JPH09502740A - プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性物質として酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤またはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ塩を含有する新規な複数単位の錠剤形の剤形、そのような製剤の調製方法、および、医療におけるその製剤の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 〔発明の分野〕 本発明は酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤の形態の活性物質を含有する複数単 位の錠剤形の剤形の形態の新規な製剤に関する。この新規な錠剤形の剤形は経口 使用のためのものである。更に、本発明は、このような製剤の製造方法、および 、医薬におけるそのような製剤の使用に関する。 〔発明の背景〕 酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤は胃プロトンポンプ抑制剤とも呼ばれており 、例えば、一般名オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、パリ プラゾールおよびレミノプラゾールとして知られた化合物である。 本発明の新規な錠剤形の剤形に適する化合物は一般式Ｉ： あり、 ここでベンズイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換されている炭素原子の１つ が場合により置換基を有さない窒素原子と交換されることを意味しており； R₁、R₂およびR₃は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、場合によりフ ッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキ ルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコ キシから選択され、 R₄およびR₅は同じかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルか ら選択され； R′₆は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであ り； R₆〜R₉は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン 、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル 、トリフルオロアルキルから選択されるか、あるいは、隣接する基R₆〜R₉は更に 置換されていてもよい環構造を形成し； Ｒ₁₀は水素であるか、またはR₃と一緒になってアルキレン鎖を形成し、そして 、 R₁₁およびR₁₂は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキルか ら選択される〕の化合物またはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマー の１つまたはそのアルカリ塩であるが、ただし、化合物５−メトキシ−２〔〔( ４−メトキシ−3,5−ジメチル −２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール、５−フ ルオロ−２〔〔(４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフ ィニル〕−1H−ベンズイミダゾールおよび５−カルボメトキシ−６−メチル−２ 〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズ イミダゾーは除く。 式Ｉの特に有用な化合物の例を以下に示す。 本発明の錠剤形の剤形中に用いる活性化合物は、中性形態または、アルカリ塩 、例えば、Mg²⁺、Ca²⁺、Na⁺またはK⁺塩、好ましくはMg²⁺塩の形態で使用してよ い。化合物はその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態で使 用してもよい。 上記化合物の幾つかは、例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287 およびGB 2163747に記載されている。 これらの活性物質は哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を抑制するのに有用 である。より一般的には、これらは、例えば逆流性食 道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む、哺乳類およびヒト における胃酸関連疾患の予防および治療に用いることができる。更に、これらは その他の胃酸抑制作用が望ましい胃腸疾患、例えば、NSAID療法をうけている患 者、非潰瘍消化不良の患者、兆候性胃食道逆流性疾患患者、およびガストリノー マ患者において、治療のために用いることができる。これらはまた集中治療状態 の患者、急性上部胃腸出血患者において、また術前術後に胃酸の酸吸引を防止す るため、そしてストレス性潰瘍形成を予防したり、治療するために用いられる。 更に、これらは乾癬並びにヘリコバクター感染症およびこれらに関連した疾患の 治療にも有用である。 しかしながら、活性化合物は酸性および中性の媒体中で分解／変性を受けやす い。分解は酸性化合物により触媒され、アルカリ化合物との混合物中では安定化 される。活性物質の安定性は水分、熱、有機溶媒およびある程度は光りによる影 響も受ける。 活性物質の安定性については、経口固体剤形は酸性の胃液との接触から保護さ れなければならず、そして、活性物質はpHが中性付近であって急速な吸収が起こ り得るような胃腸管の部分に未損傷の形で移行しなければならない。 このような酸H⁺K⁺-ATPase阻害剤の経口投与用剤形は腸溶コーティング層によ り酸性の胃液との接触から最も良く保護される。US-A4,853,230号には、このよ うな腸溶コーティング調製物が記載されている。このような調製物は酸感受性物 質、分離層および腸溶コーティング層からなるアルカリコアを含有する。保存中 の安定性を更に高めるためには、調製した製剤を場合により乾燥剤と共に包装し てもよい。 例えばブリスターパッケージのような、良好に機能し、患者にとって都合のよ いパッケージを製造することができる、良好な化学的および機械的な安定性を有 する腸溶コーティング層保有複数単位の新規な製剤を開発する必要がある。更に 、分割および／または分散の可能な錠剤のような、患者にとって一層うけいれ易 い製剤が求められている。 良好な機械的安定性は、腸溶コーティング層を有する錠剤を用いることにより 得ることができる。WO 95／01783号は、酸に不安定な化合物オメプラゾールを含 有するこのような錠剤を記載している。 しかしながら、腸溶コーティング層保有複数単位の錠剤のみが分割可能、分散可 能にできる。複数単位の剤形の別の利点は、投与後に胃内で多数の小単位に分散 する点である。 従来技術は種々の複数単位の剤形を開示している。通常はこの種の製剤は、除 放性製剤のような、放出制御製剤に必要とされる。典型的には、複数単位製剤は 胃内で崩壊して複数のコーティング単位を生じる錠剤、または、カプセルに充填 されたペレットである（例えばEP 0080341およびUS-A 4,853,230号参照）。 膜を通して拡散することにより活性物質を放出する制御放出剤形を得るための 例はUS-A 4,927,640号に記載されており、これは活性物質および放出制御重合体 膜でコーティングされた小型の不活性コアを含有する複数単位系である。