JPH0256418A - 新規医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分放出制御形新規医薬製剤に関する
ものである。

［従来の技術］ 様々な適用を行う場合、持続性の長い生物学的利用能を
提供する医薬が望ましい。すなわち、例えば非ステロイ
ド系抗リウマチ薬の分野では、オキシカム類の群に由来
するものを除き、大多数は、約１０時間より少ない血し
ょう排出半減期を有する（ツェナー、「ファルマコキネ
ティツク・ニヒトーステロイダー・アンティロイマチイ
カ」、［テンポ・メディカルＪ（Ｔｅｍｐｏ　Ｍｅｄｉ
ｃａｌ）、１２Ａ／８２巻）。他の医薬との相互作用、
すなわち長い血しよう排出半減期を有する非ステロイド
系抗リウマチ薬を用いた場合にさらに強く現れる相互作
用の危険性を減らすためには、これらの短い血しよう排
出半減期が望ましい。この場合、非ステロイド系抗リウ
マチ薬を幾分強く血しょう蛋白質結合に付すことを考え
なければならない。血しょう蛋白質との結合から生じる
他の有効成分の置換傾向は、この結合の強さと関連して
いる。すなわち高い結合アフィニティーは、相互作用の
高い危険性と相関している。生物変換または構造の慎重
な修飾の結果として而しよう蛋白質結合が明らかに減少
した結果、血しょうにおける有効成分の遊離（−有効）
部分の割合は増加し、これと相応してさらに急速に直腸
から排出される。それ故、毎日の多重適用が必要であり
得る。

これらを全て検討する際、非ステロイド系抗リウマチ薬
による長期処置を必要とする多数の患者は高齢であるこ
とを考えに入れなければならない。

これらの高齢群の患者においては、「抗リウマチ」療法
から逸脱する確率が高く、他の医薬処置が指示される。

抗リウマチ薬と共に投与されることが多い有効成分は、
薬物動力学的特性を有することから、相互作用し得る物
質の範ちゅうに属し、多くの場合治療指数は小さい。こ
の場合、例えば、抗凝血薬および経口抗糖尿病薬の群か
ら有効成分を挙げるべきであり、それらはまた、血しょ
う蛋白質における高い結合に付さ汀る。

例えば、短い血しょう排出半減期を有する非ステロイド
抗リウマチ薬を用いる場合に必要な毎日の多重適用を最
大２〜３回の医薬投与回数に減少させるためには、遅延
医薬形態の概念が必要である。その結果、反復して毎日
投与することから非遅延形抗すウマヂ剤に付随する、不
充分な「上音の服薬順守」は打開される（プロフェッサ
ー・ニュルンベルグ／抗リウマチ薬に関するＡＰＶ−コ
ースによる講演、ニュルンベルグ、１９８３年１１月１
９日／２０日）。しかしながら、血しょう排出時間が比
較的短いため、限界が専門家に課される。すなわち、例
えばツェナーは、テンポ・メディカルでの上記発表にお
いて、「有効成分遅延放出形製剤の非ステロイド系抗リ
ウマチ薬、例えばジクロフェナックおよびインドメタシ
ンの遅延製剤の投与は、ある種の環境下でのみ、望まし
い範囲でのこれらの物質の短い血しょう排出半減期から
生じる血しようレベルの推移に影響を与えるものとして
適する。この遅延性により血しようレベル曲線は明らか
に横這い状態になるが、記するに値する血しょうレベル
の制御は、製剤処置の場合約８〜１０時間より長くは維
持され得ない。」と述べている。

健康な被験者（ｎ＝８）による１００ｙでの遅延形錠剤
投与後におけろジクロフェナック血しようレベル曲線の
実例に基づくと、平均値曲線から、８ないし１０時間の
期間でジクロフェナック血しようレベルはｌ　００　ｎ
ｇ／　Ｒ（ｌより低い値に低下することが判る。

１１００ｎ／ｘＩ２といういき値は、治療効果を得るの
に必要な値より上の、最小濃度として考えられ得る。

専門家は、一方では夜の間有効な期間が続き朝の強直（
ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）は妨げられるが、他方では医薬投
与後に急速に効果が現れるだけの長さの時間、ジクロフ
ェナック血しょうレベルを維持すべきであるという問題
の範囲を熟知している。

この点については、夜のとう痛と朝の強直は、就寝前に
おける坐剤または遅延形錠剤投与と胃液耐性錠剤を合わ
けて投与することにより低減化され得るという結果か、
医薬パックの封入によりもたらされる。

しかしながら、複数の医薬形態を合わせて投与する場合
、常に「患者の服薬順守」の欠如の危険が伴う。すなわ
ち、特に固体医薬形態の場合、患者は第２医薬形態の摂
取を忘れ得るか、または胃液耐性錠剤および遅延形錠剤
を摂取せずに、２種類の胃液耐性医薬形態または２種類
の遅延医薬形態を服用し得る。その結果、高い副作用が
出現するが、または急速な鎮痛作用がなおざりにされ得
る。

従って、単一医薬形態摂取後例えば約１１００ｎ／３１
１２のジクロフェナックの治療効果に必要な血しようレ
ベルを達成し、このレベルを長期間最小濃度を越える濃
度で維持することが可能であれば、多大な進歩が築かれ
ることになる。

