【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はニフエジピン粉末がC20以下の脂肪酸
トリグリセリドに懸濁しているニフエジピン製剤
に関する。
ニフエジピン〔化学名：（４−ニトロフエニル）
−２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ
−１，４−ジヒドロピリジン〕は冠血管拡張作用
を有する化合物で、現在狭心症の治療剤として市
販されている。また、血圧降下作用を有すること
から、最近血圧降下剤としての用途も考慮される
薬物である。
このニフエジピンは難溶性であるため、結晶状
態では体内に吸収されにくく、十分な薬効を得る
ことはできない。そのため、現在市販されている
製剤はポリエチレングリコールとグリセリンとの
混合溶媒又はエタノールなどの揮発性溶媒にニフ
エジピンを溶解させた後に製剤化することにより
製造されている。
しかし、市販の製剤は薬効の持続時間が短いた
め、就寝時等に起る安静時狭心症の治療薬や血圧
降下剤としてはまだ不十分な面がある。
又、溶解溶媒や活面活性剤及び吸着担体等を用
い生体利用率を高める工夫による製剤化特許があ
るが、これらは必要とする一回の服用量がいずれ
も大きくなり、患者に服用しにくいという不快感
をもたらす結果となつている。これらの製剤は１
回の投与量が400mg以上となるため、形状をのみ
やすい形とする工夫がなされているが、満足すべ
き結果は得られていない。特に本剤の適応症を考
慮すると老人が多いため服用しやすい小型の製剤
が強く望まれている。
さらにニフエジピンは光に対して不安定であり
特に可溶化した系では顕著であり、短時間に光分
解物のニトロソ体を生成する事から製剤化作業環
境及び製品について遮光を十分に行わなければな
らず不便な面が多い。
そこで本発明者らは光に対し安定で薬効の持続
時間が長く、かつ小型化しうる製剤について種々
検討した結果、ニフエジピン粉末がC20以上の脂
肪酸トリグリセリドに懸濁している製剤は薬効の
発現がすみやか、かつ強力で、又、その持続時間
も７〜８時間と長く、さらにその大きさも市販の
製剤に比して１／３〜１／５程度に小さくするこ
とができることを見い出した。
本発明は上記知見に基づいて完成されたもので
ある。
本発明において使用するニフエジピン粉末は粒
径10μ以下のものが好ましく、さらに好ましくは
6μ以下の粒径を有するものである。
又、本発明で使用する脂肪酸トリグリセリドは
C20以下のもの好ましくはC8〜C18のもの、より好
ましくはC8〜C11のものであり、例えば、ODO
、パナセート800
、パナセート810
、パナセ
ート1000
等の中鎖脂肪酸トリグリセリド及び大
豆油、トウモロコシ油、オリーブ油、サフラワー
油、パーム油、ヤシ油等のC20以下の脂肪酸含有
量が95％以上である植物油等があげられる。
ニフエジピン粉末とC20以下の脂肪酸トリグリ
セリドとの混合比率はニフエジピン１重量部に対
し、脂肪酸トリグリセリド３重量部以上、好まし
くは５〜40重量部、製剤の小型化を考慮すると５
〜20重量部程度が望ましい。
本発明のニフエジピン製剤を製造するには、例
えばあらかじめニフエジピンを粉砕した後、炭素
数C20以下の脂肪酸トリグリセライドに懸濁する
か、又はニフエジピンの粗結晶を脂肪酸トリグリ
セリドと混合した後、湿式粉砕してニフエジピン
粉末の懸濁液を得、次いで製剤化すればよい。製
剤化、例えばカプセル剤を得るにはその懸濁液を
そのまま軟カプセルに充填するか、又はそれに軽
質無水ケイ酸などを添加してチクソトロピー性を
持たせた上で、もしくはその懸濁液を高融点ワツ
クスなどと混ぜた上で硬カプセルに充填すればよ
い。
次に本発明の製剤が優れた効果を有することを
実験例により説明する。
実験例 １
自然発症高血圧ラツト（SHR）の血圧降下作
用について
１） 試料の調製
(1) ニフエジピン10部を中鎖脂肪酸トリグリセ
リド（ODO
）90部に懸濁しボールミルに
て平均粒子径5μに粉砕した組成物（本発明
試料Ａ）
(2) ニフエジピン10部を大豆油90部に懸濁しボ
ールミルにて平均粒子5μに粉砕した組成物
（本発明試料Ｂ）
(3) ニフエジピン10部、ポリエチレングリコー
ル400 320部、及びプロピレングリコール20
部よりなるニフエジピン溶解液（対照試料
）
(4) ニフエジピンをボールミルにて平均粒子径
5μに粉砕したもの10部に乳糖40部を加え混
合した散剤（対照試料）
(5) ODO単独（対照試料）
２） 実験方法 雄性自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300g前後）に上記試料をラツト用ミ
ニカプセルにニフエジピンが３mg／Kgになる様
に充填したものを経口投与し、尾動脈で最高血
圧を非観血的に測定した。
３） 結果 試料投与後の経過時間と血圧との関
係を第１図に示した。
この図からわかる様に本発明品は初期より血
圧低下が起り７時間まで効果が持続しており、
特に本発明試料Ａ、即ち中鎖脂肪酸トリグリセ
リド（ODO）の系では著しい。一方対照試料
の可溶化した系では初期の血圧降下作用は本
発明品と同様に速やかであるが持続時間が３〜
４時間程度と短くなつている。対照試料の同
じ粒子径の単なる粉末ニフエジピンを投与した
ものでは効果の発現も遅く又程度も著しく低く
なつている。さらに、C20以下の脂肪酸トリグ
リセリドに血圧降下作用のほとんどないことは
対照試料のデータから明らかである。
以上よりニフエジピンをC20以下の脂肪酸トリ
グリセリドに懸濁した本発明品はは効果発現の速
さ、持続時間、効果の程度とも著しくすぐれてい
る。
実験例 ２
光に対する安定性
１） 試料 実験例１）の試料(1)の本発明品及び
(4)の対照品を用いた。
２） 実験方法 試料各５mlを試験管にとり白色
蛍光灯1000ルクス下に30分照射した後光分解物
のニトロソ体を高速液体クロマトグラフイーに
より測定した。
３） 結果 結果を表−１に示した。
The present invention relates to nifedipine formulations in which nifedipine powder is suspended in C20 or less fatty acid triglycerides. Nifedipine [Chemical name: (4-nitrophenyl)]
