JPH01203399A - チミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、エイズの治療薬として使用されている３−−
アジド−３−−デオキシチミジンの合成中間体として有
用な従来の文献に未載の新規化合物及び該化合物の製法
に関する。

更に詳しくは、本発明は、エイズの治療薬として使用さ
れている下記式（Ａ） で表される３′−アジド−３′−デオキシチミジンの合
成の際の中間体として有用な新規な下記式で表されるチ
ミン誘導体に関する。

（従来の技術） 従来、上記式（Ａ）の３ノーアジド−３′−デオキシチ
ミジンを合成する方法としては、例えばチミジンを原料
とし、該化合物をトリチルクロライドと反応させ５”−
０−）リチルチミシンを合成し、このトリチル誘導体を
メシルクロリドで処理して５”−０−）クチルー３′−
〇−メシルチミジンとなし、次いで該化合物をフタール
イミドカリウム塩と反応させ５”−０−）リチルー２゜
３′−アンヒドロチミジンを形成せしめ、更にこのチミ
ジンをソジウムアジドと反応させてアジド誘導体を形成
させ、そして酢酸で加水分解して線式（Ａ）の化合物を
得る方法が知られている（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、Ｖ
ｏ　１３８．Ｎｏ、２５．１９７３．４２９９〜４３０
５参照）。

この方法において使用されている出発原料であるチミジ
ンは、生物体中に存在するとリミジンデオキシリボヌク
レオシドの一種で、デオキシペントース核酸中にヌクレ
オシドとして含まれ、広く生物界に分布している。工業
的には、チミジンは一般的には、サケの白子、牝牛の胸
腺からＤＮＡを抽出し、このＤＮＡを酸もしくは酵素で
加水分解しこの加水分解物中から採取されている。しか
しながら、ここで得られるチミジンの収量は非常にわず
かであり、その価格は極めて高価であり、簡単には入手
することができない、従って、チミジンから合成される
上記式（Ａ）の３′−アジド−３−一デオキシチミジン
は、エイズの治療薬として極めて高価であるため、安価
に入手できる線式（Ａ）の化合物の製造方法の開発が強
く望まれている。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、エイズの治療薬として有用な上記式（
Ａ）の化合物を合成するに際し、上記従来の提案の如き
極めて高価なチミジンを出発原料とせずに、安価且つ入
手容易な原料を用いて製造することのできる、上記式（
Ａ）の化合物の合成に有用な中間体及びその製造方法を
提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上述の従来方法における高価なチミジン
を使用しないで３−アジド−３−デオキシチミジンを製
造する方法について鋭意研究を行ってきた。その結果、
市場で安価且つ容易に入手できるキシロースから容易に
合成もしくは人手できるテトラアセチルキシロフラノー
ス［下記式（６）］から合成することのできる本発明の
上記式（１）の従来の文献未載の化合物を使用すれば、
上記式（Ａ）化合物が好純度且つ好収率でしかも工業的
に簡単な操作で有利に合成できることを見出し本発明を
完成した。

しかして、本発明によれば、 （ａ）下記式（６） 式中、Ａｃはアセチル基を示す（以下同様）、で表され
るテトラアセチルキシロフラノースを、例えば無水塩化
第二錫の存在下に有機溶媒中で、下記式（５） 式中、Ｍｅはメチル基を示す（以下同様）、で表される
ビス（トリメチルシリル）チミンと反応させて下記式（
４） で表されるトリー〇−アセチルキシロシルチミンを形成
させ、 （ｂ）線式（４）の化合物を塩基の存在下に加水分解し
て下記式（３） で表されるｌ−β−Ｄ−キシロフラノシルチミジンを合
成し、 （ｃ）線式（３）の化合物を酸の存在下にアセトンと反
応させて下記式（２） で表される１　−（３’、　５’−０−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミジンを合成し、（
ｄ）次に線式（２）の化合物をアセトニトリル中でクロ
ロチオノ炭酸フェニル及び４−ジメチルアミノピリジン
の存在下に反応させることにより、上記式（Ａ）の化合
物の合成中間体として有用な本発明の式（１）に包含さ
れる下記式（１）−で表される１−（２’−０−フェノ
キシチオカルボニル−３’、５’−０−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミジンが提供される
。

更に、上記式（１）−１の化合物を有ｖ４溶媒中でｎ−
）リブチルチンヒドライド及びアゾビスイソブチロニト
リルの存在下に反応させることにより、上記式（Ａ）の
化合物の合成中間体として有用な本発明の式（１）に包
含される下記式（１）で表される１−（２’−デオキシ
−３’、５’−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロ
フラノシル）チミジンが提供される。