特開昭６１１０４４８１１号は、初回放出部分および遅
延放出部分から成るか粒混合物を記載している。初回放
出部分において、有効成分は胃で放出される。遅延放出
部分では、か粒を胃液耐性膜で被覆する。代替的態様で
は、有効成分を胃液耐性材料と混合する（徹底的に練り
合わせる）。

また、遅延放出有効成分と初回放出か粒混合物の組み合
わせは、ＥＰ−Ａ−２５５００２の請求の範囲に含まれ
ている。

非ステロイド抗リウマチ薬は、プロスタグランジン生合
成を阻害することにより効力を生じる。

それと関係して、粘膜保護特性を有するプロスタグラン
ジンの減少により胃粘膜の損傷／刺激に関するある種の
可能性がみとめられる「「ドラッグス」（Ｄｒｕｇｓ）
　３２　（補遺４）：２７（１９８６）］。他方、非ス
テロイド抗リウマチ薬の大多数は、粘膜を刺激または損
傷する直接的可能性を有する。すなわち、フェノプロフ
ェンφカルシウムの場合、胃液耐性となるように被覆さ
れた医薬形態は、非被覆医薬形態よりも副作用の少ない
ことが証明され得る［「クリニカル・ファーマコロジー
・アンド・セラビューティックスＪ（ＣＩｉｎ、　Ｐｈ
ａｒｓ＋ａｃｏ１．　Ｔｈｅｒ、）、４２：２８（１９
Ｂ？）］。

この理由により、上記２つの刊行物に記載されている方
法はより合理的な手段とはみなされなかった。特にＥＰ
−Ａ−２５５００２からは、最初の血液回収時間は僅か
２時間後であることから、医薬形態摂取後、治療効果に
必要な血しようレベルが迅速に達成されるか否かは認め
られ得ないためであった。

西ドイツ国公開公報３４３１８６１は、特に、有効成分
および加重物質を含み、胃液耐性膜に包まれているペレ
ット製剤を記載している。これらのペレットをゼラチン
硬カプセル中または錠剤形態で成分と合わせることがで
き、そこから有効成分が最初に放出される。示されてい
る血中レベル曲線は２名または４名の被験者から得られ
たものであり、立証には不充分である。

この方法は、胃における医薬形態の持続性を延ばす要求
に基づくものである。これが−船釣に達成され得るか否
かは、文献に照らしても甚だ疑わしく、胃における持続
性に関する医薬形態、ペレットの密度の影響は明らかに
されていない［「ニュー・イングランド・ジャーナル・
才ブ・メデイシン」（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ
、）、３０４：１３６５（１９８１）］。

［発明の構成］ この理由によって、所望の効果を得るための前記方法に
従うことは無かったが、試験を実施することにより異な
る解決策が見出された。すなわち、この発明の目標は、
「患者の順守」の欠如を阻止し、医薬形態で存在する組
み合わせ製剤を利用可能にすることである。さらに、達
成すべき目標は、組み合わせ製剤を摂取後、可能な限り
速く痛みを軽減させることである。すなわち、医薬の効
果は迅速に現れるべきであり、可能な限り長い期間にわ
たって持続すべきである。有効成分のかなりの部分が既
に胃で放出されているという事態は阻止すべきである。

他方、胃粘膜の損傷を避け、かつ迅速な鎮痛効果を達成
するためには、有効成分の一部分を非常に速く小腸の上
部で放出させるべきである。

この発明に従って、有効成分放出制御形医薬を用いるこ
とにより、上記目標は達成される。この医薬形態におい
ては、有効成分は各々部分的に遅延放出形態および胃液
耐性形態で存在する。

この発明における「胃液耐性」という語は、医薬形態の
この成分が胃液に対しては安定しているが、腸液中では
有効成分の急速な放出が行なわれることを意味する。胃
液耐性医薬形態の定義は、米国薬局方の追加（ＵＳＰ　
　ＸＸＩ−ＮＦ　　ＸＶＩ、補遺第５号）および１９８
７年７月１７日のヨーロピアン・ファーマシューティカ
ル・コミッションの提案書に記載されている条件による
と、有効成分が１０％を越える割合について酸試験（０
，１Ｎ　　ｌＩＣ１２，２時間、３７℃）では放出され
ないが、ＵＳＰ　　ＸＸＩ−ＮＦ　　ＸＶＩ、補遺第５
号によると、医薬規定の必要条件を満たすためには、４
５分後ｐｔｔ６．８で、有効成分は７５％を越える割合
について放出されなければならないということである。

この発明によると、カプセル、錠剤および糖衣錠、特に
ペレット（か粒剤）および散剤を含む、可能な医薬形態
またはその一部分は全て、胃液耐性として設計され得る
。この発明によると、ペレットは特に好ましい。

この発明によると、「遅延放出」という語は、化学組成
の選択および膜殻の厚さにより異なるが、主に長い期間
（６〜８時間）にわたって小腸で治療上必要な量の有効
成分を放出する医薬形態のシェア（一部分）について使
用される。有効成分は本質的に上部小腸で吸収されるた
め、有効成分の実質的放出は胃液中では行なわれないこ
とが望ましい。

