JPH09508405A - プロキラルなオレフィンのエポキシ化法およびそのエポキシ化に用いる触媒ならびにその触媒を調製するための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する方法であって、プロキラルオレフィンをサレン触媒および電子供与リガンド源の存在下で酸素源と反応させることからなり、該ドナーリガンドがイソキノリンＮ−オキシドまたはドナーリガンド活性を有し、実質的にイソキノリン Ｎ−オキシドと同じ溶解性を有する化合物であることを特徴とする方法；およびそのような方法にて用いる化合物。触媒（III）［Ｍが遷移金属イオン；Ａが必要ならばカウンターイオン；Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'が、独立して、水素、アリール、Ｃ_1-6アルキル、シリルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルから選択され、いずれのアリールまたはアルキル基もまた、所望により置換されていてもよく、またはＢ'およびＢもしくはＥ'およびＥが一緒になってＣ_2-6ポリメチレン結合を形成する：ただし、星印を付した炭素のういち１個だけがキラル中心であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立して水素、アルキルまたはアルコキシである］およびその調製用の中間体もまたクレームされている。

Description

【発明の詳細な説明】 プロキラルなオレフィンのエポキシ化法およびそのエポキシ化に用いる触媒なら びにその触媒を調製するための中間体 本発明は、オレフィンからのエポキシド、特にキラル性に富んだエポキシドの 新規製法、このような方法において用いる新規触媒および該方法に関連する化合 物に関する。 ＷＯ９１／１４６９４は次式（Ｉ）： （式中、 Ｍは遷移金属イオンであり、Ａはアニオンであり、ｎは０、１または２である 。Ｘ₁またはＸ₂の少なくとも一方は、シリル、アリール、第二アルキルおよび第 三アルキルからなる群から選択され；Ｘ₃またはＸ₄の少なくとも一方は同じ群か ら選択される。Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄、Ｙ₅およびＹ₆は独立して、水素、ハライド 、アルキル、アリール基、シリル基、アルコキシなどのヘテロ原子を有するアル キル基およびハライドからなる群から選択される。また、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃および Ｒ₄のうち少なくとも１つは、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅および第一アルキルからなる第 一群から選択される。さらに、Ｒ₁が前記第一群から選択される場合、Ｒ₂および Ｒ₃は、アリール基、ヘテロ原子を有する芳香族基、第二アルキルおよび第三ア ルキルからなる第二群から選択される。Ｒ２が前記第一群から選択される場合、 Ｒ１およびＲ４は、前記第二群から選択される。Ｒ３が前記第一群から選択され る場合、Ｒ１およびＲ４は、前記第二群から選択される。Ｒ４が前記第一群から 選択される場合、Ｒ２およびＲ３は、前記第二群から選択される） の触媒を記載している。このような触媒は、プロキラルオレフィンをエナンチオ 選択的にエポキシ化するのに有用であると記載されている。 加えて、ＷＯ９１／１４６９４は以下の式（以下、式（ＩＡ）という）： （式中、Ｍは遷移金属イオンと定義され、Ａはアニオンであり；ｎが３、４、５ または６であり；Ｘ₁またはＸ₂の少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第 二アルキル、第三アルキル、およびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｘ₃ま たはＸ₄の少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アル キル、およびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ₁またはＹ₂の少なくとも一 方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキル、およびヘテロ原子 からなる群から選択され；Ｙ₄またはＹ₅の少なくとも一方はアリール、第一アル キル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され； Ｙ₃およびＹ₆は独立して、水素および第一アルキル基からなる群から選択され； Ｒ₁およびＲ₄は互いにトランスであり、Ｒ₁およびＲ₄の少なくとも一方は第一ア ルキルおよび水素からなる群から選択され；(Ｃ)_n部分の炭素は、水素、アルキ ル、アリール、およびヘテロ原子からなる群から選択される置換基を有する。） の触媒を記載している。 このような触媒はプロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する のに有用であると記載されている。これらの触媒は当業界で「サレン触媒（sale n catalyst）」として知られている触媒の種類に属する。 係属中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９３／０１６６６（国際特許出願公開 番号ＷＯ９４／０３２７１）も式（Ｉ）の触媒と構造的に異なり、一般式(II)： （式中、Ｍは遷移金属イオンであり； Ａは必要ならばカウンターイオンであり； ｒ、ｓおよびｔは独立して０ないし３であり、ｒ＋ｓ＋ｔは１ないし３の範囲 内であり； Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cは独立して水素またはＣＨ₂ＯＲ'（ここに、Ｒ'は水素または有 機基である）であり； ＢおよびＥは独立して酸素、ＣＨ₂、ＮＲ^d（ここに、Ｒ^dはアルキル、水素、 アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルまたはＳＯ_n（ここに、ｎは０ あるいは１または２の整数である）であり（ただし、ＢおよびＥは同時にＣＨ₂ でないとし、Ｂが酸素、ＮＲ^dまたはＳＯ_nである場合、ｒは０以外の数であり、 Ｅが酸素、ＮＲ^dまたはＳＯ_nである場合、ｔは０以外の数である）； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して水素、 アルキルまたはアルコキシである） を有する一連のサレン触媒を開示している。 式（II）の化合物も、ある種のプロキラルオレフィンのエナンチオ選択的エポ キシ化を触媒する。 当業界において、ピリジンオキシドおよび２−メチルイミダゾールなどの化合 物をある種のキラル（サレン）マンガン（III）錯体触媒と組み合わせて用いる と、このような反応の化学収率が向上することが示唆されている（シンセシス・ レターズ（Syn.Lett.）１９９１年４月、２６５〜２６６）が、該触媒反応のエ ナンチオ選択性に対する影響は現在のところ明らかではない（テトラヘドロン（ Tetrahedron）第５巻、Ｎｏ１５、ｐ４３２３〜４３３４、１９９４）。このよ うな状況においては、ピリジンオキシドおよび２−メチルイミダゾールは、サレ ン触媒の金属イオンとドナー結合すると考えられるので、「ドナーリガンド」と 称される。 このようなドナーリガンドの使用に伴う１つの問題は、特に大規模な反応、特 に二相反応系を用いた場合の最終エポキシド生成物からドナーリガンドを完全に 除去することである。 ある特定の化合物、イソキノリンＮ−オキシド（ドナーリガンドとして報告さ れていない）は、触媒のターンオーバーを有利に高め、加えてドナーリガンドと して用いるのに非常に良好な溶解性を有するので特にドナーリガンドとして有効 であり、特に金属サレン錯体に触媒されるエポキシ化反応に用いることができ、 その後反応のエポキシド生成物から容易に除去できる。一群のサレン触媒は、ド ナーリガンドの存在が一貫して反応速度を向上させるだけでなく、エポキシ化反 応のエナンチオ選択的特異性を向上させるのでドナーリガンドと用いるのに特に 適していることが判明しいる。 加えて、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（II）の触媒と構造的に異なる別の一連の サレン触媒が現在調製され、これも意外にもある種のプロキラルオレフィンのエ ナンチオ選択的エポキシ化を触媒できる。 したがって、第一の態様において、本発明はプロキラルなオレフィンをエナン チオ選択的にエポキシ化する方法であって、プロキラルなオレフィンをサレン触 媒および電子供与リガンド源の存在下で酸素源と反応させることからなり、該ド ナーリガンドがイソキノリンＮ−オキシドまたはドナーリガンド活性を有し、イ ソキノリンＮ−オキシドと実質的に同じ溶解性を有する化合物であることを特徴 とする方法を提供する。 適当なサレン触媒は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（II）の化合物、または式（III ）の化合物（この式（III）の化合物は以下に定義する）である。 本発明はまたドナーリガンドとして用いる、イソキノリンＮ−オキシドまたは ドナーリガンド活性を有し、イソキノリンＮ−オキシドと実質的に同じ溶解性を 有する化合物も提供する。 さらに別の態様において、本発明はプロキラルなオレフィンをエナンチオ選択 的にエポキシ化する方法であって、プロキラルなオレフィンをサレン触媒および 電子供与リガンド源の存在下で酸素源と反応させることからなり、該サレン触媒 が式（II）の化合物であることを特徴とする方法を提供する。 電子供与リガンド源は、適当には該サレン触媒の遷移金属Ｍとドナー結合形成 能を有する化合物により得られ、その使用にてエポキシ化反応速度が増加し、得 られた生成物のエナンチオ選択性も増加する。 電子供与リガンド源は、適当にはサレン触媒の遷移金属Ｍとドナー結合形成能 を有する化合物により得られ、その使用にて、式（Ｉ）の化合物のエナンチオ選 択性も増加する。 適当な電子供与リガンド源は、ピリジンＮ−オキシド、２−メチルピリジンＮ −オキシド、４−メチルピリジンＮ−オキシド、４−フェニルピリジンＮ−オキ シドまたはイソキノリンＮ−オキシドからなる群より選択され、特にイソキノリ ンＮ−オキシドである。 式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物において： Ｍ、Ａ、ｎ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄、Ｙ₅、Ｙ₆、Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃およびＲ₄についての好ましい意義が、ＷＯ９１／１４６９４に定義されて いる。 適当な触媒は前記定義の式（ＩＡ）のものである。 好ましい下位群の触媒は、以下に定義する式（ＩＢ）： （式中、Ｙ₁およびＹ₄は同一であり、メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシからな る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₃は両方ともフェニルであるかまたは結合してい る炭素原子と一緒になってヘキシル環を形成する）で示される触媒である。 最も好ましくは、式（ＩＢ）の触媒において、Ｙ₁およびＹ₄は両方ともｔ−ブ チルであり、Ｒ₂およびＲ₃は結合している炭素原子と一緒になってヘキシル環を 形成する。 式（II）の化合物において： 可変基Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ'、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆ 、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、ｎ、ｒ、ｓおよびｔについての適当な、好ましい意義 は、本明細書において特記しない限り、ＷＯ９４／０３２７１における記載と同 意義である。 適当な有機基Ｒ'は、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニルま たはアリール誘導体を包含する。 Ｒ'の例は、置換アルキル基を包含する。 Ｒ'の一例はトリフェニルメチル基である。 好ましくは、ｓおよびｔは０であり、ｒは１であり、Ｒ^aは水素であり、Ｂは 酸素であり、ＥはＣＨ₂であるか；またはｒ、ｓおよびｔは１であり、Ｒ^a、Ｒ^b およびＲ^cは水素であり、ＢおよびＥは両方とも酸素であるか；または、ｓは０ であり、ｒおよびｔは両方とも１であり、Ｒ^aは水素またはトリフェニルメチル オキシメチレンであり、Ｒ^cは水素であり、Ｂは酸素であり、Ｅは−ＣＨ₂−であ るか；またはｒおよびｔは両方とも１であり、ｓは０であり、Ｒ^aおよびＲ^cは水 素であり、ＢはＮＲ^d（ここに、Ｒ^dはフェニルカルボニルである）であり、Ｅは ＣＨ₂である。 適当には、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇はそれぞれ独立して水素を表す。 適当には、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆およびＲ₈はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキルを表す 。 有利には、Ｒ₁およびＲ₈は第三アルキル基などの分枝アルキル基を表す。 Ｒ₃およびＲ₆も有利には分枝アルキル基を表す。 Ｒ₁およびＲ₈のそれぞれの好ましい一例は、tert−ブチルである。 Ｒ₃およびＲ₆の例は、tert−ブチルおよびメチルである。 Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇の例は水素である。 式（II）の化合物の例は、ＷＯ９４／０３２７１に例示されているものを包含 し、特に本明細書において言及する化合物を包含する。 前記したように、本発明の別の態様は、一連の新規サレン触媒を見いだしたこ とにある。 