本発明の式（１）化合物の製造方法を反応式で示すと、
例えば下記のとおりである。

（３）　　　　　　　　　　　　　　（２Ｊ註；　　Ａ
ＩＢＮ＝（Ｍｅ）２Ｃ（ＣＮ）ＮＮＣ（ＣＮＸＭｅ）２
前記式（Ａ）の３′−アジド−３′−デオキシチミジン
の合成中間体として有用な本発明の上記式（１）の化合
物の製造方法を、上記反応式に従って以下に詳細に説明
する。

まず工程（ａ）における上記式（６）の化合物から上記
式（４）の化合物を合成する反応は、式（６）の化合物
を有８ｗ溶媒中、無水塩化第二錫の存在下に上記式（５
）のビス（トリメチルシリル）チミンと反応させること
により容易に行うことができる。

上記反応は採用する有機溶媒の種類によっても異なるが
、−船釣には、約り℃〜６０℃程度の温度範囲で、約１
〜１０時間程度で行うことができる。

上記反応に使用する上記式（５）のビス（トリメチルシ
リル）チミンの使用量には特別の制約はないが、通常上
記式（６）の化合物１モルに対して、例えば、約１〜約
１．５モル程度の範囲で用いられる。また、触媒として
使用される無水塩化第二錫の使用量も広い範囲で変える
ことができるが、−船釣は、例えば、上記式（６）の化
合物１モルに対して約１〜約１．５モル程度の範囲が適
当である。さらに、使用しろる有８１溶媒は、反応に対
して不活性な溶媒であればいずれであフてもよいが、通
常はベンゼン、トルエン、１，２−ジクロルエタン、ジ
クロルメタン、四塩化炭素などがしばしば使用される。

これら溶媒の使用量は、適宜に選択すればよく例えば、
線式（６）の化合物に対して約５〜約５０重量倍程度の
使用量を好ましく挙げることができる。反応終了後は、
常法に従って生成物を中和、洗浄し、所望により例えば
、カラムクロマトグラフィーのごとき手段で精製して前
記式（４）の化合物が得られる。

次に工程（ｂ）において、上記式（４）の化合物から上
記式（３）の化合物を合成するには、例えば、線式（４
）の化合物をナトリウムエチラート、ナトリウムメチラ
ートの′ごとき塩基の存在下に式（３）の化合物と反応
させることにより容易に行うことができる。この反応に
使用する塩基の使用量は触媒量で充分であるが、その好
適な使用量を具体的に示せば、例えば式（４）の化合物
１モルに対して約１／１００〜約１／ｌＯモル程度の範
囲である。上述の如き塩基を使用する場合は、反応系内
で対応するアルカリ土類金属ナトリウムとから調製して
もよい。反応は使用されるアルコールが還流する程度の
温度で行われる０反応時間は、通常２時間程度行えば充
分である。反応終了後は、例えば酸性のイオン交換樹脂
のごとき酸で中和し、例えば再結晶などの手段で精製し
て線式（３）の化合物が好純度、好収率で得られる次に
工程（ｃ）では、上記式（３）の化合物を酸の存在下に
アセトンと反応させて、上記式（２）の１−　（３’、
　５’−〇−イソプロピリデンーβ−Ｄ−キシロフラノ
シル）チミンを合成することができる０反応は室温程度
の温度で約３時間程度行えば充分である。この反応に使
用しうる酸としては、例えばｐ−）ルエンスルホン酸、
塩酸、硫酸などのごとき酸が使用できる。これら酸の使
用量は触媒量程度で充分であり、例えば、上記式（３）
の化合物に対して約１／１００重量％程度使用すれば充
分である。また、アセトンの使用量は当モル以上使用す
ればよく、例えば、上記式（３）化合物１モルに対して
約１〜約１００モル程度の範囲が好適である。反応終了
後は、反応生成物を水酸化バリウムの如きアルカリで中
和し、更に生成物を再結晶のごとき手段で精製すること
により、線式（２）の化合物が好純度、好収率で得られ
れる。