特に、この発明によると、有効成分は、微細分配形態、
特に無定形微品性または分子分散形態の球形か粒（ペレ
ット）に存在すべきであり、ペレットの一部分は有効成
分遅延透過性拡散膜により包まれ、ペレットの別の部分
は胃液耐性膜に包まれるべきである。

この発明による医薬は、カプセルに封入されるのが好ま
しく、特にゼラチン硬カプセルが好ましこの発明による
有効成分放出制御形医薬は、特にアルカリ反応性有効成
分、特にアジュバントと一緒に存在する有効成分のアル
カリ塩、好ましくは消炎剤、鎮痛剤および解熱剤から成
る群から選ばれる有効成分を含み、特に非ステロイド抗
すウマヂ薬が好ましい。

両必要条件を満たし得る好ましい医薬形態としては、例
えばカプセルが提案されており、個々の医薬成分、例え
ば球形か粒（ペレット）を含むゼラチン硬カプセルが好
ましい。ペレットの一部を胃液耐性膜で被覆し、別の部
分を有効成分遅延透過性拡散膜により被覆することがで
きる。胃液耐性膜に包まれている部分は、確実に治療効
果を速く達成させるが、透過性拡散膜で被覆されている
部分は、有効成分の緩慢な放出により作用の長期持続性
を制御する。

個々の成分を多数有する上記医薬形態（いわゆる「多重
単位」医薬形１）は、単一成分医薬形態（いわゆる「単
一単位」形態）に対して追加的利点を有するものであり
、この場合、例えば遅延性糖衣錠および胃液耐性糖衣錠
により構成され得、両方共ゼラチン硬カプセルに挿入さ
れる。すなわち、第一の場合では、胃におけるゼラチン
硬カプセルの溶解後（医薬形態摂取の約５分後に終了）
、数百の各医薬担体が放出されるが、後者の場合２種の
みである。それらは定期的排出周期内でのみ胃を通過し
得、また、例えば非ステロイド抗リウマチ薬の場合の好
ましい吸収点は上部小腸領域であるため、数種の大型医
薬担体（直径＞　２　、０　ｘｉ）は、それらの吸収、
従ってそれらの有効な作用においては、同時摂取された
食物の影！（食物消費の時間、食物の量および組成）ま
たは同時摂取された他の医薬（例、３環式抗うつ薬、こ
れは胃の排出周期を遅らせ得る）によってさらに強く左
右される。

また、ベゲナー、シャツスタイン、ベールシュ、「メデ
ィツィニッシｊ−”クリニクｊ（Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃ
ｈｅＫｌｉｎｉｋ）、第１θ号、１９８８年、３３５−
３４１頁およびフレミング、「デル・インテルニスト」
（Ｄｅｒ　Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ）、第２７号、１９８６
年、３２−３９頁を参照。

また専門家は、「多重単位」医薬形態は、「単一単位」
医薬形態と直接比較した場合、しばしば上部小腸領域に
おいて胃から実質的に速く排出されることに気付いてい
る［例、ベッヘガード、「アクタ・ファルマセウティカ
・チクノロシカＪ（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａ）　２８、第２巻、１
９８２年、１４９−１５７頁］。

例えば非ステロイド抗リウマチ薬の上記医薬形態の製剤
化における難しさは、主として胃液耐性膜に包まれたペ
レットの部分に見出される。非ステロイド抗リウマチ薬
は化学構造において異なるが、それらは、インビトロで
のそれらの溶解速度／溶解性を決定する若干の共通特性
を有する。すなわち、それらが複索環エノールとして存
在する場合ら存在しない場合も、またはそれらがカルボ
キシル基を含む場合も含まない場合も、非ステロイド抗
リウマチ薬の大多数は酸性特性を有する。

それらは４〜５のｐＫａ値を伴い、それを越えると、水
性媒質におけるそれらの基本的溶解度は実質的に増加す
る。この増加故に、ペレットの胃液耐性被覆に使用され
るポリマーとの相互作用がしばしば増加する。相互作用
の意味するところは、一方では有効成分が約５のｐＨ値
で既に放出され、例えば医薬の同時摂取時および胃にお
ける食物摂取時に存在し得るか、または他方、上部小腸
のＩ）Ｈ条件下では有効成分の完全放出が行なわれない
ことである［胃腸管における可能な生理学的条件に関し
ては、フリッケによる発表、「メト、上２ファーム、Ｊ
（ＭＥＤｌＭＯ，ＰｌｌＡＲＭ）、Ｉｔ（５）、１９８
８年、１６９−１８０頁を参照］。

酸性反応性胃液中における胃液耐性医薬形態の早期分解
は、西ドイツ国公開公報３２３３７６４においても見出
される。

高含有量のアルカリ反応成分を有する経口医薬形態は確
実に胃液耐性というわけではないが、既に酸性反応性胃
液中で分解し、その結果として医薬の治療効果が無効に
されるという事実に基づき、この発明では特別な手段が
講じられている。西ドイツ国公開公報３２３３７６４に
よると、用量単位における胃液耐性被覆層の適用面に、
主成分として水溶性セルロースエーテル、好ましくはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、並びにセ
ルロースエーテルの爪に基づき、各々追加的に１５〜３
０重量％の水溶性固体結晶で非揮発性の薬理学的に許容
し得る、好ましくは長鎖を有するモノ−またはフルヂベ
ースの有機酸および５〜１５重量％の水溶性軟化剤を含
む酸絶縁層が適用される。この手段により、フィルム・
コーティング中、不適当な貯蔵中または胃液の酸性水性
媒質において用量単位に浸透する痕跡量の水分により、
アルカリ反応性成分がポリマー・フィルム形成剤の遊離
カルボキシル基をイオン化し、その結果フィルム形成剤
が水溶性になるという下部が阻止される。さらに、続い
て水の浸透により大量のアルカリ性成分が放出され得る
結果、フィルム・コーティング全体が溶解する。