したがって、別の態様において、本発明は式（III）： （式中、Ｍは遷移金属イオンであり、 Ａは必要ならばカウンターイオンであり； Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は独立して、水素、アリール、Ｃ_1-6アルキル、シリル またはアリールＣ_1-6アルキル（ここに、いずれのアリールまたはアルキル部分 も所望により置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、またはＢ' およびＢまたはＥ'およびＥは一緒になってＣ_2-6ポリメチレン結合を形成する（ ただし、星印を付けた炭素のうち１個だけがキラル中心であるとする）； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して水素、 アルキルまたはアルコキシである）の化合物を提供する。 式（III）の化合物において： 適当には、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇はそれぞれ独立して水素を表す。 適当には、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆およびＲ₈はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキルを表す 。 Ｒ₁およびＲ₈が第三アルキル基などの分枝アルキル基を表すのが有利である。 Ｒ₃およびＲ₆も分枝アルキル基を表すのが有利である。 Ｒ₁およびＲ₈のそれぞれの好ましい一例はtert−ブチルである。 Ｒ₃およびＲ₆の例はtert−ブチルおよびメチルである。 Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇の例は水素である。 好ましくは、ＢおよびＥの一方はフェニル、メチルまたはイソプロピルであり 、他方は水素である。最も好ましくは、ＢおよびＥの一方はフェニルであり、他 方は水素である。 式（III）の化合物もまた本発明の方法において用いるのに適したサレン触媒 である。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（II）および（III）の化合物において： ＭおよびＡの間の結合は、用いたアニオンによって異なるイオン特性を有する 。 適当な遷移金属イオンＭは適当な酸化状態のＭn、Ｃr、Ｆe、Ｎi、Ｃo、Ｔi、 Ｖ、ＲuおよびＯsを包含する。 好ましくは、遷移金属イオンＭは酸化状態（II）または（III）のＭnである。 例えば、ＭがＭｎ（II）である場合など、カウンターイオンが必要ない場合も あることは理解されよう。 適当なカウンターイオンＡは、ＷＯ９１／１４６９４およびＷＯ９４／０３２ ７１において記載されているアニオンを包含する。 好ましくは、Ａはクロリドである。 本発明の方法において： 適当なプロキラルオレフィンは、その構造の一部として以下の基を含む化合物 を包含する：シクロヘキセン、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、１,２,５,６− テトラヒドロピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリジンおよび５,６−ジヒ ドロ−２Ｈ−チオピラン。 好ましいプロキラルオレフィンは、その構造形の一部として以下の基を含む化 合物を包含する：１,２−ジヒドロナフタレン、２Ｈ−クロメン、１,２−ジヒド ロキノリン、１,２−ジヒドロイソキノリンおよび２Ｈ−チオクロメン。このよ うな化合物は、カリウムチャネル活性化因子の分野で周知である。 好ましいプロキラルオレフィンは、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４に記載されてい るもの、例えば該明細書中の式（ＸIV）の化合物、特に２,２−ジメチル−６− ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを包含する。 好ましいプロキラルオレフィンは、６−アセチル−２,２−ジメチル−２Ｈ− １−ベンゾピランを包含する。 適当な酸素源は、次亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤を包含する。 エポキシ化反応は、プロキラルオレフィン、酸素源、式（Ｉ）の化合物および 電子供与リガンド源を反応させて所望のエポキシドを得るようなどのような適当 な方法を用いても行うことができる。 適当には、反応を、特に酸素源および／または反応成分の１つが水中に溶解す る場合、特に酸素源が次亜塩素酸ナトリウムである場合、二相系で行う。 適当な二相系は、特定の反応物質の性質を考慮して当業界で通常用いられるも のであり、一例としては、塩化メチレンおよび水である。 不活性で、水不混和性溶媒、例えばジクロロメタン中のサレン触媒、例えば式 （Ｉ）、（ＩＡ）、（II）または（III）の化合物、プロキラルオレフィンおよ び電子供与リガンド源を水中の酸素源と反応させる。 一般に、反応は１０と１３の間、好ましくは、１０.５と１２の間、最も好ま しくは１１と１１.５の間の範囲のpＨで行い、通常pＨはリン酸二水素ナトリウ ムなどの緩衝液の存在により調節する。 反応は所望の生成物の好都合な形成速度をもたらすいずれの適当な温度で行っ てもよい。電子供与リガンド源の存在により起こる反応速度の増加のために、反 応を前記リガンドが無い時よりも低い温度で、例えば０℃と４０℃の間の範囲の 温度で行う。 一般に、外界温度または若干高い温度で行うが、好ましくは外界温度で行う。 適当には、式（Ｉ）の化合物のプロキラルオレフィンに対するモル比％は０. ０１ないし１０の範囲、好ましくは０.１ないし０.５、０.５ないし５、１ない し５、１ないし３、０.５ないし２の範囲、最も好ましくは０.２ないし２の範囲 である。 適当には、電子供与リガンド源のプロキラルオレフィンに対するモル比％は０ .０５ないし３の範囲、例えば０.１ないし２.０、１ないし２、好ましくは０.１ ないし２の範囲である。例えば、Ｎ−ピリジンオキシドに関して適当なモル比は ０.５ないし２である。イソキノリンＮ−オキシドに関して適当なモル比の一例 は、０.１ないし０.５である。 本発明はまた、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４中の式（Ｉ）の化合物、特に該特許 の特定例の前駆体であるすべてのエポキシドの調製を包含する。 本発明はまた、ＷＯ９２／２２２９３の式（Ｉ）の化合物、特に該特許の特定 例の前駆体であるすべてのエポキシドの調製を包含する。 本発明はまた、前記各エポキシドのＥＰ−Ａ−０３７６５２４の式（Ｉ）の各 化合物へのその後の変換、特にＥＰ−Ａ−０３７６５２４の各具体例への関連す る前駆体エポキシドの変換、および特に２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロ エチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの（−）トランス−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６− ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールまたはその（＋） トランス異性体への変換を包含する。 本発明はまた、前記各エポキシドのＷＯ９２／２２２９３の式（Ｉ）の各化合 物へのその後の変換、特にＷＯ９２／２２２９３の各具体例への関連する前駆体 エポキシドの変換、および特に（３Ｒ,４Ｒ）６−アセチル−２,２−ジメチル− ３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランのトランス−６−アセチル−４Ｓ− （４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールまたはその３Ｓ,４Ｒ異性体への変換を包含 する。 本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（II）または（III）の化合 物などのサレン触媒と電子供与リガンドの間に形成される生成物も包含する。 本明細書において用いる場合、「キラルサレン触媒」なる語は、特定のエナン チオマーに対して優先性を有し、使用において、プロキラルなオレフィン基質か らの生成物、エポキシドの特定のエナンチオマーに対して優先性を提供するサレ ン触媒を意味する。 「アルキル」なる語は単独で用いた場合、あるいは他の基（例えば、アルコキ シ基またはアルキルカルボニル基）の一部を形成する場合、１ないし１２個の炭 素原子、適当には１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル 基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ ル、イソブチルまたはtert−ブチル基を包含する。 本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、５個までの、好ましく は３個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ア ルキルカルボニルおよびフェニルカルボニルからなる群から選択される基により 所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。 好ましいアリール基は、置換または非置換フェニル基である。 遷移金属Ｍは（II）またはそれ以上の酸化状態を有するものを包含する。 アリールに関して適当な置換基は、アルキル、ハロゲンおよびアルコキシを包 含する。 アルキル基に関する任意の置換基は、アリール基に関してすでに記載したもの を包含し、フェニルがその例である。 星印を付けた炭素原子はキラル中心であり、本発明は各エナンチオマーおよび その混合物を包含すると考えられる。 式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物はＷＯ９１／１４６９６に記載さ れている方法またはそれに類似の方法にしたがって調製される。 式（II）の化合物は国際特許出願公開番号ＷＯ９１／１４６９６に開示されて いる方法またはそれに類似の方法にしたがって調製される。 ＷＯ９１／１４６９４およびＷＯ９４／０３２７１の内容（記載および実施例 を含む）を出典明示により本発明の一部とする。 式（III）の化合物に関して、本発明はまた、式（III）の化合物の製法であっ て、以下の式（IV）： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀、Ｂ、Ｂ'、 ＥおよびＥ'は式（III）に関する記載と同意義であり、星印を付けた炭素のうち １個だけがキラル中心である） の化合物の遷移金属錯体を形成し、その後必要ならばエナンチオマーを分離する ことからなる方法を提供する。 適当には、適当な遷移金属塩、例えば酢酸マンガン（II）または（III）、好 ましくは酢酸マンガン（III）を、エタノールまたはジクロロメタンなどの適当 な溶媒中の式（IV）の化合物に高温で添加することにより、遷移金属イオン錯体 を形成する。カウンターイオンの任意の置換または転換は、アルカリ金属塩、例 えばＬiＣlのような望ましいカウンターイオンの適当な供給源を添加することに より行う。 エナンチオマーの分離は、通常の技術、例えば誘導体の結晶化またはクロマト グラフィーにより行う。しかし、エナンチオマーの分離は遷移金属錯体の形成の 前に行うのが好ましいと考えられる。 本発明はさらに、式（IV）の化合物の製法であって、連続的に、順不同で、式 （Ｖ）： （式中、Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は式（III）における記載と同意義であり、Ｒ₁₁ およびＲ₁₂は独立して、水素またはアミン保護基を表す；ただし、Ｒ₁₁およびＲ₁₂ のうち少なくとも一方は水素である）の化合物を： （ｉ）式（VI）： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉は式（III）における記載と同意義である ）の化合物；および （ii）式（VII）： （式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は式（III）における記載と同意義であ る）の化合物と縮合し；その後必要ならば保護基Ｒ₁₁またはＲ₁₂を除去し、所望 の化合物を単離する（必要ならばエナンチオマーを分離することを含む）ことか らな る方法を提供する。 式（IV）の化合物は、光学的に純粋な式（Ｖ）の化合物（それ自体が好ましく は光学的に純粋な出発物質から調製される）から調製されるのが好ましい。別法 として、式（VI）または（VII）のラセミ体またはエナンチオマーの混合物それ 自体を誘導体の結晶化、またはクロマトグラフィーなどの当該分野で通常の技術 で分割する。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉の１または２個以上がそれぞれＲ₈、Ｒ₇、Ｒ₆、 Ｒ₅およびＲ₁₀の１または２個以上と同一でない式（IV）の化合物が必要な場合 、適当に保護した式（Ｖ）の化合物をエタノールなどの不活性溶媒中、式（VI） または（VII）の化合物（１：１のモル比で）とともに加熱し、必要ならば、得 られた式（VIII）または（IX）： （式中、Ｒ₁ないしＲ₁₂、Ｅ、Ｅ'、ＢおよびＢ'は式（Ｖ）、（VI）または（VII ）における記載と同意義である） の中間体化合物をクロマトグラフィーなどの通常の分離技術を用いて精製し、保 護基Ｒ₁₁またはＲ₁₂を除去し、必要に応じて式（VI）および（VII）の化合物を 用いて反応を繰り返すことにより、式（Ｖ）の化合物を連続して式（VI）および （VII）の化合物と順不同で縮合する。 適当な保護基Ｒ₁₁またはＲ₁₂は、その挿入および除去が保護される分子の性質 にあったものである通常のアミン保護基、例えば、ベンジル基、シリル基または ベンゾイル基などのアシル基を包含し、好ましくはシリル基である。 保護基を表す場合のＲ₁₁またはＲ₁₂の除去は、当分野で通常の技術を用い、保 護基の性質に応じて行われる。 各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉がそれぞれＲ₈、Ｒ₇、Ｒ₆、Ｒ₅およびＲ₁₀と 同一である場合、式（VI）および（VII）の化合物は同一であり、したがって、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂が水素である式（Ｖ）の化合物が用いられるのが好ましく、２モ ルの式（VI）または（VII）の化合物が用いられる。 適当には、反応はエタノールなどの不活性溶媒中、高温、例えば選択した溶媒 の還流温度で行う。 