次に工程（ｄ）において、上記式（２）の化合物から本
発明の上記式（１）に包含される上記式（１）−１の１
−（２’−０−フェノキシチオカルボニル−３’、５’
−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミ
ンを合成するには、線式（２）の化合物をアセトニトリ
ル中でクロロチオノ炭酸フェニルおよび４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下に反応させることにより行われる
。反応は室温程度の温度で約２〜約４時間程度で行われ
る。この反応に使用するクロロチオノ炭酸フェニルの使
用量としては、例えば、式（２）の化合物に対して約１
〜約１．５モル程度の範囲を例示することができる。ま
た、４−ジメチルアミノピリジンは過剰に用いた方が有
利であり、例えば、式（２）の化合物１モルに対して約
１．５〜約３モル程度の範囲で使用するのが一般的であ
る。アセトニトリルの使用量には格別の制約はなく適宜
に選択することができるが、通常は例えば、式（２）の
化合物に対して約５〜約１００重量倍の範囲が適当であ
る０反応終了後、例えば酢酸エチルのごとき溶媒で分配
抽出し、有８１Ｍを塩酸のごとき酸の水溶液で洗浄し、
所望により生成物を再結晶のごとき手段で精製して本発
明の上記式（１）−１が好純度、好収率で得られる。

更に本発明の上記式（１）−２の１−（２’−デオキシ
−３，５−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラ
ノシル）チミンを得るには、上記式（１）−１の化合物
を有機溶媒中、ｎ−）リブチルチンヒドライド及びアゾ
ビスイソブチルニトリルの存在下に処理して合成される
。反応は例えば窒素ガスのごとき不活性雰囲気下に行う
のが有利である。処理温度は使用される有機溶媒にもよ
るが、−船釣には約り０℃〜約１５０℃程度の範囲が採
用される。処理時間も適宜に選択することができるが通
常は約２〜約３時間程度の範囲が選択される。この反応
に用いられるｎ−）リブチルチンヒドライドの使用量と
しては、例えば、式（１）−１の化合物１モルに対して
約２〜約５モル程度の範囲を好ましく例示することがで
きる。またアゾビスイソブチルニトリルの好ましい使用
量としては、例えば、式（１）−１の化合物１モルに対
して約１７５〜約１７５０モル程度の範囲が例示される
。有機溶媒は種々のものが使用可能であるが、好ましい
溶媒を示せば例えば、トルエン、キシレン等を挙げるこ
とができる。これら溶媒の使用量には特別の制約はなく
適当な範囲を選択すればよく、例えば式（１）−１の化
合物に対して約１０〜約２００重量倍程度の範囲が例示
される。反応終了後、反応生成物をカラムクロマトグラ
フィーのごとき手段で精製するか、又は再結晶のような
手段で精製して本発明の式（１）−２の化合物が好純度
、好収率で得られる。

以上述べた如くして製造される前記式（１）−２の化合
物は、例えば下記反応式に示したようにして、エイズの
治療薬として使用できる３′−アジド−３′−デオキシ
チミジンに誘導することができる。

（Ｘ）　　　　　　　　　　　　　（Ｙ）（ｚ）（Ａ） 式（Ａ）の化合物の製造方法を上記反応式に従って、以
下に説明する。

まず、式（１）−２の化合物から式（Ｘ）の化合物を製
造するには、式（１）−２の化合物を、例えば塩酸のご
とき酸で加水分解反応させて式（Ｘ）の化合物を形成せ
しめる０次に式（Ｙ）の化合物をトリチルクロリドと反
応させて式（Ｙ）のトリチル誘導体を合成する。そして
、線式（Ｙ）の化合物をメシルクロリドでメシル化し、
次いでソジウムアジドでアジド化させて式（Ｚ）の化合
物に誘導する。更に線式（Ｚ）の化合物を塩酸の如き酸
で処理して脱トリチル化反応させることにより、式（Ａ
）の化合物を合成することができる。

（実施例） 以下に本発明の式（１）の化合物の製造方法を実施例を
挙げて説明する。

実施例１ トリー〇−アセチルキシロシルチミン［式（４）％式％
（）］ フラスコにテトラ７・セチルキシロフラノース８．４ｇ
　（３０ミリモル）、ビス（トリメチルシリル）チミン
８．７ｇ　（３２ミリモル）および１゜２−ジクロルエ
タン２４９　ｍ　ｌを仕込み、撹拌しながら溶解させ、
この中に１．２−ジクロルエタン３０　ｍ　ｌに無水塩
化第二錫３．７ｍ１（３１ミリモル）を溶解した溶液を
滴下しながら加え、２２℃で６時間反応させた。反応終
了後、反応液にクロロホルム３００　ｍ　ｌを加え、飽
和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濾液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１
）にかけて精製して標記化合物を１０．０ｇ得た。収率
；９９％。