-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine] is a compound having a coronary vasodilator effect, and is currently on the market as a therapeutic agent for angina pectoris. In addition, since it has a blood pressure lowering effect, it is a drug that has recently been considered for use as a blood pressure lowering agent. Since nifedipine is poorly soluble, it is difficult to absorb into the body in its crystalline state, making it impossible to obtain sufficient medicinal efficacy. Therefore, currently commercially available formulations are manufactured by dissolving nifedipine in a mixed solvent of polyethylene glycol and glycerin or in a volatile solvent such as ethanol and then formulating it. However, commercially available preparations have a short duration of efficacy, so they are still insufficient as a treatment for resting angina pectoris that occurs during bedtime or as a blood pressure lowering agent. In addition, there are patents for formulations that use dissolution solvents, active surfactants, adsorption carriers, etc. to increase bioavailability, but these require large doses at a time and are difficult to administer to patients. This results in a feeling of discomfort. These preparations are 1
Since the dose per dose is 400 mg or more, efforts have been made to make the drug easier to swallow, but satisfactory results have not been obtained. In particular, considering the indications for this drug, there is a strong desire for a small-sized formulation that is easy to take since many elderly patients are eligible for this drug. Furthermore, nifedipine is unstable to light, especially in a solubilized system, and the nitroso form of photodecomposition products is produced in a short period of time, so the formulation work environment and product must be sufficiently protected from light. There are many inconvenient aspects. Therefore, the present inventors investigated various formulations that are stable to light, have long-lasting medicinal efficacy, and can be miniaturized, and found that a formulation in which nifedipine powder is suspended in C20 or higher fatty acid triglyceride exhibits its medicinal efficacy quickly. It has been found that it is strong and has a long duration of 7 to 8 hours, and that its size can be reduced to about 1/3 to 1/5 of that of commercially available preparations. The present invention was completed based on the above findings. The nifedipine powder used in the present invention preferably has a particle size of 10μ or less, more preferably
It has a particle size of 6μ or less. Furthermore, the fatty acid triglyceride used in the present invention is
C 20 or less, preferably C 8 to C 18 , more preferably C 8 to C 11 , such as ODO
, Panacet 800, Panasate 810, Panasate 1000, and other medium-chain fatty acid triglycerides, and vegetable oils with a C20 or lower fatty acid content of 95% or more, such as soybean oil, corn oil, olive oil, safflower oil, palm oil, coconut oil, etc. can be given. The mixing ratio of nifedipine powder and fatty acid triglyceride with C 20 or less is 3 parts by weight or more, preferably 5 to 40 parts by weight of fatty acid triglyceride per 1 part by weight of nifedipine, and 5 parts by weight considering miniaturization of the preparation.