式（Ｖ）の化合物は公知化合物であるかまたは公知の方法にしたがって、また は公知方法と同様にまたは本明細書に記載した方法と同様に調製される。 式（VI）および（VII）の化合物は市販のものであるか、または公知化合物で あるかまたは、例えば、ジー・カシラヒ（G.Casiraghi）ら、ジャーナル・オブ ・ケミカル・ソサイエティ（パーキン・トランザクションズ１）（J.Chem Soc. （Perkin Transactions １）１９８０ ｐ１８６２−１８６５）に記載の方法な どの公知方法に従って、または公知方法と同様に調製される。 式（IV）、（VI）、（VII）、（VIII）および（IX）の新規化合物は本発明の 一態様を形成する。 前記したように、式（II）の化合物は係属出願中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ ＧＢ９３／０１６６６（国際特許出願公開番号ＷＯ９４／０３２７１）に開示さ れている方法を用いて調製される。確実にするために、これらの方法は以下のこ とを含む： 式（II）の化合物は、以下の式（Ｘ）： （式中、Ｒ₁ないしＲ₁₀、Ｂ、Ｅ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは式（II）に おける記載と同意義である） の化合物の遷移金属錯体を形成させ、その後、要すれば、エナンチオマーを分離 することにより調製される。 適当には、エタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、高温で式（ II）の化合物に酢酸マンガン（II）または（III）などの適当な遷移金属塩、好 ましくは酢酸マンガン（III）を添加することにより遷移金属イオン錯体を形成 する。アルカリ金属塩、例えば ＬiＣlなどの適当な所望のカウンターイオン源 の添加によりカウンターイオンの任意の置換または転換を行ってもよい。 エナンチオマーの分離は、通常の技術、例えば誘導体の結晶化またはクロマト グラフィーにより行うことができる。しかし、エナンチオマーの分離は遷移金属 錯体の形成前に行うのが好ましいと考えられる。 式（Ｘ）の化合物は式（XI）： （式中、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^c、Ｅ、Ｂは式（II）における記載と同 意義であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれぞれ独立して水素またはアミン保護基を意味 する；ただし、Ｒ₁₁およびＲ₁₂の少なくとも一方は水素である） の化合物を連続して、順不同で、前記した式（VI）および（VII）の化合物と縮 合することによっても調製される。反応条件は、式（Ｖ）の化合物と式（VI）お よび（VII）の化合物の間の反応に関して前記したのと同様である。 式（Ｘ）の化合物は光学的に純粋で、それ自体光学的に純粋な出発物質から調 製される式（XI）の化合物から調製されるのが好ましい。また、式（Ｘ）または （XI）のラセミ体またはエナンチオマーの混合物それ自体を誘導体の結晶化、ま たはクロマトグラフィーなどの当分野で通常の技術で分割する。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉の１または２個以上がそれぞれＲ₈、Ｒ₇、Ｒ₆、 Ｒ₅およびＲ₁₀の１または２個以上と同一でない式（Ｘ）の化合物が必要な場合 、適当に保護した式（XI）の化合物をエタノールなどの不活性溶媒中、式（VI） または（VII）の化合物（１：１のモル比で）とともに加熱し、必要ならば、得 られた式（XII）または（ＸIII）： （式中、Ｒ₁ないしＲ₁₂、ｒ、ｓ、ｔ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ＥおよびＢは式（XI）、 （VI）または（VII）における記載と同意義である） の中間体化合物をクロマトグラフィーなどの通常の分離技術を用いて精製し、保 護基Ｒ₁₁またはＲ₁₂を除去し、必要に応じて式（VI）および（VII）の化合物を 用いて反応を繰り返すことにより、式（XI）の化合物を連続して式（VI）および （VII）の化合物と順不同で縮合する。 適当な保護基Ｒ₁₁およびＲ₁₂およびこのような基の除去法は前記のとおりであ る。 各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉がそれぞれＲ₈、Ｒ₇、Ｒ₆、Ｒ₅およびＲ₁₀と 同一である場合、式（VI）および（VII）の化合物は同一であり、したがって、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂が水素である式（XI）の化合物を用いるのが好ましく、２モルの 式（VI）または（VII）の化合物を、エタノールなどの不活性溶媒中、還流温度 などの高温で用いる。 式（XI）の化合物は公知化合物であるかまたは公知の方法にしたがって、また は公知方法と同様にまたは本明細書に記載した方法と同様に調製される。例えば 、式（XI）の化合物が３,４−ジアミノテトラヒドロフランである場合、このよ うな化合物は以下のスキーム、例えば説明１および２に記載されているようにし て調製される。 また、（Ｓ,Ｓ）トランス３,４−ジアミノテトラヒドロフランは以下のスキー ムにしたがって、例えば説明４ないし６に記載されているようにして調製される 。 ５Ｒ,６Ｒ−ジアミノ−１,３−ジオキセパンは説明８ないし１３に記載されて いる方法にしたがって調製される。 ３Ｒ,４Ｓ−ジアミノテトラヒドロピランは説明１５ないし１７に記載されて いる方法にしたがって調製される。 ３Ｒ,４Ｓ−ジアミノ−（２Ｓ）（トリフェニルメトキシメチル）テトラヒド ロピランは説明２１ないし２４に記載されている方法にしたがって調製される。 （±）トランス−１−ベンゾイル−３,４−ジアミノピペリジンは説明２５な いし２７に記載されている方法にしたがって調製される。 式（III）の触媒は、好ましくは通常の技術を用いて分割される式（XI）の分 割された化合物を用いてキラルな形態に調製される。式（XI）の化合物はそれ自 体、すでに概要を記載したようなものなど適当な前駆体化合物から調製され、こ れは通常の技術を用いて分割されるかまたは分割された形態を購入できる。ある いは、カップリングした式（Ｘ）の化合物を通常の技術を用いて分割する。 本発明はまた、式（Ａ）の化合物（ＷＯ９３ １７０２６に定義）、または適 当ならばその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物の調 製法であって、式（Ｉ）の化合物、酸素源、式（Ｃ）の化合物および電子供与リ ガンド源を反応させ、その後得られた式（Ｂ）の化合物を式（Ａ）の化合物、ま たは適当ならばその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物 に変換することからなる方法も提供する。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物と前記源により得られる電子供与リガンドとの 間に形成される生成物も包含する。 式（Ｃ）の化合物は、市販のものであるか、またはＥＰ−Ａ−０３７６５２４ に記載または要約されている方法にしたがって調製される。 以下の説明および実施例で本発明を説明する。 （Ａ）ＷＯ９１／１４６９４の触媒を用いた実施例 実施例１：電子供与リガンドとしてピリジンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ,４Ｒ ）−６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ ンの調製 次亜塩素酸ナトリウム溶液（５４ｍｌ、１３.７％ｗ／ｖ）、０.０５Ｍ ＮaＨ ＰＯ₄（５０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）を８Ｎ ＮaＯＨでpＨ１１.３に調節し た。６−アセチル−２,２−ジメチルクロメン（１０ｇ、０.０４９モル）および Ｒ,Ｒ−［１,２−ビス（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデアミノ）シク ロヘキサン］マンガン（III）クロリド触媒（３２０ｍｇ、１モル％）、ピリジ ンＮ−オキシド（９.５ｇ、２当量）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を一緒 に混合し、該混合物を１時間攪拌した。 溶液をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、層を分離し た。水性層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で再抽出し、次に有機層を合した。有機相を 水で洗浄し（２×４００ｍｌ）、蒸発乾固させて褐色油状物を得た（１２ｇ、ｅ ｅ９５％（キラルｈｐｌｃ）。油状物をＩＰＥ（２¹/₂容積）（エポキシドを播 種）から結晶化して、灰白色／褐色固体の標記化合物を得た（６.４５ｇ、６０ ％）ｅｅ＞９９％。 ピリジンＮ−オキシドなどの電子供与リガンドを添加しない同様の反応は、室 温で約４時間以内で変換を完了するために典型的には１モル％の触媒を必要とす る（粗エポキシド、ｅｅ９２％）。 実施例２：電子供与リガンドとしてイソキノリンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ, ４Ｒ）−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ −１−ベンゾピランの調製 次亜塩素酸ナトリウム溶液（４４ｍｌ、１７％ｗ／ｖ）、水（７０ｍｌ）およ び０.０５Ｍ ＮaＨ₂ＰＯ₄（５０ｍｌ）を希オルトリン酸でpＨ１１.３に調節し た。２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ １３.６ｇ、５０ミリモル）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、イソキノリンＮ −オキシド（０．７２５ｇ、１０モル％）およびＲ,Ｒ−［１,２−ビス（３,５ −ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）シクロヘキサン］マンガン（III）クロ リド（６４ｍｇ、０.２モル％）を添加し、混合物を室温で素早く撹拌した。２ 時間後、ＨＰＬＣ分析はクロメンからエポキシドへの９５％変換を示した。反応 混合物を室温でさらに３時間攪拌するが、さらにクロメンのエポキシドへの変換 は起こらなかった。粗（３Ｒ,４Ｒ）−エポキシドのｅｅをキラルＨＰＬＣで測 定すると９２.５％であった。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し 、セライトを通して濾過し、層を分離した。有機相を水で洗浄し（３×１００ｍ ｌ）、蒸発乾固させて、黄色固体の粗標記化合物を得た（１５.０ｇ）。粗生成 物をヘキサン（３容積）から再結晶して無色針状晶の純粋な標記化合物を得た（ ８.０ｇ、５４％）（ｅｅ＞９９％）。 イソキノリンＮ−オキシドなどの電子供与リガンドを添加しない同様の反応は 、変換を完了するのに典型的には２モル％の触媒を必要とする。 実施例３：電子供与リガンドとしてイソキノリンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ, ４Ｒ）６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ ランの調製 １０モル％のイソキノリンＮ−オキシドをピリジンＮ−オキシドのかわりに用 いて実施例１の手順を繰り返した。触媒の量を０.１モル％に減らした。所望の エポキシド（ｅ.ｅ.９６％）への変換の完了は、１５分以内に達成された。 実施例４：電子供与リガンドとしてイソキノリンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ, ４Ｒ）−６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−８−ヨード−２Ｈ −１−ベンゾピランの調製 ０.２当量のイソキノリンＮ−オキシドをピリジンＮ−オキシドの代わりに用 いて実施例１の操作を繰り返した。触媒の量を０.２モル％に減らした。所望の エポキシド（ｅ.ｅ.９８％）への変換の完了は２時間後に観察された。粗生成物 をＩＰＥ（３容積）から再結晶して、エナンチオマー的に純粋な標記化合物を得 た。融点１２３.６〜１２５.４℃。収率７２％。 （Ｂ）ＷＯ９４／０３２７１の触媒を用いた実施例 実施例５：電子供与リガンドとしてピリジンＮ−オキシドを用いた（３Ｒ,４Ｒ ）−６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ ンの調製 次亜塩素酸ナトリウム溶液（２１.５ｍｌ、１７.３％ｗ／ｖ）、水（３４ｍｌ ）および０.０５Ｍ Ｎa₂ＨＰＯ₄（２５ｍｌ）を８Ｎ ＮaＯＨでpＨ１３に調節し た。６−アセチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５.０ｇ、２５ ミリモル）、ピリジンＮ−オキシド（５.０ｇ、５２ミリモル）およびＳ,Ｓ−Ｍ nサレン触媒（３Ｓ,４Ｓ）−ビス−（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミ ノ）テトラヒドロフランマンガン（III）クロリド（Ｄ３４、１５２ｍｇ、１モ ル％）にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。２時 間後、ＨＰＬＣ分析によると反応が完了していた。混合物をジクロロメタンで希 釈し、セライトを通して濾過した。二相を分離し、有機相を水（２００ｍｌ）で 洗浄し、減圧下で蒸発乾固させ、褐色油状の標記化合物を得た（５.０ｇ）。こ れはキラルＨＰＬＣによりｅ.ｅ.が９４％であることがわかった。 粗生成物のジイソプロピルエーテルからの再結晶により、４４％の回収率でエ ナンチオマー的に純粋（ｅｅ＞９９.８％）な標記化合物が得られた。 実施例６：電子供与リガンドを使用しない（３Ｓ,４Ｓ）−６−アセチル−２,２ −ジメチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの調製 次亜塩素酸ナトリウム溶液（８.０ｍｌ、１７.３％ｗ／ｖ）、水（１４ｍｌ） および０.０５Ｍ Ｎa₂ＨＰＯ₄（１０ｍｌ）を８Ｎ ＮaＯＨでpＨ１３に調節した 。