錠剤に 製剤されるこのような複数単位の機械的特性は、Pharmaceutical Research 10， (193)，p．S-274に記載されている。制御放出剤形のその他の例は、例えば、Aul ton M.E.（Churchill Livingstone Ed.）の「Pharmaceuticsscience of dosage form design」(1988)，p.316-321に記載されて いる。 ペレットを錠剤に製剤することを記載した従来技術の例はあるが、このような 錠剤製剤の組成または酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤のこのような製剤の製造 方法を記載した例はない。 実際、酸に不安定な物質を含有する腸溶コーティング層保有ペレットを圧縮し て錠剤にする際には問題が生じる。腸溶コーティング層がペレットから錠剤への 圧縮成形に耐えられない場合は感受性の活性物質が酸性胃液の浸透により破壊さ れ、即ち、ペレットの腸溶コーティング層の耐酸性が圧縮成形後の錠剤において 不十分なものとなるのである。上記した問題は後述する参考例で詳しく説明する 。 更に腸溶コーティング粒子からの制御放出錠剤はDrugs Made In Germany，37 No.２(1994)，p.53に記載されている。この参考文献の記載は、メタクリル酸共 重合体(L30D-55)およびエチルアクリレートとメチルメタクリレートの共重合体( NE30D)の組み合わせが錠剤に圧縮成形する腸溶コーティング粒子のためのコーテ ィング重合体として適しているとしている。参考例IIIはこの提案がオメプラゾ ールのような酸感受性物質の複数単位の錠剤の剤形を製剤する際には適用できな いことを示している。錠剤に圧縮成形したペレットの耐酸性が低すぎるものとな る。参考文献Drugs Made In Germanyはまた腸溶コーティング層のための物質と して共重合体NE30Dを添加しない共重合体L30D-55を用いると得られたコーティン グペレットは打錠過程で用いる圧縮力に耐えることができないと記載している。 この記述を参考にする場合、実施例に示すとおり本発明でL30D-55で被覆したペ レットが、錠剤の良好な耐酸性を含む諸要件を満足 させる錠剤に圧縮成形できることは驚くべきことである。 出願人は酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤を含有する複数単位の錠剤形の剤形 の従来技術における実施例をまったく知らない。 〔発明の概要〕 出願人は今回意外にも、酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤またはその単一のエ ナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を含有する腸溶コーティング層保有単 位からなる本発明の錠剤が腸溶コーティング層の性質を有意に損なうことなく該 単位を圧縮して錠剤にすることにより製造できることを発見した。上記したとお り、腸溶コーティング層が腸溶コーティング層保有単位を圧縮する間に損傷を受 ける場合、製造された錠剤におけるその腸溶コーティング層の耐酸性は不十分な ものとなり、製造された錠剤は例えば本明細書に参考のために組み込まれる米国 薬局方により定義されるような腸溶コーティング物の基準を満たさないものとな る。本発明の新規な剤形に適する酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤は請求項２に 特定しており、特に好ましい化合物は請求項３に記載している。 本発明の１つの目的は酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤またはその単一のエナ ンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形であっ て、活性物質が錠剤に圧縮成形されたそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の 形態であるものを提供することである。活性物質のそれぞれの単位を被覆する腸 溶コーティング層は、単位を錠剤に圧縮成形することによってもそれぞれの腸溶 コーティング層保有単位の耐酸性が大きく損なわれない性質を有している。活性 物質は酸性媒体で崩壊および溶解しないようにされており、長期間の保存中の安 定性がよい。それぞれの単位を被覆する 腸溶コーティング層は中性付近またはアルカリ性の媒体中で急速に崩壊／溶解す る。 本発明の別の目的は、プレススルーブリスターパッケージに適し、患者に好都 合でもある、H⁺K⁺-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたは そのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形を提供することである。 本発明の更に別の目的は、分割可能で取扱の簡単な、酸に不安定なH⁺K⁺-ATPas e阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を含有す る複数単位の錠剤形の剤形を提供することである。この複数単位の錠剤形の剤形 は水性の液体に分散させることができ、嚥下障害のある患者や小児患者に与える ことができる。適切な大きさの分散腸溶コーティング層保有単位のこのような懸 濁液は経口投与用に、そして、鼻腸管を介しての供給に用いることができる。 〔本発明の詳述〕 酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまた はそのアルカリ塩の形態で活性物質を含有する新規な複数単位の錠剤形の剤形は 、以下の特徴を有する。活性物質および場合によりアルカリ物質を含有するそれ ぞれの腸溶コーティング層保有単位は錠剤用賦形剤と混合され、圧縮されて複数 単位の錠剤形の剤形となる。「それぞれの単位」という表現は、小形のビーズ、 粒子、顆粒またはペレットを指すが、以下の記載ではペレットを指すものとする 。 複数単位の錠剤形の剤形を製剤するための圧縮成形過程（圧縮成形）は腸溶コ ーティング層保有ペレットの耐酸性を有意に損なって はなにない。言い換えれば、腸溶コーティング層の可撓性および硬度並びに厚み のような機械的特性は、米国薬局方の腸溶コーティング物の基準が達成されるこ と、およびペレットから錠剤への圧縮中に耐酸性が10％より大きく減少すること のないことを保証するものでなければならない。 腸溶コーティング層の可撓性／硬度は、例えば、Shimadzuミクロ硬度打刻テス ターHMV 2000型を用いて測定したVickers硬度として特徴づけられる。 耐酸性は、擬似胃液USPまたは0.1Ｍ塩酸（水溶液）に曝露した後の錠剤または ペレット中の活性物質の量をそれぞれ未曝露の錠剤またはペレット中の量と比較 した場合の相対量として定義される。試験は以下のとおり行なう。錠剤またはペ レットを37℃の擬似胃液に曝露する。錠剤は崩壊し、媒体中に腸溶コーティング 層保有ペレットを放出する。２時間後、ペレットを取り出し、高速液体クロマト グラフィー（HPLC）を用いて活性物質の含有量を分析する。耐酸性の標示値は少 なくとも３回の別個の測定の平均値とする。 〔コア物質〕 それぞれの腸溶コーティング層保有ペレットのためのコア物質は種々の原則に 応じて構成することができる。場合によりアルカリ化合物と混合した活性物質の 層を有するシードをコア物質として用いて更に加工することができる。 シードは、活性物質と共に層形成されるものであるが、種々の酸化物、セルロ ース、有機重合体および他の物質を単独で、または混合物として含有する水不溶 性シード、あるいは、種々の無機塩、糖類、ノンパレル(non-pareils)およびそ の他の物質を単独または混 合物として含有する水溶性シードであることができる。