した。有
機相をＩＮＨ２Ｓｏ、及び飽和水性ＮａＨＣＯ，で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
、酢酸エチル−ヘキサン（１：１５）を用いてクロマト
グラフィーにかけ、［１（２本）、３ａβ本−（３ａβ
、４α、７ａα）］　−３ａ、４．５，６．７，７ａ−
へキサヒドロ−１−［１，５−ジメチル−５−［（トリ
エチルシリル）オキシ］ヘキシル］　−４−［（トリエ
チルシリル）オキシ］−７ａ−メチルー３Ｈ−インデン
１．８０ｇを得た、ＭＳ　　ｍ／ｅ　　４７９（Ｍ”−
Ｅｔ）。

ｅ）ＴＨＦＳｍｆｆ中のｄ）の生成物１．６０ｇの溶液
にＴＨＦ中のＩＭフフ化テトラブチルアンモニウム２−
０２−０Ｏを加えた。混合物を６８℃に５０分間加熱し
た。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、塩化メチレン
で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：　ｌ）を用いて精製し、　［１（２本）、３　
ａＲ本−（３ａβ、４ａｅ、７ａａ）］−３ａ、４．５
．６．７．７ａ−へキサヒドロ−４−ヒドロキシ−α、
σ−ε、７ａ−テトラメチルーＩＨ−インデン−１−ペ
ンタノール０．４２０ｇ（７９％）を得た、［ｆｆｌ　
Ｂ　−＋　１２．０°（ｃｏ、２５、ＣＨＣａＳ＞　。

ｆ）塩化メチレン１ａＩｌａ中のｅ）の生成物０．２１
０ｇの溶液にピリジニウムジクロメート０．８７０ｇ及
びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート４４ｍｇを加
えた。混合物を１７５分間撹拌した。エーテル５ＱｕＱ
の添加後、混合物を５分間撹拌し、そして濾過した。固
体を飽和水性Ｃｕ５Ｏ，、水、半飽和水性ＮａＨＣＯ，
及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、３５％酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いてり（ｆｆ？トゲラフイー（こか（す、［１（
２本）、３ａＲ＊−（３ａβ、７ａα）］　　−３，３
ａ、５．６，７．７ａ−へキサヒドロ−１−（５−ヒド
ロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−７ａ−メチル−
４Ｈ−インデン−４−オン０．１７５ｇ（８４％）を得
た、［αＩＢ＋２８．２’　（ｃｏ、２２、ＣＨＣＱｓ
）。

ｇ）実施例１ｊ）に述べた如くして、ｆ）の生成物０．
１６８ｇを処理し、　［ｌ　（Ｒ＊）、　３　ａＲ＊　
−（３ａβ、７ａσ）］　−３，３ａ、５．６．７．７
ａ−ヘキサヒドロ−１−（１，５−ジメチル−５−［０
リメチルシリル）オキシ］ヘキシル）−７ａ−メチル−
４Ｈ−インデン−４−オン０．２１１ｇ（１００％）を
得た、［α］　Ｗ＋２１．９”　（ｃＯ，２７、ＣＨＣ
１２ｓ）。

ｈ）実施例１ｋ）に述べた如くして、［３５−（ＩＺ、
３α、５β）］　　−［２−［３，５−ビス［［（１゜
１−ジメチル）ジメチルシリル］オキシ］　−２−メチ
レンシクロへキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィ
ンオキシト０．５８１ｇ及びｇ）の生成物０．２１０ｇ
から出発して、（ｌα、３β、５２゜７Ｅ）−１，３−
ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］　　−２５−［（１−リメチルシリル）オキシ
］　−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）
、１６−テトラエン０．３５８ｇ（８３％）が得られた
、ＭＳ　ｍ／ｅ　７１４　（Ｍつ。