６−アセチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２.０ｇ、１０ミ リモル）およびＲ,Ｒ−Ｍnサレン触媒(Ｒ,Ｒ)−５,６−ビス−（３,５−ジ−ter t−ブチルサリチリデアミノ）−１,３−ジオキセパン］−マンガン（III）クロ リド（Ｄ３１、６３ｍｇ、１モル％）にジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、 混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣ分析により約１３％のクロメンが残存し ていることがわかった。 混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。 有機相を分離し、水で洗浄し（１００ｍｌ）、蒸発乾固させて、油状の粗標記化 合物を得た（２.１ｇ、収率９６重量％）。このサンプルのキラルＨＰＬＣ分析 はｅ.ｅ.が８６％であることを示した。 実施例７：電子供与リガンドとしてピリジンＮ−オキシドを用いた（３Ｓ,４Ｓ ）−６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ ンの調製 ピリジンＮ−オキシド（１.９ｇ、２０ミリモル）を添加して実施例６の操作 を繰り返した。ＨＰＬＣ分析により、一夜室温で攪拌した後反応が完了すること がわかった。粗生成物を同様に単離して、２.３ｇの標記化合物を得た（ｅ.ｅ. ９５％）。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して、回収率５０％で エナンチオマー的に純粋な標記化合物を得た（ｅ.ｅ.＞９９.８％）。 実施例８：電子供与リガンドとしてイソキノリン−Ｎ−オキシドを用いた（３Ｒ ,４Ｒ）−６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ−２Ｈ−１−ベン ゾピランの調製 ピリジンＮ−オキシドの代わりにイソキノリンＮ−オキシド（１.７４ｇ、１ ２ミリモル）を用いて実施例５の操作を繰り返した。ＨＰＬＣ分析により、室温 で攪拌した後反応が３０分以内に完了することがわかった。粗生成物を同様に単 離して、褐色油状の標記化合物を得た（５.１ｇ）。これはキラルＨＰＬＣによ りｅ.ｅ.９４％であることがわかった。ジイソプロピルエーテルから再結晶して 、回収率４８％でエナンチオマー的に純粋な標記化合物を得た（ｅ.ｅ.＞９９. ８％）。 実施例９：（３Ｓ,４Ｓ）−６−アセチル−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ −２Ｈ−１−ベンゾピランの調製 次亜塩素酸ナトリウム（３１ｍｌ、１２.１％ｗ／ｖ、５０ミリモル）、水（ ３４ｍｌ）および０.０５Ｍ Ｎa₂ＨＰＯ₄（２５ｍｌ）を８Ｎ ＮaＯＨでpH１３ に調節した。６−アセチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５.０ ｇ、２５ミリモル）、イソキノリンＮ−オキシド（０.３６２ｇ、５ミリモル、 ０.２当量）および（３Ｒ,４Ｓ）−ビス−（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリ デアミノ）テトラヒドロピランマンガン（III）クロリド（０.０３２ｇ、０.０ ５ミリモル、０.２モル％）にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を １５〜２０℃で攪拌した。ＨＰＬＣ分析によると４時間後に反応は完了した。混 合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。二相を分離し、有 機相を水で洗浄し（２×２００ｍｌ）、減圧下で蒸発乾固させて、淡褐色油状の 粗標記化合物を得た（５.３ｇ）。これはキラルＨＰＬＣによるとｅ.ｅ.が９２ ％であった。 粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶して、回収率４１％でエナンチ オマー的に純粋な標記化合物を得る（ｅ.ｅ.＞９９.８％）、融点５１℃。 実施例１０：（３Ｓ,４Ｓ）−６−シアノ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ −２Ｈ−１−ベンゾピランの調製 ６−シアノ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４.６３ｇ、２５ミ リモル）をクロメン基質として用いて実施例９の操作を繰り返した。形成された 粗（３Ｓ,４Ｓ）エポキシドのｅ.ｅ.は９３％であった。これを２−プロパノー ルから再結晶して、回収率７５％で標記化合物を得た（ｅ.ｅ.９９％）、融点１ ４４〜１４５℃。 実施例１１：（３Ｓ,４Ｓ）−６−ブロモ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシ −２Ｈ−１−ベンゾピランの調製 ６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５.９８ｇ、２５ミ リモル）をクロメン基質として用いて実施例９の操作を繰り返した。形成された 粗（３Ｓ,４Ｓ）エポキシドのｅ.ｅ.は９５％であった。これをヘキサン／酢酸 エチルから再結晶して、回収率６５％で標記化合物を得た（ｅ.ｅ.＞９９％）、 融点１０１〜１０２℃。 （Ｃ）触媒として式（III）の化合物を用いた実施例 実施例１２：（Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メ チルサリチリデアミノ）エタンマンガン（III）クロリド（Ｅ１２） （Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチ リデアミノ）エタン（Ｄ３７、２.４２ｇ、５.０ミリモル）をエタノール（５０ ｍｌ）中に溶解し、固体酢酸マンガン（II）四水和物（２.４５ｇ、１０.０ミリ モル）を添加した。該溶液を２時間還流し、塩化リチウム（無水、０.６４ｇ、 １５.０ミリモル）を添加し、溶液をさらに３０分間還流した。冷却後、水（１ ｍｌ）を攪拌溶液に添加した。濾過により沈殿を除去し、９０％水性エタノール （１０ｍｌ）で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、褐色固体の標記化合物を得た （２.７３ｇ、収率９５％）。 実施例１３：Ｅ１２を用いた２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロ メンのキラルエポキシ化により２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル− １Ｈ−ベンゾピラン−（３Ｒ,４Ｒ）−エポキシドを得る 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８.５％ｗ／ｖ、１７.５ｍｌ、２０.０ミリモ ル）を２５ｍｌの水で希釈し、つづいて０.０５Ｍ ＮaＨ₂ＰＯ₄（水性）（１０ ｍｌ）を添加した。pＨを１１.３に調節し、溶液を０℃に冷却し、次に２,２− ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロメン（２.７８ｇ、１０.０ミリモル） および（Ｅ１２）（０.１１５ｇ、０.２０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ ）中溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間、次に室温で一夜攪拌した。 ヘキサン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を除去した。 水性層をさらにヘキサン（１００ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機層をＭgＳ Ｏ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、褐色油状の標記化合物を得た（２.７ ｇ、収率９４％）。 油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＭＥＲＣＫ９３８ ５、２３０〜４００メッシュ）（３０ｇ）（０〜５％ヘキサン中ジエチルエーテ ルで溶出）により精製して、淡黄色の部分的に結晶性固体の標記化合物を得た（ ２.１１ｇ、収率７２％、真性サンプルと同一（¹Ｈ ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ ）、キラルＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＝６３％。 実施例１４：（Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサ リチリデアミノ）エタンマンガン（III）クロリド（Ｅ１４） （Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデア ミノ）エタン（Ｄ３８、１.７０ｇ、３.０ミリモル）をエタノール（３０ｍｌ） 中に溶解し、酢酸マンガン（II）四水和物（１.４７ｇ、６.０ミリモル）を添加 した。溶液を１６時間還流し、塩化リチウム（０.３８ｇ、９.０ミリモル）を添 加し、反応物をさらに３０分間還流し、室温に冷却した。水（１ｍｌ）を攪拌溶 液に添加し、得られた沈殿を濾過により除去して、褐色固体の生成物を得、これ をＰ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、２.５６ｇの標記化合物を得た（収率７８％）。 実施例１５：Ｅ−１４を用いた２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルク ロメンのキラルエポキシ化により２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル −１Ｈ−ベンゾピラン−（３Ｒ,４Ｒ）−エポキシドを得る 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８.５％ｗ／ｖ、１７.５ｍｌ、２０.０ミリモ ル）を水で２５ｍｌに希釈し、つづいて０.０５Ｍ ＮaＨ₂ＰＯ₄（水性）（１０ ｍｌ）を添加した。pＨを１１.３に調節し、溶液を０℃に冷却し、２,２−ジメ チル−６−ペンタフルオロエチルクロメン（２.７８ｇ、１０.０ミリモル）およ び（Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３,５−ジ−tert−ブチル−サリチリデ アミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１４）（０.１３１ｇ、０.２０ ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加する。反応物を０℃ で２時間、次に室温で一夜攪拌した。 ヘキサン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を除去した。 水性層をさらにヘキサン（１００ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機層をＭgＳ Ｏ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄色油状の標記化合物を得た（２.９ １ｇ、収率９９％）。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０ 、ＭＥＲＣＫ、２３０〜４００メッシュ）（４０ｇ）により精製し、０〜５％ヘ キサン中ジエチルエーテルで溶出して、淡黄色結晶性固体の標記化合物を得た（ １.８１ｇ、収率６２％）、真性サンプルと同一（¹Ｈ ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＨＰＬ Ｃ）、キラルＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＝６８％。 実施例１６：（Ｓ）−１−メチル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチ ルサリチリデアミノ）エタンマンガン（III）クロリド（Ｅ１６） （Ｓ）−１−メチル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリ デアミノ）エタン（Ｄ３９）（３３８ｍｇ、０.８ミリモル）をＥtＯＨ（８ｍｌ ）中に溶解し、酢酸マンガン（II）四水和物（３９２ｍｇ、１.６ミリモル）を 添加した。混合物を２時間還流し、塩化リチウム（１０２ｍｇ、２.４ミリモル ）を添加し、さらに還流温度で１時間後、混合物を外界温度に冷却した。２、３ 滴の水を添加し、得られた沈殿を濾過し、Ｐ₂Ｏ₅上で真空乾燥して、褐色粉末の 標記化合物を得た（２７０ｍｇ、収率６６％）。 実施例１７：Ｅ１６を用いた２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロ メンのキラルエポキシ化により、２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル クロメン−（３Ｓ,４Ｓ）−エポキシドを得る 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１６.７５％ｗ／ｖ、８.９ｍｌ、２０ミリモル ）を水で２５ｍｌに希釈し、続いて０.０５Ｍ ＮaＨ₂ＰＯ₄（水性）（１０ｍｌ ）を添加した。pＨを１１.３に調節し、溶液を０℃に冷却し、２,２−ジメチル −６−ペンタフルオロエチルクロメン（２.７８ｇ、１０ミリモル）および（Ｓ ）−１−メチル−１,２−ビス（３−tert−ブチルサリチリデアミノ）エタン− マンガン（III）クロリド（Ｅ１６、１０２ｍｇ、０.２０ミリモル％）の塩化メ チレンン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１時間、次に室 温で一夜攪拌した。 ヘキサン（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を除去した。 水性層をさらにヘキサン（１００ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機相をＭgＳ Ｏ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、褐色油状の粗標記化合物を得た（２. ７８ｇ、収率９５％）。