~20 parts by weight is desirable. In order to produce the nifedipine preparation of the present invention, for example, nifedipine is crushed in advance and then suspended in a fatty acid triglyceride having a carbon number of C20 or less, or crude crystals of nifedipine are mixed with a fatty acid triglyceride and then wet-pulverized. A suspension of nifedipine powder may be obtained and then formulated. For formulation, for example, to obtain capsules, the suspension may be filled into soft capsules as is, or the suspension may be made thixotropic by adding light anhydrous silicic acid, or the suspension may be made highly thixotropic. It can be mixed with melting point wax or the like and then filled into hard capsules. Next, the excellent effects of the formulation of the present invention will be explained using experimental examples. Experimental example 1 Regarding the blood pressure lowering effect in spontaneously hypertensive rats (SHR) 1) Sample preparation (1) Composition in which 10 parts of nifedipine was suspended in 90 parts of medium chain fatty acid triglyceride (ODO) and ground to an average particle size of 5μ in a ball mill. (Sample A of the present invention) (2) A composition prepared by suspending 10 parts of nifedipine in 90 parts of soybean oil and pulverizing the suspension to an average particle size of 5 μm using a ball mill (Sample B of the present invention) (3) 10 parts of nifedipine, 320 parts of polyethylene glycol 400 , and propylene glycol 20
nifedipine solution (control sample) (4) Measure the average particle size of nifedipine with a ball mill.
A powder prepared by adding and mixing 40 parts of lactose to 10 parts of powder crushed to 5μ (control sample) (5) ODO alone (control sample) 2) Experimental method The above sample was introduced into male spontaneously hypertensive rats (SHR) (approximately 300 g). Nifedipine was orally administered in a minicapsule filled with 3 mg/Kg of Nifedipine, and the systolic blood pressure was measured non-invasively in the caudal artery. 3) Results The relationship between the elapsed time after sample administration and blood pressure is shown in Figure 1. As can be seen from this figure, the product of the present invention causes a decrease in blood pressure from the initial stage, and the effect lasts for up to 7 hours.
This is particularly remarkable in Sample A of the present invention, ie, medium chain fatty acid triglyceride (ODO) system. On the other hand, in the solubilized system of the control sample, the initial blood pressure lowering effect was as rapid as that of the product of the present invention, but the duration was 3 to 3.
It is shorter at about 4 hours. When simply powdered nifedipine with the same particle size as the control sample was administered, the onset of effect was delayed and the degree was significantly lower. Furthermore, it is clear from the control sample data that fatty acid triglycerides below C20 have almost no antihypertensive effect. From the above, the product of the present invention, in which nifedipine is suspended in C20 or less fatty acid triglyceride, is significantly superior in terms of speed of onset of effect, duration, and degree of effect. Experimental Example 2 Stability against light 1) Sample Sample (1) of Experimental Example 1) of the present invention and
The control product (4) was used. 2) Experimental method 5 ml of each sample was placed in a test tube and irradiated under a white fluorescent lamp of 1000 lux for 30 minutes, and the nitroso form of the photolyzed product was measured by high performance liquid chromatography. 3) Results The results are shown in Table-1.