更にシードは、結晶、凝 集塊、圧縮物などのような形態の活性物質を含有してよい。シードの大きさは本 発明においては重要ではないが、約0.1〜２mmの範囲であってよい。活性物質の 層を保有するシードは例えば造粒または噴霧コーティング／層形成装置を用いて 、粉末−または溶液／懸濁液層形成により製造する。 シードを層形成する前に、活性物質を更に別の成分と混合してよい。このよう な成分とは、バインダー、界面活性剤、充填剤、錠剤崩壊剤、アルカリ添加剤ま たはその他の薬学的に許容される成分の単独のものまたは混合物である。バイン ダーは例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類、ポリ ビニルピロリドン、糖類、澱粉およびその他の薬学的に許容される凝集性を有す る物質である。適当な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような薬 学的に許容される非イオン系またはイオン系の界面活性剤の群にある。 あるいは、場合によりアルカリ化合物と混合され、そして、更に適当な成分と 混合されたH⁺K⁺-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそ のアルカリ塩を処方してコア物質にできる。このようなコア物質は、種々の加工 装置を用いて押出し／球状化、ボーリングまたは圧縮により製造できる。そのコ ア物質の大きさは、約0.1〜４mmであり、好ましくは0.1〜２mmである。製造され たコア物質は、活性物質を含有する更なる成分を用いて更に層を形成し、そして ／または、その後の工程で用いることができる。 活性物質は医薬成分と混合して好ましい取扱い特性および加工特 性および最終混合物中の活性物質の適当な濃度を得る。充填剤、バインダー、潤 滑剤、錠剤崩壊剤、界面活性剤およびその他の薬学的に許容される添加物のよう な医薬的成分を用いることができる。 活性物質はまた、アルカリ性の薬学的に許容される物質と混合してもよい、こ のような物質はリン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の適当な無機または 有機の弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩および アルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物；アルミニウ ム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物のような制酸剤に通常用いられて いる物質；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えば、Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O、 (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O)、MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂Oまたは類似の化合物；有機のpH 緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびそ の塩またはその他の同様の薬学的に許容されるpH緩衝物質から選択されるがこれ らに限定されない。 あるいは、上記したコア物質は、噴霧乾燥または噴霧凝結法により製造できる 。 活性物質は式Ｉの酸に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤、またはその単一のエナン チオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態である。これらの化合物はイオウ原 子に不斉中心を有し、即ち、２つの光学異性体（エナンチオマー）として存在す る。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー50％）およ び２つのエナンチオマーの非均等な混合物が本発明の製剤に適している。 〔腸溶コーティング層〕 個々のペレットの形態のコア物質上に腸溶コーティング層を適用 する前に、上記ペレットを場合により、例えばpH緩衝化合物のようなアルカリ化 合物を場合により含む薬学的賦形剤を含有する１つまたはそれ以上の分離層で被 覆してよい。このような分離層は、腸溶コーティング層である外層からコア物質 を分離する。 分離層は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置、また は流動床装置中、水および／またはコーティング加工用の有機溶媒を用いて、コ ーティングまたは層形成操作によりコア物質に適用する。あるいはまた、粉末コ ーティング法により分離層をコア物質に適用できる。分離層用の物質は、薬学的 に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニ ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロ ピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のもので あり、単独でまたは、混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料 、充填剤、粘着防止剤、および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリ ン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまた分離層 に含まれていてよい。 場合によりコア物質上に分離層を適用する場合は、厚さはいろいろに形成して よい。これらの分離層の最大厚さは、通常は、工程の条件により制限されるのみ である。分離層は拡散障壁として作用し、pH緩衝領域として機能する。分離層の pH緩衝特性は、制酸剤処方に通常用いられる化合物、例えば、マグネシウムの酸 化物、水酸化物または炭酸塩、アルミニウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸 塩またはケイ酸塩；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例え ばAl₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O、(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O)、MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O、水 酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物または類似の化合物；またはその 他の薬学的に許容されるpH緩衝化合物、例えば、リン酸、カルボン酸、クエン酸 またはその他の無機または有機の弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム 塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；または、塩基性アミノ酸を含む適当 な有機塩基およびその塩から選択される物質を層に導入することにより更に強力 にすることができる。タルクやその他の化合物を添加して、層の厚みを増大させ 、これにより拡散障壁を強化してよい。場合により適用する分離層は本発明のた めに必須のものではない。しかしながら、分離層は活性物質の化学的安定性およ び／または新規な複数単位の錠剤形の剤形の物理的特性を向上させる。 １つまたはそれ以上の腸溶コーティング層を適当なコーティング方法を用いて 、コア物質または分離層で被覆されたコア物質に適用できる。