ｌ）実施例１１２）に述べた如くして、ｈ）の生成物０
．３５０ｇを処理し、１．２５−ジヒドロキシ−１６−
ジヒドロコレカルシフェロール０．１６８ｇ（８３％）
が得られた、［α］付＋４０゜０６（ＣＯ６１７、Ｍｅ
ＯＨ）。

実施例６ ａ）実施例１ｋ）に述べた如くして、　［５５−（ＩＺ
）］　−［２−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレンシクロへキシ
リデンエチル］ジフェニルホスフインオキンド０．３８
３ｇ及び実施例５ｇ）の生成物０．１８８ｇから出発し
て、（３α、５Ｚ、７Ｅ）−３−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２５−［（トリ
メチルシリルオキシ］−９，１０−セココレスタ−５，
７，１０（１９）、１６−テトラエン０．２４５ｇ（７
８％）が得られた、［α］？ｔ３＋６７．５°（ｃＯ，
２０、ＣＨＣＱｓ）。

ｂ）実施例ＬＯに述べた如くして、ａ）の生成物０．２
３９ｇを処理し、２５−ヒドロキシ−１６−ジヒドロコ
レカルシフェロールＯ，１３５ｇ（８３％）が得られた
、［α１Ｂ＋７５．４”　（ｃ＝、１３、ＭｅＯＨ）。

以下の実施例Ａ及びＢは経口投与用軟質ゼラチンカプセ
ル剤及び局所用クリームの組成を説明するものである： 実施例Ａ 化合物Ｅ ブチル化したヒドロキシトルエン ブチル化したヒドロキシアニソール 分留したヤシ油 実施例Ｂ 化合物Ｅ セチルアルコール ステアリルアルコール ソルビタンモノステアレート ステアレート ポリソルベート６０ 鉱油 プロピレングリコール プロビルパラベン ブチル化したヒドロキシアニソール ソルビトール溶液 ｍｇ／カプセル剤 ０．０００１−０．０１０ ０．０１６ ０．０１６ １６０．０ ｍｇ／ｇクリーム ｏ、ｏｏｔ　−ｔ、。

１．５ ２．５ ２．０ １．０ ４．０ ５．０ ０．０５ ０．０５ ２．０ エデテートニナトリウム ０、Ｏｌ メチルパラベン ０．１８ 蒸留水、１００ｇにするため 十分量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素またはヒドロキシであり、そしてＡは−
   Ｃ≡Ｃ−、Ｅ−立体配置を有する−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−である、の化合物。 ２、１，２５−ジヒドロキシ−１６−デヒドロ−２３−
   ジデヒドロコレカルシフエロール、 １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ビスデヒドロ
   コレカルシフエロール及び １，２５−ジヒドロキシ−１６−デヒドロコレカルシフ
   エロール からなる群の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、ＡはＥ−立体配置を有する−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−または殊に−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ＿
   １及びＲ＿３は独立して、低級アルキル、殊にメチルで
   あり、そしてＲ＿２はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、殊に
   メチル、アリールまたはアリール−Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキルである、 の化合物。 ４、治療的に活性な物質として使用するための、殊に皮
   ふの過増殖病、特に乾癬の処置のための、または新生物
   形成病、特に白血病の処置のための特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の化合物。 ５、２個または３個のヒドロキシ基の代りに式−ＯＳｉ
   （Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿３はＣ＿１＿〜＿４−アルキルで
   あり、そしてＲ＿２はＣ＿１＿〜＿４−アルキル、アリ
   ールまたはアリール−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルである
   、の２個または３個の保護されたヒドロキシ基を含む式
   I の対応する化合物を、保護基を除去し得る試薬と反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物の製造方法。 ６、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物の
   有効量及び製薬学的に有効な、特に経口または局所投与
   用の担体物質からなることを特徴とする、殊に皮ふの過
   増殖病、特に乾癬の処置、または新生物形成病、特に白
   血病の処置のための薬剤。 ７、皮ふの過増殖病、特に乾癬の処置、または新生物形
   成病、特に白血病の処置に対する薬剤の製造における特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物の使用。