この方法の利点は、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カ
プセルおよびフィルム錠剤の医薬形態に関する実例によ
り示される。

胃液耐性被覆物の場合、薬理学的に許容し得るポリマー
類、例えば遊離カルボキシル基対エステルの割合が様々
で平均分子量が１３５０００である、メタクリル酸およ
びメタクリル酸メチルエステルに基づくアニオン特性を
有するコポリマーが使用され得る。これらの物質分類の
一般的代表例は、例えば水性分散液としてレームーファ
ルマ社により市販されているアクリル樹脂物質のユード
ラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、商標）Ｌおよびユードラ
ジット（商標）Ｓまたはユードラジット（商標）Ｌ３０
Ｄである。無水フタル酸によりエステル化されたセルロ
ース・エーテルから成る別の一群もある。ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ，Ｐ）の
商品は、ＨＰ（商標）５０またはＨＰ　（商標）５５と
いう名称を有し、例えば信越化学会社により製造されて
いる。Ｉ−（Ｐ　（商標）５０およびＩＰ（商標）５５
は、メトキシ−、ヒドロキシ−、プロポキシ−およびカ
ルボキシベンゾイル基の含有率の点で異なる［使用され
るポリマーに関するさらに・詳しい情報については、例
えばレームーファルマもしくは信越化学の製品情報また
はハンドブック・オブ・ファーマシューテイカル・イク
シピアンツ（Ｉｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ。

１９８６年、アメリカ合衆国）を参照］。

この発明による有効成分遅延放出形ペレットは、胃腸管
では不溶性であるが、有効成分遅延透過性である膜に包
まれている。

例えば、薬理学的に許容し得るポリマー、例えばアクリ
ル酸エステル、メタクリル酸エステル、アクリル酸エス
テルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ビニル
アセテート、修飾セルロース誘導体などが膜の製造に使
用され得る。

膜の製造に特に適したポリマーには、特に、ポリマーの
親水性の程度、従って透過性の程度をも決定する不定含
有量の第４級アンモニウム基を有するメタクリル酸およ
びメタクリル酸エステルのコポリマーが含まれる。

この物質分類の一般的代表例は、例えばレームーファル
マから入手され得るアクリル樹脂、ユードラジット（商
標）ＲＬおよびユードラジット（商標）ＲＳである。こ
れらのポリマーは、約ｌ：２０［ユードラジット（商標
）Ｒ１，］および約１〜４［ユードラジット（商標）Ｒ
９］のアンモニウム基割合−アンモニウム基対中性アク
リル酸エステルのモル比を有する。ユードラジット（商
標）ＲＬ／ＲＳ膜の透過性は、成分の混合割合により随
意に調節され得る。個々の活性物質に関し、望ましい放
出に必要な混合割合を自体公知の方法により決定しなけ
ればならない。通常、ユードラジット（商標）ＲＬ；ユ
ードラジット（商標）Ｒ８の混合割合は、２０：８０重
量％〜８０：２０重量％の範囲内である。

さらに拡散膜の透過性は、軟化剤物質（フタル酸ジブチ
ルエステル、トリアセチン等）の添加により影響され得
、また分離および滑沢剤として、さらに別のアジュバン
ト、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムも加
えられ得る。

以下、実施例および比較例によりこの発明のさらに詳細
な説明を行う。

［実施態様コ 比較例１では、有効成分を含むジクロフェナック−ナト
リウムベレットを様々な量のＨＰ　Ｍ　ＣＰ中に包んだ
が、ｐＨ５において胃液耐性保護作用は生じなかった。

メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルに基づ
くコポリマーにより包んだ後、同等の陰性結果が得られ
た（比較例２）。

比較例３では、上述の６１４７国公開公報３２３３７６
４から再現した試験を示す。結果はまた、ｐ）−１５に
おけろ医薬形態の安定性に関して陰性である。この場合
、ペレット上りム実質的に表面積が小さいゼラチン軟カ
プセル、ゼラチン軟カプセルまたはフィルム錠剤ではな
く、ベレットを被覆したためと思われる。

比較例４および５では、６１４７国公開公報３２３３７
６４に記載された方法を修飾したが、ｐＨ５において刺
激された胃液の影響に対する医薬形態の安定性の点につ
いては陽性結果は得られなかった。

他方、比較例１に基づく胃液耐性被覆ブラセボ・ベレッ
トは、非分解性についてはｐｔ１５において安定してい
ることが見出された。その結果、不安定性の理由はベレ
ットのアルカリ反応性成分により異なるということか仮
定され得る（比較例６）。