腸溶コーティング 層物質は水または適当な有機溶媒の何れかに分散または溶解しうる。腸溶コーテ ィング層重合体として、以下に示す物質；例えば、メタクリル酸共重合体の溶液 または分散液、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ ート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート 、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適当な腸溶コーテ ィング層重合体、の１つまたはそれ以上を別々に、または組み合わせて使用する ことができる。 腸溶コーティング層は、腸溶コーティング層の可撓性および硬度のような所望 の機械的特性を得るために、薬学的に許容される可塑 剤を含有する。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル 、フタル酸エステル、ジブチルセバセート、セチルアルコール、ポリエチレング リコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤を包含するが、これらに限定さ れない。 可塑剤の量は、ペレットから錠剤への圧縮成形中に腸溶コーティング層で被覆 されたペレットの耐酸性が大きく減少しないように腸溶コーティング層の機械的 特性、即ち可撓性および硬度、例えばVickers硬度を調節できるように、選択さ れた腸溶コーティング層重合体、選択された可塑剤、および、重合体の適用量と の関連において、各腸溶コーティング層処方ごとに最適化する。可塑剤の量は通 常は腸溶コーティング層重合体の10重量％以上、好ましくは15〜50重量％、より 好ましくは20〜50重量％である。分散剤、着色料、顔料、重合体、例えばポリ（ エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤のよう な添加剤も腸溶コーティング層に含有させてよい。その他の化合物を添加して膜 厚を増大させたり酸感受性物質中への酸性胃液の拡散を低下させることができる 。 H⁺K⁺-ATPase阻害剤のような酸感受性物質を保護し、本発明の複数単位の錠剤 形の剤形の許容できる耐酸性を得るためには、腸溶コーティング層は少なくとも 約10μm、好ましくは20μmより大きい厚さを有する。適用する腸溶コーティング 層の最大厚さは、通常は工程の条件により制限されるのみである。 〔オーバーコーティング〕 腸溶コーティング層で被覆したペレットを、さらに１つまたはそれ以上のオー バーコーティング層で被覆してよい。オーバーコーテ ィング層は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置中、ま たは流動床装置中、水および／または層形成工程用の有機溶媒を用いて、コーテ ィングまたは層形成操作により腸溶コーティング層保有ペレットに適用すること ができる。オーバーコーティング層のための物質は薬学的に許容される化合物で あり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ ニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナト リウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは、 混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤 および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸 化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまたオーバーコーティング層に含ま れていてよい。上記したオーバーコーティング層は更に腸溶コーティング層保有 ペレットの潜在的な凝集を防止し、圧縮工程中のクラック発生から腸溶コーティ ング層を保護し、錠剤成型工程を向上させる。適用するオーバーコーティング層 の最大厚さは通常は工程の条件により制限されるのみである。 〔錠剤〕 腸溶コーティング層保有ペレットを錠剤賦形剤と混合し、圧縮成形して本発明 の複数単位の錠剤形の剤形とする。オーバーコーティング層の有る、または、無 い腸溶コーティング層保有ペレットを、充填剤、バインダー、錠剤崩壊剤、潤滑 剤およびその他の薬学的に許容される添加剤のような錠剤賦形剤と混合して圧縮 成形して錠剤にする。圧縮成形した錠剤は、場合により膜形成剤でコーティング して錠剤表面を平滑にし、包装および輸送中の錠剤の安定性を更に向上させるこ とができる。このような錠剤コーティング層は、更に、良好な外観の錠剤を得る ために、粘着防止剤、着色料および顔料などの添加剤またはその他の添加剤を含 有してもよい。 腸溶コーティング層保有ペレットの量は、錠剤総重量の75重量％未満、好まし くは60重量％未満である。本発明の製剤で小型の腸溶コーティング層保有ペレッ トを選択することにより、各錠剤中のペレット数を多くすることができ、これに より用量精度を保持しながら錠剤を分割可能とすることができる。 機械的特性、即ち腸溶コーティング層の可撓性および硬度は複数単位の錠剤形 の剤形の耐酸性にとって必須である。腸溶コーティング層表面の可撓性／硬度は 、上記ペレットから錠剤への圧縮成形の前に、腸溶コーティング層保有ペレット について測定されるVickers硬度の形態の予備工程パラメーターとして特性化し てよい。Vickers硬度はShimadzuミクロ硬度打刻テスターHMV 2000型（Vickersお よびKnoop硬度のためのミクロ硬度試験機JIS B7734-1984およびJIS Z2251-1980 ）で測定できる。腸溶コーティング層が錠剤への圧縮成形に耐える能力は、当然 ながら、適用するコーティング層の量および上記コーティング層物質の機械的性 質の両方の関数である。耐酸性に有意に影響することなくペレットを錠剤に圧縮 成形できるような適量の腸溶コーティング層物質を用いて良好に機能する腸溶コ ーティング層保有ペレットを得るためには、Vickers硬度が８未満の腸溶コーテ ィング層表面が好ましい。ペレットをオーバーコーティング層で被覆する場合は 、腸溶コーティング層のVickers硬度は、オーバーコーティング層を適用する前 に特性化 しなければならない。より硬度の高いオーバーコーティング層(Vickers硬度が８ より高い)は圧縮成形中に耐酸性を保持できる可撓性でより柔軟な(Vickers硬度 ８未満）の腸溶コーティング層の最上部に適用できる。 即ち、本発明の製剤は場合によりアルカリ化合物と混合された活性物質を含有 するコア物質および、賦形剤よりなる。アルカリ物質の添加は必要ではないが、 このような物質は活性物質の安定性をさらに向上させうる。コア物質は場合によ り、アルカリ物質を場合により含有する１つまたはそれ以上の分離層で被覆され る。分離層で場合により被覆したペレットを、次に１つまたはそれ以上の腸溶コ ーティング層で被覆してペレットを酸性媒体中では不溶性にするが、中性付近か らアルカリ性の媒体中、例えば小腸の近位の部分、即ち溶解が望まれる部位に存 在す液体中では崩壊／溶解させる。腸溶コーティング層保有ペレットは更にオー バーコーティング層で被覆した後に、複数単位の錠剤形の剤形にしてよい。 〔工程〕 剤形の製造方法は本発明のもう１つの特徴である。製薬過程は好ましくは完全 に水系とすることができ、後述する実施例中で示すような種々の説明ができる。 〔製剤の使用〕 本発明の調製物は特に胃酸分泌を低減させる上で好都合である。１日１回ない しは数回投与する。活性物質の典型的な１日当たりの用量は変動し、患者個体の 要求、投与方法および疾患などのような種々の要因により異なる。一般的に、１ 日当たりの用量は活性物質１〜1000mgの範囲である。 