定量分析（ＨＰＬＣ）により、これは２.２７ｇ（収率 ７７％）の標記化合物（真性サンプルと同一（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ））を含有した 。キラルＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＝３２％。 実施例１８：（Ｓ）−１−イソプロピル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５ −メチルサリチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１８） （Ｓ）−１−イソプロピル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサ リチリデアミノ）エタン（Ｄ４０、２４０ｍｇ、０.５３ミリモル）をエタノー ル（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸マンガン（III）二水和物（０.１４ｇ、０.５ ３ミリモル）を添加した。混合物を２時間還流し、塩化リチウム（３４ｍｇ、０ .８ミリモル）を添加した。さらに１時間還流した後、溶液を冷却し、溶媒を真 空下で除去し、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５、２０ ｇ、０〜６％クロロホルム中メタノールで溶出）に付して、褐色粉末の標記化合 物を得た（６０ｍｇ、収率２１％）。 実施例１９：Ｅ１８を用いた２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルクロ メンのキラルエポキシ化により２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチルク ロメン−（３Ｓ,４Ｓ）−エポキシドを得る 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５.２４％ｗ／ｖ、２ｍｌ、４ミリモル）を 水で５ｍｌにした。０.０５Ｍ ＮaＨ₂ＰＯ₄（水性）（２ｍｌ）を添加し、pＨを １１.３に調節した。溶液を０℃に冷却し、（０.５６ｇ、２ミリモル）および触 媒（Ｓ）−１−イソプロピル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサ リチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド（Ｅ１８、２１.５ｍｇ、０ .０４ミリモル）の塩化メチレン（６ｍｌ）中溶液に添加する。混合物を０℃で １時間、次に室温で一夜攪拌した。 ヘキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水 性相をさらにヘキサン（２０ｍｌ）を加えて抽出し、合した有機相を乾燥し（Ｍ gＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去して、黄色油状の標記化合物を得た（０.５１ｇ ）。定量分析により、これは０.４２ｇ（収率７１％）の標記化合物（真性サン プルと同一（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ））を含有した。キラルＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＝ ２３％。 実施例２０：Ｅ１４を用いた６−アセチル−２,２−ジメチルクロメンのキラル エポキシ化により６−アセチル−２,２−ジメチルクロメン−（３Ｒ,４Ｒ）−エ ポキシドを得る 次亜塩素酸ナトリウム溶液（８.６ｍｌ、１７.３％ｗ／ｖ）、水（１４ｍｌ） およびＮa₂ＨＰＯ₄（０.０５Ｍ、１０ｍｌ）を８Ｎ ＮaＯＨでpＨ１１.３に調節 した。６−アセチル−２,２−ジメチルクロメン（２ｇ）およびＥ１４（６５.６ ｍｇ、１モル％）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で 一夜素早く攪拌した。 混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。 二層を分離し、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固して、標記化合物 を得た（２.０ｇ、９２％）。キラルＨＰＬＣによるｅ.ｅ.＝６７％。 実施例２１ 電子供与触媒としてピリジンＮ−オキシドを用いた６−アセチル− ２,２−ジメチルクロメンのキラルエポキシ化により６−アセチル−２,２−ジメ チルクロメン−（３Ｒ,４Ｒ）−エポキシドを得る ピリジンン−オキシド（１.９ｇ、２当量）を添加して、実施例２０の反応を 繰り返した。標記生成物のｅ.ｅは、キラルＨＰＬＣを用いて、７９％であるこ とが判明した。 式（II）の化合物の調製用の中間体の説明 （ＷＯ９４／０３２７１に記載） 説明１ （±）２,５−ジヒドロ−３−ニトロフラン（Ｄ１） （±）トランス３−クロロマーキュリオ−４−ニトロ−２,５−ジヒドロフラ ン¹（３８.５４ｇ、１０９.６ミリモル）およびＥt₃Ｎ（１１.０７ｇ、１０９. ６ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（２.２Ｌ）中混合物を２５℃で１.２５時間攪拌した 。５％水性クエン酸（１.１Ｌ）を添加し、攪拌を５分間続けた。混合物をセラ イトを通して濾過し、分離し、有機相を５％水性クエン酸（２２０ｍｌ）で洗浄 し、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣のシリカ（Ｍｅｒｃｋ９３ ８５、３００ｇ）上クロマトグラフィー（ＣＨＣl₃−ヘキサン（１：１＞１：０ ）で溶出）により淡黄色油状の（Ｄ１）を得、これを冷凍庫中で結晶化させた。 ５.４５ｇ（４３.２％）。 δ（ＣＤＣｌ３）４.９５（４Ｈ,Ｓ）および７.１０（１Ｈ,Ｓ）。 １．ピー・ビタおよびワイ・アイ・リン（P.BithaおよびY-I.Lin）,ジャーナル ・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocyclic Chem.）,１９８ ８,２５,１０３５−１０３６。 説明２ （±）３,４−ジアミノテトラヒドロフラン（Ｄ２） ビタおよびリン（BithaおよびLin¹）の方法により（Ｄ１）から調製した（± ）４−アミノ−３−ニトロテトラヒドロフランの１０％炭素上パラジウム（２. ５ｇ）を含有するＥtＯＨ（１００ｍｌ）中溶液をＰarr振盪装置で３５ｐｓｉで ６ ５時間２０℃で水素添加した。懸濁液を濾過し、固体をＥtＯＨ（１００ｍｌ） で洗浄し、合した濾液を真空下で蒸発させて、無色油状の（±）（Ｄ２）を得た 。３.２６ｇ（８１.５％）。 δ（ＣＤＣl₃）１.４０（４Ｈ,ｂｓ）、３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.５０（２Ｈ, ｄｄ）、４.０８（２Ｈ,ｄｄ）。 説明３ （±）３,４−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）テトラ ヒドロフラン（Ｄ３） ラセミジアミン（Ｄ２）（８５５ｍｇ、８.３８ミリモル）および３−tert− ブチル−５−メチルサリカルデヒド（３.２２ｇ、１６.７６ミリモル）のＥtＯ Ｈ（５０ｍｌ）中溶液を１.５時間還流温度で加熱した。溶媒を真空下で除去し 、残渣をシリカ（Ｍｅｒｃｋ９３８５、３００ｇ）上クロマトグラフィー（ＣＨ Ｃｌ₃を溶離剤として用いる）に付して、淡黄色針状晶の（±）（Ｄ３）を得た 。１.３５ｇ（３５.８％）。 δ（ＣＤＣl₃）１.４２（１８Ｈ,ｓ）、２.２５（６Ｈ,ｓ）、３.９５−４.１ ０（２Ｈ,ｍ）、４.４３（２Ｈ,ｑ）、６.９０（２Ｈ,ｄ）、７.１５（２Ｈ,ｄ ）、８.３０（２Ｈ,ｓ）、１３.１０（２Ｈ,ｂｓ）。 説明４ （Ｓ,Ｓ）トランス３,４−ビス（メタンスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン （Ｄ４） １,４−アンヒドロ−Ｌ−トレイトール（２.４５ｇ、２３.５ミリモル、アル ドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical company）渡し）のＴＨＦ （７５ｍｌ）およびＥt₂Ｏ（７５ｍｌ）の混合物中溶液を０℃で連続して、トリ エチルアミン（７.２ｍｌ、５１.７ミリモル、２.２当量）およびメタンスルホ ニルクロリド（３.８２ｍｌ、４９.３５ミリモル、２.１当量）で処理した。混 合物を４時間攪拌し、０℃で一夜（〜１６時間）貯蔵した。 反応物を濾過し、固体をＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を真空下 で蒸発させ、１０％水性クエン酸（６０ｍｌ）およびＥtＯＡc（１５０ｍｌ）の 間で分配した。有機相を乾燥し（ＭgＳＯ₄）、蒸発させて、無色油状の（Ｄ４） を得た。５.８２ｇ（９５％）。 δ（ＣＤＣｌ３）３.１２（６Ｈ,ｓ）、４.００（２Ｈ，ｄｄ）、４.１８（２ Ｈ,ｄｄ）、５.２５（２Ｈ,ｄｄ）。 説明５ （Ｓ,Ｓ）トランス３,４−ジアジドテトラヒドロフラン（Ｄ５） ジメシレート（Ｄ４）（５.８０ｇ、２２.３ミリモル）およアジ化リチウム（ ５.４６、１１１.５ミリモル、２.５当量）のＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中混合物を １００〜１１０℃で４０時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応物を水（１ Ｌ）で希釈し、ＥtＯＡcで抽出した（１Ｌ、２×０.７５Ｌ）。合した有機相を 水（０.５Ｌ）および食塩水（０.５Ｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、真空下 で蒸発させて淡黄色油状の標記化合物を得た。２.１８ｇ（６１.５％）。 δ（ＣＤＣl₃）３.７５（２Ｈ,ｄｄ）、３.９０−４.０５（４Ｈ,ｍ）。 説明６ （Ｓ,Ｓ）トランス３,４−ジアミノテトラヒドロフラン ０℃の水素化リチウムアルミニウム（２.０５ｇ、５４ミリモル）の乾燥ＴＨ Ｆ（１５０ｍｌ）中溶液に０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中ジアジド（Ｄ５）（２. ０８ｇ、１３.５ミリモル）を１０分かけて滴下した。１５分後、溶液を外界温 度に戻し、１６時間攪拌した。 反応混合物を０℃に再冷却し、連続して、Ｈ₂Ｏ（２ｍｌ）、１５％ＮaＯＨ水 溶液（２ｍｌ）、さらにＨ₂Ｏ（６ｍｌ）で急冷し、外界温度に戻した。１時間 攪拌後、混合物をセライトを通して濾過し、ＴＨＦですすぎ（２×１５０ｍｌ） 、合した濾液を真空下で蒸発させて、淡黄色油状の（Ｄ６）を得た。１.２８ｇ （９３％）。 δ（ＣＤＣl₃）１.３０（４Ｈ,ｂｓ）、３.２０（２Ｈ,ｄｄ）、３.５０（２ Ｈ,ｄｄ）、４.０８（２Ｈ,ｄｄ）。 説明７ （Ｓ,Ｓ）トランス３,４−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミ ノ）テトラヒドロフラン（Ｄ７） （Ｓ,Ｓ）−ジアミン（Ｄ６）（１.２６ｇ、１２.３５ミリモル）および３−t ert−ブチル−５−メチルサリカルデヒド（４.７４ｇ、２４.７０ミリモル）の ＥtＯＨ（７５ｍｌ）中溶液を還流温度に３.５時間加熱した。溶液を冷却し、溶 媒を真空下に除去して、黄色油状の粗（５）を得た。５.５０ｇ（９９％）。 粗物質（４.５５ｇ）のサンプルをシリカ上クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ９３８５、ヘキサン中ＣＨＣl₃の勾配）に付して黄色泡状の純粋な（Ｄ７）を得 た。４.３９ｇ（収率９５.５％）。 δ（ＣＤＣl₃）１.４２（１８Ｈ,ｓ）、２.２５（６Ｈ,ｓ）、３.９５−４.１ ０（４Ｈ,ｍ）、４.３３（２Ｈ,ｑ）、６.９０（２Ｈ,ｄ）、７.１５（２Ｈ,ｄ ）、８.３０（２Ｈ,ｓ）、１３.１５（２Ｈ,ｂｓ）。 説明８ （２Ｒ,３Ｒ）−１,４−ジベンジルオキシ−２,３−ジメタンスルホニルオキシ ブタン 氷浴中で冷却した（２Ｒ,３Ｒ）−（＋）−１,４−ジベンジルオキシ−２,３ −ブタンジオール（２５.３ｇ、８３.７ミリモル、アルドリッチ・ケミカル・カ ンパニー渡し）のジクロロメタン（１６５ｍｌ）中溶液に、メタンスルホニルク ロリド（１３.０ｍｌ、１６７.４ミリモル）を添加し、つづいて温度が５℃より 高くならないようにトリエチルアミン（２３.３ｍｌ、１６７.４ミリモル）をゆ っくり添加した。添加が完了したら、反応物を氷浴で冷却しながら３時間攪拌し た。水（６００ｍｌ）を添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（ ２００ｍｌ）で再び抽出し、合した有機相を水（４００ｍｌ）および食塩水（４ ００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて、淡黄色固体を得た。 ジエチルエーテルで摩砕して、無色結晶の標記化合物を得た（２８.２ｇ、７４ ％）。融点７２〜７３℃。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３.０３（ｓ,６Ｈ,２×ＣＨ３）、３.７６（ ｍ,４Ｈ,２×ＣＨ２Ｏ）、４.４８（ｄ,２Ｈ,ＣＨ２Ｐｈ）、４.５７（ｄ,２Ｈ, ＣＨ₂Ｐh）、５.００（ｍ,２Ｈ,２×ＣＨ）、７.２７−７.３９（ｍ,１０Ｈ,２ ×Ｐh）。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３８.８（２×ＣＨ₃）、６８.７(２×ＣＨ₂) 、７３.７（２×ＣＨ₂）、７８.７（２×ＣＨ）、１２８.１、１２８.２、１２ ８.６、１３７.０（２×Ｐh）。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４５９（ＭＨ⁺）、３６７（Ｍ⁺−ＣＨ₂Ｐh）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₈Ｓ₂ 理論値：Ｃ＝５２.３９、Ｈ＝５.７２％ 計算値：Ｃ＝５２.３６、Ｈ＝５.５９％。 説明９ （２Ｒ,３Ｒ）ジメタンスルホニルオキシブタン−１,４−ジオール （２Ｒ,３Ｒ）−１,４−ジベンジルオキシ−２,３−ジメタンスルホニルオキ シブタン（２７.６ｇ、６０.