【表】
表より明らかなように本発明品は可溶化系の
試料に比べ約３倍光に対し安定であつた。
以上の実験例で示す様に本発明品は薬理効果に
おいて現在市販されているニフエジピンを可溶化
した製剤と同様効果発現までの時間はすみやかで
あるが、効果の持続時間においては大巾な延長が
みられる。また本発明品は光に対して安定化がな
されており製剤化工程及び製品において大きな利
点となる。さらに加えるに、本発明品を例えば軟
カプセルにした場合に、可溶化による製剤が長径
16.5mm、短径7.5mmであるのに対し本発明品は長
径7.5mm、短径6.5mmと大巾に小型されており、老
人の患者でも楽に服用できる大きさになつてい
る。又小型化により製造価格の低減包装材料の低
減等多くの利点を有している。
次に実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例 １
ニフエジピン10gにODO90gを加えボールミル
で湿式粉砕して平均粒径10μにした懸濁液を、ゼ
ラチン50部、グリセリン15部、パラオキシ安息香
酸メチル0.4部、パラオキシ安息香酸プロピル0.1
部よりなる軟カプセル基材で覆い１カプセル当り
内容液100mg（ニフエジピン10mg）を含有する軟
カプセル球とする。
実施例 ２
ニフエジピンをジエツト粉砕機で平均粒径5μ
となる様に粉砕し、このもの100gを大豆油1400g
に懸濁し、この液を実施例１の方法に準じて１カ
プセル内容液150mg（ニフエジピン10mg）を含有
する軟カプセルとする。
実施例 ３
ニフエジピンをジエツト粉砕機で平均粒径5μ
となる様に粉砕し、このもの100gをサフラワー
油1800gに加えて懸濁し、さらに軽質無水ケイ酸
50gを加えてチクソトロピー性をもたせ、その液
を粘性液カプセル充填機を用いて４号ハードゼラ
チンカプセルに内容量195mg（ニフエジピン10mg）
になる様に充填する。
実施例 ４
ニフエジピン10gをパナセート
800 50gに懸
濁し遠心ボールミルにて粉砕して平均粒径2.5μと
する。この液にさらにパナセート1000を20g加
え、粘性液カプセル充填機を用いて５号ハートゼ
ラチンカプセルに内容量80mg（ニフエジピン10
mg）で充填する。[Table] As is clear from the table, the product of the present invention was about three times more stable against light than the solubilized sample. As shown in the above experimental examples, the product of the present invention has a pharmacological effect similar to that of currently commercially available solubilized preparations of nifedipine, and the time to onset of the effect is quick, but the duration of the effect is significantly prolonged. Be looked at. Furthermore, the product of the present invention is stabilized against light, which is a great advantage in formulation processes and products. In addition, when the product of the present invention is made into soft capsules, for example, the long diameter of the preparation due to solubilization is
The product of the present invention has a long axis of 7.5 mm and a short axis of 6.5 mm, making it much smaller in width, making it sized so that even elderly patients can easily take it. Furthermore, the miniaturization has many advantages such as lower manufacturing costs and less packaging materials. Next, the present invention will be specifically explained with reference to Examples. Example 1 A suspension made by adding 90 g of ODO to 10 g of nifedipine and wet-milling it in a ball mill to give an average particle size of 10 μm was prepared by adding 50 parts of gelatin, 15 parts of glycerin, 0.4 parts of methyl paraoxybenzoate, and 0.1 part of propyl paraoxybenzoate.
Each capsule contains 100 mg of liquid content (10 mg of nifedipine). Example 2 Nifedipine was crushed to an average particle size of 5μ by a jet pulverizer.
Grind 100g of this into 1400g of soybean oil.
This liquid was made into soft capsules containing 150 mg of liquid (nifedipine 10 mg) per capsule according to the method of Example 1. Example 3 Nifedipin was milled using a jet mill to reduce the average particle size to 5 μm.
Add 100g of this material to 1800g of safflower oil, suspend it, and add light silicic anhydride.
Add 50g of the liquid to give it thixotropic properties, and use a viscous liquid capsule filling machine to fill a No. 4 hard gelatin capsule with a content of 195mg (nifedipine 10mg).
Fill it so that it looks like this. Example 4 10 g of nifedipine was suspended in 50 g of Panacet 800 and ground in a centrifugal ball mill to give an average particle size of 2.5 μm. Add 20g of Panacet 1000 to this liquid, and use a viscous liquid capsule filling machine to fill No. 5 heart gelatin capsules with a content of 80mg (nifedipine 10
mg).
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
第１図はSHRにニフエジピン３mg／Kg経口投
与後の時間（横軸）と血圧変化（％）（縦軸）の
関係を示したものである。
Ａ：本発明の試料Ａ、Ｂ：本発明の試料Ｂ、
：対照試料、：対照試料、：対照試料
。
Figure 1 shows the relationship between time (horizontal axis) and blood pressure change (%) (vertical axis) after oral administration of 3 mg/Kg of nifedipine to SHR. A: Sample A of the present invention, B: Sample B of the present invention,
: control sample, : control sample, : control sample.