本発明の調製物はまた、経口投与または鼻胃管を介して投与する前に中性また は僅かに酸性のpH値の水性液体中の分散体とするのに適している。 本発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。 〔実施例〕 実施例１コア物質 ランソプラゾール 400ｇ 糖球シード 400ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 82ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 3ｇ 精製水 1600ｇ分離層 コア物質 400ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 40ｇ タルク 69ｇ ステアリン酸マグネシウム 6ｇ 精製水 800ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 400ｇ メタクリル酸共重合体 200ｇ トリエチルシトレート 60ｇ モノ−およびジグリセリド 10ｇ ポリソルベート 80 1ｇ 精製水 420ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 82ｇ 微結晶セルロース 191ｇ 懸濁液層形成は底面噴霧法により流動床装置中で行った。ランソプラゾールを 溶解バインダー含有水懸濁液から糖球シードに噴霧した。糖球シードの大きさは 0.25〜0.35mmとした。 調製したコア物質をタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロ キシプロピルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。腸溶コー ティング層を水分散液として、流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に噴 霧した。腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は２であった。 腸溶コーティング層保有ペレットと微結晶セルロースを混合し、10mmの丸型パ ンチを用いてシングルパンチ打錠機を用いて圧縮して錠剤とした。上方パンチ力 を５kNに設定し、Schleuniger硬度テスターで測定した錠剤の硬度は168〜185Ｎ であった。 実施例２コア物質 パントプラゾール 600ｇ マンニトール 1000ｇ 微結晶セルロース 300ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 100ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 6ｇ 精製水 802ｇ分離層 コア物質 400ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 48ｇ 精製水 960ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 200ｇ メタクリル酸共重合体 100ｇ トリエチルシトレート 30ｇ モノ−およびジグリセリド 5ｇ ポリソルベート 80 0.5ｇ 精製水 309ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 200ｇ 微結晶セルロース 299ｇ ナトリウムステアリルフマレート 1.2ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解し、顆粒化液を形成した。パントプラ ゾール、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース を乾燥混合した。顆粒化液を粉末混合物に添加し、塊を湿潤混合した。 湿潤した塊を口径0.5mmのスクリーンを有する押出機を強制的に通過させた。 押出されたものを球状化装置中摩擦板上で球状化した。コア物質を流動床乾燥機 内いで乾燥し、分類した。調製したコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロ ース／水溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。 モノ-およびジグリセリド／ポリソルベート分散液を添加しておいたトリエチ ルシトレートで可塑化したメタクリル酸共重合体の水性分散液の分離層で被覆さ れたペレットに腸溶コーティング層を適 用した。ペレットを流動床装置中で乾燥した。 腸溶コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびナトリウムステア リルフマレートを混合し、10mmの丸型パンチを有するシングルパンチ打錠機を用 いて20mg活性物質に相当する錠剤重量の錠剤となるように圧縮成形した。 実施例３コア物質 パントプラゾール 500ｇ 糖球シード 500ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 150ｇ コロイド状二酸化ケイ素 3ｇ 精製水 1400ｇ分離層 コア物質 500ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 40ｇ タルク 67ｇ ステアリン酸マグネシウム 6ｇ 精製水 800ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 500ｇ メタクリル酸共重合体 200ｇ トリエチルシトレート 60ｇ 精製水 392ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 430ｇ 微結晶セルロース 871ｇ ナトリウムステアリルフマレート 3ｇ パントプラゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部およびコロイ ド状二酸化ケイ素を乾燥混合して粉末混合物を形成した。糖球シード（0.25〜0. 35mm）をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液(６％、w/w)を噴霧しながら 、遠心流動コーティング造粒機中粉末で層形成した。 調製したコア物質を乾燥し、遠心流動コーティング造粒機中分離層で被覆した 。流動床装置を用いて腸溶コーティング層形成を行った。 腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、６対10mm丸型パ ンチを有する回転打錠機を用いて錠剤に圧縮成形した。活性物質の量は約20mgと した。 実施例４コア物質 レミノプラゾール 200ｇ 二酸化ケイ素シード 200ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 35ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 2ｇ 精製水 700ｇ分離層 コア物質 400ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 32ｇ 精製水 700ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 400ｇ メタクリル酸共重合体 250ｇ ポリエチレングリコール 400 50ｇ モノ−およびジグリセリド 10ｇ ポリソルベート 80 1ｇ 精製水 650ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 500ｇ 微結晶セルロース 1496ｇ ナトリウムステアリルフマレート 2ｇ 懸濁液層形成は流動床装置中で行った。レミノプラゾールを溶解バインダーお よび界面活性成分を含有する水懸濁液から二酸化ケイ素シード（粒径範囲0.15〜 0.3mm）に噴霧した。 