次いで驚くべきことに、有効成分含有ベレットにおいて
Ｉ−Ｉ　Ｐ　（商標）５５（６１４７国公開公報３２３
３７６４とは対照的）および水不溶性有機酸から成るプ
ライマー、並びに実質的にＨｐ　（商標）５０から成る
主コーティングを適用した場合、ｐＨ５での胃液耐性ケ
ーシング（被覆）が達成され得るということが判った。

前記被覆ベレットは、ｐＨ５で安定しており、上部小腸
の刺激条件下、２０分以内に有効成分を完全に放出する
。

実施例１および２は、前記の胃液耐性被覆ベレットおよ
びジクロフェナック−ナトリウムについて遅延透過性に
ずべ〈実施態様に従い被覆されたベレットを含むこの発
明による医薬形態の製法を示す。

実施例２に従い製造された医薬形態を１２名の被験者に
よる薬物動力学試験において試験した。

試験計画は、「クロスオーバー・デザイン」を採用した
。

初期の薬物動力学試験では、特にこの発明の組み合わせ
においても使用されろ遅延形ペレットが研究されたが、
これらの遅延形ベレット（１〜Ｉ　Ｇ　ＨＫ中）につい
て、投与時から２時間未満のメジアン＞　ｌ　ＯＯｎｇ
／ｌ（ｌに達するまでの持続性が示された。

添付図面から、この発明の基礎となる作用が明らかにな
る。一方では、この医薬形態は、確実に治療作用に必要
な血しようレベルを急速に達成させるが、他方では、血
しょうレベルが作用に必要な最小面しよう濃度を越えて
いる間の持続時間は、常用の遅延形医薬形態の場合と同
等である。

この明細書、特に実施例および比較例で使用されている
商標名は、次の化学的意味を有する。

ユードラジット（商標）ＲＬ・・・容易に透過し得る遅
延性フィルム・コーティング用であ り、小含有量の第４級アンモニウム基 を有するアクリルおよびメタクリルエ ステルの重合体（１０％トリメチルアンモニウムメタク
リレートクロリド）。

ユードラジット（商標）ＲＳ・・・上記と同様（５％ト
リメチルアンモニウムメタクリレー トクロリド）であるが、透過しにくい 遅延性フィルム・コーティング用であ る。

ユードラジット（商標）Ｌ・・・胃液耐性で腸液に可溶
性（ｐＨ６から）のフィルム・コーティング用である、
メタクリル酸およびメ タクリル酸メチルエステルのアニオン 性重合体。

ユードラジット（商標）Ｌ３０Ｄ・・・胃液耐性で腸液
に可溶性（ｐＨ５、５から）のフィルム・コーティング
用である、メタクリル 酸およびアクリル酸メチルエステルを 基剤とするアニオン性共重合体。

ユードラジット（商標）Ｓ・・・胃液耐性で腸液に可溶
性（ｐＨ７から）のフィルム・コーティング用である、
メタクリル酸およびメ タクリル酸メチルエステルのアニオン 性重合体。

上記ポリメチルアクリレートの詳細は、［ハンドブック
・オブ・ファーマシニーティカル・イクサピアンツ・オ
ブ・ザ・ファーマシニーティカル・ソサエティー・オブ
・グレート・プリテンＪ（Ｉｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｏ
ｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒ１ｔａｉｎ）の２
１４〜２１７真に記載されているものに対応する。

ＨＰ−５０・・・平均分子量が２００００で、メトキシ
基部分が２０〜２５％、ヒドロキ シプロポキシ基部分が５〜ｌＯ％およ びカルボキシベンゾイル基部分が２０ 〜２４％であり、２４０±４８ｍＮ５／１の粘度を有す
るヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート。

ＨＰ−５５・・・平均分子量が２００００で、メトキシ
基部分が１８〜２２％、ヒドロキ シプロポキシ基部分が４〜９％およ びカルボキシベンゾイル基部分が２７ 〜３５％であり、１９０±３８ｍＮ５／Ｎの粘度を有す
るヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート。

ＨＰ−５０およびＨＰ−５５は、「ハンドブック・オブ
・ファーマシニーティカル・イクサピアンツ・オブ・ザ
・ファーマシニーティカル・ソサエティー・オブ・グレ
ート・プリテン」、１４１〜１４４頁に記載された具体
例に相当する。

［実施例］ この発明による比較例および実施例 有効成分含有ペレットの製造： 公知ペレット製剤化方法に従い、下記組成を有する有効
成分含有ペレット２０ｋｇを製造した。

ジクロフェナック−ナトリウム　　　　４０％サッカロ
ース　　　　　　　　　　　５５％ポリ（１〜ビニル−
２−ピロリドン）　　４％高分散状二酸化珪素　　　　
　　　　　１％比較例１ 製造。

下記被覆処方により、各々Ｉｋｇの有効成分含有ペレッ
トを流動床装置において被覆した。

ｌａ　　　ｌｂ　　　　ｌｃ　　　　ｌｄＩ　Ｐ　（商
標）５５　５０９１００ｇ１５０ｇ２００？アセトン　
　　４７５ｆ／　　　９５０９１４２５ｇ１９００ｇメ
タノール　　４７５９　　９５０９　　１４２５９　　
１９００ｙインビトロ有効成分放出（％）または外見上
の器官感覚受容性試験（１２０分後に放出媒質のｐｌ（
値を変えた）： ｐＨ１，２ｐＨ５，０ 時間 （分）　　　ｌａ　　ｌｂ　　ｌｃ　　ｌｄ　　　ｌａ
　　ｌｂ　　ｌｃ　　１ｄ３０　　　　　　　　　　　
　　ペレットは分解した１２０　　７．５　６．１　２
．４　　２．１比較例２ 下記被覆処方により、各々Ｉ＆９の有効成分含有ベレッ
トを流動床装置において被覆した。