３ミリモル）（Ｄ８）をアセトン（５００ｍｌ）中 に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９.９ｇ）のアセトン（３００ｍｌ）中懸濁液を 添加し、混合物を１気圧で２時間、外界温度で水素添加した。混合物をシリカお よびセライトのパッドを通して３回濾過し、溶媒を蒸発させて、麦わら色油状の 標記化合物を得（１４.７ｇ、８７％）、これは静置して固化させた。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３.２４（ｓ,６Ｈ,２×ＣＨ₃）、３.６ ９（ｍ,４Ｈ,２×ＣＨ₂）、４.７６（ｍ,２Ｈ,２×ＣＨ）、５.３３（ｔ,２Ｈ, ２×ＯＨ）。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３８.１（２×ＣＨ₃）、５９.７（２× ＣＨ₂）、８０.３（２×ＣＨ）。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２７９（ＭＨ⁺）、２６１（ＭＨ⁺−Ｈ₂Ｏ）、１８３ （Ｍ⁺−ＯＭｓ）、１６５（Ｍ⁺−ＯＭｓ、Ｈ₂Ｏ）。 説明１０ （６Ｒ,７Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−２,４,９,１１−テトラオキサドデ カン （２Ｒ,３Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシブタン−１,４−ジオール（１４. ７ｇ、５２.９ミリモル）（Ｄ９）をジメトキシメタン（８９.５ｍｌ）およびジ クロロメタン（３０ｍｌ）中に４０℃で溶解した。臭化リチウム（０.９１ｇ） およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.０１ｇ、５.２９ミリモル）を添加 し、混合物を還流下で３時間加熱した。反応物を外界温度に冷却し、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍ ｌ）、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、蒸発させて、無色油状物を得た。これをシリカ上カ ラムクロマトグラフィー（０〜１％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により 精製して、無色油状の標記化合物を得た（８.２ｇ、４２％）。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３.１３（ｓ,６Ｈ,２×ＣＨ₃）、３.３９（ｓ ,６Ｈ,２×ＯＣＨ₃）、３.８７（ｍ,４Ｈ,２×ＣＨ₂）、４.６６（ｍ,４Ｈ,２× ＯＣＨ₂Ｏ）、５.０２（ｍ,２Ｈ,２×ＣＨ）。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３８.８（２×ＳＣＨ₃）、５５.８（２×Ｏ ＣＨ₃）、６６.１（２×ＣＨ₂）、７８.４（２×ＣＨ）、９６.８（２×ＯＣＨ₂ Ｏ）。 ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３８４（ＭＮＨ₄ ⁺）。 Ｃ₁₀Ｈ₂₂Ｏ₁₀Ｓ₂ 理論値：Ｃ＝３２.７８、Ｈ＝６.０５％ 計算値：Ｃ＝３２.２２、Ｈ＝５.６２％。 説明１１ （５Ｒ,６Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−１,３−ジオキセパン （６Ｒ,７Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−２,４,９,１１−テトラオキサド デカン（８.２ｇ、２２.４ミリモル）（Ｄ１０）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（０.２６ｇ、１.３４ミリモル）のトルエン（１６５ｍｌ）中溶液を還 流下に一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、褐色残渣をジエチルエーテルで摩砕して 、灰白色固体の標記化合物を得た（５.９ｇ、９１％）。融点１３３〜１３４℃ 。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３.１３（ｓ,６Ｈ,２×ＣＨ₃）、３.８４（ｍ ,２Ｈ,ＣＨ₂）、４.０６（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）、４.７７（ｓ,２Ｈ,ＯＣＨ₂Ｏ）、 ４.８１（ｍ,２Ｈ,２×ＣＨ）。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３８.８（２×ＣＨ₃）、６４.１(２×ＣＨ₂) 、７８.３（２×ＣＨ）、９４.６（ＯＣＨ₂Ｏ）。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２９１（ＭＮＨ₄ ⁺）、１９５（Ｍ⁺−ＯＭｓ）。 Ｃ₇Ｈ₁₄Ｏ₈Ｓ₂ 理論値：Ｃ＝２８.９６、Ｈ＝４.８６％ 計算値：Ｃ＝２９.２２、Ｈ＝４.６１％。 説明１２ （５Ｒ,６Ｒ）−ジアジド−１,３−ジオキセパン （５Ｒ,６Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−１.３−ジオキセパン（５.０ｇ 、１７.２ミリモル）（Ｄ１１）およびアジ化リチウム（４.２ｇ、８６ミリモル ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中混合物を攪拌し、１１０〜１２０℃に 一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで 抽出した（２×１５０ｍｌ）。合した有機相を水（２×１５０ｍｌ）および食塩 水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）、蒸発させて、褐色油状の標記 化合物を得た（２.７ｇ、８５％）。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ３.４９（ｍ,２Ｈ,２×ＣＨ）、３.７４（ｍ, ２Ｈ,２×ＣＨ₂）、３.９３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）、４.７３（ｓ,２Ｈ,ＯＣＨ₂Ｏ） 。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ６４.３（２×ＣＨ）、６４.６(２×ＣＨ₂) 、９４.３（ＯＣＨ₂Ｏ）。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ １８５（ＭＨ⁺）、１５７（ＭＨ⁺−Ｎ₂）、１４２（Ｍ⁺ −Ｎ₃）。 Ｃ₅Ｈ₈Ｏ₆Ｓ₂ 理論値：Ｃ＝３２.６１、Ｈ＝４.３８、Ｎ＝４５.６３％ 計算値：Ｃ＝３２.３３、Ｈ＝４.６７、Ｎ＝４５.３８％。 説明１３ （５Ｒ,６Ｒ）−ジアミノ−１,３−ジオキセパン ０℃、アルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中水素化リ チウムアルミニウム（２.１ｇ、５５.３ミリモル）のスラリーに、（５Ｒ,６Ｒ ）−ジアジド−１,３−ジオキセパン（２.６ｇ、１４.１ミリモル）（Ｄ１２） の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を滴下した。添加中、氷−塩浴で 反応温度を１０℃より低く保った。完了後、反応混合物を外界温度に戻し、さら に１.５時間攪拌した。次に再冷却し、再び氷−塩浴で温度を１０℃より低く保 ちながら、水（２ｍｌ）、２Ｍ ＮaＯＨ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）の添加に より、反応物を急冷した。急冷した反応混合物を外界温度に戻し、さらに２時間 攪拌し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフランでよ く洗浄した。合した濾液を蒸発させて、淡黄色油状の標記化合物を得た（１.３ ｇ、７０％）。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ１.５６（ｂｒｓ,４Ｈ,２×ＮＨ₃）、２.６２ （ｍ,２Ｈ,２×ＣＨ）、３.５８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）、３.７７（ｍ,２Ｈ,２×Ｃ Ｈ₂）、４.７２（ｓ,２Ｈ,ＯＣＨ₂Ｏ）。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ５７.９（２×ＣＨ）、６７.５(２×ＣＨ₂) 、９３.８（ＯＣＨ₂Ｏ）。 Ｃ₅Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂ 理論値：Ｃ＝４５.４４、Ｈ＝９.１５、Ｎ＝２１.２０％ 計算値：Ｃ＝４５.１３、Ｈ＝８.７６、Ｎ＝１９.５８％。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ １３３（ＭＨ⁺）、１１６（Ｍ⁺−ＮＨ₂）⁺。 説明１４ （５Ｒ,６Ｒ）−ジ−（３,５−ジ−tert−ブチル）サリチリデアミノ−１,３− ジオキセパン （５Ｒ,６Ｒ）−ジアミノ−１,３−ジオキセパン（１.０ｇ、７.６ミリモル） （Ｄ１３）および３,５−ジ−tert−ブチルサリカルデヒド（３.６ｇ、１５.４ ミリモル、２当量）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、溶液を還流下で３ 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上カラムク ロマトグラフィー（４％ヘキサン中ジエチルエーテルで溶出）により精製した。 これにより、明黄色泡状の標記化合物を得た（３.５ｇ、８２％）。 ¹Ｈ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ１.２３（ｓ,１８Ｈ,６×ＣＨ₃）、１.４１（ ｓ,１８Ｈ,６×ＣＨ₃）、３.８５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）、４.０７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂ ）、４.８７（ｓ,２Ｈ,ＯＣＨ₂Ｏ）、６.９９（ｄ,２Ｈ,Ａｒ）、７.３３（ｄ, ２Ｈ,Ａｒ）、８.３３（ｓ,２Ｈ,２×ＣＨ＝Ｎ）、１３.２０（ｂｒｓ,２Ｈ,２ ×ＯＨ）。 ¹³Ｃ ｎ.ｍ.ｒ.（ＣＤＣl₃）：δ２９.４(６×ＣＨ₃)、３１.４(６×ＣＨ₃)、 ３４.１（２×ＣＣＨ₃）、３５.０（２×ＣＣＨ₃）、６７.７（２×ＣＨ）、７ ３.８（２×ＣＨ₂）、９４.２（ＯＣＨ₂Ｏ）、１１７.６、１２６.４、１２７. ４、１３６.６、１４０.３、１５７.９（Ａr）、１６８.４（２×Ｃ＝Ｎ）。 Ｃ₃₅Ｈ₅₂Ｎ₂Ｏ₄ 理論値：Ｃ＝７４.４３、Ｈ＝９.２８、Ｎ＝４.９６％ 計算値：Ｃ＝７４.５６、Ｈ＝９.１５、Ｎ＝４.９２％。 ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５６５（ＭＨ⁺）。 説明１５ （３Ｒ,４Ｒ）−ジアセトキシテトラヒドロピラン（Ｄ１５） ３,４−ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシラール²（１１.１６ｇ）のＰｔＯ２（４ ００ｍｇ）を含有する５０％水性エタノール（４００ｍｌ）中溶液を大気圧で３ .５時間２５℃で水素添加した。懸濁液をセライトを通して濾過し、５０％水性 エタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液を真空下で 蒸発させて、無色油状の標記化合物を得た（９.６ｇ、８５％）。 δ（ＣＤＣl₃）：１.３０−１.５０（１Ｈ,ｍ）、２.１０（６Ｈ,ｓ）、２.１ ０−２.２０（１Ｈ,ｍ）、３.３５−３.６０（２Ｈ,ｍ）、３.８０−４.００（ ２Ｈ,ｍ）、４.８５−５.００（２Ｈ,ｍ）。 ２．ディクショナリー・オブ・オーガニック・コンパウンズ（Dictionary of Or ganic Compounds）、第５版、１９８２年、チャップマン＆ホール（Chapman＆Ha ll）、ロンドン、５７９）およびその引用文献。 説明１６ （３Ｒ,４Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシテトラヒドロピラン（Ｄ１６） ナトリウム（〜５０ｍｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に外界温度で溶解し た。得られた溶液に、ジエステル（Ｄ１５）（９.５６ｇ、４７.３ミリモル）の メタノール（１００ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を７２時間攪拌した。アンバ ーライトＩＲ１２０Ｈ⁺樹脂（２０ｇ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真 空下で濃縮して、無色油状のジオールを得た。これをテトラヒドロフラン（２２ ０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２２０ｍｌ）の混合物中に溶解した。トリエ チルアミン（１０.８６ｇ、１０７.５ミリモル）を添加し、溶液を０℃に冷却し た。メタンスルホニルクロリド（１１.７６ｇ、１０２.７ミリモル）を０℃で滴 下し、溶液をさらに１時間攪拌し、４℃で１６時間貯蔵した。得られた懸濁液を 濾過し、固体をテトラヒドロフラン（２×９５ｍｌ）およびジエチルエーテル（ ２×１８０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチ ル（２００ｍｌ）および１０％水性クエン酸（２００ｍｌ）間で分配した。有機 相を乾燥し（ＭgＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して、無色泡状の標記化合物を 得た（１２.０７ｇ、９３％）。 δ（ＣＤＣl₃）：３.１０（６Ｈ,ｓ）、２.００−２.４０（２Ｈ,ｍ）、３.４ ０−４.２０（４Ｈ,ｍ）、４.５５−４.６５（１Ｈ,ｍ）、４.７０−４.８５（ １Ｈ,ｍ）。 説明１７ （３Ｒ,４Ｓ）−ジアミノテトラヒドロピラン（Ｄ１７） ジメシレート（Ｄ１６）（１２.０７ｇ、４４ミリモル）を、ジメチルスルホ キシド（８８ｍｌ）中に溶解し、アジ化リチウム（１０.８ｇ、２２０ミリモル ）で処理した。