調製したコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いて流動床 装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層物質は水分散液として、流動床装 置中ペレット上に噴霧した。腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤 を混合し、実施例２に記載のとおり錠剤に圧縮成形した。 実施例５腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット(製造および 500ｇ 組成は実施例１のとおり) メタクリル酸共重合体 250ｇ ポリエチレングリコール 6000 75ｇ モノ−およびジグリセリド 12.5ｇ ポリソルベート 80 1.2ｇ 精製水 490ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 600ｇ 微結晶セルロース 1395ｇ ナトリウムステアリルフマレート 5ｇ 腸溶コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびナトリウムステア リルフマレートを実施例３に記載のとおり混合し圧縮成形して錠剤とした。 実施例６腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット(製造および 400ｇ 組成は実施例１のとおり) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 400ｇ フタレート ジエチルフタレート 80ｇ エタノール 1600ｇ アセトン 4000ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 500ｇ 微結晶セルロース 1500ｇ ステアリン酸マグネシウム 5ｇ 腸溶コーティング層形成は流動床中溶液を噴霧することにより実施した。腸溶 コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウ ムを実施例３に記載のとおり混合し圧縮成形して錠剤とした。 実施例７コア物質 ランソプラゾール 400ｇ 糖球シード（ノンパレル） 400ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 80ｇ 精製水 1600ｇ分離層 コア物質 800ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 80ｇ タルク 137ｇ ステアリン酸マグネシウム 11ｇ 精製水 1600ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 800ｇ メタクリル酸共重合体 400ｇ トリエチルシトレート 120ｇ モノ−およびジグリセリド 8ｇ ポリソルベート 80 1ｇ 精製水 800ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 1000ｇ 二塩基性無水リン酸カルシウム 1760ｇ 微結晶セルロース 440ｇ ステアリン酸マグネシウム 16ｇ 懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。ランソプラゾールを溶 解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上に噴霧した。 調製したコア物質をタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロ キシプロピルセルロース溶液を用いて流動床中分離層で被覆した。腸溶コーティ ング層は流動床中分離層で被覆されたペレット上に分散液として噴霧した。 腸溶コーティング層保有ペレット、顆粒形態の二塩基性無水リン酸カルシウム 、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実施例３に記載のとおり 混合し、圧縮成形して錠剤とした。上部パンチ力は約30kNに設定した。 実施例８錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット（製造および 1.00kg 組成は実施例１のとおり） 微結晶セルロース 1.45kg 無水乳糖 0.14kg 澱粉 0.23kg ポビドン 0.18kg 精製水 0.83kg ポビドンを水に溶解した。微結晶セルロース、無水乳糖および澱粉を乾燥混合 した。ポビドン溶液を湿潤混合しながら添加した。湿潤した塊をオーブン中で乾 燥した。顆粒化した塊を振動式造粒機を用いてミリングした。 腸溶コーティング層保有ペレットおよび調製した顆粒を混合し、16対の楕円形 の8.5×17mmの錠剤パンチを有する回転打錠機を用いて圧縮成形し、刻印された 錠剤とした。 実施例９オーバーコーティング層 腸溶コーティング層保有ペレット(製造と組成は 400ｇ 実施例７のとおり) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120ｇ 精製水 2280ｇ錠剤 オーバーコーティング層保有ペレット 100ｇ 微結晶セルロース 233ｇ 流動床装置中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を腸溶コーティング 層保有ペレットに噴霧した。オーバーコーティング層を適用する前の腸溶コーテ ィング層保有ペレットのVickers硬度は２であり、オーバーコーティング層保有 ペレットに対して測定したVickers硬度は11であった。オーバーコーティング層 で被覆されたペレットを微結晶セルロースと混合し、実施例２に記載のとおり圧 縮成形して錠剤とした。 実施例10コア物質 パントプラゾール 100ｇ 糖球シード 200ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 25ｇ 精製水 607ｇ分離層 コア物質 200ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 20ｇ タルク 34ｇ ステアリン酸マグネシウム 3ｇ 精製水 400ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 200ｇ メタクリル酸共重合体 100ｇ トリエチルシトレート 30ｇ モノ−およびジグリセリド 5ｇ ポリソルベート 80 0.5ｇ 精製水 282ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 100ｇ 微結晶セルロース 232ｇ ナトリウムステアリルフマレート 1ｇ 懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸 濁液から糖球シードにパントプラゾールを噴霧した。 調製したコア物質を流動床装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層を流 動床装置中分離層で被覆されたペレット上に水分散液として噴霧した。 腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、12mmの丸型パン チを有するシングルパンチ打錠機を用いて約600mgの錠剤となるように圧縮成形 した。上部パンチ力は５kNに設定し、Schleuniger硬度テスターで測定した錠剤 の硬度は200〜220Ｎであった。 実施例11腸溶コーティング層 コア物質（分離層なし） 500ｇ メタクリル酸共重合体 500ｇ トリエチルシトレート 150ｇ モノ−およびジグリセリド 25ｇ ポリソルベート 80 2.5ｇ 精製水 978ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 800ｇ 微結晶セルロース 1860ｇ ナトリウムステアリルフマレート 7ｇ コア物質は実施例１および実施例10に記載のとおり調製した。