実施例２ １−β−Ｄ−キシロフラノシルチミン［式（３）％式％
（）］ フラスコに式（４）のトリー〇−アセチルキシロシルチ
ミン１．３８ｇ　（３，５９ミリモル）及び無水エタノ
ール５０ｍ１を仕込み、溶解させた後、金属ナトリウム
の細片を触媒量加え１時間遠流した０反応終了後、イオ
ン交換樹脂（ａｍｂｅｒｌｉｔｌＲ−１２０）で中和し
てから濾過し、濾液を濃縮し、濃縮液にエチルアルコー
ル：エーテル（１：　１）を加え再結晶を行って、標記
化合物を０．１９ｇ得た。

収率；９８％、′＃＆点；１５９．０℃ＯＨ） 実施例３ １−　（３’、　５’　−０−イソプロピリデン−β−
Ｄ−キシロフラノシル）チミン［式（２）］の合成［工
程（Ｃ）コ フラスコに式（３）の１−β−Ｄ−キシロフラノシルチ
ミン０．１９ｇ　（３，５３ミリモル）、アセトン５０
ｍ１およびｐ　−’）ルエンスルホン酸２６０　ｍ　ｇ
を仕込み、室温で２時間撹拌した０反応終了後、水酸化
バリウム０．４４ｇで中和し、濾過した後濃縮した。８
Ｉ縮液をクロロホルムに溶解し、更にエーテルを加えて
結晶体の標記化合物を０．９８ｇ得た。

収率；９３％、融点；１７３．１℃ ［α几２＝−２７．８８°（Ｃ＝０．３３、ＣＨＣｌ３
　）。

実施例４ ｌ−（２’−０−フェノキシチオカルボニル−β−Ｄ−
キシロフラノシル）チミン［式（１）−１１％式％（］ 式（２）の　１−　（３’、　５’−〇−イソプロピリ
デンーβ−Ｄ−キシロフラノシル）チミン式（２）１０
０ｍｇ　（０，３４ミリモル）を無水アセトニトリル１
０ｍ１中に撹拌しながら加え、さらにクロロチオノ炭酸
フェニル６４ｍｇ　（０，３７ミリモル）と４−ジメチ
ルアミノピリジン８４　ｍ　ｇ（０，６９ミリモル）を
加えてから、室温で２時間撹拌した０反応終了後、酢酸
エチル１０ｍ１＋水１０ｍ１で分配抽出し、有機層を十
分冷却してから冷１−ＮＨ４Ｃ１／Ｈ２０，飽和炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄を行った。

硫酸ナトリウムを加え、−晩装置した後、濾過し、濃縮
して標記化合物を１２５ｍｇ得た。

収率；８５．９％ ［α］”２＝＋３．０’（Ｃ＝０．３　　ＣＨＣｌ３　
）実施例５ ｌ−（２’−デオキシ−３’、５’−０−イソプロピリ
デン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン［式（％式％ デシケータ−で減圧乾燥した式（１）−１の１−（２’
−０−フェノキシチオカルボニル−３，５−〇−イソプ
ロピリデンーβ−Ｄ−キシロフラノシル）チミン１２５
ｍｇに蒸留トルエン２０　ｍ　ｌを加えて溶解し、アゾ
ビスイソブナルニトリル１１ｍｇ　（０，０７ミリモル
）とｎ−）リブチルチンヒドライド２９ｍｇ　（１，０
ミリモル）を加えた。２０分間窒素ガス気流下に７５℃
に加熱し還流した。反応終了後、濃縮し、シロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢
酸エチル＝１：１）にかけ精製した０回収したフラクシ
ョンを濃縮したものに酢酸エチル：エーテル＝１：１を
加えて、−ｉ放置して結晶体の標記化合物を７０　ｍ　
ｇ得た。

収率；９１％、融点；１６８．５℃ ［α］’、、３＝＋１８．０９　（Ｃ＝０．５２、Ｃ）
（Ｃ（発明の効果） 本発明は、エイズの治療薬として使用されている３′−
アジド−３′−デオキシチミジンの合成中間体として有
用な従来の文献に未載の新規化合で表されるチミン誘導
体を提供するものである。

従来、３′−アジド−３′−デオキシチミジンを製造す
る方法においては、出発原料として人手困難で高価なチ
ミジンを原料としているため３′−アジドー３′−デオ
キシチミジンが極めて高価なものになっていた。しかし
ながら、本発明によれば、上記式（１）の化合物を合成
中間体とすることにより、線式（Ａ）の化合物を安価も
こ製造することができる。

ほか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 式中、Ｒは水素原子又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を示 す、 で表されるチミン誘導体。