混合物を１００℃に４０時間加熱し、外界温度に冷却し、水（１ . ０３Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１.０３Ｌ、２×０.５９Ｌ）。合し た有機相を水（３００ｍｌ）および食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ₄上 で乾燥し、真空下に濃縮して、褐色油状の粗ジアジド（３.７ｇ）を得た。これ をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中に溶解し、温度を＋１０℃より低く保ちな がら、水素化リチウムアルミニウム（３.３４ｇ、８８ミリモル）のテトラヒド ロフラン（２２０ｍｌ）中冷（０℃）懸濁液に滴下した。添加完了後、懸濁液を ０℃で０.５時間攪拌し、外界温度に戻し、１６時間攪拌した。 混合物を０℃に再冷却し、連続して、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中水（３ .３４ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（３.３４ｍｌ）および水（１０ｍｌ ）で急冷した。混合物を外界温度に戻し、１時間攪拌し、セライトを通して濾過 し、テトラヒドロフランですすいだ（２×４００ｍｌ）。合した濾液を真空下で 濃縮して、無色油状の標記ジアミンを得た（２.６２ｇ、５１％）。 δ（ＣＤＣl₃）：１.２０−１.９０(６Ｈ,ｍ)、２.４０−２.５０(２Ｈ,ｍ)、 ２.９０−３.４０（２Ｈ,ｍ）、３.８０−４.００（２Ｈ,ｍ） 説明１８ （３Ｒ,４Ｓ）−ビス−（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒ ドロピラン（Ｄ１８） エタノール（２２０ｍｌ）中ジアミン（Ｄ１７）（２.５５ｇ、２２ミリモル ）に３,５−ジ−tert−ブチルサリカルデヒド（１０.３ｇ、４４ミリモル）を添 加した。混合物を還流温度に２時間加熱し、外界温度に冷却し濾過し、結晶性生 成物を真空乾燥して、黄色結晶の標記化合物を得た（４.８１ｇ、４０％）。 δ（ＣＤＣl₃）：１.２０（１８Ｈ,ｍ）、１.４０（１８Ｈ,ｓ）、１.５０− ２.２０（２Ｈ,ｍ）、３.５０−３.７０（４Ｈ,ｍ）、４.００−４.１５（２Ｈ, ｍ）、７.００（２Ｈ,ｂｓ）、７.３５（２Ｈ,ｂｓ）、８.３３（１Ｈ,ｓ）、８ .３７（１Ｈ,ｓ）、１３.２０（２Ｈ,ｂｓ）。 説明１９ （３Ｒ,４Ｓ）−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリデアミノ）テト ラヒドロピラン（Ｄ１９） ジアミン（Ｄ１７）（０.６２ｇ、５.３５ミリモル）および３−tert−ブチル −５−メチルサリカルデヒド（２.０５ｇ、１０.７ミリモル）のエタノール（４ ０ｍｌ）中溶液を還流温度で２時間加熱した。溶液を冷却し、４℃で７０時間貯 蔵して、黄色沈殿を得た。これを濾過し、冷９５％水性エタノール（５ｍｌ）で 洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を得た（１.２２ｇ、４９％）。 δ（ＣＤＣl₃）：１.４０（１８Ｈ,ｓ）、１.８０−２.２０（２Ｈ,ｍ）、２. ２０（６Ｈ,ｓ）、３.４０−３.７０（４Ｈ,ｍ）、４.００−４.２０（２Ｈ,ｍ ）、６.８０（２Ｈ,ｂｓ）、７.０５（２Ｈ,ｂｓ）、８.２７（１Ｈ,ｓ）、８. ３０（１Ｈ,ｓ）、１３.３０（２Ｈ,ｂｓ）。 説明２０ （３Ｓ,４Ｓ）−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒド ロフラン（Ｄ２０） （Ｓ,Ｓ）−ジアミン（Ｄ６）（０.９６ｇ、９.４ミリモル）および３,５−ジ −tert−ブチルサリカルデヒド（４.４ｇ、１８.８ミリモル）のエタノール（９ ０ｍｌ）中溶液を、還流温度で２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過し 、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色結晶の標記化合物を得た（３. ０７ｇ、６１％）。 δ（ＣＤＣl₃）：１.２７（１８Ｈ,ｓ）、１.４５（１８Ｈ,ｓ）、３.９５− ４.１０（４Ｈ,ｍ）、４.３０−４.４０（２Ｈ,ｍ）、７.０５（２Ｈ,ｄ）、７. ４０（２Ｈ,ｄ）、８.３５（２Ｈ,ｓ）、１３.２０（２Ｈ,ｓ）。 説明２１ （３Ｓ,４Ｒ）−ジヒドロキシ−（２Ｒ）−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ ピラン（Ｄ２１） Ｄ−グルカール³（１６.０ｇ、０.１１モル）の５０％水性エタノール（５０ ０ｍｌ）中溶液を酸化白金（０.７５ｇ）で処理し、外界温度、大気圧で５時間 水素添加した。懸濁液を木炭（５０ｇ）で処理し、セライト（２００ｇ）を通し て濾過し、固体を５０％水性エタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液 を真空下で蒸発させ、Ｐ２Ｏ５上で乾燥して、無色油状の標記化合物を得た（１ ６.０ｇ、９９％）。 δ（ＣＤ₃ＯＤ）：１.５０−１.７０（１Ｈ,ｍ）、１.８０−２.２０（１Ｈ, ｍ）、３.００−３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.３０−３.７０（３Ｈ,ｍ）、３.８０ −４.００（２Ｈ,ｍ）、４.９０（３Ｈ,ｂｓ）。 ３．ディクショナリー・オブ・オーガニック・コンパウンズ、第５版、１９８２ 、チャップマン＆ホール、ロンドン、２７５４）およびその引用文献。 説明２２ （３Ｓ,４Ｒ）−ジヒドロキシ−（２Ｒ）−（トリフェニルメトキシメチル）テ トラヒドロピラン（Ｄ２２） トリオール（Ｄ２１）（１.７６ｇ、１１.９ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ ）中溶液をトリチルクロリド（３.３１ｇ、１１.９ミリモル）および４−（ジメ チルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）で処理した。ジイソプロピルエチルアミン（ １.９２ｇ、１４.８ミリモル、１.２５当量）を添加し、溶液を外界温度で４時 間攪拌した。 混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２×２０ ０ｍｌ）。合した有機相を１０％水性クエン酸（１００ｍｌ）および食塩水（１ ００ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。残 渣をシリカ上クロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム中メタノールの勾配） に付して、無色泡状の標記化合物を得た（３.７０ｇ、７９.７％）。 δ（ＣＤＣl₃）：１.６０−１.８０（１Ｈ,ｍ）、１.９０−２.００（１Ｈ,ｍ ）、２.７０（２Ｈ,ｂｓ,Ｄ₂Ｏ交換）、３.２５−３.５０（５Ｈ,ｍ）、３.６０ −３.７０（１Ｈ,ｍ）、３.９０−４.００（１Ｈ,ｍ）、７.２０−７.５０（１ ５Ｈ,ｍ）。 説明２３ （３Ｒ,４Ｒ）−ジメタンスルホニルオキシ−（２Ｒ）−（トリフェニルメトキ シメチル）テトラヒドロピラン（Ｄ２３） ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物（２：１、１５０ｍｌ） 中ジオール（Ｄ２２）（３.１０ｇ、７.９５ミリモル）に、トリエチルアミン（ １.７６ｇ、１７.５ミリモル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、メタンスル ホニルクロリド（１.９１ｇ、１６.７ミリモル）を添加した。２時間後、懸濁液 を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）中に再溶解した。 溶液を１０％水性クエン酸（１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、 ＭgＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥し、無色固体の（ １２）を得た（４.２６ｇ、９５％）。 δ（ＣＤＣl₃）：２.２０−２.５０（２Ｈ,ｍ）、２.５０（３Ｈ,ｓ）、３.１ ０（３Ｈ,ｓ）、３.２０−３.３０（１Ｈ,ｍ）、３.４０−３.６０（３Ｈ,ｍ） 、３.９５−４.１０（１Ｈ,ｍ）、４.７０−４.８０（２Ｈ,ｍ）、７.２０−７. ５０（１５Ｈ,ｍ）。 説明２４ （３Ｒ,４Ｓ）−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）−（２Ｓ） −（トリフェニルメトキシメチル）テトラヒドロピラン（Ｄ２４） ジメシレート（Ｄ２３）（２.８５ｇ、５.２２ミリモル）およびアジ化リチウ ム（１.２８ｇ、２６.１ミリモル）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中混合 物を１００〜１１０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、水（２００ｍｌ）中 に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２×３００ｍｌ）。合した有機相を水（２×３ ００ｍｌ）および食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥した。溶媒 を除去して、黄色泡状の中間体ジアジド（１.５２ｇ）を得た。 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中アジドの一部（１.４０ｇ）を、水素化リ チウムアルミニウム（４７０ｍｇ、１２.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（ ３ ０ｍｌ）中懸濁液に０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を外界温 度に戻し、１６時間攪拌する。懸濁液を０℃に再冷却し、連続して、水（０.５ ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ）および水（１.５ｍｌ）で急 冷した。外界温度に暖め、１時間攪拌した後、混合物を濾過し、固体をテトラヒ ドロフランで洗浄し（２×２０ｍｌ）、合した濾液を蒸発させて、泡状の粗ジア ミンを得た（１.２８ｇ）。 エタノール（３０ｍｌ）中ジアミンの一部（１.１８ｇ）および３,５−ジ−te rt−ブチルサリチアルデヒド（１.４２ｇ、６.０８ミリモル）を還流温度に４時 間加熱し、外界温度に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ上クロマ トグラフィー（溶離剤：ヘキサン中クロロホルムの勾配）に付して、黄色粉末の 標記化合物を得た（２１０ｍｇ、（Ｄ２３）からの総収率８.４％））。 δ（ＣＤＣl₃）：１.２５（９Ｈ,ｍ）、１.３０−１.６０（２Ｈ,ｍ）、１.３ ２（９Ｈ,ｓ）、１.４０（９Ｈ,ｓ）、１.５０（９Ｈ,ｓ）、２.４０−２.５５ （１Ｈ,ｓ）、２.７０−２.８０（１Ｈ,ｓ）、３.３０−３.６０（２Ｈ,ｍ）、 ３.９０−４.３０（３Ｈ,ｍ）、６.８５（１Ｈ,ｂｓ）、７.００−７.３５（１ ６Ｈ,ｍ）、７.３８（１Ｈ,ｂｓ）、７.４５（１Ｈ,ｂｓ）、８.３０（１Ｈ,ｓ ）、８.５０（１Ｈ,ｓ）、１３.２５（１Ｈ,ｓ）、１３.５０（１Ｈ,ｓ）。 説明２５ (±)トランス−１−ベンゾイル−３,４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ピペ リジン（Ｄ２５） (±)トランス−１−ベンゾイル−３,４−ジオール⁴（３ｇ、１３.６ミリモル ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（５.７４ｍｌ 、４３ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルク ロリド（２.６ｍｌ、３４ミリモル）を５分間かけて添加した。さらに１５分後 、混合物を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、有機相を５％水性クエン酸（３０ｍｌ） で洗浄した。溶液をＭgＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮して、泡状物を得た（５ .３ｇ、１００％）。 δ_H（ＣＤＣl₃）：１.９５（２Ｈ,ｍ）、２.３０（２Ｈ,ｍ）、３.１５（６Ｈ ,ｓ）、４.７０（２Ｈ,ｍ）、４.８５（２Ｈ,ｍ）、７.４５（５Ｈ,ｍ） ４．ブイ・ペトロウおよびオー・ステフェンソン(V.PetrowおよびO.Stephenson) ,ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（J.Pharm.Pharm acol）、１９６２、１４、３０６−３１４。 説明２６ (±)トランス−１−ベンゾイル−３,４−ジアジドピペリジン（Ｄ２６） ジメシレート（Ｄ２５）（５.３ｇ、１４ミリモル）およびアジ化リチウム（ ３.４ｇ、６９ミリモル）のジメチルスルホキシド（３６ｍｌ）中混合物を１０ ０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ） および水（５０ｍｌ）間で分配した。水性相を分離し、さらにジクロロメタン（ １００ｍｌ、５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水で洗浄し（３×５０ｍ ｌ）、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラ フィー（溶離剤：ジクロロメタン中メタノールの勾配）に付して、無色固体の標 記化合物を得た（９００ｍｇ、２４％）。 δ_H（ＣＤＣl₃）：１.６０（２Ｈ,ｍ）、２.１０（２Ｈ,ｍ）、３.０５（２Ｈ ,ｍ）、３.２０（２Ｈ,ｍ）、７.４０（５Ｈ,ｍ）。 説明２７ (±)トランス−１−ベンゾイル−３,４−ジアミノピペリジン（Ｄ２７） ジアジド（Ｄ２６）（４５０ｍｇ、１.７ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ ）中溶液をリンドラー触媒（５％Ｐｄ／ＣaＣＯ₃、２５０ｍｇ）で処理し、水素 （１気圧）下で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、 油状の標記化合物を得た（３５０ｍｇ、９４％）。 