腸溶コーティン グ層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を実施例３に記載のとおり圧縮成形した。 実施例12コア物質 パリブラゾール 100ｇ 糖球シード 200ｇ ポビドン 25ｇ 精製水 750ｇ分離層 コア物質 100ｇ ポビドン 5ｇ 精製水 150ｇ腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット 100ｇ メタクリル酸共重合体 50ｇ トリエチルシトレート 15ｇ タルク 15ｇ 精製水 125ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 125ｇ 微結晶セルロース 300ｇ 懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸 濁液から糖球シード上にパリプラゾールを噴霧した。調製したコア物質を流動床 装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層を、流動床装置中分離層で被覆さ れたペレット上に水分散液として噴霧した。実施例１に記載のとおり、腸溶コー ティング層保有ペレットおよび微結晶セルロースを混合し、圧縮成形して錠剤と した。 実施例13腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット 200ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100ｇ アセテートスクシネート トリエチルシトレート 30ｇ 精製水 309ｇ エタノール 720ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 100ｇ 微結晶セルロース 227ｇ クロスポビドン 5ｇ ナトリウムステアリルフマレート 1ｇ 分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーテ ィング層を水／エタノール溶液から流動床中適用した。腸溶コーティング層保有 ペレットのVickers硬度は５であった。実施例２に記載のとおり、腸溶コーティ ング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、圧縮成形して錠剤とした。 実施例14腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット 200ｇ メタクリル酸共重合体 200ｇ トリエチルシトレート 60ｇ モノ−およびジグリセリド 10ｇ ポリソルベート 80 1ｇ 精製水 391ｇオーバーコーティング層 腸溶コーティング層保有ペレット 471ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.2ｇ 精製水 120ｇ錠剤 オーバーコーティング層保有ペレット 140ｇ 微結晶セルロース 114ｇ ナトリウムステアリルフマレート 0.4ｇ 分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーテ ィング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。 オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤をシングルパンチ（丸型 、12mm）打錠機を用いて圧縮成形した。上部パンチ力は６kNに設定した。 実施例15腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット 200ｇ メタクリル酸共重合体 40ｇ トリエチルシトレート 12ｇ モノ−およびジグリセリド 2ｇ ポリソルベート 80 0.2ｇ 精製水 78ｇオーバーコーティング層 腸溶コーティング層保有ペレット 200ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.1ｇ錠剤 オーバーコーティング層保有ペレット 69ｇ 微結晶セルロース 230ｇ ナトリウムステアリルフマレート 0.7ｇ 分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーテ ィング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。 この実施例で使用した腸溶コーティング層物質の量は、約20μmの腸溶コーティ ング層厚さに相当した。オー バーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤をシングルパンチ(丸型、10m m)打錠機を用いて圧縮成形した。錠剤の重量は約330mgであった。 実施例16腸溶コーティング層 分離層で被覆されたペレット 500ｇ セルロースアセテートフタレート 375ｇ ジエチルフタレート 150ｇ アセトン 2000ｇ エタノール 2000ｇ錠剤 腸溶コーティング層保有ペレット 100ｇ 微結晶セルロース 300ｇ クロスポビドン 8ｇ ナトリウムステアリルフマレート 1ｇ 分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーテ ィング層をアセトン／エタノール溶液から流動床中適用した。実施例２に記載の とおり、腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し圧縮成形し て錠剤とした。 腸溶コーティング層保有ペレットおよび圧縮成形錠剤の耐酸性に関する試験結 果を以下の表Ｉに示す。 コメント： 意外にも、錠剤の耐酸性は、本発明の腸溶コーティング層が圧縮成形に十分耐 えたことを示している。 参考例Ｉ錠剤 オメプラゾール腸溶コーティング層保有ペレット 180ｇ 微結晶セルロース 219ｇ ナトリウムステアリルフマレート 1ｇ 晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートと混合し、シングルパンチ 打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とした。腸溶コーティング層保有ペレットのVi ckers硬度は22であった。錠剤作成具は丸型で直径10mmであった。パンチ力は3.7 kNに設定した。 参考例II錠剤 ランソプラゾールペレットを微結晶セルロースと混合し、シングルパンチ打錠 機で錠剤とした。腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は18であった 。錠剤作成具は丸型で直径10mmであった。パンチ力は3.6kNに設定した。 参考例IIIコア物質 マグネシウムオメプラゾール 15.0kg 糖球シード 15.0kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg 精製水 40kg分離層 コア物質 15.0kg ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg タルク 2.57kg ステアリン酸マグネシウム 0.21kg 精製水 30kg腸溶コーティング層 分離層で被覆したペレット 200ｇ 腸溶コーティング層物質はDrugs Made In Germany 37，No.２(1994)，p.53， 表Ｉ，処方例No.９に記載のとおり使用した。 上記参考文献中に計算されるコーティング重合体の量は40％（w/w）であった 。