２ａ　　２ｂ　　２ｃ　　２ｄ ユードラジット （商標）Ｌ３０Ｄ　　１６７９３３３９　５００ｇ６６
７９タルク　　　　　　２５ｇ５０９７５ｇ１００９プ
ロピレン グリコール　　　　５９　１０ｇ１５９２０９水　　　
　　　　　　１１７ｇ２３３９　３５１９４６ｈインビ
トロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚受容性
試験 ｐＨ１，２ｐＨ５，０ 時間 （分）　　　２ａ　　２ｂ　　２ｃ　　２ｄ　　　２ａ
　　２ｂ　　２ｃ　　２ｄ３０　　　　　　　　　　　
　　ペレットは分解した１２０　　０．７　０，７　０
．５　０．２比較例３ 下記被覆処方により、各々１ｋｇの有効成分含有ベレッ
トを流動床装置において被覆した。

プライマー ヒドロキシプロピルメチル セルＵ１〜ス　Ｉ　５ｍＰａ、ｓ　　　　　３０ｆ／ヒ
ドロキシプロピルメチル セルロース　５ｍＰａ、ｓ　　　　　　２０ｇくえん酸
　　　　　　　　　　　　　６９エタノール　　　　　
　　　　　４５０１゜ジクロロメタン　　　　　　　４
５０ｇ主コーティング ３ａ　　　　　　３ｂ Ｈｐ　（商標）５０　　１００ｙ　　　２００ｇ２−プ
ロパツール　４５０ｇ９００ｇ 水　　　　　　　　　　　４５０９９００ｙインビトロ
ａ効成分放出（％）または外見上の器官感覚受容性試験
： ｐｉ−■、２　　　　　　　ｐＨ１，５時間 （分）　　　３ａ　　　　３ｂ　　　　　３ａ　　　　
３ｂ３０　　　　　　　　　　　　ペレットは分解した
＋２０　　８．０　　６．１ 比較例４ 下記被覆処方に上り、各々１ｋｇの有効成分含有ベレッ
トを流動床装置において被覆した。

プライマー Ｉ　Ｐ　（商標）５５　　　　　　　　　　５０９くえ
ん酸　　　　　　　　　　　　　　７ｇアセトン　　　
　　　　　　　　２８６９エタノール　　　　　　　　
　　　２８６ｇ主コーティング ４ａ　　　　　　４ｂ ＨＰ　（商標）５０　　１００ｖ　　　２００ｇ２−プ
ロパツール　４５０９９００９ 水　　　　　　　　　　　４５０９　９００ｇインビト
ロ有効成分放出（％）または外見上の器官感覚受容性試
験： ｐＨ１，２ｐＨ５，０ 時間 （分）　　　４ａ　　　　４ｂ　　　　　４ａ　　　　
４ｂ３０　　　　　　　　　　　　ベレットは分解した
１２０　　３２　　２．１ 比較例５ 下記被覆処方により、各々１ｋｇの有効成分食合ペレッ
トを流動床装置において被覆した。

プライマー ヒドロキノプロピルメチル セルロース　Ｉ　５ｍＰａ、ｓ　　　　　３０’ｔｌヒ
ドロキシプロピルメヂル セルロース　５ｍＰａ、ｓ　　　　　　２０ｇステアリ
ン酸　　　　　　　　１４３ｇエタノール　　　　　　
　　　　４５０９ジクロロメタン　　　　　　　４５０
ｇ主コーティング ５　ａ　　　　　　５　ｆ） Ｉ　Ｐ　（商標）５０　　　１００９　２００９２−プ
ロパツール　４５０９　９００９水　　　　　　　　　
　　４５０９　　９００９インビトロ有効成分放出（％
）または外見上の器官感覚受容性試験： ｐＨ１，２ｐｌ−１５，０ 時間 （分）５ａ　　　　５ｂ、５ａ　　　　５ｂ３０　　　
　　　　　　　　　　ペレットは分解した１２０　　０
．２　　０．５ 比較例６ 公知ペレット製剤化方法に従い、有効成分を含まないペ
レット２に９を下記組成により製造した。

サッカロース　　　　　　　　　　　７８％とうもろこ
し澱粉　　　　　　　　　　１５％ポリ（ｌ−ビニル−
２−ピロリドン）　　７％下記被覆処方により、有効成
分不含何ペレット各々１に９を流動床装置において被覆
した。

６ａ　　　　　６ｂ １〜Ｉ　Ｐ　（商標）５０　　１００９　　２００ｇア
セトン　　　　　９５０ｇ　１９００ｇエタノール　　
　　９５０９　　　ｔ９ｏｏｇ外見上の器官感覚受容性
試験： ｐＨ１，２ｐＨ５，０ 時間 （分） ａ ｂ ａ ｂ ペレットは分解せず １２０　　ペレットは分解せず 実施例１ この発明によるペレットの胃液耐性ケーシングの実施態
様。