δ_H（ＤＭＳＯ）：１.２０（１Ｈ,ｍ）、１.６５−１.８０（２Ｈ,ｍ）、２. ２０（２Ｈ,ｍ）、２.７０（１Ｈ,ｍ）、３.００（１Ｈ,ｍ）、３.３０（１Ｈ, ｍ）、４.４０（１Ｈ,ｍ）、７.４０（５Ｈ,ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４０２２１３．４ (32)優先日 1994年２月４日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１１９３６．９ (32)優先日 1994年６月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１１９３７．７ (32)優先日 1994年６月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１１９５７．５ (32)優先日 1994年６月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 フィニー，フランシス イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 アトリル，ロビン・パトリック イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ミラー，デイビッド イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ターナー，ジリアン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．プロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する方法であって 、プロキラルオレフィンをサレン触媒および電子供与リガンド源の存在下で酸素 源と反応させることからなり、該ドナーリガンドがイソキノリンＮ−オキシドま たはドナーリガンド活性を有し、実質的にイソキノリン Ｎ−オキシドと同じ溶 解性を有する化合物であることを特徴とする方法。 ２．サレン触媒が、 （ｉ）式（Ｉ）： ［式中、Ｍは遷移金属イオンであり、Ａはアニオンであり、ｎは０、１または２ である。Ｘ₁またはＸ₂の少なくとも一方は、シリル、アリール、第二アルキルお よび第三アルキルからなる群から選択され；Ｘ₃またはＸ₄の少なくとも一方は同 じ群から選択される。Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｙ₄、Ｙ₅およびＹ₆は独立して、水素、ハ ライド、アルキル、アリール基、シリル基、アルコキシなどのヘテロ原子を有す るアルキル基およびハライドからなる群から選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄ のうち少なくとも１つは、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅および第一アルキルからなる第一 群から選択され；Ｒ₁が該第一群から選択される場合、Ｒ₂およびＲ₃は、アリー ル基、ヘテロ原子を有する芳香族基、第二アルキルおよび第三アルキルからなる 第二群から選択され；Ｒ₂が該第一群から選択される場合、Ｒ₁およびＲ₄は、該 第二群から選択され；Ｒ₃が該第一群から選択される場合、Ｒ₁およびＲ₄は、該 第二群から選択され；Ｒ₄が該第一群から選択される場合、Ｒ₂およびＲ₃は、該 第二群から選択される］ の化合物； （ii）式（ＩＡ）： ［式中、Ｍは遷移金属イオンで特定され、Ａはアニオンであり；ｎは３、４、５ または６であり；Ｘ₁またはＸ₂のうち少なくとも一方はアリール、第一アルキル 、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｘ₃ またはＸ₄のうち少なくとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第 三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から選択され；Ｙ₁またはＹ₂のうち少な くとも一方はアリール、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテ ロ原子からなる群から選択され；Ｙ₄またはＹ₅のうち少なくとも一方はアリール 、第一アルキル、第二アルキル、第三アルキルおよびヘテロ原子からなる群から 選択され；Ｙ₃およびＹ₆は独立して、水素および第一アルキル基からなる群から 選択され；Ｒ₁およびＲ₄は互いにトランスの位置にあり、Ｒ₁およびＲ₄のうち少 なくとも一方は第一アルキルおよび水素からなる群から選択され；(Ｃ)_n部分の 炭素は、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ原子からなる群から選択される 置換基を有する］ の化合物； （iii）式（ＩＢ）： ［式中、Ｙ₁およびＹ₄は同一であり、メチル、ｔ−ブチルまたはメトキシからな る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₃は両方ともフェニルであるかまたは結合してい る炭素原子と一緒になってヘキシル環を形成する］ の化合物； （iv）式（II）： ［式中、Ｍは遷移金属イオンであり； Ａは必要ならばカウンターイオンであり； ｒ、ｓおよびｔは独立して０ないし３であり、ｒ＋ｓ＋ｔは１ないし３の範囲 内であり； Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cはそれぞれ独立して水素またはＣＨ₂ＯＲ'（ここに、Ｒ'は水素 または有機基である）であり； ＢおよびＥは独立して酸素、ＣＨ₂、ＮＲ^d（ここに、Ｒ^dはアルキル、水素、 アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルまたはＳＯ_n（ここに、ｎは０あ るいは１または２の整数である）であり（ただし、ＢおよびＥは同時にＣＨ₂で はないとし、Ｂが酸素、ＮＲ^dまたはＳＯ_nである場合、ｒは０以外の数であり、 Ｅが酸素、ＮＲ^dまたはＳＯ_nである場合、ｔは０以外の数である））； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して水素、 アルキルまたはアルコキシを意味する］ の化合物；または （ｖ）式（III）： ［式中、Ｍは遷移金属イオンであり、 Ａは必要ならばカウンターイオンであり； Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は独立して、水素、アリール、Ｃ_1-6アルキル、シリル またはアリールＣ_1-6アルキル（ここに、いずれのアリールまたはアルキル部分 も所望により置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、またはＢ' およびＢまたはＥ'およびＥは一緒になってＣ_2-6ポリメチレン結合を形成する； ただし、星印を付けた炭素のうち１個だけがキラル中心であるとする； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して水素、 アルキルまたはアルコキシを意味する］ の化合物である請求項１記載の方法。 ３．サレン触媒が： Ｒ,Ｒ−［１,２−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデンアミノ）シク ロヘキサン］マンガン（III）クロリド； （３Ｓ,４Ｓ）−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデアミノ）テトラヒ ドロフラン−マンガン（III）クロリド； （Ｒ,Ｒ）−５,６−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデンアミノ）− １,３−ジオキセパン］マンガン（III）クロリド； （Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチ リデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド； （Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデア ミノ）エタン−マンガン（III）クロリド； （Ｓ）−１−メチル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリ デアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド；および （Ｓ）−１−イソプロピル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサ リチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド からなる群より選択される請求項１または請求項２記載の方法。 ４．プロキラルオレフィンが、その構造の一部として、以下の基： シクロヘキセン、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、１,２,５,６−テトラヒドロ ピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリジンおよび５,６−ジヒドロ−２Ｈ− チオピランからなる化合物である請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。 ５．プロキラルオレフィンが、その構造の一部として、以下の基： １,２−ジヒドロナフタレン、２Ｈ−クロメン、１,２−ジヒドロキノリン、１, ２−ジヒドロイソキノリンおよび２Ｈ−チオクロメンからなる化合物である請求 項１〜４のいずれか１つに記載の方法。 ６．プロキラルオレフィンが、２,２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル −２Ｈ−１−ベンゾピランまたは６−アセチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１− ベンゾピランである請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。 ７．酸素源が次亜塩素酸ナトリウムである請求項１〜６のいずれか１つに記載 の方法。 ８．プロキラルオレフィンをエナンチオ選択的にエポキシ化する方法であって 、プロキラルオレフィンをサレン触媒および電子供与リガンド源の存在下で酸素 源と反応させることからなり、該サレン触媒が式（II）の化合物であることを特 徴 とする方法。 ９．電子供与リガンド源がイソキノリンＮ−オキシドである請求項８記載の方 法。 10．式（III）： ［式中、Ｍは遷移金属イオンであり； Ａは必要ならばカウンターイオンであり； Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は独立して、水素、アリール、Ｃ_1-6アルキル、シリル またはアリールＣ_1-6アルキル（ここに、いずれのアリールまたはアルキル部分 も所望により置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、またはＢ' およびＢまたはＥ'およびＥは一緒になってＣ_2-6ポリメチレン結合を形成する； ただし、星印を付けた炭素のうち１個だけがキラル中心であるとする； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して水素、 アルキルまたはアルコキシを意味する］ で示される化合物。 11．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、各々独立して、水素を表し、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆ およびＲ₈は、各々独立して、Ｃ_1-6アルキルを表す請求項１０記載の化合物。 12．ＢおよびＥの一方がフェニル、メチルまたはイソプロピルであり、他方が 水素である請求項１０または請求項１１記載の化合物。 13． （Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチ リデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド； （Ｒ）−１−フェニル−１,２−ビス（３,５−ジ−tert−ブチル−サリチリデ アミノ）エタン−マンガン（III）クロリド； （Ｓ）−１−メチル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサリチリ デアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド；および （Ｓ）−１−イソプロピル−１,２−ビス（３−tert−ブチル−５−メチルサ リチリデアミノ）エタン−マンガン（III）クロリド からなる群より選択される請求項１０記載の化合物。 14． （ａ）次の式（IV）： ［式中、可変基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀、Ｂ 、Ｂ'、ＥおよびＥ'は式（III）における記載と同意義である］ で示される化合物の遷移金属錯体を形成し、その後必要ならばいずれのエナンチ オマーも分離し； （ｂ）まず、連続して順不同で、式（Ｖ）： ［式中、Ｂ、Ｂ'、ＥおよびＥ'は式（III）における記載と同意義であり、Ｒ₁₁ およびＲ₁₂は独立して、水素またはアミン保護基を意味する；ただし、Ｒ₁₁およ び Ｒ₁₂のうち少なくとも一方は水素である］ で示される化合物を： （ｉ）式（VI）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉は式（III）における記載と同意義である ］ で示される化合物；および （ii）式（VII）： ［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は式（III）における記載と同意義であ る］ で示される化合物と縮合し；その後必要ならば保護基Ｒ₁₁またはＲ₁₂を除去し、 所望の化合物を単離し（必要ならばエナンチオマーを分離することを含む）；そ の後、前記した反応（ａ）において記載したように、遷移金属錯体を形成するこ とからなる式（III）の化合物の製法。 14．式（IV）、（VI）、（VII）、（VIII）または（IX）の中間体化合物。