オーバーコーティング層 腸溶コーティング層保有ペレット 291ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.2ｇ 精製水 80ｇ錠剤 オーバーコーティング層保有ペレット 75ｇ 微結晶セルロース 174ｇ ナトリウムステアリルフマレート 0.6ｇ 懸濁液層形成を流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸 濁液から糖球シード上にオメプラゾールマグネシウム を噴霧した。分離層、腸溶コーティング層およびオーバーコーティング層を流動 床装置中ペレット上に噴霧した。打錠前にペレットの付着を防止するためにオー バーコーティング層を適用した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠 剤賦形剤を実施例１に記載のとおり打錠した。上部パンチ力は５kNに設定した。 腸溶コーティング層保有ペレットおよび圧縮成形錠剤の耐酸性に関する試験の 結果を以下の表IIに示す。 コメント： 記載したデータが示すとおり、２種類の市販品（参考例ＩおよびII）を含む被 験調製物の腸溶コーティング層は、錠剤への圧縮成形に耐えるために必要な機械 的性質を有していなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．錠剤賦形剤、および、少なくとも１つが腸溶コーティング層である１つまた はそれ以上の層で被覆されており、場合によりアルカリ化合物と混合された、酸 に不安定なH⁺K⁺-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそ のアルカリ塩の形態の活性物質を含有するコア物質のそれぞれの腸溶コーティン グ層保有単位からなり、腸溶コーティング層が、錠剤賦形剤と混合された個々の 単位を複数単位の錠剤形の剤形へ圧縮してもそれぞれの腸溶コーティング層保有 単位の酸耐性に有意に影響しないような機械的性質を有する、経口用の複数単位 の錠剤形の剤形。 ２．活性物質が一般式Ｉ： あり、 ここでベンズイミダゾール部分のＮはR₆〜R₉で置換されている炭素原子の１ つが場合により置換基をもたない窒素原子と交換されることを意味しており； R₁、R₂およびR₃は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、場合により フッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアル キルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアル コキシから選択され、 R₄およびR₅は同じかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキル から選択され； R′₆は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシで あり； R₆〜R₉は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲ ン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリ ル、トリフルオロアルキルから選択され、あるいは、隣接する基R₆〜R₉は更に置 換されていてもよい環構造を形成し； R₁₀は水素であるか、またはR₃と一緒になってアルキレン鎖を形成し、そし て、 R₁₁およびR₁₂は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキル から選択される〕の化合物またはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマ ーの１つまたはそのアルカリ塩であるが、ただし、化合物５−メトキシ−２〔〔 (４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−1H −ベンズイミダゾール、５−フルオロ−２〔〔(４−シクロプロピルメトキシ− ２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイ ミダゾールおよび５−カルボメトキシ−６−メチル−２〔〔(3,4−ジメトキシ− ２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾールまたはこれ らの単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ塩は除く、請求項１記載の錠剤形 の剤形。 ３．活性物質が下記化合物： の１つまたはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマーの１つまたはその アルカリ塩である請求項１記載の錠剤形の形態。 ４．それぞれの腸溶コーティング層保有単位が米国薬局法に記載された腸溶コー ティング物に関する基準に適合している請求項１記載の錠剤形の剤形。 ５．それぞれの腸溶コーティング層保有単位が、それぞれの腸溶コーティング層 保有単位から複数単位の錠剤形の剤形への圧縮成形中に10％より大きく減少しな い請求項１記載の錠剤形の剤形。 ６．それぞれの単位を被覆する腸溶コーティング層が可塑化腸溶コーティング層 物質を含有する請求項１記載の錠剤形の剤形。 ８．それぞれの腸溶コーティング層保有単位が、薬学的に許容される賦形剤を含 有するオーバーコーティング層で更に被覆されてい る請求項１記載の錠剤形の剤形。 ９．剤形が分割可能である請求項１記載の錠剤形の剤形。 10．剤形が水性液体中のそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の懸濁液になる ように分散可能である請求項１記載の錠剤形の剤形。 11．場合により適用される分離層が水中で可溶または不溶であるが崩壊可能であ る薬学的に許容される賦形剤および場合によりアルカリ化合物を含有する請求項 １記載の錠剤形の剤形。 12．コア物質が活性物質の層を有するシードである請求項１記載の錠剤形の剤形 。 13．シードが0.1〜２mmの大きさである請求項12記載の錠剤形の剤形。 14．錠剤賦形剤、および、場合によりアルカリ化合物と混合された請求項１記載 の活性物質を含有するコア物質のそれぞれの腸溶コーティング層保有単位からな る複数単位の錠剤形の剤形の製造方法であって、コア物質を場合により１つまた はそれ以上の分離層で被覆し、そして更に、１つまたはそれ以上の腸溶コーティ ング層で被覆し、その後それぞれの腸溶コーティング層保有単位を圧縮成形して 錠剤とし、これにより腸溶コーティング層が、錠剤形の賦形剤と混合されたそれ ぞれの単位を複数単位の錠剤形の剤形へ圧縮してもそれぞれの腸溶コーティング 層保有単位の酸耐性に有意に影響しないような機械的性質を有するようにした、 上記方法。 15．それぞれの単位を複数単位の錠剤形の剤形へ圧縮成形する前にそれぞれの腸 溶コーティング層保有単位がオーバーコーティング 層で更に被覆される請求項14記載の方法。 16．治療で用いるための請求項１〜13の何れかに記載の錠剤形の剤形。 17．哺乳類およびヒトの胃酸分泌の抑制に用いる請求項１〜13の何れかに記載の 錠剤形の剤形。 18．哺乳類およびヒトの胃腸の炎症疾患の治療に用いるための請求項１〜13の何 れかに記載の錠剤形の剤形。 19．請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形の治療有効量を胃酸 分泌の抑制が必要な宿主に投与することによる、哺乳類およびヒトの胃酸分泌を 抑制する方法。 20．請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形の治療有効量を胃腸 の炎症性疾患の治療の必要な宿主に投与することによる、哺乳類およびヒトの胃 腸の炎症性疾患の治療方法。 21．請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形を含有するプレスス ルーブリスターバッケージ。