下記被覆処方により、存効成分含有ペレット各々１ｋｇ
を流動床装置において被覆した。

プライマー ＨＰ　（商標）５５　　　　　　　　　　５０９ステア
リン酸　　　　　　　　　１４３９タルク　　　　　　
　　　　　　　　２５９アセトン　　　　　　　　　　
　２８６ｇエタノール　　　　　　　　　　　２８６ｇ
主コーティング ｔｔ　ｐ　（商標）５０　　　　　　　　　ｔｏｏ９ア
セチル化モノグリセリド　　　１０ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　５０ｇ２−プロパツール′　　　　　
４５０９水　　　　　　　　　　　　　　　　　４５０
ｇインビトロ有効成分放出（％）または外見上の器官感
覚受容性試験 時間（分）　　ｐＨ１，２ｐｉ（５，０ｐＨ６，８３０
ペレットは分解せず １２０＊　　　　０ ＊１２０分後、ｐＨを１．２から５．０に調節し、さら
に３０分後、ｐｉ−［値を６．８に高めた（他の条件は
ヨーロピアン・ファーマシューティカルズ・ブック（Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｂ
ｏｏｋ）に一致する）。

実施例２ この発明によるペレットの遅延透過性ケーシングの実施
態様。

下記被覆処方により、有効成分含有ベレット各々１ｋｇ
を流動床装置において被覆した。

ユードラジット（商標）ＲＳ１００：２０９ニードラジ
ツト（商標）ＲＬｌｏｏ　　　　　　　Ｉ　０ｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　３０９フタル酸ジブ
チルエステル　　　　　　　３ｇアセトン　　　　　　
　　　　　　　２１５９２−プロパツール　　　　　　
　　　３２２ｇインビトロＮ効成Ｎ効用（％）： 時間（時）　　　　ｐＨ１，２ｐＨ６，８１＜１０ ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　〉７０実施例
３ この発明による医薬形態の製造実施態様。

胃液耐性被覆ペレット各々８０．５ｍｇおよび遅延透過
性ペレット各々１３０．５Ｊ！９を、適当なカプセル充
填機を用いてサイズ２のゼラチン硬カプセル中に仕込ん
だ。

有した。

ジクロフェナック ナトリウム サッカロース ポリ（ｌ−ヒニルー ２−ピロリドン） 高分１″ｆ１．二酸化珪素 Ｉ　Ｐ　（商標）５５ １〜Ｉ　Ｐ　（商標）５０ ステアリン酸 アセチル化モノ グリセリド タルク ユードラジット（商 標）ＲＳｌｏｏ ニードラノット（商 カプセル内容物は下記組成を 胃液耐性被 覆ペレット （肩ｇ） ２５．０ ２．５ ５．０ ７．２ ０．５ ２．８ 遅延透過性 ペレット （だ９） ５０．０ １．９ 標）ＩｔＬｌｏｏ　　　　　　　　　　　　０，７タル
ク　　　　　　　　　　　　　　２．５フタル酸ジブチ
ル エステル　　　　　　　　　　　　　０．３８０．５　
　１３０．５ 実施例４ 別の好ましい実施！′！１！様では、胃液耐性被覆ベレ
ット各々８０．Ｅ＋ｙおよび遅延透過性ペレット各々１
９５．８ｍｇを、適当なカプセル充填機を用いてザイズ
１のゼラチン硬カプセル中に仕込んだ。カプセル内容物
は下記組成を存した。

胃液耐性肢　　遅延透過性 覆ペレット　　ペレット （ｘ９）　　　　　　（肩ｇ） ジクロフェナック ナトリウム サッカロース ポリ（１〜ビニル ２−ピロリドン） 高分散二酸化珪素 ３４．４　　　１０３．１ ２．５ ７．５ ＨＰ（商標）５５ １〜Ｉ　Ｐ　（、商標）５０ ステアリン酸 アセチル化モノ グリセリド タルク ニードラノット（商 標）Ｒ８１，００ ニートラジット（商 標）ＲＬｌｏｏ タルク ユードラジット（商 標）Ｒ９１００ ユードラジット（商 標）ＲＬ　ｌ　００ タルク フタル酸ジブチル エステル ２．５ ０．５ ２．８ ８０．５ ２．９ １．０ １．９ ０．７ ２．５ ０．３ １３０．５ 実施例５ 別の好ましい実施態様では、胃液耐性被覆ペレット各々
８０．５１１１９および遅延透過性ベレット各々１９５
．８ｚｙを、適当なカプセル充填機を用いてザイズ１の
ゼラチン硬カプセル中に佳込んだ。カプセル内容物は下
記組成を有した。

ジクロフェナック− ナトリウム サッカロース ポリ（１〜ビニル＝ ２−ピロリドン） 高分散二酸化珪素 ■ＩＰ（商標）５５ ８Ｐ（商標）５０ ステアリン酸 アセデル化モノ グリセリド タルク ２５．０　　　　７５．０ ３４．４　　　１０３．１ ２゜５ ２．５ ７．５ ２．８ ユードラジット（商 標）ＲＳｌｏｏ ユードラジット（商 標）ＲＬｌｏｏ タルク フタル酸ジブチル エステル ２．９ １．０ ３．９ ８０．５　　　１９５．８

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例４によるゼラチン硬カプセルおよび遅
延形糖衣錠投与後のジクロフェナック−ナトリウムの血
しょうレベルを示すグラフである。 両医薬形態は１００３１９のジクロフェナック−ナトリ
ウムを含有する。図示された値は、「クロスオーバー・
デザイン」で医薬形態を投与された１２名の被験者によ
る試験から得られたメジアンを示す。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分が、一部分は遅延放出形態および他の部
   分は胃液耐性形態である医薬形態として存在する有効成
   分放出制御形医薬。
2. （２）有効成分が最終的には球形か粒（ペレット）中ま
   たは球形か粒上に分配され、ペレットの一部が有効成分
   遅延透過性拡散膜により被覆され、ペレットの別の部分
   が胃液耐性膜により被覆されている、請求項１記載の医
   薬。
3. （３）一部が遅延透過性拡散膜に包まれ、一部が胃液耐
   性膜に被覆されている有効成分が、ゼラチンカプセル中
   に収納されている、請求項１または２記載の医薬。
4. （４）カプセルがゼラチン硬カプセルである、請求項３
   記載の医薬。
5. （５）有効成分が、遊離カルボキシルおよび／またはエ
   ノール基を有する、請求項１記載の医薬。
6. （６）有効成分がアルカリ塩として存在する、請求項５
   記載の医薬。
7. （７）有効成分が、消炎剤、鎮痛剤および解熱剤から成
   る群から選ばれる、請求項１または５記載の医薬。
8. （８）有効成分が、非ステロイド系抗リウマチ薬から成
   る群から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項記載の
   医薬。
9. （９）有効成分が、アセメタシン、ジクロフェナック、
   フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、
   ケトプロフェン、メフェンアミノ酸、ナプロキセン、ス
   リンダック、チアプロフェン酸、トルメチンまたはそれ
   らの塩である、請求項１〜８のうちの１項またはそれ以
   上の項で記載されている医薬。
10. （１０）ジクロフェナック−ナトリウムを含有する、請
    求項９記載の医薬。
11. （１１）膜被覆ペレットが、１０〜９５重量％の有効成
    分を含有する、請求項２〜１０のいずれか１項記載の医
    薬。
12. （１２）ペレットが、０．４〜２．０ｍｍの平均直径を
    有し、厚さ０．００１〜０．５ｍｍの膜により被覆され
    ている、請求項２〜１１のいずれか１項記載の医薬。
13. （１３）胃液耐性膜を有するペレット対拡散膜で被覆さ
    れているペレットの重量比が、０．１：１〜２：１であ
    る、請求項２〜１２のいずれか１項記載の医薬。
14. （１４）各々１０〜５００ｍｇの有効成分を含むカプセ
    ル中に充填されている、請求項１〜１３のいずれか１項
    記載の医薬。
15. （１５）胃液耐性膜が、無水フタル酸によりエステル化
    された、置換度が異なるセルロースエーテルの２層で構
    成され、内層が、さらに別の補助層として水不溶性有機
    酸および所望により他のアジュバントを含み得るもので
    ある、請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬。
16. （１６）遅延透過性拡散膜がアクリル樹脂で構成されて
    いる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬。
17. （１７）胃液耐性膜が、ヒドロキシプロピルメチルセル
    ロースフタレートおよび水不溶性有機酸を含むプライマ
    ー、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
    ートを含む主コーティングで構成され、遅延透過性拡散
    膜が１種またはそれ以上のアクリル樹脂層を含み、前述
    の膜を有する医薬がカプセル中に収納されている、請求
    項１〜１６のうちの１項またはそれ以上の項に記載され
    ている医薬。
18. （１８）有機酸がステアリン酸である、請求項１７記載
    の医薬。
19. （１９）アクリル樹脂層が、透過しにくい内層および容
    易に透過し得る外層で構成されている、請求項１７記載
    の医薬。
20. （２０）アクリル樹脂が、小含有量の第４級アンモニウ
    ム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルの重
    合体である、請求項１７記載の医薬。
21. （２１）胃液耐性２層膜が、下記成分、すなわち、プラ
    イマー： ＨＰ（商標）５５：５０ｇ ステアリン酸：１４３ｇ タルク：２５ｇ 主コーティング： ＨＰ（商標）５０：１００ｇ アセチル化モノグリセリド：１０ｇ で構成され、遅延透過性膜が、２層を有し、下記組成、
    すなわち、 ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、商標）ＲＳ１００
    ：２０ｇ ユードラジットＲＬ１００：１０ｇ タルク：３０ｇ フタル酸ジブチルエステル：３ｇ を有する、請求項１〜２０のうちの１項またはそれ以上
    の項に記載されている医薬。
22. （２２）有効成分放出制御形医薬の製造方法であって、
    有効成分を含まないペレット表面上に有効成分を細かく
    分配適用するが、または有効成分を添加剤（アジュバン
    ト）と均等に混合し、混合物をペレットに成形し、その
    後、こうして得られたペレットを一部分については有効
    成分遅延透過性拡散膜およびペレットの他の部分につい
    ては胃液耐性膜により被覆する方法。